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…estudio y desarrollo de las estructuras moleculares tanto de las Drogas como Receptores.
Interaccion Droga-Rec, Transduccion. Patologia. Terapeuticas molec y Perspectivas clinicas.
RECEPTORES FCOLOGICOS
Son estruc. macromolecular (prot), localizados en la membrana o citoplasma
o Nucleo. Ofrecen radicales libres xa unirse a sitios reactivos del ligando
(drogas o sust fisiologicas) --→ modificaciones fisico-químicas celular→ efecto.
FUNCIONES
1.Recibir y
acoplar ligandos
Dominio de unión
Dominio efector
2. Propagar al interior
de celula mensajes
químicos o eléctricos
ESTRUCTURA del RECEPTOR.
Son +proteínas. Ubicados + en membrana c.
Dominio de unión
Dominio efector
TIPOS DE RECEPTORES
1. Ionotrópicos o ligados a canales iónicos (Ca, Na, K y Cl).
2. Metabotropicos o acoplados a proteína G (GPCR): muscarinicos, adrenoR.
3. Ligados a kinasas
4. Nucleares, que regulan la transcripción génica.
Na,K,Ca,Cl
La secuencia de aa da la longitud de la cadena proteica, esta se inserta en el
espesor de la memb formando contorsiones con hélices q` van del interior al
exterior con asas tanto extra como intrac, distinta en c/R.
1. RECEPTORES IONOTROPICOS (CANALES IONICOS)
Comandan los fenómenos de despolarización y repolarización.
Funcionan a través de 3 vías:
1. Canales iónicos accionados x ligandos o R-dependientes
2. Canales iónicos voltage-dependientes
3. Regulados x 2dos mensajeros.
2. R. METABOTROPICOS o acoplados a
proteína G (pG)
LIGANDOS:
Neurotransmisores,
hormonas, factor de
crecimiento, moleculas xa
olor y luz, etc.
-50% agentes Terap usan
R acoplados a proteina G.
Subunid. Α, β y γ
Transmisión de la señal
x activación de 2dos mensajeros:
AMPc, GMPc, IP3, Ca, NO.
Premios Nobel de Química 2012. Más de un millón de euros
El Nobel de Química premia los avances en dianas
terapéuticas
Robert J. Lefkowitz, a la izquierda, y Brian Kobilka, |
El Nobel de Química ha premiado este año a los investigadores
Lefkowitz y Kobilka por sus trabajos sobre el funcionamiento de los
receptores acoplados de proteínas G, un campo de estudio que ha
abierto la puerta a nuevas e importantes dianas farmacológicas.
3. RECEPTORES LIGADOS a KINASAS
4. RECEPTORES NUCLEARES
La síntesis de proteínas esta codificada x el ADN
La transcripción a ARNr esta controlada por mol llamadas factores de transcripción
-Familia de factores de transcripción, son 48, sensibles a lípidos y Horm, responden
al 10% de fcos e intervienen en el 60% de procesos metabólicos.
R Nuclear es un complejo integrado x 4 módulos:
-1ro es el N-terminal xa ligarse a otros fact de transcrip
-2do es el dominio central xa reconocer y ligar al ADN
-3ro es la region bisagra q permite la dimerizacion del R
-4to es el dominio con C-term xa union a co-Recept y
co-inductores.
INTERACCIÓN FÁRMACO-RECEPTOR
RECEPTOR.
Puede existir en 2
diferentes estados
de AFINIDAD:
Reposo y
Activados.
Xa q` exista respuesta fcolog, éste debe unirse a su R. La capacidad del Receptor xa atraer a
“su” fco (ligando) y de este xa acercarse a “aquel” …… 1. AFINIDAD o ATRACCION.
El Recept puede diferenciar su ligando y permitir la unión… 2. ESPECIFICIDAD
Unión x enlaces: iónicos, hidrofobicos, puentes de H, f de Van der Waals (Reversibles); uniones
covalentes (irreversibles).
3. ACTIVIDAD INTRINSICA.
Es la interacción del fármaco con el R q` crea una respuesta !!. Perfecta
sincronía geométrica entre fco-R.
Emil Fisher “acople de una llave con su cerradura”
4. EFICACIA. Es la fuerza de la interacción entre los 2 actores, capaz
de producir la respuesta tisular.
Eficacia Intrínseca. En un tejido es 1 y en otros< de1.
FARMACOS:
AGONISTAS. Los q` tienen afinidad, especificidad, activan los R y eficacia
ANTAGONISTAS. Tienen afinidad, especificidad, pero NO activan al R y
carecen de eficacia.
Agonista Completo (eficacia de 1)
Agonista Parcial (eficacia<1)
Agonista Inverso (eficacia neg)
Agonista Indirecto. Aquel q` produce liberación de mediadores químicos
fisiológicos, a través de los cuales se expresa el efecto. Ejm. Serotonina-NA
RECEPTORES. Conceptos
R. SILENTES. No generan respuesta, a pesar q` el
fco tiene afinidad y especificidad.
R. de RESERVA o DISPONIBLES. Los q` no
intervienes en las resp fisiológicas o fcologicas,
sino en condiciones de excepción.
AUTORECEPTORES. Son los que funcionan xa
recibir a los agonist
indirectos y están
ubicados en m. presinaptica.
R. HUERFANOS.
Conceptos
ACCION. Es la serie de cambios físicos y químicos que se
realiza en el interior de la célula cuando la droga
interactúa con el Receptor especifico.
EFECTO. Es la Respuesta q` da la célula a esos cambios
(acción). Es susceptible de ser visto y medido.
EFICACIA. Es el efecto mx q` produce el fco (= > Act Int).
TRANSDUCCION DE SEÑALES
Acoplamiento ligando-R = modificaciones fisico-quimicas de memb q` se comunican al
interior y dan lugar a respuestas (efecto). En parte estos mensajes consisten en
↑ o ↓ la concentrac de sustancias llamadas 2dos mensajeros:
2dos mensajeros:
Nucleosidos ciclicos
(AMPc, GMPc) Ca,
diacilglicerol, trifosfato de
inositol, Ac araquidonico y
NO.
Modulan diversidad de funciones cel:
potenc de m, sintesis y liberac de Nt,
Perm Ionica, sintesis de proteinas,
Contracc y relajac muscular.
Teofilina aum AMPc = broncodilatac.
PATOLOGIA FUNCIONAL de los
RECEPTORES
• Miastenia gravis. X depleción autoinmune
(autoAc) de R nicotinicos en placa NM.
• Sd de feminizacion testicular. X
deficiencia genética del R androgenico.
• Diabetes mellitus insulino-resistente. X
depleción autoinmune de R insulinicos.
• Osteodistrofia hereditaria de Albright. X
reducida expresión de las proteínas G.
PATOLOGIA FUNCIONAL DE LOS
RECEPTORES
• Los síntomas del cólera. X parálisis
funcional de las pG.
• Seudohipoparatiroidismo tipo Ia. X
mutaciones de la pG alfa.
• Adenomas pituitarios secretores de
GH. x ↑ de AMPc (x mutacion de sub alfa
de la pG).
• Fracaso de salbutamol en el asma. X
mutaciones en R Beta.
1.Relación entre estructura química y efecto
farmacológico
1. Drogas de estructura
química semejante
producen efectos
semejantes.
-De estructura distinta
producen too efectos
diferentes. Flias
tranquilizantes,
fenotiazinicos, etc.
2. Drogas con distinta
estructura química pueden
producir el mismo efecto
farmacodinamico pero,
actuando por mecanismos
diferentes. Ejm. Atropina y
papaverina.
Los ISÓMEROS ÓPTICOS de una droga tienen el mismo
efecto fcodinamico, aunque varia la intensidad. Ejm las
formas Levogiras y Dextrogiras de adrenalina contraen
el musculo liso de los vasos.
Acciones reciprocas entre fármacos
(Antagonismo y Sinergismo. Interacciones medicamentosas)
Competitivo
Competición. Unión del antagon al R es
reversible y desplazado
No competitivo
ASA-*TxA2 = Antiagregan plaquetario
ANTAGONISMO
(Efecto  o
desaparece)
Químico
In vitro, al unirse 2 sustancias
Ejm. dimercaprol-metales
Farmacocinético
El antagonista ↓la concent del agonista
en el sitio de acción
Fisiológico
Los fcos producen acciones opuestas.
Acth ↓la PA y Adrenalina ↑.
De suma
Es la + de los efectos
individuales de las drogas q`
se han combinado. Cuando
las 2 drogas se unen a los
mismos R. 10+20=30
SINERGISMO
De
potenciación
Cuando la resp fcologica es
mayor que la suma de los
efectos individuales. Se
produce cuando las drogas se
han unido a R diferentes. =40
ASOCIACIONES FCOLOGICAS > frec de reacc indeseable y < probabil de identificar la causante, USD,
enmascarar cuadro clínico y dificultar el Dg. “Terapia de escopeta” o sintomática. Beneficiosas:
TIPOS de EFECTOS FARMACOLOGICOS
• EXCITACIÓN (Acth-m.l)….. ESTIMULACION
(Digital-corazón).
• INHIBICION (Atropina)…… DEPRESION (Bb)
… PARALISIS (sobredosis Bb).
• IRRITACION (excitación violenta de la función
cel→ lesión anatómica, nitrato de plata)….
CORROSION (destrucción c).
• REEMPLAZO (sustitución con H externas).
Ejm. Terapia de reemplazo hormonal en
menopausea.
• ANTIINFECCIOSA (↓ o elimina agente
infeccioso pero no afecta al huésped).
PERSPECTIVAS CLINICAS de la
FARMACOLOGIA MOLECULAR
• Pqñas modificaciones en la estruc atómica de la molécula =
fcos +selectivos,< tóxicos y efecto prl.
• A partir de un Agonista, las modific del radical
fcologicamente activo van ↑ la intensidad del efecto hasta
un mx, luego de lo cual las nuevas modif van ↓ hasta que se
produce el efecto contrario. Ejm. Dopamina – NA – Ad –
Isoproterenol – dicloroisoproterenol.