1. Healthcare

Capítulo 17
Fenotipo alterado
M. Ferrando, G. Fernández, R. Matorras
Mujer de 28 años que acude a una unidad de reproducción asistida por esterilidad de 3 años de evolución. Su pareja
tiene 35 años y su seminograma indica normozoospermia. Refieren una gestación espontánea que finalizó en un
aborto diferido dos años antes. Posteriormente, realizaron en otro centro 4 ciclos de inseminación artificial sin éxito.
Aportaban una HSG normal con ambas trompas permeables y las determinaciones hormonales en el tercer día del
ciclo eran las siguientes: FSH 12,4 mUI/mL, LH 8 mUI/mL, estradiol 61 pg/mL, AMH 1,1 ng/mL.
En la ecografía se observó un útero de características normales y 3 folículos antrales en cada ovario.
• Antecedentes familiares: sin interés. Exploración física: talla baja (147 cm) y un IMC normal. Además presenta
epicantus e inserción del pelo baja.
• Antecedentes personales: tiroiditis de Hasmimoto actualmente controlada y sin tratamiento, no tiene alergias
conocidas. Trabaja como profesora, no fuma, no consume drogas ni alcohol.
• Antecedentes obstétrico-ginecológicos: menarquia espontánea a los 13 años, fórmula menstrual 4/28, ciclos
regulares desde la pubertad, desarrollo de caracteres sexuales secundarios normal, genitales externos normales,
desarrollo mamario adecuado.
¿Cuál es el primer paso que debe darse en este caso?
¿Qué es un fallo ovárico oculto?
Además de la anamnesis es importante una buena exploración física de la paciente para detectar cualquier tipo de
alteración fenotípica añadida que pueda orientarnos hacia determinadas patologías relevantes, incluyendo talla, peso, vello
corporal, desarrollo mamario y de genitales externos. En el caso
que nos ocupa llama la atención la talla baja y el epicantus
junto con la inserción baja del pelo. No presentó retraso en la
aparición de los caracteres sexuales secundarios y los genitales
externos eran normales.
El fallo ovárico precoz suele estar precedido de una fase en
la que se produce una disminución de la reserva folicular, pero
con ciclos regulares. Muchas veces se acompaña de un aumento de los niveles de FSH el tercer día del ciclo y de infertilidad.
Es lo que algunos autores han llamado fallo ovárico oculto.
¿Qué estudio complementario deberíamos solicitar
en esta paciente?
Ante una paciente con signos de insuficiencia ovárica a edad
temprana y que además se acompaña de alteraciones fenotípicas, como hemos descrito anteriormente, es recomendable
realizar un cariotipo para descartar alteraciones cromosómicas
que lo justifiquen.
En este caso, el cariotipo reveló la existencia de un mosaicismo de síndrome de Turner 45X/46XX.
¿Qué pruebas permiten valorar la reserva ovárica
de una paciente y orientar hacia una insuficiencia
ovárica en forma de fallo ovárico oculto o precoz?
Existen diferentes determinaciones hormonales que nos
pueden orientar, entre ellas, la FSH y el estradiol en el día 3º
del ciclo, la hormona antimülleriana y la inhibina B. En el caso
que nos ocupa encontramos una FSH y un estradiol límites.
Además, se puede realizar un recuento mediante ecografía
transvaginal del número de folículos antrales de los ovarios, que
en nuestro caso estaba disminuido.
¿Qué otras pruebas debemos solicitar a una paciente
joven con un fallo ovárico precoz u oculto?
Debemos realizar algunas pruebas para descartar posibles
causas conocidas del mismo:
• Un cariotipo.
• Una determinación de cromosoma X frágil.
• Anticuerpos antitiroideos.
¿En qué consiste el síndrome de Turner
y a qué se debe?
Es la anomalía de los cromosomas sexuales más frecuente,
en la que todo o parte del cromosoma X se pierde en todas o algunas líneas celulares. Se produce en una de cada 2.500-3.000
niñas nacidas vivas, aunque se calcula que el 1-2% de todas las
gestaciones presenta una monosomía del cromosoma X, aunque la mayoría de ellas terminará en aborto espontáneo durante
el primer trimestre. En el 80% de los casos, el cromosoma X
ausente es de origen paterno. La forma clásica de síndrome
de Turner (pérdida completa del cromosoma X) ocurre en el
50-60% de los casos que presentan dicho síndrome. El resto
presentan mosacisimos (una cuarta parte) o alteraciones estructurales del cromosoma X. En los mosaicismos existen dos líneas
Casos Clínicos de Reproducción Asistida e Infertilidad. Roberto Matorras Weinig©2015. Editorial Médica Panamericana.
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Parte II Hallazgos en la mujer
celulares y la expresión clínica va a depender del porcentaje
existente de cada línea celular. De todos los mosaicismos el más
frecuente es el 45X/46XX. Otros tipos posibles son 45X/46XY
y 45X/47XXX.
¿Cuál es su sintomatología?
El síndrome de Turner completo se caracteriza por retraso
de crecimiento (estatura baja), disgenesia gonadal (amenorrea
primaria o fallo ovárico precoz) con infantilismo sexual e infertilidad y varias alteraciones dismorfológicas fenotípicas características. Dicha expresión fenotípica tiene gran variabilidad.
Suelen tener una inteligencia normal.
Entre las alteraciones fenotípicas que podemos encontrar
están las siguientes: línea de inserción del cabello baja en el
cuello, cúbito valgo, cuarto metacarpiano corto y asimétrico,
escoliosis, cuello alado y anomalías craneofaciales.
Por otro lado, estas pacientes presentan mayor frecuencia
de malformaciones congénitas, siendo las más frecuentes las
malformaciones renales o cardiovasculares (como coartación
aórtica o válvula aórtica bicúspide), enfermedades autoinmunes, como tiroiditis de Hashimoto, y alteraciones metabólicas,
como intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina.
¿Cuándo se suele diagnosticar el síndrome de Turner
en las diferentes etapas de la vida de la mujer?
La mayoría de las veces, el diagnóstico se establece en el
nacimiento, por las diferentes alteraciones fenotípicas y las
malformaciones asociadas. En la infancia suele destacar la talla
baja, sobre todo si se acompaña de soplo cardiaco. Durante la
adolescencia es frecuente un retraso de la pubertad con escaso
desarrollo mamario y/o amenorrea primaria. No obstante, un
10% llega a la edad adulta sin diagnosticar y en ese caso destaca la presencia de talla baja e irregularidades menstruales o
infertilidad.
¿Los mosaicismos presentan la misma
sintomatología?
Normalmente, los mosaicismos, como el de nuestro caso,
suelen cursar con un fenotipo normal o con algún rasgo aislado como estatura baja. Las pacientes con cariotipo 45X/46XX
presentan un mejor crecimiento y maduración sexual que las
pacientes con 45X o con anomalías estructurales del cromosoma X. Hay diversos estudios que indican que las mujeres
con síndrome de Turner con un mosaicismo que incluya líneas
celulares 46XX tienen menos alteraciones fenotípicas y la historia natural en estos casos depende probablemente de la proporción de células con 45X o 46XX en los diferentes tejidos y
órganos. No suelen presentar alteraciones del comportamiento
o cognitivas.
La estatura baja es el estigma más llamativo como clave para
el diagnóstico después de la infancia.
¿En qué afecta a la fertilidad dicho síndrome?
La existencia de dos cromosomas X parece imprescindible
para que se produzca el desarrollo y función normal del ovario.
Si uno de ellos no existe, se produce una pérdida acelerada (me-
diante atresia) de folículos primordiales ováricos, ya desde la
semana 18 de vida fetal, hasta la completa depleción folicular,
dando lugar a un fallo ovárico e infertilidad.
Los síndromes de Turner puros se suelen manifestar antes o
alrededor de la pubertad, por un fallo ovárico precoz que da
lugar a amenorrea. Esto suele ser el motivo de consulta a un especialista. Sin embargo, en pacientes con mosaicismos Turner,
el desarrollo folicular puede persistir después de la pubertad,
con ciclos regulares ovulatorios e incluso dar lugar a gestaciones espontáneas (2-5%), aunque suelen cursar finalmente con
menopausia precoz.
En caso de conseguir el embarazo, ¿se asocia con
algún tipo de alteración embrionaria o fetal?
En caso de gestación, solamente el 30% tienen resultados
normales, el resto presenta un incremento de complicaciones,
como abortos (29%), muerte fetal (9%) o alteraciones cromosómicas fetales (20%). Esto es debido al carácter potencialmente
heredable del síndrome de Turner, que da lugar a un aumento
porcentual del número de no-disyunciones meióticas en los
ovocitos obtenidos de mujeres con mosaicos Turner. Por ello es
esencial un consejo genético específico.
¿Y si el cariotipo fuese 45X/46XY?
Hay que hacer un buen cariotipo para excluir la existencia
de un cromosoma Y, dado que la presencia del gen SRY en un
síndrome de Turner se correlaciona con un alto riesgo de desarrollar un gonadoblastoma o disgerminoma que se incrementa
con la edad (alrededor de un 15-20%).
Estas pacientes requieren una gonadectomía laparoscópica
en una edad temprana, tan pronto como se haga el diagnóstico, dado que dichos tumores pueden desarrollarse incluso a
edades precoces (antes de la pubertad) y tienen un potencial
maligno elevado.
¿Cuál es el tratamiento de reproducción asistida
indicado en este tipo de pacientes?
Los casos de síndrome de Turner con ausencia completa del
cromosoma X suelen cursar con amenorrea primaria o secundaria muy precoz (fallo ovárico precoz), con lo que en la mayoría
de los casos solamente es posible realizar un tratamiento de
donación ovocitaria.
En los casos de mosaicos con actividad ovárica presente
es posible realizar un tratamiento de fecundación in vitro con
diagnóstico genético preimplantatorio para poder analizar
genéticamente los embriones antes de transferirlos y así poder
seleccionar aquellos que no presenten anomalías, disminuyendo el alto riesgo para el feto.
Si la paciente tuviese una reserva baja es posible realizar
varios ciclos de estimulación ovárica controlada para acumular
ovocitos mediante vitrificación, hasta tener un buen número y
entonces realizar la fecundación in vitro. De este modo sería
más probable conseguir la transferencia, minimizando el posible daño psicológico, además de permitirnos tener un mayor
número de embriones entre los que elegir.
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Capítulo 17 Fenotipo anormal
Si tras la realización del mismo la calidad embrionaria no
fuese buena o genéticamente todos los embriones presentasen
anomalías, siempre es posible realizar posteriormente un tratamiento de donación ovocitaria.
¿Y si la mujer no tuviese deseo genésico
en ese momento?
La conservación de la fertilidad permite a los individuos con
riesgo de destrucción de su capacidad reproductiva ser capaces
en un futuro de poder tener hijos con sus propios gametos. Se
aplica a pacientes oncológicas que van a recibir quimioterapia
o radioterapia, ciertas enfermedades autoinmunes o enfermedades genéticas que puedan producir un fallo ovárico precoz.
Se puede plantear la vitrificación de ovocitos para preservar
la fertilidad en síndromes de Turner sin deseo genésico y que
presenten actividad ovárica. Algunos grupos ya han descrito
casos en este tipo de pacientes, antes del establecimiento de un
fallo ovárico, dado que presentan un alto riesgo de que éste se
produzca de forma precoz. No obstante, debemos explicarles
el riesgo de baja respuesta y de cancelación de ciclos de estimulación ovárica controlada.
¿Qué otras complicaciones se asocian durante
el embarazo?
El síndrome de Turner a menudo se asocia con hipertensión,
malformaciones renales y cardiacas y mayor riesgo de preeclampsia. En caso de realizar posteriormente un tratamiento
de reproducción asistida es recomendable transferir un solo
embrión para limitar los cambios hemodinámicos que puedan
exacerbarse en los embarazos múltiples.
Como ya hemos descrito anteriormente, presentan mayor
tasa de aborto principalmente por la mayor frecuencia de alteraciones cromosómicas en los embriones, pero también porque
se asocian con alteraciones de la vascularización útero-ovárica,
hipoplasia uterina y anomalías uterinas subclínicas.
¿Con qué síndrome debemos hacer el diagnóstico
diferencial en el nacimiento?
Debemos realizar el diagnóstico diferencial con el síndrome
de Noonan, puesto que tiene una presentación clínica y fenotipo muy similar al síndrome de Turner en las niñas. La diferencia
está en que presenta un cariotipo normal 46XX.
¿Existen otras alteraciones que presenten el mismo
cariotipo 46X/46XX?
Sí, la disgenesia gonadal mixta, que cursa con estigmas de
Turner, pero presenta testes rudimentarios y genitales externos
ambiguos. El diagnóstico definitivo se realiza con el cariotipo
y la biopsia gonadal.
Imaginemos que la paciente presentase
en la exploración física una talla elevada,
¿hacia qué diagnósticos nos orientaría esto?
Ante una mujer con talla alta, sin hallazgos físicos anómalos,
cuyos padres son altos, lo más probable es que se trate de una
“talla alta genética” (dentro de normalidad).
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Otras posibles causas patológicas de talla alta serían:
• Causas hormonales:
– Secreción excesiva de GH (gigantismo hipofisario y acromegalia) por un adenoma hipofisario o por una secreción
ectópica. Cursa con alargamiento de partes acras, manos
y pies y alteraciones faciales.
– Algunos casos de hipertiroidismo en la infancia, por
posible efecto sinérgico sobre el IGF-I, estimulando el
crecimiento.
– Deficiencia permanente de estrógenos en la mujer (por
déficit gonadotropinas, o anomalías enzimáticas en la síntesis de estrógenos o ausencia de ovarios). Genera retraso
en la maduración esquelética, crecimiento prolongado en
el tiempo, talla alta, con piernas alargadas y disminución
de la ratio segmento superior-inferior.
•Cromosomopatías:
– La trisomía X (47 XXX) constituye la cromosomopatía
numérica más frecuente que cursa con talla alta en la
mujer. Existe incidencia aumentada de trastornos de coordinación motora y problemas cognitivos y psicológicos.
El desarrollo sexual y la fertilidad suelen ser normales,
con un leve aumento del riesgo de cromosomopatías en
la descendencia.
• Síndromes polimalformativos
– Suelen asociarse a rasgos dismórficos y a otras anomalías.
Ejemplos: síndrome de Marfan y homocistinuria.
¿Qué pruebas complementarias solicitaríamos
en este caso de talla elevada?
Se realizarían las pruebas necesarias para descartar cada una
de las etiologías anteriormente citadas.
• Determinar los niveles séricos de IGF-I.
• Cariotipo para descartar una trisomía X.
• En el caso de asociar retraso mental y rasgos dimórficos con
cariotipo normal, determinar los niveles séricos y urinarios
de homocisteína.
• Determinar los niveles de gonadotropinas y hormonas sexuales.
• Determinar GH y hacer una resonancia magnética craneal
si se sospechan tumores hipofisarios.
• Estudios moleculares en casos específicos.
¿Qué tratamientos plantearíamos?
El tratamiento dependerá de la etiología específica
• La cirugía transesfenoidal es el tratamiento de elección
en caso de adenoma. Otras opciones serían: radiación
hipofisaria, tratamiento médico con octreotido (análogo de
somatostatina) o bromocriptina, o ambos. Un nuevo tratamiento es el empleo de un antagonista del receptor de GH
(pegvisomant), que normaliza los niveles de IGF-I en más del
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Parte II Hallazgos en la mujer
90% de los casos. Es el tratamiento médico más eficaz de la
acromegalia.
• Tratamiento del hipertiroidismo.
• En mujeres con deficiencia estrogénica, el tratamiento con
estrógenos debe iniciarse cuando alcancen una edad ósea
de 10-11 años.
Contemplemos un supuesto completamente
diferente, el de una paciente en la que la exploración
física revela una galactorrea bilateral. ¿Hacia qué
diagnósticos nos orientaría? ¿En qué consisten?
La galactorrea bilateral en ausencia de parto o tras 6 meses
de éste, en una mujer no lactante, debe ser estudiada. Las causas más frecuentes son:
• Tumores hipofisarios (el prolactinoma es el más frecuente).
Se acompaña de alteraciones menstruales (amenorrea u
oligomenorrea), galactorrea e infertilidad y en casos de macroadenomas, de síntomas compresivos (cefalea, defectos
campimétricos).
• Galactorrea idiopática (lo más frecuente). Su diagnóstico se
hace por exclusión de otras causas. En estos casos no existen
alteraciones menstruales y las concentraciones de prolactina
son normales.
• Galactorrea secundaria a fármacos que pueden producir
elevaciones de la prolactina.
• Alteraciones tiroideas.
• Cirugía mayor o afectación de la pared torácica que puede
producir un aumento de prolactina
• Otras causas: enfermedades sistémicas (sarcoidosis), infecciosas (tuberculosis), insuficiencia renal o cirrosis hepática
(también pueden producir galactorrea, pero con menos
frecuencia).
¿Qué pruebas complementarias solicitaríamos
en este caso de galactorrea bilateral?
Tras una anamnesis detallada (presencia de amenorrea,
cefalea y otros síntomas añadidos) y una exploración física
completa, se deben realizar las siguientes pruebas complementarias: test de embarazo, prolactina sérica, bioquímica completa
con función renal y hepática, y concentraciones de TSH. Si
aparece una concentración de prolactina alta, en función de la
elevación del valor se sospecharán unas causas u otras (ver capítulo correspondiente: hiperprolactinemias). Si se sospechase
un adenoma hipofisario estaría indicada la realización de una
resonancia magnética bilateral.
¿Qué tratamientos plantearíamos?
Los agonistas de la dopamina son el tratamiento de elección.
En el caso de un macroadenoma se recomienda la cirugía cuando persiste a pesar del tratamiento médico o hay alteraciones
visuales.
Y si lo que nos encontrásemos en la exploración
fuese una tumoración tiroidea. ¿Hacia qué
diagnósticos nos orientaría esto? ¿En qué consisten?
Aunque la mayoría de las tumoraciones tiroideas son benignas, siempre existe la posibilidad de que se trate de un cáncer
de tiroides. Entre las causas benignas tenemos el bocio simple
(agrandamiento de la glándula tiroides), cuya causa en su
mayoría se desconoce, si bien a veces se debe a ciertos medicamentos (litio, aminoglutetimida) o a un déficit en la ingesta
de yodo. Otra posibilidad es el bocio nodular tóxico que cursa
con una masa o masas pequeñas y redondas y que produce un
exceso de hormona tiroidea.
¿Qué pruebas complementarias solicitaríamos
en este caso de tumoración tiroidea?
Deben realizarse determinaciones de la función tiroidea:
tiroxina (T4) libre y TSH. Los nódulos tiroideos deben ser explorados físicamente (consistencia, movilidad, etc.) y ser objeto de
seguimiento. Para valorar con más detalle el nódulo se puede
realizar una ecografía o una gammagrafía del tiroides.
Si se aprecia un crecimiento del nódulo, debe considerarse
la realización de una biopsia por aspiración con aguja fina o
cirugía, sobre todo, si se acompaña de crecimiento rápido o
antecedentes familiares de cáncer tiroideo.
¿Qué tratamientos plantearíamos?
El tratamiento dependerá del diagnóstico final:
• Tiroidectomía (total o subtotal) en casos de malignidad.
• Tratamiento supresor tiroideo en caso de hipertiroidismo asociado (metamizol, propiltiouracilo) o dar hormona tiroidea
en caso de hipotiroidismo.
• Si se aprecia un nódulo tiroideo que aumenta de tamaño se
recomienda biopsia o cirugía.
• El bocio sólo es necesario tratarlo si causa síntomas.
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