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Anticoncepción
Una Nueva Alternativa
Dr. David Jorge Fusaro
IGBA
ACO Una Nueva Alternativa
 Paradigma
Estradiol = Terapia Hormonal
Etinilestradiol = Anticoncepción
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Page 2
ACO Una Nueva Alternativa
Historia: Avances
 Dosis de Etinil estradiol
 Tipo de Gestágeno
 Dosis de Gestágeno
 Vía de Administración
 Esquema Terapéuticos
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Page 3
ACO Una Nueva Alternativa
Historia:
 Etinil estradiol
 Estrógeno semi – sintético
 100 veces + potente que el estradiol natural
 Único estrógeno utilizado en ACO
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Page 4
ACO Una Nueva Alternativa
Historia: Dosis
 Comienzos de la Anticoncepción Hormonal
100 ug - 50 ug
 Dosis actuales: 35 ug – 30 ug – 20 ug – 15 ug
 Bajas Dosis: 20 ug a 35 ug
 Ultra Baja Dosis: 15 ug
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Page 5
ACO Una Nueva Alternativa
Gestágenos
Agonistas
puros
Progesterona
Efecto parcial
Antiestrogénico
ACM = Acetato de
Clormadinona
LNG
AMG = Acetato de Megestrol
ACP = Acetato de Ciproterona
LNG = Levonorgestrel
Efecto parcial
DNG = Dienogest
Estrogénico
AMP = Acetato de
Medroxyprogesterona
NETA
DRSP = Drospirenona
DSG = Desogestrel
NETA = Acetato de
Noretisterona
Efecto parcial
GST = Gestodeno
Glucocorticoide
AMP AMG
Efecto parcial
Antiandrogénico
ACP ACM
DNG DRSP
Efecto parcial
Androgénico
LNG DSG GST
Efecto parcial
Antimineralocorticoide
DRSP
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ACO Una Nueva Alternativa
Historia: Tipo de Gestágeno
1ra Generación: Medroxiprogesterona- Noretindrona- Linestrenol
2da Generación: Levonorgestrel – Ciproterona
3ra Generación: Desorgestrel- Norgestimato- Gestodeno
4ta Generación: Drospirenona- Dienogest
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Page 7
ACO Una Nueva Alternativa
Historia:
 Vía de Administración: Parche Anticonceptivo
Anillo Vaginal
 Esquemas de Administración
- Semana con placebo
- 24 + 4
- Esquemas de Rango Extendido
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Page 8
ACO Una Nueva Alternativa
 Nuevo Paradigma
Estradiol = Terapia Hormonal
Etinilestradiol = Anticoncepción
Estradiol Natural en Anticoncepción
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Page 9
ACO Una Nueva Alternativa
 Nuevo Paradigma
Estradiol + Nomegestrol
Estradiol + Dienogest
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Page 10
ACO Una Nueva Alternativa
Estradiol + Nomegestrol:
 Estradiol 1.5 mg + 2.5 mg de Nomegestrol
 Esquema monofásico
 24 + 4
 Eficacia – Control de ciclo – Seguridad Aceptabilidad
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Page 11
ValeratoUna
de estradiol
ACO
Nueva Alternativa
O
 El valerato de estradiol (VE2)
es un éster del valerato de
17β-estradiol (E2)
 Después de la administración
oral, el VE2 es rápidamente
absorbido y completamente
hidrolizado a E2
 La farmacocinética y
farmacodinamia del VE2 y
del E2 son comparables1
12
C H3
O
H
H
H
HO
VE2 (1,3,5[10]-Estratrieno-3,17β-diol-17-valerato
Here&comes
yourEur
footer
1Timmer
Geurts.
J Drug
Metab Pharmacokinet 1999;24:47–53
ValeratoUna
de estradiol
(2) Alternativa
ACO
Nueva
O
 El VE2 se metaboliza más
rápidamente que el
etinilestradiol (EE)
 El EE se asocia con mayor
biodisponibilidad y con
actividad biológica más
sostenida versus
estrógenos naturales
C H3
O
H
H
H
HO
VE2 (1,3,5[10]-Estratrieno-3,17β-diol-17-valerato
*
EE (17-Etinil-estra-1,3,5[10]-trieno-3,17β-diol)
*El grupo etinilo en C17 impide el metabolismo a estrona (E1)
13
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ACO Una Nueva Alternativa
Efecto biológico
• Supresión de la hormona folículoestimulante (FSH), inhibición de la
ovulación
• • • Estimulación endometrial
• Maduración de las células de la
superficie vaginal
• • • Síntesis proteínas hepáticas
Valerato de estradiol versus
etinilestradiol
El efecto de 2 mg de VE2 es
aproximadamente igual al de 20 µg
de EE 1–3
El efecto de 2 mg de VE2 es
aproximadamente igual al de 20 µg
de EE3
El efecto de 2 mg de VE2 es
ligeramente más pronunciado que el
de 20 µg de EE3
El efecto de 2 mg de VE2 es menos
pronunciado que el de 20 µg de
EE1,4–6
14 1Mashchak et al. Am J Obstet Gynecol 1982;144:511–8; 2Endrikat et al. Contraception 2008;78(3):218-25; 3Datos en archivo.
Reporte de Estudio Clínico número B709; 4Lindberg
et comes
al. Thromb
1989;61:65–9; 5Wiegratz et al. Contraception
Here
your Haemost
footer
2004;70:97–106; 6Helgason. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1982;107:1–29
ACO Una Nueva Alternativa
Dienogest
OH
CH2CN
Cianometilo en
lugar de grupo
etinilo en una
posición 17 α
Doble enlace
adicional
O
Dienogest (DNG) es un derivado de la 19-nortestosterona
Sin embargo, la estructura química especial del DNG es la causa
de que tenga un perfil farmacológico único
El DNG es una progestina que combina propiedades de los derivados
de la 19-nortestosterona y de los derivados de las progestinas
15
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ACO Una Nueva Alternativa
Clasificación
Derivados de
la progestrona
[Pregnanos]
Acetato de Megestrol
Progestinas
C-19 nortestosterona
[Estranos]
[Gonanos]
Dienogest
Acetato de Ciproterona Noretindrona
Acetato de
Medroxiprogesterona
Levonorgestrel
Diacetato de etinodiol
Desogestrel
Linestrenol
Gestodeno
Noretinodrel
Maturitas 2004;47(4):277–83
Norgestrel
Acetato de noretisterona Norgestimato
16 Schindler et al. Maturitas 2008;61(1–2):171–80; Sitruk-Ware R.
Espironolactona
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Drospirenona
ACO Una Nueva Alternativa
Propiedades farmacológicas de varias progestinas
Progestogénica
Estrogénica
Glucocorticoide
Androgénica
Antiandrogénica
Antimineralocorticoide
Progesterona
+
–
–
–
(+)
+
Drospirenona
+
–
–
–
+
+
Levonorgestrel
+
–
–
(+)
–
–
Gestodeno
+
–
–
(+)
–
(+)
Norgestimato
+
–
–
(+)
–
–
Desogestrel
+
–
–
(+)
–
–
Dienogest
+
–
–
–
+
–
Acetato de
ciproterona
+
–
(+)
–
+
–
+ actividad; (+) actividad insignificante a dosis terapéuticas ; – sin actividad
17
Krattenmacher.
Contraception 2000;62:29–38
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ACO Una Nueva Alternativa
Propiedades farmacológicas de varias progestinas
Noretisterona
Levonorgestrel
3-cetodesogestrel
Gestodeno
Dienogest
7.6
14.8
11.2
11.2
11
Albúmina
61.0
50.0
63.5
24.1
90
Globulina
fijadora de
hormonas
sexuales
(SHBG)
35.5
47.5
32.0
75.3
0
Libre (no
unida)
3.5
2.5
4.5
0.6
10
Vida media de
eliminación (h)
Fijación en el
plasma (%)
18 Oettel et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999;4(suppl 1):
2–13; Qlaira® Resumen de las Características del
Producto
, 2008
Here
comes your
footer
ACO Una Nueva Alternativa
Propiedades farmacológicas del dienogest
Similitudes con los derivados
de la 19-nortestosterona
Similitudes con los derivados
de la progesterona
Propiedades adicionales del
dienogest
corta1
• Inhibicion relativamente baja
de la secreción de
gonadotropina 5,6
• No interacción con proteínas
transportadoras
específicas2,3
• Vida media plasmática
• Fuerte efecto progestacional
sobre el endometrio 2–4
• Dosis en rango de
miligramos 2
• Alta biodisponibilidad oral3
• Actividad antiandrogénica 6
Resumen de las Características del Producto, 2008; 2Oettel et al. Eur J Contracept Reprod Health Care
1999;4(suppl 1):2–13; 3Oettel et al. Drugs Today 1999;35:3–12; 4Sasagawa et al. Steroids 2008;73:222–31;
5Oettel et al. Drugs Today 1995;31:517–36; 6Here
comes
yourDrugs
footer1998;56:825–35
Foster
& Wilde.
1
19
• Alta concentración de
sustancia libre en el suero2
ACO Una Nueva Alternativa
Acción del dienogest enfocada el endometrio
" El DNG tiene un pronunciado efecto endometrial1,2
" El efecto endometrial del DNG ha sido demostrado en
estudios clínicos3,4
" El pronunciado efecto endometrial del DNG también ha
sido demostrado en estudios que comparan las dosis
individuales para transformación endometrial y para
inhibición de la ovulación de diferentes progestinas5
1
2
M et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999;4 (Suppl 1):2–13.
20 3Sasagawa et al. Steroids 2008;73:222–31; Oettel
4
von Schoultz. Climacteric 2003;Suppl 2:24–32; Zimmermann
et al.footer
Eur J Contracept Reprod Health Care 1999;4(3):155–
Here comes your
64; 5Kuhl et al. Drugs 1996;51(2):188–215
ACO Una Nueva Alternativa
Acción del dienogest enfocada el endometrio
" El DNG tiene un pronunciado efecto endometrial en
comparación con su moderada actividad antigonadotrópica
" El DNG a dosis de 2 mg/día se asocia con inhibición
moderada de la secreción de gonadotropina1
" Estudios en animales sugieren que el DNG tiene un efecto
directo adicional sobre el ovario (apoptosis de las células
de la granulosa del folículo dominante manteniendo los
niveles de FSH)2
21
1Foster
& Wilde. Drugs 1998;56:825–35; 2Sasagawa et al. J
Here comes
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Endocrinol
Invest 2008;31:636–41
ACO Una Nueva Alternativa
Dienogest:
• Derivado de la 19 Nortestosterona
• Alta selectividad por los receptores de progesterona
• Fuerte acción progestacional sobre el endometrio
• Actividad Antiandrogénica
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Page 22
ACO Una Nueva Alternativa
Dienogest:
• Buen control del ciclo
• Baja incidencia de sangrado intermenstrual
• Sin cambios significativos en el peso corporal
• Sin cambios significativos en la Tensión arterial
• Mejoría del acné
• Mejoría de cabello y piel
• Mejoría en dismenorrea
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ACO Una Nueva Alternativa
Anticonceptivos orales con estradiol
" Los ACOs que contienen E2 son efectivos para inhibir la
ovulación y prevenir el embarazo1–8
" Los ACOs que contienen E2 en regímenes monofásicos y
bifásicos a menudo se asocian con un perfil de sangrado
no satisfactorio1,4–8
" Los estudios sugirieron que se requerían regímenes
multifásicos que incorporaran nuevas progestinas para
lograr un perfil de sangrado más satisfactorio.
1Astedt
et al. Br J Obstet Gynaecol 1979;86:732–6; 2Csemiczky et al. Contraception 1996;54:333–8; 3Hirvonen et al. Maturitas
1995;21:27–32; 4Kivinen & Saure. Eur J Contracept Reprod Health Care 1996;1:183; 5Koetsawang et al.1980;21:445–59;
24
6Schubert & Cullberg. Acta Obstet Gynecol Scand 1987;66:543–7; 7Serup et al. Lancet 1979;2:471–2; 8Wenzl et al. Fertil Steril
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1993;60: 616–9
ACO Una Nueva Alternativa
Perfil de sangrado y proliferación endometrial con ACO con
E2
" E2 tiene una menor biodisponibilidad que EE1,2
" E2 es rápidamente metabolizado por las enzimas
endometriales dando como resultado una actividad
biológica menos sostenida3
" En presencia de progestinas se reduce la expresión de
receptores de estrógeno (y progesterona) requerida para
la proliferación endometrial4
" La proliferación endometrial inadecuada se puede
traducir en sangrado irregular
Se requería un nuevo abordaje
25
1Düsterberg
et al. Maturitas 1982;4(4):315–24; 2Here
Kuhnzcomes
et al. Handbook
your footerof Experimental Pharmacology. 1999:261–322;
3Hoffmann et al. Exp Toxicol Pathol 1998;50(4–6):458–64; 4Zhu et al. Hum Reprod 1999;14(4):970–5
ACO Una Nueva Alternativa
VE2/DNG: un nuevo abordaje
 VE2/DNG es un ACO basado en E2 que proporciona
eficacia anticonceptiva confiable y buen control del ciclo1,2
 VE2/DNG combina VE2 y DNG en un régimen dinámico de
dosificación que incluye una disminución de estrógeno y un
incremento de progestina durante 26 días de tratamiento
activo
 VE2/DNG proporciona dominancia estrogénica en la
primera parte del ciclo y dominancia progestacional durante
la parte media a final del ciclo
26
1Nahum
et al. Obstet Gynecol 2008;111(4 Suppl.):15S (resumen y presentación en poster);2Ahrendt et al.
Here comes your footer
Contraception 2009;DOI TBC
ACO Una Nueva Alternativa
Dosificación dinámica
" 26 tabletas activas
" 22 días de VE2/DNG por ciclo (días 3–24)
" 4 días de sólo VE2 (días 1–2 y 25–26)
" 2 tabletas sin hormonas por ciclo (placebo, días 27–28)
Dienogest 3 mg
2 mg
3 mg
2
Valerato de estradiol 2 mg
8
14
días
27
Here comes your footer
1 mg placebo
25
27 28
ACO Una Nueva Alternativa
Tolerancia
" Nuevo ACO está constituido por VE2, el cual es
desdoblado en ácido valérico y E2, el mismo estrógeno
producido por el cuerpo femenino
" DNG es una progestina bien tolerada1 y selectiva2
" La fase libre de estrógenos acortada da como resultado
niveles estables de E23
" Los niveles de E2 durante un ciclo de 28 días están dentro
del rango observado durante la fase folicular temprana de
un ciclo menstrual espontáneo3
28
1Zimmermann
et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999;4(3):155–64; 2Sasagawa et al.
Here comes
3Zeunyour
Steroids 2008;73(2):222–31;
et al.footer
Eur J Contracept Reprod Health Care. In press
ACO Una Nueva Alternativa
Eficacia anticonceptiva de VE2/DNG Índice de Pearl
" El índice de Pearl es el índice estadístico más común
para medir la eficacia de métodos anticonceptivos en
estudios clínicos. Fue introducido por Raymond Pearl en
1933
 El cálculo del IP está basado en el número de embarazos
no planificados por cada 100 mujeres/año (100 mujeres-año),
es decir, el número de embarazos que sucederían en un
grupo de 100 mujeres utilizando el método durante un año.
29
Here comes
Qlaira® Resumen de las Características del Producto,
2008 your footer
ACO Una Nueva Alternativa
Eficacia anticonceptiva de VE2/DNG Índice de Pearl
 Fórmula IP = Se divide el número de gestaciones entre los
meses de exposición, y el resultado del cociente se multiplica
por 1.200.
 IP Real: que incluye todas las gestaciones en todos los
meses (o ciclos) de exposición.
 IP Corregido: solo incluye las gestaciones devengadas del
uso correcto y consistente del método, e incluye solo los
meses o ciclos en que el método se usó consistentemente.
30
Here comes
Qlaira® Resumen de las Características del Producto,
2008 your footer
ACO Una Nueva Alternativa
Eficacia anticonceptiva de VE2/DNG Índice de Pearl
" Un análisis de los datos combinados de los tres estudios
mostró excelente eficacia anticonceptiva en mujeres
europeas y norteamericanas
" Índice de Pearl global – mujeres con edades 18–50 años
" No corregido = 0.79
" Corregido = 0.42
" Índice de Pearl global – mujeres con edades 18–35 años
" No corregido = 1.01
" Corregido = 0.51
31
Here comes
Qlaira® Resumen de las Características del Producto,
2008 your footer
ACO Una Nueva Alternativa
Perfil de sangrado global de VE2/DNG : ciclos 1–13
" Se combinaron y analizaron los datos de los tres estudios
pivote incluyendo 13 ciclos de tratamiento
" Como se observa en el estudio comparativo, VE2/DNG se
asoció con un buen perfil de sangrado y con sangrado
más corto y más ligero
" La duración promedio del sangrado por privación fue de
4.0–4.6 días en los ciclos 1–131
" La intensidad máxima del sangrado por privación fue
considerada con más frecuencia manchado o sangrado
ligero1
32
1Nelson
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et al. Obstet Gynecol
2009;TBC(TBC):TBC
(resumen más presentación en póster)
ACO Una Nueva Alternativa
Seguridad y tolerabilidad global de VE2/DNG
" Los eventos adversos más frecuentes en los tres estudios
pivote fueron1
" Molestias mamarias (4.9%)
" Metrorragia (4.9%)
" Cefalea (3.1%)
" En total, 10% de las mujeres abandonaron los estudios
debido a eventos adversos2–4
" El 2.5% de las mujeres reportó eventos adversos serios3–5
1Nelson
et al. Obstet Gynecol 2009;TBC(TBC):TBC (resumen más presentación en póster); 2Nahum et al.
Obstet Gynecol 2008;111(4 Suppl.):15S (resumen más presentación en póster); 3Ahrendt et al. Contraception
2009;DOI TBC; 4Datos en archivo. Reporte de Estudio Clínico número A35179 (más información adicional)
5Datos en archivo. Reporte de Estudio Clínico número A39818 .
33
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ACO Una Nueva Alternativa
Contraindicaciones y precauciones
" Las contraindicaciones y precauciones para VE2/DNG son
similares a las de otros ACOs combinados de dosis bajas
" No se han realizado estudios epidemiológicos sobre los
efectos de los ACOs que contienen E2 o VE2
" Las advertencias y precauciones actuales para el uso de
VE2/DNG se derivan de datos clínicos y epidemiológicos
sobre ACOs que contienen EE
34
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ACO Una Nueva Alternativa
Perfiles de Pacientes: Adolescencia
" Anticoncepción
" Regulación de ciclo
" Dismenorrea
" Efectos antiandrogénicos
" Masa ósea
35
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ACO Una Nueva Alternativa
Perfiles de Pacientes: Mujeres de 25-40 años
" Anticoncepción
" Regulación de ciclo
" Dismenorrea
" Hipermenorrea
" Consolidación post cirugía x endometriosis
" Efectos antiandrogénicos ?
36
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ACO Una Nueva Alternativa
Perfiles de Pacientes: Mujeres + de 40 años
" Anticoncepción
" Regulación de ciclo
" Dismenorrea
" Hipermenorrea
" Síndrome climatérico premenopausico
" Pacientes fumadoras ?
37
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Anticoncepción
Una Nueva Alternativa
Optimizar la elección
Informar sin Asustar
Asistir sin Invadir
Dr. David Jorge Fusaro
IGBA
Anticoncepción
Una Nueva Alternativa
Muchas Gracias !!!
Dr. David Jorge Fusaro
IGBA