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UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN AGUSTÍN
SELAB 2015
TOXICOLOGÍA
Y
QUÍMICA FORENSE
Dr. Wilfredo Hernán Revilla Cahuana
Perito Químico farmacéutico Forense
Representante Regional de TIAFT en Perú
Representante en Perú de la Asociación Latinoamericana de Ciencias Forenses
Miembro de la Academia Internacional de Ciencias Forenses y Criminalística
Vicepresidente del Instituto Peruano de Ciencias Forenses
VENENOS Y
ANTIDOTOS
ELEMENTOS DE QUIMICA Y TRATADO
D LAS EXUMACIONES JURIDICAS
TRATADO DE TOXICOLOGIA GRAL
TRATADO VENENOS
TOXICOLOGÍA
 Ciencia dedicada al estudio de los efectos
adversos que producen las sustancias químicas,
físicas o biológicas en seres vivos. Analizando
los mecanismos de producción de tales
alteraciones y los medios para contrarrestarla,
así como los procedimientos para detectar e
identificar tales agentes.
Fuente: Toxicología Fundamental Manuel Repetto 4ta Edición 2009
CONCEPTOS BÁSICOS
• TOXICO: Sustancia química que en dosis tóxica puede
producir algún efecto nocivo sobre un ser vivo, alterando
los equilibrios vitales.
• VENENO: Sustancia que actúa sobre el organismo
química y fisiológicamente, causando un disturbio de la
función que puede resultar en enfermedad o muerte.
• XENOBIOTICO: Cualquier sustancia externa que se
incorpora al organismo
CONCEPTOS BÁSICOS
• VIA DE EXPOSICIÓN: Es el mecanismo por medio del cual el
tóxico entra en el organismo. Para el propósito de la toxicología, se
consideran de importancia la ingestión, la respiración y el
contacto cutáneo.
• TIEMPO DE EXPOSICIÓN: En toxicología las exposiciones se
clasifican de acuerdo a la magnitud del período de exposición en:
– Exposiciones crónicas.- Son las exposiciones que duran entre 10%
y el 100% del período de vida. Para el caso del hombre entre 7 y 70
años
– Exposiciones subcrónicas.- Son exposiciones de corta duración,
menores que el 10% del período vital
– Exposiciones agudas.- Son exposiciones de un día o menos y que
suceden en un solo evento
CONCEPTOS BÁSICOS
• EFECTO TOXICO:
Se define como efecto tóxico o respuesta tóxica, cualquier
desviación del funcionamiento normal del organismo que ha sido
producida por la exposición a sustancias tóxicas.
Se consideran los cambios irreversibles o los cambios que
permanecen por un período prolongado después de que la
exposición ha cesado.
CONCEPTOS BÁSICOS
• SUSCEPTIBILIDAD INDIVIDUAL:
Nadie es idéntico a otro y las respuestas tóxicas pueden variar de
un individuo a otro.
Las diferencias de respuesta entre individuos y entre especies se
deben a diferencias metabólicas que pueden estar determinadas
por el estado fisiológico o por la estructura genética del organismo
expuesto.
CONCEPTOS BASICOS
• PELIGROSO: define la capacidad de una sustancia de producir
efectos adversos en los organismos. La toxicidad es una medida
de la peligrosidad de la sustancia.
• RIESGO: describe la probabilidad de que, en una situación dada,
una sustancia peligrosa produzca un daño.
RIESGO = EXPOSICION
X
TOXICIDAD
• Se necesitan tanto la toxicidad (peligro) como la exposición, si
alguno de ellos es igual a cero entonces no hay riesgo.
CONCEPTOS BASICOS
• CUANTIFICACION DE TOXICOS EN EL ORGANISMO
MUESTREO BIOLÓGICO
Consiste en la determinación cuantitativa de la
concentración del tóxico o sus metabolitos en uno o más
medios corporales del organismo expuesto.
CONCEPTOS BASICOS
BIOMARCADORES
son los cambios medibles, ya sean estos bioquímicos, fisiológicos
o morfológicos, que se asocian a la exposición de un tóxico. Ej
colinesterasa
Los biomarcadores se utilizan para:
• detectar la presencia de una exposición
• determinar las consecuencias biológicas de la exposición
•detectar los estados iniciales e intermedios de un proceso
patológico
• identificar a los individuos sensibles de una población
•fundamentar la decisión de intervenir, tanto a nivel individual
como ambiental
Clasificación de las Intoxicaciones
a. Según Su Origen
i. Intoxicaciones Sociales
ii. Intoxicaciones Profesionales
iii. Intoxicaciones Por Medio Ambiente Contaminado
b. Según Su Finalidad:
i. Doping
ii. Intoxicaciones Alimentarías
iii. Intoxicaciones Genéticas
iv. Intoxicaciones Por Interacción Medicamentosa
c. Según Su Etiología
i. Intoxicaciones Iatrogénicas
ii. Intoxicaciones Homicidas
iii. Intoxicaciones Suicidas
iv. Intoxicaciones Accidentales
• a. Por Su Origen:
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I. Tóxicos de origen mineral.
II. Tóxico de origen botánico
III. Tóxico de origen animal
IV. Tóxico de origen sintético
• b. Por Su Estado Físico:
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I. Tóxicos Líquidos
II. Tóxicos Sólidos
III. Tóxicos Pulvelurentos
IV. Tóxicos Gaseosos.
• c. Por El Órgano Blanco:
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I. Hepatotóxicos
II. Nefrotóxicos
III. Hematotóxicos, etc.
IV. Neurotóxicos
• d. Por Su Composición Química
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I. Ácidos
II. Álcalis
III. Aminas Aromáticas
IV. Hidrocarburos Halogenuros
V. Organofosforados
VI. Piretrinas y Piretroides, etc
• e. Por Su Mecanismo De Acción:
• I. Inhibidores de la Colinesterasa
• II. Productores de metahemoglobinemia
•
.
CLASIFICACIÓN DE LAS SUSTANCIAS TÓXICAS
Real Decreto 363/95 10 de marzo – Reglamento de sustancias Peligrosas
Fuente: Toxicología Ambiental María Dolores Moreno Grau 2003
Muy Tóxicos. Muy pequeña cantidad
Tóxicos. Pequeña cantidad
Nocivos, efectos agudos, crónicos, muerte
Corrosivos, contacto con tejidos
Irritantes, reacción inflamatoria
Sensibilizantes
Cancerígenos, producir o aumentar frecuencia
Mutagénicos, alteraciones genéticas
Tóxicos para la reproducción
Toxicidad aguda de algunas sustancias representativas
(Tomado de Klaassen et al, 1986)
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SUSTANCIA QUÍMICA
Alcohol etílico
Cloruro de sodio
Sulfato ferroso
Sulfato de morfina
Sal sódica del fenobarbital
Picrotoxina
Sulfato de estricnina
Nicotina
d-tubocurarina
Hemicolinium-3
Tetrodotoxina
Dioxina (TCDD)
Toxina botulinica
DL50 (mg/Kg)*
10,000
4,000
1,500
900
150
5
2
1
0.5
0.2
0.10
0.001
0.00001
* Dosis letal media, la cual produce la muerte en el 50% de los
animales experimentados, expresado como mg del compuesto por
Kg de peso del animal.
DESARROLLO DEL FENÓMENO TÓXICO
X
E
N
O
B
I
O
T
I
C
O
FORMA ACTIVA
DISPONIBLE
PARA LA
PENETRACIÓN
FORMA ACTIVA
DISPONIBLE
PARA LA
ACCIÓN
FASE
TOXICO
CINETICA
FASE DE
EXPOSICIÓN
DISPONIBILIDAD
FÍSICA
MEDIO AMBIENTE
ALIMENTACIÓN
MEDICACIÓN
FASE
TOXICO
DINAMICA
DISPONIBILIDAD
BIOLÓGICA
ADME
INTERACCION
CON RECEPTOR
EFECTO
TOXICO
TOXICOCINÉTICA
Estudia la evolución del tóxico en el organismo en función del
tiempo y dosis, es decir que se analiza desde el punto de vista
dinámico y cuantitativo los fenómenos de: A. D. M. E.
TOXICODINÁMICA
Estudia la acción de los tóxicos y las modificaciones bioquímicas y
fisiológicas que éstos producen en el organismo tras la interacción
de la estructura activa (tóxico) con una molécula endógena (ácidos
nucleicos, proteínas estructurales, libres o formando parte de las
membranas; enzimas, lípido, etc.
Toxicocinética, es la modificación que impone el
organismo al tóxico.
Toxicodinámica, son los cambios que el tóxico
ejerce en el organismo a nivel celular o molecular.
X
E
N
O
B
I
O
T
I
C
O
FORMA ACTIVA
DISPONIBLE
PARA LA
PENETRACIÓN
FASE
DE
EXPOSICIÓN
DISPONIBILIDAD
FÍSICA
MEDIO AMBIENTE
ALIMENTACIÓN
MEDICACIÓN
FORMA ACTIVA
DISPONIBLE
PARA LA
ACCIÓN
FASE
TOXICO
CINETICA
FASE
TOXICO
DINAMICA
DISPONIBILIDAD
BIOLÓGICA
ADME
INTERACCION
CON RECEPTOR
EFECTO
TOXICO
ADME
ABSORCIÓN
La absorción se define como la transferencia
del tóxico desde la superficie o sitio de
contacto hacia la sangre
En un sentido estricto, ¿cuando la via de administración es la EV o intrarterial,
se dará el proceso de absorción?
MECANISMOS DE ABSORCIÓN
 Transporte pasivo o Difusión.
Se realiza siguiendo las leyes físicas de gradientes de concentración,
de potencial o de presión hidrostática, en el sentido de mayor a
menor, sin consumo de energía.
 Difusión Simple: puede llevarse a cabo por dos mecanismos
dependiendo de su tamaño y naturaleza de la molécula:
 Filtración: (difusión acuosa) funciona para el agua y otras
moléculas hidrosolubles (PM menor a 100) atravesando los
poros proteicos. (4 a 40Amstrong)
 Difusión Lípídica: para moléculas liposolubles, que se
disuelven en la bicapa lipídica de la membrana celular.
 Difusión Facilitada: para molécula poco liposolubles, que no
atraviesan los poros, y requiere de la presencia de carriers.
 Transporte Activo
Se realiza contra las gradientes de concentración, requiere de
carriers, consume de energía.
FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSORCIÓN
 Factores dependientes del tóxico:
• Tamaño de la molécula
• Gradiente de concentración
• Coeficiente de partición lípido/agua
• Grado de ionización:
pKa y pH
- Fracción ionizada
- Fracción no ionizada
Barbitúrico
Coeficiente
de partición
Porcentaje
de absorción
Barbital
0.7
12
Fenobarbital
4.8
20
Ciclobarbital
13.9
24
Pentobarbital
28.0
30
Secobarbital
50.7
40
FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSORCIÓN
 Factores dependientes de la superficie de absorción:
• Área de absorción
• Irrigación
• Vía de administración
• Tiempo de contacto
FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSORCIÓN
 Factores Fisiológicos:
• Edad
• Alimentos
• Factores fisiológicos
VIAS O RUTAS DE INGRESO
Vias de absorción
VIA DÉRMICA
-la temperatura
-el tamaño de las moléculas
-el flujo sanguíneo
- integridad de la piel
-tiempo de contacto
-la especie animal
• la epidermis actúa como barrera efectiva y el toxico no es
capaz de dañarla
• el agente químico penetra, reacciona con proteínas y
produce sensibilización y reacción alérgica
• el agente químico difunde a través de la epidermis e
ingresa a la corriente sanguínea y posterior acción sobre
órganos y sistemas.
VIA RESPIRATORIA
SERES VIVOS ESTAN EN CONTACTO PERMANENTE CON EL
MEDIO EXTERNO
EN ESTE CASO SE TRATA DE UNA INHALACIÓN A LA QUE
SIGUE UN PROCESO DE DIFUSIÓN A TRAVÉS DE LOS
ALVEOLOS DEL TEJIDO PULMONAR
FACTOR LIMITANTE,
INFERIOR A 1 MICRA
EL
TAMAÑO
DE
PARTÍCULAS,
 GASES Y VAPORES: CO, NO2, SO2, CL4C, C6H6, ETC.
 PARTÍCULAS EN SUSPENSIÓN: LÍQUIDAS, SÓLIDAS
VIA RESPIRATORIA
PUEDEN SER ABSORBIDOS RÁPIDA Y EFICIENTEMENTE POR LA
GRAN PERMEABILIDAD
DEL ÉPITELIO ALVEOLAR +
VASCULARIZACIÓN Y RIEGO SANGUINEO MUY ALTOS
FACTORES QUE INTERVIENEN EN LA DIFUSIÓN DEL XENOBIÓTICO A LA
SANGRE A NIVEL DE ALVEOLOS PULMONARES:
LA PRESIÓN PARCIAL DE LOS GASES
LAS CC DEL TÓXICO EN LOS PULMONES Y EN LA SANGRE
LA CAPACIDAD DEL TÓXICO PARA UNIRSE A PROTEINAS DE LAS SANGRE
LA SOLUBILIDAD DEL TÓXICO EN LÍPIDOS SANGUINEOS
VIA ORAL
• ALGUNOS TÓXICOS QUE LLEGAN A VÍA ORAL, SON
CÁUSTICOS; PERO LA MAYORIA TIENEN EFECTO SISTÉMICO.
•LA ABSORCIÓN ES POR DIFUSIÓN PASIVA
•A NIVEL DE BOCA Y ESÓFAGO ES POCO SIGNIFICATIVA
•A NIVEL DEL ESTÓMAGO E INTESTINOS ES IMPORTANTE
•FACTOR DETERMINANTE ES EL PH, EL CUAL INFLUYE EN EL
GRADO DE DISOCIACIÓN
VIA ORAL
Por tanto el proceso se desarrolla a velocidad diferente según
se trate de ácidos o bases débiles.
• Acidez del estómago favorece la absorción de las formas no
ionizadas de los ácidos débiles.
• El
pH básico del intestino favorece la absorción de las
formas no ionizadas de bases débiles .
ADME
DISTRIBUCIÓN
Proceso por el cual el tóxico se incorpora desde la circulación
sanguínea, a los diferentes órganos y tejidos corporales, atravesando
membranas, permitiéndole alcanzar el sitio donde ejerce su acción,
sitios de almacenamiento u órganos donde será metabolizado.
Formas de distribución
la fracción unida a pp: albúmina, alfa 1 glucoproteinas acidas, es inerte
o inactiva
la fracción libre: disuelto en el plasma, o dentro de los hematies,
leucocitos, plaquetas, ejerce el efecto tóxico, se metaboliza y puede
eliminarse
Volumen de distribución : relaciona la cantidad del tóxico en el cuerpo
con su cc plasmática en un tiempo dado.
ADME
METABOLISMO
TRANSFORMACION BIOQUÍMICA QUE CONVIERTE A UNA
ESTRUCTURA QUÍMICA O XENOBIÓTICO EN PRODUCTOS
DERIVADOS (METABOLITOS)
REDUCIR LA TOXICIDAD DEL AGENTE QUÍMICO
FAVORECER LA ELIMINACION
COMPUESTOS POLARES
TRANSFORMAR EL PRODUCTO
ORIGINAL EN COMPUESTOS
MAS ACTIVOS
POR
FORMACION
METANOL
PARATHION
ANILINA
DE
N-HIDROXILACIÓN
En este proceso oxidativo se pueden presentar algunos
ejemplos de bioactivación como es el caso de la Nhidroxilación del 2- Acetilaminofluoreno (Anders, 1985; Timbrell,
1985).
DESULFURACIÓN
Aquí se tiene un ejemplo ilustrativo como es la desulfuración del paratión, con lo
cual se obtiene el metabolito oxidado que tiene mayor efecto inhibidor sobre la
acetilcolinestarasa. (Timbrell, 1985; Miyamoto et al, 1988).
Este proceso de oxidación microsomal es aprovechado en la bioactivación de los
insecticidas organofosforados. Así, tenemos por ejemplo que el Paratión tiene un
DL50 de 10 a 12mg/Kg, en tanto que el Paraoxón (metabolito desulfurado)
incrementa su toxicidad con un DL50 entre 0.6 a 0.8 mg/Kg; los anteriores datos de
toxicidad corresponden a evaluaciones en rata por vía intraperitoneal.
ACIDOS GRASOS
CICLICOS
HIDROLISIS
REACCIONES FASE II
Este tipo de reacciones metabólicas son de biosíntesis por lo cual
requieren de un gasto energético (formación de enlaces químicos);
por lo tanto, son reacciones enzimáticas que aparte de requerir de
ciertos cofactores, necesitan ATP.
También se denominan como reacciones de conjugación, involucran
la adición de moléculas endógenas, las cuales generalmente son
polares y de alta disponibilidad por parte del organismo.
El propósito final es de obtener moléculas polares y con bajo
coeficiente de partición lípido/agua, para que se facilite su
excreción al disminuir su carácter lipofílico (Klaassen et al, 1986;Manahan,
1990).
GLUCORONIDACIÓN
ELIMINACIÓN
La excreción de los tóxicos se efectúa por medio de la orina,
bilis, heces, y una alta proporción de los compuestos
volátiles, por el aire espirado.
Menores cantidades se eliminan por la leche, el sudor y la
saliva, pelo, glandulas sebaceas, lágrimas, pulmones y que
aunque cuantitativamente no sean relevantes, en algunos
casos cobra importancia
La eliminación de los xenobióticos
inalterada o como metabolitos
puede ser en forma
LOS RIÑONES SON LA RUTA MAS IMPORTANTE PARA
LA EXCRECION
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA
EXCRECION RENAL DE TÓXICOS
FILTRACIÓN GLOMERULAR
FLUJO PLASMÁTICO RENAL
PH DE LA ORINA
GRADO DE IONIZACIÓN
REABSORCIÓN TUBULAR
Absorción, distribución y eliminación de xenobióticos
¡Gracias!
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OFICINA DE CRIMINALISTICA
XI-DIRTEPOL - AREQUIPA
INSTITUTO PERUANO DE
CIENCIAS FORENSES