1. Ingeniería

Congreso Nacional
6-8 de noviembre de 2014
Programa Educacional
LVI de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia
XXX de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia
Congreso Nacional
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Programa
educacional
Coordinadores: José Rafael Cabrera Marín (SEHH)
Servicio de Hematología y Hemoterapia.
Hospital Universitario Puerta de Hierro-Majadahonda. Madrid
Luis Javier García Frade (SETH)
Servicio de Hematología y Hemoterapia.
Hospital Universitario Río Hortega. Valladolid
Sumario
Anemia de los procesos crónicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
Guillermo A. Martín Núñez
Indicaciones del trasplante alogénico. Selección del donante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Jorge Gayoso Cruz
12
Heterogeneidad y evolución clonal en leucemias: herramientas diagnósticas e implicaciones clínicas .
Margarita Sánchez-Beato Gómez
15
El camino hacia la curación de la leucemia mieloide crónica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
Juan Luis Steegmann Olmedillas
Diffuse large B-cell lymphoma, diagnostic algorithms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
M. A. Piris, S. Montes-Moreno
22
Gammapatía monoclonal de significado incierto y mieloma múltiple asintomático. Diagnóstico
e implicación terapéutica del riesgo de progresión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
Laura Rosiñol, Carlos Fernández de Larrea, María Teresa Cibeira, Joan Bladé
Nuevos componentes sanguíneos en el siglo xxi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
M. A. Pérez, J. Monge
Nuevos anticoagulantes orales en la enfermedad tromboembólica venosa . . . . . . . . . . . . . . . 41
Jordi Fontcuberta Bog
Trombocitopenia en el paciente hospitalizado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
L. J. García Frade, B. Cidoncha, O. Gutiérrez, S. Urrutia
Factor XI: hemostasia y trombosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Javier Rodríguez Martorell
50
Anemia de los procesos crónicos
Guillermo A. Martín Núñez
Servicio de Hematología. Hospital Virgen del Puerto. Plasencia
La anemia de los procesos crónicos (APC) se desarro‑
lla en respuesta a una enfermedad sistémica asociada a
diferentes procesos (Tabla 1) especialmente infecciosos,
tumorales y autoinmunes1.
Se caracteriza por una activación del sistema mononu‑
clear fagocítico (SMF) con producción de citocinas proin‑
flamatorias, que generan un aumento de hepcidina, niveles
de eritropoyetina (Epo) inadecuados, escasa respuesta de
los progenitores eritroides a la misma y una superviven‑
cia acortada de los eritrocitos. Suele ser normomicrocítica,
hiporregenerativa y con un patrón del metabolismo del
hierro específico (Tabla 2) derivado de su fisiopatología.
Cuadros anémicos similares se observan en otras
situaciones clínicas sin que el proceso inflamatorio sea
tan marcado, como en el envejecimiento2, en el fallo
cardiaco o la insuficiencia hepática o renal, donde pro‑
bablemente se suman otros factores3.
Es la anemia más frecuente después de la ferropénica
verdadera, especialmente entre los pacientes hospitaliza‑
dos y con enfermedades crónicas. Fue caracterizada por
Cartwright y Wintrobe en 1950, pero ya había sido des‑
crita a principios de los años treinta del siglo pasado4. En
España, Pitaluga en 1922 la relaciona con enfermedades
Tabla 1. Enfermedades asociadas a la anemia de procesos crónicos
Infecciones (agudas o crónicas)
Víricas
Bacterianas
Parasitarias
Fúngicas
Tumores
Sólidos
Hematológicos
Inflamatorias-autoinmunes
Artritis reumatoide
Vasculitis
Sarcoidosis
Enfermedad inflamatoria intestinal
Otras
Enfermedad renal crónica
Insuficiencia cardiaca crónica
Envejecimiento
Tabla 2. Parámetros del metabolismo del hierro que ayudan al diagnóstico diferencial entre la anemia de procesos crónicos (APC) y la anemia ferropénica (AF)
AF
APC
APC + AF
Sideremia
Disminuida
Disminuida
Disminuida
Transferrina
Aumentada
Normal o disminuida
Disminuida
Ferritina
Disminuida
Normal o aumentada
Normal o reducida
Saturación de transferrina
Disminuida
Disminuida
Disminuida
Receptor soluble de la transferrina (sTFR)
Aumentado
Normal
Normal o disminuido
Alto (>2)
Bajo (<1)
Alto (>2)
Disminuida
Elevada
Normal
sTFR/log ferritina
Hepcidina
I5I
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infecciosas prevalentes en la época, tales como tuberculo‑
sis, paludismo o leishmaniasis5. Años después, en libros
europeos clásicos, puede leerse el concepto etiopatogénico
del proceso6. Sin embargo, no ha sido hasta principios del
siglo xxi, con los trabajos de Tomas Ganz, cuando hemos
comprendido mejor la homeostasis del hierro y el papel
clave de la hepcidina en la etiopatogenia de la APC, per‑
mitiendo diseñar nuevos y esperanzadores tratamientos7.
macrófagos, e interferón gamma a través de la
activación de los linfocitos T.
La IL-6 juega un papel central en la defensa
del huésped estimulando diferentes poblaciones
celulares. Entre sus múltiples funciones está la de
ser un potente inductor de la síntesis de reactantes
de fase aguda y de hepcidina en el hígado (Figura
1)9. La hepcidina es producida en el hígado en res‑
puesta a diferentes señales, tales como el nivel de
hierro circulante, el grado de actividad eritropoyé‑
tica y la inflamación. Su síntesis está controlada
principalmente a través de dos vías conocidas:
Causas y etiopatogenia
En la generación de la APC, como veremos, intervienen
diversos factores, unos que disminuyen la producción
eritroide y otros que acortan su vida media8:
• Una regulada por el nivel de hierro, la BMP6/
SMAD, actuando la hemojuvelina como corre‑
ceptor (Figura 2), que parece ser el principal
regulador fisiológico.
• Otra inducida por las citocinas (principalmente
IL-6) generadas durante los procesos inflamato‑
rios a través de la fosforilización de la vía STAT310.
• Los componentes bioquímicos de la vía por
la que influye la actividad eri‑
tropoyética se desconocen. Es
posible que desde los precurso‑
res eritroides se secrete algún
agente supresor de la síntesis
de hepcidina cuando la eritro‑
poyesis esté incrementada.
1. Ferropenia funcional (FF) generada por el
aumento de hepcidina. La hipoferremia es un
dato omnipresente en todos los cuadros de APC.
Su génesis deriva de la activación del SMF, que
incrementa la producción de interleucina 6 (IL‑6),
factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) por los
Figura 1. Interleucina 6 (IL-6). La IL-6 es una citocina pleiotrópica con efectos sobre
diferentes órganos. Su producción excesiva, persistente y descontrolada, desencadena y
desarrolla diversas enfermedades autoinmunes e inflamatorias. En el hepatocito induce la
síntesis de proteínas de fase aguda, tales como: PCR, fibrinógeno, amiloide A y hepcidina,
y reduce la producción de albúmina. Estos fenómenos se observan en la APC. Sobre
la médula ósea estimula la maduración de megacariocitos y activa la célula madre
hematopoyética. Además promueve la diferenciación de los osteoclastos, la angiogénesis,
la proliferación de queratinocitos y de células mesangiales, así como de las células del
mieloma y el plasmocitoma. Sobre los linfocitos B induce su deferenciación y producción
de inmunoglobulinas. PCR es un excelente biomarcador de la inflamación y su expresión
depende casi exclusivamente de IL-6, por lo que es utilizado para calibrar la supresión de
la citocina por sus inhibidores (tocilizumab). Tomada de Tanaka T, et al.9
I6I
La IL-6 actúa sobre el hepato‑
cito a través de un receptor espe‑
cífico (IL-6R) en colaboración
con la proteína gp130 presente
en la membrana, provocando su
dimerización e iniciando la vía
de señales intracelulares JAK/
STAT3, estimulando la síntesis
de hepcidina6. La hepcidina se
une a la ferroportina provocan‑
do su internalización y degra‑
dación y por tanto bloqueando
la liberación del hierro desde el
SMF, los hepatocitos y el ente‑
rocito. Este efecto disminuye el
hierro disponible para la eritro‑
poyesis provocando que esta sea
ferropénica, lo que denomina‑
mos ferropenia funcional (FF)11,12.
La hepcidina también tiene
importancia en otras enferme‑
dades en las cuales hasta ahora
no se había considerado. Así,
en la enfermedad hepática
crónica está disminuida por
síntesis insuficiente, mientras
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4. Vida media eritrocitaria acortada. Un cier‑
to grado de este fenómeno también contribuye
a la génesis de APC. No hay estudios directos
sobre el mecanismo que lo genera. Probablemen‑
te dependa de la enfermedad causante y varía
desde incrementos en la eritrofagocitosis hasta
estrés oxidativo o fenómenos autoinmunes, que
frecuentemente son la base de las enfermedades
en las que se observa este tipo de anemia.
que en la enfermedad renal crónica está aumenta‑
da, entre otros factores, por la dificultad para ser
eliminada y degradada por el glomérulo y el túbulo
proximal4, lo que contribuye en parte a la génesis de
la anemia observada en estos enfermos.
2. Producción reducida de EPO. En condiciones
fisiológicas normales los niveles de Epo se corre‑
lacionan inversamente con los de hemoglobina
y con la oxigenación tisular. Sin embargo, en la
APC la respuesta a esos estímulos es insuficien‑
te y como consecuencia la producción de EPO es
inadecuada para el grado de anemia. Se conside‑
ra que IL-1 y TNFa son los responsables de este
desequilibrio.
3. Proliferación y diferenciación disminuida de
los progenitores eritroides en la médula ósea.
Parece que este efecto inhibitorio es generado
por el interferón gamma producido por los linfocitos T.
En cada entidad, estos mecanismos descritos, comu‑
nes a todas las APC, pueden predominar uno u otro, e
incluso quedar solapados por el de la enfermedad que
la desencadena.
Manifestaciones clínicas
Como en toda anemia, las manifestaciones clínicas
dependen de diversos factores, como la edad y estado
Figura 2. Síntesis de la hepcidina. Las vías de señales principales conocidas, que regulan la producción de hepcidina en el
hepatocito son BMP-SMAD e IL6-JAK-STAT. El hierro extracelular está unido a la transferrina y cuando se une al receptor de la
transferrina 1 (TfR1), HFE-TfR2 envía una señal al complejo receptor BMP, que conjuntamente con hemojuvelina (HjV) potencia
el señalamiento de BMP-SMAD, siendo esta la vía fisiológica principal. Durante los procesos inflamatorios la producción de IL-6
activa la vía JAK-STAT3 a través de su unión a su receptor, provocando una serie de fenómenos de fosforilización de STAT3, que
desencadenan el estímulo del gen de la hepcidina y su producción. BMP, bone morphogenic protein; SMAD, sons of mothers
against decapentaplegic. Tomada de Cangat N et al.12
I7I
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físico del paciente, la causa, la intensidad y la velocidad
con la que se desarrolla. En general suele ser leve y de
lenta instauración, por tanto, bien tolerada. En muchas
ocasiones la clínica viene condicionada por la enferme‑
dad subyacente13. Los síntomas generalmente suelen
reflejar el grado de actividad inflamatoria del proceso
causal, por lo que astenia, anorexia, fiebre, sudoración
profusa, pérdida de peso, etc. son síntomas frecuentes
en estos pacientes. La exploración física no es específica,
pero puede ser orientativa de la etiología.
El estudio de la médula ósea en raras ocasiones es nece‑
sario, pero si así fuese, descartaría otros procesos (presen‑
cia de parásitos, síndromes mielodisplásicos, infiltración
tumoral, etc.) y permitiría confirmar mediante la tinción
de Perls que los macrófagos contienen cantidades norma‑
les o elevadas de hierro, con incorporación disminuida a
los eritroblastos (sideroblastos disminuidos).
La determinación de la eritropoyetina puede ser útil para
confirmar el grado de producción insuficiente, al ser
anormalmente normal en relación con la intensidad de
anemia. Además, puede tener valor predictivo respecto
a la respuesta al tratamiento con agentes estimuladores
de la eritropoyesis (AEE). Sin embargo su determinación
no es estrictamente necesaria16.
La cuantificación de hepcidina podría jugar un papel en
el diagnóstico y control evolutivo de la APC, pero toda‑
vía hay problemas con la validación del método, el esta‑
blecimiento de rangos de normalidad, etc. Parece que
la técnica de ELISA en suero se impondrá, si bien los
resultados necesitan ser evaluados cuidadosamente8,12.
Datos de laboratorio
La anemia es de severidad variable, en general leve-mo‑
derada. Suele ser normocítica e hipocroma, aunque pue‑
de también ser microcítica e hipocroma, sobre todo en
los casos más crónicos e intensos, o cuando se acom‑
pañan de ferropenias verdaderas. Raramente el VCM
es inferior a 70 fl14.
El recuento reticulocitario suele ser bajo para el grado
de anemia, reflejo del carácter hipoproliferativo del pro‑
ceso.
Los nuevos parámetros hematimétricos, como el conte‑
nido de hemoglobina de los reticulocitos (CHr) y el por‑
centaje de hematíes hipocromos (% HYPO), ponen de
manifiesto la eritropoyesis ferropénica, pero tienen más
valor para detectar precozmente una mejoría espontá‑
nea o una respuesta al tratamiento que para orientar el
diagnóstico inicial15.
La morfología de la sangre periférica no muestra caracte‑
rísticas específicas, pero es útil para excluir otras causas. La
hipocromía, los hematíes “en pilas de moneda”, fruto de la
hiperproteinemia, etc., son hallazgos frecuentes. El resto
del hemograma suele mostrarse reactivo, con neutrofilia,
monocitosis y trombocitosis de intensidad variable.
Se acompaña de incremento en otros reactantes de fase
aguda generados por las citocinas inflamatorias (IL-6)
tales como PCR, fibrinógeno y aumento de la velocidad
de sedimentación globular (VSG)9.
El patrón del metabolismo del hierro es muy caracte‑
rístico y aporta datos relevantes para el diagnóstico
(Tabla 2), poniendo de manifiesto una eritropoyesis
ferropénica con incremento de los depósitos de hierro
(FF). En consecuencia, aunque la concentración de ferri‑
tina sérica suele estar elevada, al ser un reactante de fase
aguda, puede no ser un indicador real de los depósitos
de hierro en estos casos. Establecer si hay una ferro‑
penia verdadera concomitante es un dato importante
por las implicaciones diagnósticas y terapéuticas que se
derivan. Para intentar clarificarlo, la cuantificación del
receptor soluble de la transferrina (sTfR) por sí solo, o su
cociente con el logaritmo de la ferritina sérica, pueden
ser muy útiles (índice TfR/ferritina = sTfR/log ferritina:
<1 sugiere APC y >2 sugiere deficiencia verdadera de
hierro).
Diagnóstico
El diagnóstico se basa, como primer paso, en la histo‑
ria clínica y la exploración correctamente realizadas,
seguido del estudio del hemograma y de algunos datos
bioquímicos básicos (creatinina, perfil hepático y LDH,
proteínas totales y proteinograma, etc.). La cuantifica‑
ción de los reticulocitos y la observación de la mor‑
fología eritrocitaria, junto con la interpretación de los
parámetros de metabolismo del hierro, que hemos
comentado, completan los pasos iniciales. Siguiendo
cualquiera de los algoritmos diagnósticos clásicos, que
parten del volumen eritrocitario (VCM), no encontra‑
remos dificultad para lograr el diagnóstico.
Como hemos comentado es importante establecer
si otras carencias están presentes: ferropenia verdadera,
déficit de vitamina B12, folato, cobre, hipotiroidismo, etc.
En un futuro la determinación de la IL-6 y de la hep‑
cidina probablemente contribuirá a esclarecer con más
seguridad los casos dudosos.
El estudio de la médula ósea siempre es un recurso
diagnóstico eficiente que puede ser definitivo.
Opciones terapéuticas
La APC en general es leve y bien tolerada; por tanto,
la mayoría de los pacientes no requieren tratamiento.
Muchos de los síntomas son debidos al proceso causal,
e independientes del síndrome anémico.
Aunque algunos estudios consideran que la APC
es un factor de mal pronóstico y que su corrección lo
mejoraría1,8, otros consideran que la APC es un mecanis‑
mo adaptativo del organismo generado como defensa
del paciente y que es beneficioso para ellos (p. ej. en
I8I
LVI Congreso Nacional de la SEHH / XXX Congreso Nacional de la SETH. Programa Educacional
las infecciones bacterianas al impedir el crecimiento de
los microorganismos)17,18, por lo que sugieren prudencia
con las actitudes terapéuticas.
El primer objetivo será tratar la causa desencadenan‑
te: inflamatoria, infecciosa o tumoral. Si son tratables y
responden, la evolución de la anemia será un reflejo de
la de la enfermedad que la genera.
Cuando la causa no se conoce o no es tratable, debe‑
mos valorar una serie de parámetros antes de decidirnos
a iniciar un tratamiento para la anemia y cuál podría ser
el más eficiente: la edad, la presencia de comorbilidades,
la evolución y pronóstico de la enfermedad de base, así
como el entorno social y la colaboración del paciente,
nos ayudarán a sopesar los riesgos frente a los benefi‑
cios potenciales.
Debemos descartar y tratar en su caso otras defi‑
ciencias concomitantes muy frecuentes en este tipo de
pacientes y cuyo tratamiento puede mejorar el cuadro
anémico evitando otras terapias.
Cuando la anemia sea más intensa y sintomática
y/o pueda complicar el curso de patologías previas, los
pacientes deberían ser considerados para alguno de los
tratamientos disponibles, que podríamos agrupar en
convencionales (hemoterapia, ferroterapia y agentes
estimuladores de la eritropoyesis) y en otros nuevos
dirigidos a diferentes dianas moleculares, si bien la
mayoría todavía está en fase experimental (Tabla 3).
prescindir de las transfusiones, procurando no superar
los 12 g/dL de Hb8,19.
La determinación de la Epo basal puede ser útil para
predecir la respuesta a AEE. Niveles séricos de Epo
endógena de más de 500 mU/mL tienen menos probabi‑
lidad de respuesta, aunque no siempre estos resultados
se cumplen16. Se recomienda la monitorización periódi‑
ca del estado de la masa férrica en los pacientes tratados
solo con Epo para evitar ferropenias sobrevenidas.
Debe tenerse en cuenta el riesgo de complicaciones
trombóticas, especialmente en pacientes oncológicos,
y cuando varios factores confluyan, deben utilizarse
medidas profilácticas.
Tratamiento con hierro
El conocimiento actual del papel que juega el déficit fun‑
cional de hierro en la patogénesis de la APC y el desa‑
Tabla 3. Opciones terapéuticas para la anemia de procesos crónicos
Tratamientos convencionales
A) Transfusión de hematíes
B) Hierro intravenoso
Fe sucrosa (Venofer®)
Carboximaltosa férrica (Ferinjet®)
Gluconato férrico sódico (Ferlecit®)
Transfusión de hematíes
Debería reservarse para pacientes con síndrome ané‑
mico severo, con riesgo vital y en los que se espera una
mejoría a corto plazo, o bien que presenten un proceso
intercurrente agudo (sangrado) hasta que se identifique
la causa o se obtenga respuesta a los tratamientos sobre
la enfermedad de base. A pesar de ser un recurso bien
conocido y experimentado, por sus efectos secundarios
no debería considerarse para un tratamiento crónico sin
antes intentar otras opciones. En caso de no respuesta,
la hemoterapia siempre será una opción válida1,8,14.
C) Agentes estimuladores de la eritropoyesis (AEE)
Epoetin alfa
Epoetin beta
Darbopoetin
CERA (Continuous erythropoietin receptor activator)
Nuevos tratamientos
A) Antagonistas directos de la hepcidina
Ac monoclonales: mAb2.7, Ab12B9m
RNA de interferencia (siRNA): ALN-HPN
Anticalinas: PRS-080
Spiegelmers: NOX-H94
B) Inhibidores de la vía BMP-HJV-SMAD
LDN-193189
Dorsomorphin25
Heparinas modificadas26
Agentes estimuladores de la eritropoyesis (AEE)
Dado que uno de los mecanismos de la APC es la secre‑
ción insuficiente de Epo, y que la falta de respuesta de
los progenitores eritroides a la misma puede ser supe‑
rada con dosis farmacológicas de estos agentes, los
AEE bien solos o en combinación con hierro intrave‑
noso podrían ser de utilidad, consiguiendo disminuir
el número de transfusiones, con mejoría de la calidad
de vida. Existe un riesgo trombótico y dudas sobre la
progresión de la enfermedad en algunos tumores en
pacientes tratados con AEE, por lo que las guías res‑
tringen su uso a indicaciones estrictas y con la dosis
más baja que permita elevar gradualmente la Hb hasta
C) Inhibidores de la vía JAK-STAT
LDN-193189
PpYLKTK
D) Antagonistas de IL-6
Tocilizumab23
Siltuximab
E) Agonistas/estabilizadores de la ferroportina
mAb anti-ferroportina
F) Supresión indirecta de la hepcidina
Agentes estimuladores de la eritropoyesis (AEE)27
I9I
LVI Congreso Nacional de la SEHH / XXX Congreso Nacional de la SETH. Programa Educacional
rrollo de preparados por vía parenteral, bastante bien
tolerados (Fe sucrosa (Venofer®), carboximaltosa férrica
(Ferinjet®) y gluconato férrico sódico (Ferlecit®), han faci‑
litado el manejo de los suplementos de este metal en este
tipo de anemia20. No se sabe muy bien cómo las formas
farmacológicas intravenosas superan el bloqueo del hie‑
rro en el SRE producido por la hepcidina. Es posible que
el hierro se una directamente a la transferrina en lugar
de ser captado por el macrófago y de esta forma estaría
disponible para la síntesis de hemoglobina.
¿Qué pacientes deberían ser tratados con hierro? Por
supuesto aquellas APC que se acompañen de un déficit
verdadero. En el resto debería considerarse conjunta‑
mente con AEE, dadas las evidencias de que la respuesta
a los AEE puede mejorarse aun en pacientes con APC
sin criterios de ferropenia verdadera añadida21 disminu‑
yendo las necesidades de Epo.
¿Qué hierro utilizar, oral o parenteral? El oral no se
absorbe bien, por la propia patogenia de la APC, y su
tolerancia no suele ser buena. Sin embargo, la facilidad
de uso y el precio permiten iniciarlo de entrada, sobre
todo en APC ligeras y con ferropenia verdadera, y cam‑
biar, si no hay respuesta, a los preparados intravenosos.
La fórmula de Ganzoni puede orientarnos para cal‑
cular la dosis a emplear: dosis de hierro total en mg =
peso corporal en kg x [(Hb objetivo - Hb actual en g/dL)]
x 2,4 + 1.000 mg. La pauta puede variar pero en general
se emplea una dosis de 100-200 mg por semana.
Los efectos adversos no son muy frecuentes pero
algunos son graves, por lo que no debemos olvidarlos,
especialmente en las primeras dosis18.
Nuevas estrategias terapéuticas dirigidas hacia el eje
hepcidina-ferroportina
Dado que los tratamientos convencionales tienen una
efectividad limitada, no exenta de efectos adversos, y
no van dirigidos hacia uno de los factores etiopatogéni‑
cos principales, como es el exceso de hepcidina, se han
diseñado nuevas terapias centradas en al eje IL-6-hep‑
cidina-ferroportina.
Alguno de estos fármacos ya ha demostrado efecti‑
vidad in vivo22,23. El objetivo es disminuir la producción
de hepcidina e incrementar la actividad de la ferropor‑
tina, liberando hierro para la eritropoyesis10,24. Hay dife‑
rentes estrategias en este campo que actúan sobre diver‑
sas dianas moleculares que agrupamos en: antagonistas
directos de la hepcidina, inhibidores de su producción, y
agonistas y estabilizadores de la ferroportina (Tabla 3).
La mayoría se encuentran en fase de experimenta‑
ción animal, si bien algunos ya están en fase IIa, como
el inhibidor directo de la hepcidina NOX-H94, que es
un oligonucleótido de cadena única que se une con alta
especificidad a la hepcidina, denominado Spielgelmers.
Otro grupo son los inhibidores de las señales para la
producción de hepcidina, entre ellos la dorsomorphin25,
que es un inhibidor potente y reversible de las cinasa
AMP, selectivo para la vía de señalización BMP, con el
que se ha logrado elevar el hierro sérico en ratones con
anemia inflamatoria.
Un tercer fármaco, una heparina modificada sin activi‑
dad anticoagulante pero con capacidad de suprimir BMP6,
ha demostrado su actividad tanto in vivo como in vitro26.
Quizás los que mejores resultados han demostrado
hasta ahora in vivo son los anticuerpos monoclonales
dirigidos contra la IL-6. Tocilizumab ha logrado revertir
la anemia tanto en pacientes con enfermedad de Castle‑
man23 como en artritis reumatoide, con excelente mejo‑
ría clínica de los pacientes. El resto están en diferentes
fases de experimentación, de las que se esperan resul‑
tados en un futuro no muy lejano27.
Conclusiones
La APC es una anemia clásica en la historia de la Medi‑
cina. Aceptada hasta hace poco con cierto grado de
resignación, como un suceso inevitablemente asocia‑
do a la enfermedad causante, sin posibilidad de influir
sobre ella y manejada básicamente con opciones tera‑
péuticas tradicionales.
Los avances en el conocimiento de la homeostasia
del hierro en los últimos tres lustros han posibilitado
interpretarla mejor y descubrir nuevas dianas terapéu‑
ticas, que nos permitirán abordarlas con otro enfoque
fisiopatológico. Los beneficios terapéuticos están por
confirmar, pues no hay que olvidar que la APC es, en
gran medida, un mecanismo adaptativo, probablemen‑
te excesivo y que en ocasiones hay que controlar. Sin
embargo, desconocemos si su corrección excesiva pue‑
de perjudicar la evolución de la enfermedad de base, por
lo que, a pesar de la esperanza en el futuro, la prudencia
y la moderación en los objetivos de corrección deben
prevalecer en el tratamiento de los pacientes con APC.
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I 11 I
Indicaciones del trasplante alogénico. Selección del donante
Jorge Gayoso Cruz
Servicio de Hematología y Hemoterapia. Unidad de Trasplante Hematopoyético. Hospital General Universitario
Gregorio Marañón. Madrid
Introducción
El trasplante alogénico de progenitores hematopoyé‑
ticos (Alo-TPH) es un procedimiento terapéutico bien
consolidado, empleado desde hace más de 50 años en
el tratamiento de múltiples enfermedades neoplásicas y
no neoplásicas del sistema hematopoyético, incluyendo
las enfermedades del sistema inmune y como fuente de
producción enzimática en las enfermedades metabólicas.
Los tradicionales trasplantes de médula ósea (MO)
procedentes de un hermano HLA idéntico han sido
complementados por la posibilidad de obtención de
células progenitoras hematopoyéticas procedentes de
otros orígenes como la sangre periférica (SP) o la sangre
de cordón umbilical (SCU), así como por la posibilidad
del empleo de otro tipo de donantes, como son otros
familiares y los donantes no emparentados. Actualmen‑
te existen en el mundo más de 23,5 millones de donan‑
tes de progenitores hematopoyéticos y más de 600.000
unidades de SCU criopreservadas (www.bmdw.org), lo
que evidentemente ha incrementado la posibilidad de
encontrar un donante compatible y la posibilidad de
realización de un trasplante no emparentado. Anual‑
mente se realizan cerca de 40.000 TPH en Europa en
niños y adultos, y de ellos más del 40% son Alo-TPH.
Las principales indicaciones del TPH son las leuce‑
mias agudas (32%; 95% Alo-TPH), las neoplasias lin‑
foides (57%, 11% Alo-TPH), enfermedades no malig‑
nas (6%; 90% Alo-TPH) y los tumores sólidos (5%;
3% Alo-TPH). En los últimos 15-20 años, su empleo
ha aumentado significativamente debido al desarrollo
de los trasplantes de intensidad reducida que suponen
cerca del 40% del total de Alo-TPH, al empleo siste‑
mático de donantes alternativos a los hermanos HLA
idénticos (62% frente 38% del total de Alo-TPH) y, más
recientemente, al uso del trasplante de sangre de cordón
(TSCU) y de los trasplantes haploidénticos (HAPLO)
que constituyen un 5% y un 8% respectivamente de
los Alo-TPH. En nuestro país se realizaron durante 2013
más de 1.100 Alo-TPH, de los cuales 382 fueron TPH de
donantes no familiares (DNF), 102 TSCU y 157 HAPLO
(datos finales de la memoria anual 2013 de la ONT pen‑
dientes de publicación).
En esta revisión repasaremos los fundamentos del
Alo-TPH, sus indicaciones, las posibles fuentes de pro‑
genitores a emplear y la selección del donante/inóculo
apropiados.
Bases del trasplante alogénico
El Alo-TPH es un procedimiento de terapia celular don‑
de se sustituye el sistema linfohematopoyético enfer‑
mo del paciente por otro sano procedente del donante.
Para su realización es precisa la administración del tra‑
tamiento de acondicionamiento con la intención de eli‑
minar el tejido hematopoyético del paciente, la posible
enfermedad residual y producir una inmunosupresión
en el paciente que permita el injerto de las células del
donante. El uso de altas dosis de quimiorradioterapia
ha limitado su empleo durante años a los pacientes más
jóvenes y con mejor estado general, capaces de supe‑
rar la toxicidad del acondicionamiento. Desde los años
noventa se han desarrollado procedimientos de acondi‑
cionamiento de intensidad reducida (AIR), con menor
toxicidad extrahematológica, que basan su utilización
en explotar el efecto inmunológico del Alo-TPH: el efec‑
to de injerto contra tumor (EICT), lo que ha permitido
expandir su uso a pacientes de mayor edad y/o con
comorbilidades. El concepto del EICT se extrajo de la
observación de que aquellos enfermos que presenta‑
ban enfermedad del injerto contra el receptor (EICR),
esto es, la respuesta inmunológica de los linfocitos T
del donante sobre los tejidos sanos del paciente, y en
especial en su forma crónica, tenían menor incidencia
de recaídas a largo plazo. El EICT se ha demostrado
prácticamente en todas las neoplasias hematológicas,
aunque con diferente grado de evidencia.
Indicaciones del alo-tph
Múltiples enfermedades se benefician del Alo-TPH,
pero en distintas fases de la misma enfermedad los
I 12 I
LVI Congreso Nacional de la SEHH / XXX Congreso Nacional de la SETH. Programa Educacional
resultados pueden ser muy diferentes, por lo que es
necesario realizar el Alo-TPH en el momento apro‑
piado, aquel que ofrezca mayores garantías de éxito.
Debido a esta premisa, diferentes grupos científicos
han establecido recomendaciones para el empleo del
Alo-TPH, siendo las del grupo europeo de trasplante
(EBMT) las más seguidas en nuestro entorno. Estas
recomendaciones son producto de los resultados de
ensayos clínicos prospectivos, datos de los registros y
opiniones de expertos, pero no son una revisión for‑
mal de la literatura y no están dirigidas a decidir el tipo
de TPH para un paciente concreto, sino que pretenden
servir como guía a considerar junto con el riesgo propio
de cada enfermedad, los riesgos del procedimiento de
TPH y los resultados de otras estrategias no basadas en
el TPH. Asimismo, el grupo español de TPH (GETH)
ha elaborado una guía con recomendaciones sobre las
indicaciones de Alo-TPH, que son un compendio de las
guías del EBMT ampliado con los datos extraídos de
varias guías y algoritmos terapéuticos, principalmente
las desarrolladas por la NCCN (National Comprehen‑
sive Cancer Network) y la BSBMT (British Society for
Bone Marrow Transplantation). Los detalles de las reco‑
mendaciones de Alo-TPH en cada una de las patologías
exceden el alcance de esta revisión. Se recomienda su
revisión en los diferentes documentos recogidos en la
bibliografía.
Fuentes de progenitores
El empleo de la MO como fuente de progenitores para
Alo-TPH permite el prendimiento de neutrófilos y pla‑
quetas en unas 2-3 semanas, resultando más precoz con
el uso de progenitores de SP (2 semanas) y algo más
diferido con el empleo de progenitores de SCU (3-4
semanas). La utilización de una u otra fuente de proge‑
nitores va a depender del tipo de patología de base del
paciente, de la preferencia del donante y de la disponi‑
bilidad real de una u otra para cada paciente. En general,
se prefiere la MO en aquellas enfermedades no malignas
que no precisan del EICT para evitar en lo posible la
aparición de EICR, y de forma global en los pacientes
pediátricos. La SP además de un injerto más precoz nos
ofrece algo más de EICR crónica debido a que contiene
10 veces más de linfocitos T que la MO, por lo que se
ha preferido en situaciones de peor control de la enfer‑
medad, neoplasias de alto riesgo y siempre que fuera
preciso acelerar el injerto, siendo además la forma de
obtención generalmente preferida por los donantes. Los
progenitores de SCU son inmunológicamente inmadu‑
ros, lo que permite su empleo con mayor disparidad
HLA sin que ello aumente la EICR, haciendo posible el
Alo-TPH en multitud de pacientes sin un donante con
adecuada compatibilidad. El hecho de disponer de los
progenitores de SCU criopreservados evita complica‑
ciones sobre el donante y acorta mucho el tiempo hasta
realizar el Alo-TPH; sin embargo, su mayor diferencia
respecto a la MO y la SP es la limitación en el conte‑
nido celular del inóculo, dado que ha sido recogido y
almacenado sin poder adaptarse al paciente que lo va
a necesitar, siendo esta característica un inconveniente
en adultos de alto peso.
Selección del donante: más allá
del sistema hla
La disponibilidad de donante y la necesidad de iniciar
la búsqueda de un donante se debe establecer lo antes
posible en función de las características de la enferme‑
dad de base, en especial en las neoplasias de alto riesgo,
en las que en las 2-3 semanas iniciales tras el diagnóstico
podemos establecer la necesidad del Alo-TPH lo antes
posible e iniciar la búsqueda del mejor donante y fuen‑
te posibles. El donante idóneo para el Alo-TPH es el
hermano HLA idéntico, pero esta posibilidad solo está
disponible para un 25-30% de los pacientes, por lo que
la mayoría de ellos van a necesitar recurrir a un donante
alternativo. Desde la introducción del tipaje alélico o de
alta resolución, los donantes no familiares HLA idén‑
ticos (DNF) ofrecen resultados prácticamente superpo‑
nibles a los hermanos HLA idénticos, siendo inferiores
claramente en caso de donantes no familiares con dis‑
paridad HLA (6-7/8). Además, en ambos casos puede no
disponerse del tiempo necesario para localizarlos, no se
encuentran con facilidad para las minorías étnicas y su
programación puede ser complicada cuando se compa‑
ran con otros posibles donantes (SCU y HAPLO). Los
progenitores de SCU no relacionados permiten menor
identidad HLA, producen menor EICR y se encuentran
rápidamente disponibles por estar criopreservados,
siendo sus principales inconvenientes la lenta recons‑
titución inmunológica con alto riesgo de infecciones, la
celularidad limitada que impide la inmunoterapia postTPH y los altos costes del inóculo y el procedimiento.
El donante haploidéntico permite disponer de donante
casi para cualquier paciente, con las ventajas de su rápi‑
da disponibilidad, fácil programación y disponibilidad
para inmunoterapia. Sus limitaciones clásicas han sido
el fracaso de injerto, la elevada mortalidad infecciosa y
por EICR y la elevada tasa de recaídas, pero estas han
sido superadas en los últimos años con la mejora de
los procedimientos de manipulación del inóculo (deple‑
ciones CD3/CD19 y TCR alfa/beta), la profilaxis de la
EICR con el empleo de altas dosis de ciclofosfamida
post-TPH, y su utilización en etapas más precoces de
la enfermedad, lo que rinde resultados comparables a
los de otros donantes alternativos, añadiendo la ventaja
adicional de un menor impacto económico respecto a
la SCU o a las búsquedas de DNF. Así, en las mismas
circunstancias para un paciente concreto, diferentes
I 13 I
LVI Congreso Nacional de la SEHH / XXX Congreso Nacional de la SETH. Programa Educacional
centros de TPH pueden ofrecer el uso de DNF, SCU
o HAPLO en función de su experiencia/preferencia o
disponer de las tres alternativas para poder ofrecer al
paciente aquella que permita realizar un Alo-TPH con
garantías lo antes posible.
9.
10.
Conclusiones
El Alo-TPH permite la curación de múltiples enferme‑
dades neoplásicas y no neoplásicas en niños y adultos
desde hace más de 50 años. En la actualidad, cual‑
quier paciente que pueda beneficiarse del Alo-TPH
tiene un donante disponible en un tiempo adecuado
para el tratamiento de su enfermedad. La selección del
donante y fuente más apropiados vendrá determinada
por la enfermedad de base, la situación de remisión
pre-TPH, la urgencia en realizar el procedimiento y la
experiencia del centro con cada una de las alternativas
disponibles.
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Margarita Sánchez-Beato Gómez
Grupo de Investigación en Linfomas. Área de Oncología-Hematología. Instituto de Investigación Sanitaria Puerta
de Hierro (IDIPHIM). Madrid
Margarita Sánchez-Beato disfruta de un contrato Miguel Servet (CP11/00018) del Fondo de Investigaciones Sanitarias.
Los avances en el conocimiento de la biología molecular
y la genómica producidos a lo largo de décadas de estu‑
dios validan la visión del cáncer como un proceso com‑
plejo, evolutivo y adaptativo de diversificación genética
y selección natural, similar el descrito por Darwin en
El origen de las especies (revisiones de interés en referen‑
cias bibliográficas1-5). Los estudios que demuestran esta
teoría han ido ganando en complejidad a lo largo de los
últimos años, iniciándose con citogenética6 y secuen‑
ciación Sanger7, posteriormente estudios por FISH8,9 y
más recientemente con la tecnología de secuenciación
masiva en paralelo o NGS (Next Generation Sequencing)10,
que ha permitido un avance exponencial en la caracte‑
rización genética del cáncer.
Ya en 1976, Nowell11 tomó en consideración el cono‑
cimiento adquirido anteriormente, articulando el con‑
cepto de evolución de los tumores de acuerdo a la teoría
de Darwin y proponiendo que la inestabilidad genética
es la responsable de la heterogeneidad en las células
tumorales, y que estas están sujetas a fuerzas evolutivas
y de selección natural. La heterogeneidad genética no
es solo una característica de los tumores, sino que es la
fuerza que dirige el proceso evolutivo.
Este concepto de que la mayoría, si no todos los
tumores, son ecosistemas de clones celulares que evo‑
lucionan, tiene importantes implicaciones en el manejo
clínico de los mismos, tanto en el diagnóstico como en
su tratamiento y seguimiento.
Las leucemias/linfomas T y B, desde que se introdu‑
jo el estudio de las inmunoglobulinas y TCR como mar‑
cadores de clonalidad, se definen como “enfermedades
monoclonales”. Sin embargo, los estudios efectuados a
lo largo de los años, al igual que en los tumores epite‑
liales, han demostrado la existencia de heterogeneidad
causada por la evolución clonal durante su desarrollo.
Tal es el caso, por ejemplo, de la leucemia linfoblás‑
tica aguda (LLA). En un estudio del grupo de Greaves12
se identificaron varias alteraciones adicionales (hasta
ocho) que “dirigen” la evolución del tumor de forma
no lineal en un caso infantil en el que la fusión ETV6RUNX1 es la lesión inicial, dibujando una arquitectura
clonal dinámica y compleja en la que el tipo y patrón de
adquisición de las alteraciones no sigue un orden lineal.
Un fenómeno similar se ha descrito en el mieloma
múltiple (MM) y la leucemia mieloide aguda (LMA),
donde diversos estudios13-15 muestran un proceso evo‑
lutivo complejo, dinámico a lo largo del tiempo y en
recaída. El estudio de Ding et al.15, por ejemplo, describe
dos patrones de evolución diferentes en la recidiva: 1)
el clon “fundador” en el tumor primario adquiere nue‑
vas mutaciones que evolucionan a un clon resistente;
o 2) un clon minoritario presente en el tumor primario
sobrevive a la terapia, adquiere nuevas mutaciones y
se expande en la recidiva. En ambos casos, la terapia
es incapaz de erradicar el clon precursor. En un estudio
similar realizado por Schuh et al.16 en leucemia linfática
crónica (LLC) utilizando secuenciación de genoma com‑
pleto, se analizan muestras sucesivas de tres pacientes
de LLC sometidos a varios ciclos de terapia, demostran‑
do la existencia de perfiles de evolución diferentes para
cada paciente, con poblaciones celulares heterogéneas
sujetas a selección darwiniana, que responden de forma
diferente a la terapia.
Una consecuencia significativa de la variabilidad
espacial y temporal de los tumores primarios es la
necesidad de determinar qué subclones son los más
relevantes en términos de progresión o resistencia al
tratamiento, ya que subclones minoritarios en el tumor
primario pueden convertirse en letales si son resistentes
a la terapia administrada.
Otro hecho relevante es que no todas las neoplasias
parecen tener el mismo grado de heterogeneidad y com‑
plejidad, y este patrón molecular puede ser relevante en
el pronóstico de los pacientes: a mayor complejidad,
peor curso clínico.
Como vemos, por tanto, aunque las técnicas clásicas
(citogenética, FISH, etc.) han proporcionado informa‑
ción sobre la heterogeneidad clonal de los tumores, la
secuenciación masiva en paralelo es la que está per‑
mitiendo “desentrañar” en profundidad el perfil gené‑
tico tumoral. Como hemos descrito anteriormente, los
estudios realizados secuenciando el exoma o genoma
I 15 I
LVI Congreso Nacional de la SEHH / XXX Congreso Nacional de la SETH. Programa Educacional
completos en LMA, SMD, MM y LLC han demostrado
que el modelo de evolución “en ramas” parece ser más
frecuente que el modelo de evolución lineal, además de
un alto grado de heterogeneidad y cambios genéticos
en la recaída. Por tanto, el proceso es consecuencia de
interacciones y competiciones complejas entre distin‑
tas subpoblaciones celulares, más que una adquisición
sucesiva de alteraciones. También existe la posibilidad
de inducción de nuevas mutaciones provocada por la
quimioterapia, lo que magnificaría el proceso de diversi‑
ficación genética. Varios estudios apoyan la posibilidad
de este fenómeno en, por ejemplo, LMA15. Lo cierto es
que aunque esto pueda ocurrir en algunos casos, lo más
probable es que la aparición de resistencia o recaída
se deba a la existencia de subclones ya presentes en el
tumor primario.
No solo las alteraciones “genéticas” sino también las
epigenéticas probablemente sean responsables en gran
medida de las diferencias fenotípicas que afectan a la
selección. De hecho, un estudio reciente en linfomas
muestra heterogeneidad intratumoral en los patrones
de metilación del ADN17. Las interacciones entre ambas
cooperan en la evolución tumoral.
La heterogeneidad clonal constituye un reto para la
terapia personalizada. El concepto de terapia dirigida,
cuyo paradigma es el imatinib en leucemia mieloide
crónica (LMC), no solo supuso un avance importante
en el abordaje del cáncer, también nos enseñó que la
respuesta no es definitiva y que aparecen nuevas resis‑
tencias como consecuencia o a pesar del tratamiento,
encontrando el tumor rutas alternativas que pasan por
alto el bloqueo impuesto por la terapia. El tratamiento
con un solo fármaco, por tanto, sería inadecuado en la
terapia de un tumor genéticamente heterogéneo, ya que
clones minoritarios e indetectables en el tumor primario
podrían contribuir a la recaída. Por tanto, lo más indica‑
do sería utilizar tratamientos combinados. Uno de los
retos prioritarios es la identificación de biomarcadores,
el uso de la información genética para definir el pronós‑
tico de los pacientes y que permita la detección de las
alteraciones que ocurren con baja frecuencia pero que
son determinantes en el curso clínico y la respuesta al
tratamiento. El efecto que la heterogeneidad y evolu‑
ción clonal tiene sobre el curso clínico de los pacientes
podría ser identificado caracterizándolo por medio de
tomas secuenciales de biopsias y/o muestras de sangre
o médula ósea y análisis del ADN.
El desarrollo tecnológico nos permitirá poder
secuenciar tanto células únicas como ADN circulante.
Esto, junto con la toma de muestras múltiples a lo largo
de la evolución de las leucemias o linfomas, permitiría
el desarrollo de ensayos clínicos que tengan en cuen‑
ta la variación genética de los tumores conduciendo a
ajustes terapéuticos que consideren la heterogeneidad
y evolución clonal.
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I 16 I
El camino hacia la curación de la leucemia mieloide crónica
Juan Luis Steegmann Olmedillas
Grupo 44. Instituto de Investigación IIS-IP
Servicio de Hematología. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid
Empezando por el final
El estudio francés STIM1 ha sido el estudio más relevan‑
te en la leucemia mieloide crónica (LCM) desde el estu‑
dio IRIS2. En este último se demostró la superioridad del
imatinib sobre el interferón alfa (IFNα) combinado con
ara-C, inaugurando la era imatinib en el tratamiento
de la LMC. En el estudio STIM se demostró que era
posible suspender imatinib en pacientes con respuesta
molecular completa (RMC) y que esta se mantuviese en
un 40% de los casos. Se refutaba así la idea de que era
preciso un tratamiento continuado con imatinib para
mantener la RMC. El estudio STIM hace posible con‑
cebir la curación farmacológica de la LMC.
Qué es la curación de la leucemia mieloide
crónica
Hay distintas definiciones de curación. La curación se
había intuido cuando se habían encontrado respuestas
citogenéticas completas duraderas y no mantenidas tras
tratamiento con IFNα3. A este fenómeno Moshe Talpaz
lo llamó “tumour dormancy”, algo así como quiescencia
tumoral, un concepto que llevaba en su seno la idea de
que quizás no era tan crucial el que células madre leucé‑
micas persistieran tras el tratamiento. Fueron Goldman
y Gordon los que pensaron que eso era también válido
tras el trasplante o el tratamiento con imatinib, si se
lograba lo que llamaron cura funcional (operational cure),
un estado en el que el paciente necesita un tratamiento
continuado, pero este tratamiento anula la probabilidad
de transformación a leucemia aguda y no se asocia a
resistencias4. No obstante, a mi modo de ver, el trata‑
miento continuado conlleva distintos problemas, como
son la consciencia de enfermedad, el coste, los efectos
adversos y la no adherencia. Por otra parte, la persis‑
tencia de células madres leucémicas hace improbable
que sea nula la probabilidad de que surjan mutaciones
y resistencia.
Mi concepción de la curación es microbiológica.
Definiría la curación de la LMC como aquel estado en
el que esta no es detectable por el método más sensible
y específico posible, el paciente no recibe tratamiento
contra ella y la posibilidad de recaída es menor del
5%. Creo que nuestro objetivo debe ser este tipo de
curación.
La LMC tiene dos características muy apropiadas
para ser curable. En primer lugar, su motor patogénico
principal es la proteína BCR-ABL, lo que explica el éxi‑
to de los inhibidores de BCR-ABL1, y además es muy
sensible a la inmunoterapia, como lo demuestra, por
orden creciente de relevancia, su sensibilidad a IFNα5,
el efecto injerto contra leucemia del trasplante alogénico
de progenitores hemopoyéticos (alo-TPH), y el éxito
de las infusiones de linfocitos de donante (ILD) como
tratamiento de las recaídas postrasplante6.
Requisitos de la curación de la leucemia
mieloide crónica mediante fármacos
Los requisitos biológicos son, a mi modo de ver, tres:
inhibidores BCR-ABL1 más potentes, desaparición
inducida de células madre leucémicas y efectos inmu‑
nológicos.
Inhibidores BCR-ABL1 más potentes
Con imatinib como tratamiento de inicio, el Registro
Español de LMC ha reportado que la probabilidad de
supervivencia libre de transformación a los 8 años es
del 93%5. De hecho, el GIMEMA ha mostrado que en
pacientes tratados de inicio con imatinib las causas de
muerte no debidas a leucemia sobrepasan a las debidas
a esta, y la supervivencia relativa es similar a la de la
población de similar edad y sin LMC7.
Sin embargo, entre un 14%5 y un 29%8 de los pacien‑
tes tratados en primera línea precisan un cambio a un
inhibidor de segunda generación (nilotinib o dasatinib).
Los inhibidores de segunda generación no solo
son capaces de rescatar a un 50% de los pacientes
resistentes a imatinib sino que se han demostrado
más eficaces que este en primera línea en cuanto a
I 17 I
LVI Congreso Nacional de la SEHH / XXX Congreso Nacional de la SETH. Programa Educacional
la obtención de respuestas citogenéticas completas y
respuestas moleculares mayores (RMM) a 12 y a 18
meses, respuestas consideradas óptimas por las reco‑
mendaciones del European LeukemiaNet (ELN) 20139
y que les han dado su indicación como tratamiento
de primera línea10-13 (Tablas 1 y 2). En el caso de la
RMM en 12 meses, la diferencia es de 18-28 puntos
porcentuales.
Además, si consideramos la respuesta molecular
RM1 (ratio BCR-ABL ≤ 10%) a los 3 meses, respuesta
considerada óptima según ELN 20139, nilotinib y dasa‑
tinib son significativamente superiores a imatinib (91%
vs 66% y 84% vs 64%, respectivamente)14,15. Esto es
importante ya que obtener esta respuesta se asocia
a una significativa mayor probabilidad de obtención
de RMC14,15, RMC estable16 y de supervivencia14,15. Es
importante también señalar que en el subestudio espa‑
ñol del ENEST1st, la frecuencia de RM1 a los 3 meses
con nilotinib fue del 97%, lo que casi anula el efecto
adverso de la alarma a los 3 meses17. Además, la apa‑
rición de mutaciones es menor en los pacientes trata‑
dos con nilotinib18. Finalmente, tanto dasatinib como
nilotinib son significativamente superiores a imatinib
cuando se consideran las respuestas moleculares “com‑
pletas” (RM4 y RM4,5)13,19, lo que podría aumentar la
probabilidad de que más pacientes fueran candidatos
a parar el tratamiento.
Desaparición inducida de células madre leucémicas
El subestudio español del ENEST1st ha sido el primero
en mostrar la cinética de la desaparición del BCR-ABL
durante el tratamiento con un inhibidor de segunda
generación, ya que se ha usado el gen GUS como con‑
trol, y se ha medido la disminución de la ratio BCR-ABL
desde el punto basal con medidas quincenales. Hemos
mostrado que la curva de disminución de BCR-ABL es
bifásica, siendo más rápida en el primer trimestre y más
lenta después, lo que es consistente con una desapari‑
ción inicial de progenitores más maduros y una más
lenta de más inmaduros20. Esta desaparición progresi‑
va, ¿podría hacer desaparecer toda la clona leucémica?
Contra esa posibilidad estaría la evidencia de que las
células madres leucémicas de la LMC parecen resis‑
tentes a los inhibidores de BCR-ABL121. A favor, una
hipótesis, y un hecho que parece apoyarla. La hipó‑
tesis, el que sería posible, si en la hematopoyesis Ph+
predominan las divisiones asimétricas que van agotan‑
do el compartimento de células madres22. El hecho, la
experiencia del ensayo STIM1. Sin embargo, hay que
reconocer que la posibilidad de curación con inhibido‑
res de BCR-ABL1 se complicaría mucho si hubiese una
fase preleucémica Ph negativa23 o si la supervivencia de
las células madres leucémicas dependiera de otras rutas
celulares24. Por estas razones, la investigación farmaco‑
Tabla 1. Resultados con nilotinib en primera línea (Estudio ENESTnd)
Nilo 600
Nilo 800
Imatinib 400
N600 vs I
N800 vs I
N
282
281
283
RM1 a 3 m (%)
91
89
67
RCC en 12 m (%)
80
78
65
p<0,0001
p=0,0018
RMM en 12 m (%)
55
51
27
RMM en 24 m (%)
71
67
44
p<0,0001
p<0,0001
RM4 en 24 m (%)
39
33
18
2,4(1,9-3), p<0,0001
2,2(1,8-2,7), p<0,0001
RM4,5 en 24 m (%)
25
19
9
p<0,0001
p=0,0006
RMM en 36 m (%)
73
70
53
p<0,0001
p<0,0001
RM4 en 36 m (%)
50
44
26
p<0,0001
p<0,0001
RM4,5 en 36 m (%)
32
28
15
p<0,0001
p=0,0003
SLE (Core) (%)
95,3
97,4
93,1
0,55(0,25-1,21), p=0,13
0,34(0,13-0,86), p=0,017
SLP (Core) (%)
96,9
98,3
94,7
0,44(0,17-1,15), p=0,0842
0,30(0,10-0,92), p=0,026
SG en 36 m (%)
95,1
97
94
0,75(0,37-1,55), p=0,44
0,46(0,20-1,07), p=0,0639
Siguen a 48 m (%)
88
92
87
RMM en 48 m (%)
76
73
56
<0,0001
<0,0001
RM4,5 en 48 m (%)
40
37
23
<0,0001
0,0002
Sin progresión (FFP) (%)
96,7
97,8
93,1
0,0497
0,007
SG en 48 m (%)
94,3
96,7
93,3
0,46
0,0498
I 18 I
LVI Congreso Nacional de la SEHH / XXX Congreso Nacional de la SETH. Programa Educacional
lógica ha postulado que algunos compuestos podrían
combinarse con éxito con los inhibidores BCR-ABL1,
dado que actuarían sobre vías que parecen activadas por
el BCR-ABL1, como las JAK-STAT, mTOR, PI3K/AKT y
vías de autofagia. Asimismo tienen interés los fármacos
que actúan sobre la AHI-1, una proteína adaptadora que
actúa con BCR-ABL1 y JAK225, o el ABL001, que no
actúa sobre el sitio ATP de la cinasa, sino sobre un sitio
que regula la actividad de esta (NCT02081378, estudio
fase 1, en Madrid).
Inmunoterapia
La asociación de imatinib con IFNa pegilado se ha
mostrado superior al imatinib en términos de respuesta
molecular, aunque con toxicidad inaceptable26. Se des‑
conoce si la ventaja viene dada por los efectos inmunes
del IFN. En estos momentos hay cuatro estudios que
ensayan la asociación de este con inhibidores de segun‑
da generación (tres con nilotinib, uno con dasatinib).
En el cáncer en general, la inmunoterapia puede
tener distintos objetivos, entre ellos el mejorar la fun‑
ción efectora (específica o inespecífica), o hacer rever‑
sible la anergia. Es interesante que en estas vías puede
actuar el dasatinib. En cuanto a la primera, se ha obser‑
vado que los pacientes que desarrollan linfocitosis con
dasatinib tienen mejores respuestas27, y particularmente
aquellos que desarrollan un cuadro LGL28. Nuestro gru‑
po ha mostrado que los linfocitos NK de pacientes tra‑
tados con dasatinib muestran un fenotipo activado con
potencial citotóxico29. Por otra parte, se ha observado
que en la LMC son comunes poblaciones T y NK mono/
oligoclonales, que se expanden durante la terapia con
dasatinib30. Recientemente, la interacción PD1-PDL1 ha
cobrado mucho interés, ya que bloquea la proliferación,
la producción de citocinas y la función citolítica de los
linfocitos T31. Es notable que la frecuencia de linfoci‑
tos PD1+ en pacientes con LMC tratados con dasatinib
es similar a la de controles sanos32 y menor que la de
pacientes con LMC tratados con imatinib33. Esto tiene
interés teórico, ya que en modelos murinos de LMC la
falta de la vía PD1 se asocia a mejor supervivencia33, y
tiene interés práctico, ya que un anticuerpo monoclonal,
el nivolumab, ha mostrado eficacia y poca toxicidad en
pacientes con melanoma34,35. Aunque su uso intraveno‑
so limita su utilidad en LMC, están ya en marcha ensa‑
yos en fase 1B (NCT02011945, en Madrid y Valencia).
Estrategias para la curación de la leucemia
mieloide crónica
El primer requisito para alcanzar un objetivo es querer
lograrlo. Si lo que pretendemos en nuestros pacientes es
que tengan una supervivencia a largo plazo prolongada,
debemos saber que por ahora ninguno de los inhibi‑
dores de segunda generación ha demostrado superiori‑
Tabla 2. Resultados con dasatinib en primera línea (Estudio DASISION)
Dasatinib
Imatinib 400
N
123
123
RM1 a 3 m (%)
84
64
Dasatinib vs Imatinib
p<0,0001
RCC en 12 m (%)
77
66
0,007
RMM en 12 m (%)
46
28
p<0,0001
RMM en 24 m (%)
64
46
p<0,0001
RM4 en 24 m (%)
28
18
RM4,5 en 24 m (%)
17
8
0,002
RMM en 36 m (%)
68
55
1,62(1,3-2), p<0,0001
RM4 en 36 m (%)
35
22
0,00635
RM4,5 en 36 m (%)
22
12
0,00069
Fuera por toxicidad en 36 m (%)
13
6,5
SLP en 36 m (%)
91
90
SG en 36 m (%)
93,7
93,2
RCC en 48 m (%)
NS
RMM en 48 m (%)
74
60
RM4 en 48 m (%)
47
35
RM4,5 en 48 m (%)
31
21
SLP en 48 m (%)
92,9
92,1
SG en 48 m (%)
90
90,2
I 19 I
p<0,0001
LVI Congreso Nacional de la SEHH / XXX Congreso Nacional de la SETH. Programa Educacional
dad sobre el imatinib en este sentido14,19. En realidad, el
análisis por intención de tratamiento, el estándar en los
ensayos clínicos, esconde el hecho de que los pacientes
que no respondieron fueron tratados con inhibidores
alternativos de segunda generación, y el problema es
que muchas veces no disponemos de los detalles de este
tratamiento de rescate. Es decir, cuando analizamos los
resultados de supervivencia en pacientes tratados con
imatinib, en realidad hablamos de supervivencia con
imatinib y tratamiento de rescate. No se ha hecho un
buen análisis de lo que supone esto en efectos adversos
y en calidad de vida, pero es de suponer que la percep‑
ción por parte del paciente de que se están gastando las
alternativas debe ser fuente de ansiedad por su futuro.
Existe una estrategia intermedia, y es el cambio
precoz de inhibidor ante una respuesta inapropiada. El
problema es que probablemente esperar a los 3 meses
de tratamiento sea demasiado tarde36.
La estrategia hacia la curación pasa por conseguir
una respuesta molecular completa, que permita una
eventual discontinuación del tratamiento. Para ello, el
tratamiento de elección de primera línea son los inhi‑
bidores de segunda generación.
La estrategia sería bifásica, con una fase de induc‑
ción y una fase de consolidación, seguida de suspensión
del tratamiento (Figura 1).
Hay otras muchas preguntas que contestar. No sabe‑
mos si debemos diferenciar por riesgo. La estabilidad
de la RMC tras la suspensión del imatinib es menor
en pacientes con alto riesgo de Sokal1. Quizás en esos
pacientes se precise una consolidación más intensa, con
fármacos que actúen sobre la célula madre leucémica,
o con inmunoterapia.
No sabemos aún si nilotinib es superior a dasatinib,
o viceversa. No sabemos si los efectos beneficiosos o
adversos de ambos podrán ser modificados por el trata‑
miento previo con uno de ellos. Ignoramos el efecto de
la combinación con IFN pegilado, y es una tierra incóg‑
nita aún los efectos a largo plazo de la inmunoterapia.
Figura 1. Estrategia de curación de la leucemia mieloide
crónica.
No sabemos cómo el estatus inmunológico o la persis‑
tencia de células madres leucémicas en el momento de
la suspensión influirán en la posibilidad de curación. Lo
que sí sabemos es que el camino iniciado por la inven‑
ción de imatinib ha seguido su curso ascendente y últi‑
mamente ese camino permite vislumbrar un horizonte
de curación para nuestros pacientes.
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I 21 I
Diffuse large B-cell lymphoma, diagnostic algorithms
M. A. Piris, S. Montes-Moreno
Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander
Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is a morpho‑
logical description of a term that can be applied to a
constellation of different disorders with specific clin‑
icopathological features1. All DLBCL cases are distin‑
guished by a diffuse pattern of infiltration and a cyto‑
logical composition by large B-cells. In spite of theses
common features, DLBCL cases may have strikingly
different clinical presentations, immunophenotype,
molecular pathogenesis and response to therapy.
Diffuse large B-cell lymphoma, not otherwise
specified (nos)
This is the term applied to the cases that do not fit into
specific variants. A range of morphologies has been dis‑
tinguished including centroblastic, immunoblastic and
anaplastic morphology, a division that has been shown to
carry on a prognostic relevance2. Thus, Ott et al. demon‑
strated that immunoblastic morphology was as a robust,
significantly adverse prognostic factor in multivariate
analysis, with this diagnosis showing a good reproduci‑
bility among expert hematopathologists. Although specif‑
ically-trained pathologists are able to consistently repro‑
duce this morphological subclassification, the overall
reproducibility among general pathologists is quite low.
Molecular subclassification of these cases in two
main groups has demonstrated a more definite utili‑
ty3. Thus, division in a germinal-centre and a non-GC
phenotypes identifies tumors with distinct molecular
pathogenesis and therapeutic targets. Practical appli‑
cation of this approach is limited by the finding that
specific markers for routine demonstration of these
phenotypes using immunohistochemical markers may
lack consistency, but some quite robust models have
been proposed and extensively used4.
There is not a single molecular alteration that distin‑
guishes all DLBCL cases, but in general these tumours
exhibit deregulation of genes involved in cell-cycle
control5, additionally to changes in genes and path‑
ways involved in cell survival and apoptosis regula‑
tion. Chromosomal translocations, and other genet‑
ic events, segregate with molecular subtypes. Thus,
translocations involving BCL-2 and C-MYC oncogene
loci, have been found in 30-40% cases of CGC-DLB‑
CL, whereas ABC-DLBCL is characterized by the cell
dependence on the CBM complex, a signalling hub that
includes CARD11, BCL10, MALT1, and other proteins6.
Although initial studies tend to associate the non-GC
subtype with NF-kB activation, it has been recently
shown that this phenomenon may take place in both
GC and non-GC DLBCL cases7.
Sequencing studies recently performed in DLBCL
cases have revealed recurrent mutations in genes like
MYD88, CARD11, EZH2, CREBBP, MEF2B, MLL2,
BTG1, GNA13, ACTB, P2RY8, PCLO and TNFRSF14.
Some of these genes have not previously been suspect‑
ed to play a pathogenic role in DLBCL8-10.
DLBCL prognosis has been the subject of numer‑
ous studies that have shown that most prognostic
models are dependent of the treatment received by
the patients and the techniques employed for analyz‑
ing the tumours. Molecular subclassification between
GC and non-GC type has been shown to be useful
in R-CHOP treated patients exclusively. Quite solid
findings have been demonstrated for the adverse prog‑
nostic significance of the simultaneous expression of
C-MYC and BCL2, an observation confirmed by differ‑
ent authors11-14. A miRNA signature including miR221,
miR22, miR93, miR331 and miR 491 has been shown to
identify R-CHOP treated patients with a more aggres‑
sive behaviour15.
A potential predictive role of the ABC signature, pre‑
dicting better response to bortezomib combined with
chemotherapy has been shown in a reduced series and
awaits further confirmation16. Ibrutinib sensitivity has
also been associated with non-GC phenotype in initial
studies17.
Interestingly, the expression of CD30 has been
shown to distinguish a group of DLBCL cases (14%)
with a more favourable prognosis, this finding sup‑
porting the potential therapeutic use of brentuximab
in these patients18.
I 22 I
LVI Congreso Nacional de la SEHH / XXX Congreso Nacional de la SETH. Programa Educacional
Primary mediastinal diffuse large b-cell
lymphoma
Primary mediastinal diffuse large B-cell lymphoma is a
distinctive large B-cell lymphoma with a unique clinical
presentation, and molecular features (CD30 expression,
activation of the JAK-STAT pathway) establishing a
close relationship with classical Hodgkin lymphoma19,20.
Ebv+ age-related dlbcl
EBV+ age-related DLBCL is a frequent tumour, recent‑
ly recognised, with aggressive behaviour, diagnosed in
patients over 50 years, in patients with no other causes
of immunodeficiency or prior lymphoma. These cas‑
es are diagnosed in advanced stages, with more than
one extranodal involvement, higher IPI risk group and
a poorer response to initial treatment. The histology
is recognizable because of the polymorphic neoplastic
infiltrate and necrosis. EBV+ large cell lymphoma are
excluded from this category, if associated with chronic
inflammation o diagnosed as lymphomatoid granu‑
lomatosis, plasmablastic lymphoma or PEL21,22.
Plasmablastic lymphoma
Plasmablastic lymphoma is an aggressive lympho‑
ma type diagnosed frequently in immunosuppressed
patients (HIV+ receiving immunosuppressive therapy
or elderly people). The tumour involves more regular‑
ly oral cavity, gastrointestinal tract o other extranodal
tissues. These tumors are characterized by acquisition
of the transcriptional profile of plasma cells (with over‑
expression of PRDM1/Blimp1 and XBP1s, in concert
with extinction of the B-cell differentiation program)
by proliferating immunoblasts. C-MYC translocations
have been found in up to 49% of these cases23,24.
Plasmablastic differentiation can be found in a vari‑
ety of large B-cell lymphomas, including plasmablastic
lymphoma, ALK-positive large B-cell lymphoma, prima‑
ry effusion lymphoma, large B-cell lymphoma arising in
human herpesvirus-8 (HHV-8)-associated multicentric
Castleman disease and diffuse large B-cell lymphoma
(DLBCL) with partial plasmablastic phenotype.
Other dlbcl variants
Numerous DLBCL subgroups have been identified,
including:
• T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma.
• Primary DLBCL of the CNS.
• Primary cutaneous DLBCL, leg type.
• Intravascular large B-cell lymphoma.
• DLBCL associated with chronic inflammation.
• Lymphomatoid granulomatosis.
• ALK-positive LBCL.
• Plasmablastic lymphoma.
• Large B-cell lymphoma arising in HHV8-associat‑
ed multicentric Castleman disease.
• Primary effusion lymphoma.
• CD5-positive DLBCL.
All these tumours have specific clinical presentation,
histological features and prognosis.
Borderline cases
Intermediate BL/DLBCL cases
This group was created to allocate those cases, especially
in adults, that cannot be definitively classified as BL vs
DLBCL, thus avoiding to “contaminate” the categories of
BL and DLBCL with these cases, which may be biologi‑
cally and clinically different.
This provisional category, termed high-grade B-cell
lymphoma, unclassifiable, intermediate between BL
and DLBCL, is a heterogeneous category that needs to
be further refined; not a distinct entity, that allows the
classification of cases not meeting criteria for classical
BL or DLBCL. In general, these are aggressive, high‑
ly proliferative lymphomas with morphological and
phenotypic features intermediate between Burkitt and
DLBCL, exhibiting increased genomic complexity.
At least three subgroups have been here included:
• Double hit involving C-MYC and BCL2 (some of
them may represent progressed FL or transformed
DLBCL)25.
• Childhood DLBCL cases with MYC translocation.
• BL cases lacking C-MYC translocation.
Gray zone lymphomas, intermediate DLBCL/HL
This category applies to young men with mediastinal
mass, but also other locations, that show simultane‑
ous intermediate morphology and immunophenotype.
Thus, the tumoral cells express at the same time a B-cell
transcriptional program B (BOB1, OCT2 and PAX5+)
and activation antigens (CD30, CD15). The existence of
a gray zone between HL and PMLBCL has been strong‑
ly suggested by the existence of metachronus and com‑
posite cHL and DLBCL cases26.
Additionally, NSCHL and PMBL share clinical
presentations as mediastinal mass in youg adults, and
immunophenotypic and genetic features such as the
loss of Sig and B-cell receptor signalling, with activa‑
tion of cytokine JAK-STAT pathway and constitutive
NF-kappa B activation con expression of CD30, TRAF1
and nuclear expression of NF-kB subunits.
I 23 I
LVI Congreso Nacional de la SEHH / XXX Congreso Nacional de la SETH. Programa Educacional
Conclusion
Diffuse large B-cell lymphoma classification includes
a bunch of common and rare disorders, some of them
with paradoxical clinical behaviour, and gray areas with
a low reproducibility in diagnosis.
Although DLBCL molecular pathogenesis is being
progressively revealed, still the basis for targeted ther‑
apies remain to be fully established.
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I 24 I
Gammapatía monoclonal de significado incierto y mieloma múltiple
asintomático. Diagnóstico e implicación terapéutica del riesgo
de progresión
Laura Rosiñol, Carlos Fernández de Larrea, María Teresa Cibeira, Joan Bladé
Unidad de Amiloidosis y Mieloma. Servicio de Hematología. Hospital Clínic. IDIBAPS. Barcelona
Introducción
Las gammapatías monoclonales (GM) constituyen un
grupo de trastornos caracterizados por la prolifera‑
ción clonal de células plasmáticas que producen una
inmunoglobulina homogénea de carácter monoclonal
(componente monoclonal). Bajo el término de GM se
engloban entidades malignas, fundamentalmente el
mieloma múltiple, la macroglobulinemia de Waldens‑
tröm, la amiloidosis primaria o trastornos relacionados,
y las gammapatías monoclonales de significado incierto
(GMSI), que en el momento del diagnóstico no consti‑
tuyen una proliferación maligna. La clasificación de las
GM se expone en la Tabla 1. Las pruebas diagnósticas
que deben hacerse a todo paciente con sospecha de una
GM se detallan en la Tabla 2.
La GMSI se define por la presencia de un CM séri‑
co <30 g/L y <10% de células plasmáticas clonales en
médula ósea en ausencia de daño orgánico atribuible a
la gammapatía. El mieloma múltiple quiescente (asin‑
tomático) (MQ) se caracteriza por la presencia de un
CM sérico ≥30 g/L y/o ≥10% de células plasmáticas en
médula ósea sin evidencia de daño orgánico. El MQ
se debe distinguir de la GMSI por su mayor riesgo de
progresión a mieloma múltiple. En la Tabla 3 se detalla
el diagnóstico diferencial de las GM. Globalmente, el
riesgo de progresión de un MQ es del 10% anual frente
a un 1% anual para una GMSI.
Gammapatía monoclonal de significado
incierto
Epidemiología
La prevalencia de la GMSI aumenta con la edad. Así, en
un estudio poblacional llevado a cabo en el condado de
Olmsted (Minnesota, EEUU), se encontró una GMSI en
Tabla 2. Pruebas diagnósticas que se deben realizar en un paciente con
sospecha de gammapatía monoclonal
• Hemograma y bioquímica (creatinina, calcio, LDH, albúmina,
beta-2-microglobulina
• Proteínas totales, electroforesis sérica (proteinograma)
• Proteinuria de 24 horas, electroforesis en orina
(uroproteinograma)
• Dosificación de inmunoglobulinas (nefelometría)
• Aspirado medular
• Citogenética (FISH: deleción 13, t(11;14), t(4;14), t(14;16),
deleción 17p)
• Citometría de flujo
• Seriada esquelética
• Cadenas ligeras libres en suero (FLC)
• Pruebas adicionales solo si clínicamente indicadas
– TC y RM
– PET/TC (investigacional)
Tabla 1. Clasificación de las gammapatías monoclonales
Gammapatías monoclonales malignas
• Mieloma múltiple (IgG, IgA, IgD, IgE y cadenas ligeras)
• Formas especiales de mieloma múltiple (mieloma quiescente,
leucemia de células plasmáticas, mieloma no secretor, mieloma
osteosclerótico)
• Plasmocitomas localizados
– Plasmocitoma óseo solitario
– Plasmocitoma extramedular
• Macroglobulinemia de Waldenström
• Enfermedades de las cadenas pesadas
• Amiloidosis primaria o asociada al mieloma
Tabla 3. Diagnóstico diferencial de las gammapatías monoclonales
Gammapatías monoclonales de significado incierto
• Gammapatía monoclonal idiopática (IgG, IgA, IgM, cadenas ligeras)
• Gammapatías monoclonales transitorias (infecciones, trasplante
de progenitores hematopoyéticos, trasplante renal)
Diagnóstico
CM/CP
Daño orgánico*
GMSI
CM < 30 g/L y CP <10%
NO
MQ
CM ≥30 g/L y/o CP ≥10%
NO
MM
CM en suero y/u orina y CP ≥10%
SÍ
*Criterios CRAB: hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia, afectación ósea (“bone”)
I 25 I
LVI Congreso Nacional de la SEHH / XXX Congreso Nacional de la SETH. Programa Educacional
el 3,2% de la población1,2. La prevalencia fue del 5,3%
en personas mayores de 70 años y del 6,6% en mayores
de 80 años. La GMSI es más prevalente en hombres que
en mujeres (4% versus 2,7% en personas mayores de
70 años). Estudios realizados en la población afroame‑
ricana y de Ghana muestran que la prevalencia de la
GMSI entre los individuos de raza negra es al menos
el doble que en los individuos de raza blanca, mientras
que es menos frecuente entre los individuos asiáticos.
Esto confirma las diferencias raciales en la prevalencia
de la GMSI.
Subtipos de gammapatía monoclonal de significado
incierto
Existen tres subtipos de GMSI: GMSI no IgM, GMSI
IgM y la GMSI de cadenas ligeras (Tabla 4)3,4. Las GMSI
de tipo no IgM y la GMSI de cadenas ligeras tienen
fenotipo de células plasmática mientras que la GMSI
de tipo IgM tiene un fenotipo de célula linfoide o lin‑
foplasmocitoide. El isotipo del componente M en las
GMSI no IgM suele ser de tipo IgG (69%), IgA (11%),
biclonal (3%) o raramente IgD, y pueden evolucionar
a MM, amiloidosis primaria o enfermedades afines. La
GMSI de cadenas ligeras es una entidad recientemente
descrita que se caracteriza por un cociente de cadenas
ligeras libres anormal (FLC k/l <0,26 o >1,65) y puede
progresar a un MM de cadenas ligeras. La GMSI de
tipo IgM puede progresar a una macroglobulinemia de
Waldenström, linfoma u otros síndromes linfoprolife‑
rativos.
Riesgo y factores predictivos de transformación
maligna
En un estudio poblacional realizado en el sureste de
Minnesota y que incluía 1.384 pacientes con GMSI el
riesgo de transformación maligna fue del 1% anual, y
este riesgo permanecía estable más allá de los 25 años
de observación5. No existen marcadores biológicos fia‑
bles que permitan predecir qué individuos presentarán
una transformación maligna. Sin embargo, se han des‑
crito una serie de parámetros que son útiles para prede‑
cir la probabilidad de transformación, entre los que se
encuentran la cuantía del componente M, el grado de
infiltración medular por células plasmáticas y el isotipo
IgA6. Otros factores recientemente descritos incluyen
el comportamiento “evolving” o progresivo de la para‑
proteína (supone el 10% de las GMSI y se define como
un incremento progresivo del CM en los 3 primeros
años de seguimiento)6, presencia de un fenotipo abe‑
rrante por citometría de flujo en ≥95% de las células
plasmáticas de médula ósea, aneuploidia del ADN o un
cociente anómalo de cadenas ligeras libres2,5. El grupo
de la Clínica Mayo ha desarrollado un sistema de estra‑
tificación de riesgo basado en tres factores: CM ≥15 g/L,
isotipo IgA o IgM y cociente de FLC anómalo. El riesgo
absoluto de transformación maligna a los 20 años para
aquellos pacientes con 0, 1, 2 o 3 factores es del 5%
(riesgo bajo), 21% (intermedio 1), 37% (intermedio 2)
y 58% (alto riesgo), respectivamente2,5.
Seguimiento clínico
Las guías clínicas publicadas por el International Myelo‑
ma Working Group (IMWG)7 en el año 2010 proponen
una evaluación de la enfermedad y un seguimiento clí‑
nico diferencial basado en los grupos de riesgo definidos
por la Clínica Mayo5.
Se debe realizar una historia clínica completa, explo‑
ración física, hemograma, bioquímica que incluya fun‑
ción renal, calcio, proteínas totales, electroforesis sérica,
proteinuria de 24 horas y electroforesis urinaria, inmu‑
nofijación en suero y orina y determinación de cadenas
ligeras libres en suero (FLC).
En los pacientes con una GMSI de bajo riesgo, que
representan el 40% de todas las GMSI, no es necesario
efectuar un aspirado medular y una seriada esqueléti‑
ca si todas las pruebas anteriores sugieren una GMSI.
Se debe realizar una nueva valoración a los 6 meses y
si permanece estable se puede realizar un seguimiento
clínico y analítico cada 2-3 años. Estos pacientes incluso
se pueden remitir al médico de cabecera para su segui‑
miento.
En los pacientes de riesgo intermedio y alto hay que
realizar un aspirado medular que incluya citometría de
flujo y una serie ósea. Se debería efectuar una nueva
evaluación mediante analítica y estudio proteico a los
6 meses y después anualmente. La decisión de iniciar
tratamiento se basa en los criterios CRAB y no en otros
factores de riesgo, incluyendo las anomalías citogené‑
ticas4.
Mieloma quiescente
Esta entidad fue descrita por primera vez por Kyle y
Greipp en 1980 al identificar seis pacientes que cum‑
plían los criterios diagnósticos de mieloma múltiple
(CM ≥30 g/L y ≥10% de células plasmáticas en médula
ósea) pero que no presentaban ninguna de las manifes‑
taciones clínicas de la enfermedad y que permanecieron
estables y asintomáticos sin precisar tratamiento duran‑
te más de 5 años. En el año 2003 el IMWG cambió la
definición de MQ, de modo que se exige tan solo uno
de los dos criterios (CM ≥30 g/L y/o ≥10% de células
plasmáticas en médula ósea)8 (Tablas 3 y 4). Sin embar‑
go, bajo el término MQ se agrupan pacientes con un
pronóstico muy heterogéneo, algunos con comporta‑
miento muy indolente y una tasa de progresión a MM
sintomático muy baja (perfil similar a GMSI) mientras
I 26 I
LVI Congreso Nacional de la SEHH / XXX Congreso Nacional de la SETH. Programa Educacional
que otros progresan rápidamente a MM sintomático
(“early myeloma”) en el curso de los 2 primeros años tras
el diagnóstico. Esta variabilidad clínica ha motivado que
el término MQ esté de nuevo en revisión.
Riesgo de progresión
En un estudio retrospectivo llevado a cabo en la Clíni‑
ca Mayo entre los años 1970 y 1995 se diagnosticaron
3.549 pacientes de MM, de los cuales 276 (8%) cum‑
plían los criterios diagnósticos de MQ9. La probabilidad
acumulada de progresión a MM sintomático o amiloi‑
dosis fue del 51% a los 5 años, 66% a los 10 años y 73%
a los 15 años, con una mediana hasta la progresión de
4,8 años. El riesgo de progresión no fue constante a lo
largo del tiempo y se estimó en un 10% anual durante
los 5 primeros años, 3% anual durante los 5 siguientes
años y 1% anual durante los siguientes 10 años.
Factores pronósticos
A diferencia de lo que ocurre con la GMSI eventualmen‑
te todos los pacientes con MQ acaban evolucionando a
MM sintomático y requieren tratamiento. Sin embar‑
go, el intervalo entre el diagnóstico y la progresión es
muy variable de un paciente a otro. De hecho, una
proporción de pacientes con MQ de muy alto riesgo
experimentan una rápida progresión a MM, con una
probabilidad del 80% a los 2 años del diagnóstico. Estos
pacientes se consideran no representativos de la pobla‑
ción de MQ dado el riesgo de progresión anual del 40%
comparado con el 10% anual del resto de pacientes con
MQ.
La masa tumoral medida por el componente M y
la proporción de células plasmáticas nos permite crear
un modelo de riesgo estratificado con tres grupos pro‑
nósticos: el grupo 1 incluye los pacientes con ≥10% de
células plasmáticas y ≥30 g/L de CM sérico, el grupo 2
incluye los pacientes con ≥10% de células plasmáticas
y <30 g/L de CM y el grupo 3 incluye los pacientes
con <10% de células plasmáticas y ≥30 g/L de CM. La
probabilidad de progresión a los 15 años es del 87%,
70% y 39% para los grupos 1, 2 y 3, respectivamente9.
Estudios posteriores han mostrado que una infiltración
medular por células plasmáticas ≥60% se asocia con
una rápida progresión a MM sintomático (mediana 7-15
meses)10,11. Cabe señalar que únicamente el 2-3% de los
pacientes con MQ tienen ≥60% de células plasmáticas
al diagnóstico, y los autores opinan que estos pacientes
deben considerarse como portadores de MM sintomáti‑
co que requieren tratamiento independientemente de la
presencia de afectación orgánica (criterios CRAB).
Dispenzieri et al.11 demostraron que un cociente
anormal de FLC (definido como ≤0,125 o ≥8) se asocia
con una probabilidad de progresión del 40% en los 2
primeros años desde el diagnóstico. Cuando el cociente
de FLC ≥100 el riesgo de progresión a MM o amiloidosis
es del 79% a los 2 años12,13.
La resonancia magnética (RM) es útil para estu‑
diar el patrón de infiltración de la médula ósea. Se
han identificado cuatro patrones: patrón focal, difuso,
normal y variegato. Hillengass et al.14 estudiaron 149
pacientes con RM de cuerpo total. Las lesiones focales
se identificaron en el 28% de los pacientes y un 15%
tenía más de una lesión focal. La presencia de más de
una lesión focal se asoció a una mediana de progresión
de 13 meses y una tasa de progresión del 70% a los
2 años. En un análisis multivariado, la presencia de
≥1 lesión focal permanecía como factor pronóstico de
progresión tras ajustar por otros factores de riesgo,
incluyendo el grado de infiltración plasmocelular de la
médula ósea, el nivel de paraproteína sérica o urinaria
Tabla 4. Diagnóstico diferencial de las gammapatías monoclonales asintomáticas de tipo no IgM
Bajo riesgo de progresión (1-2% anual)
Alto riesgo de progresión (10% anual)
IgG e IgA
GMSI no IgM
Se deben cumplir los 3 criterios:
• CM sérico < 30 g/L
• CP clonales en médula ósea < 10%
• Ausencia de daño orgánico
MQ
Se deben cumplir los 2 criterios:
• CM ≥30 g/L y/o ≥10% CP clonales en médula ósea
• Ausencia de daño orgánico
Cadenas ligeras
GMSI de cadenas ligeras
Se deben cumplir todos los criterios:
• Cociente FLC anormal (<0,26 o >1,65)
• Incremento de la cadena ligera involucrada (aumento cadena kappa
si cociente > 1,65 o aumento cadena lambda si cociente < 0,26)
• CP clonales < 10%
• No daño orgánico
Proteinuria idiopática de Bence-Jones
Se deben cumplir todos los criterios:
• CM urinario ≥500 mg/24 h y/o CP clonales ≥10%
• Ausencia de daño orgánico
I 27 I
LVI Congreso Nacional de la SEHH / XXX Congreso Nacional de la SETH. Programa Educacional
y la inmunoparesis (disminución de las inmunoglobu‑
linas policlonales).
Actualmente los expertos están redefiniendo los tér‑
minos de MQ y MM. Así, aquellos pacientes que tienen
alguno de los factores pronósticos asociados a un riesgo
de progresión a los 2 años del 80% (es decir, infiltración
medular ≥60%, el cociente de FLC ≥100 y la presencia de
≥1 lesión focal en la RNM) deben considerarse MM sinto‑
máticos (“early myeloma” o mieloma inicial) y requieren por
lo tanto tratamiento, aun en ausencia de criterios CRAB11.
La presencia de ≥95% de células plasmáticas de
fenotipo aberrante en médula ósea por citometría de
flujo se correlaciona con un mayor riesgo de progre‑
sión15. El impacto de las alteraciones citogenéticas ha
sido estudiado por los grupos de la Clínica Mayo y
el grupo de Heidelberg16,17. La presencia de la t(4;14),
deleción de 17p o ganancias de 1q21 se asocia a mayor
riesgo de progresión. Curiosamente, las trisomías, con‑
sideradas de buen pronóstico en el MM sintomático,
se consideran un factor de riesgo de progresión de MQ
a MM sintomático. El patrón evolutivo también es un
factor pronóstico. Así, los pacientes con un MQ pro‑
gresivo (“evolving”), definido por un incremento del CM
sérico ≥10% en los primeros 6 meses, se asocia a un
tiempo de progresión significativamente más corto que
los pacientes con un MQ no progresivo (“no evolving”)
(1,3 vs 3,9 años, p=0,007)18. Otros factores de riesgo de
progresión descritos son el isotipo IgA, la immunopa‑
resis o la presencia de células plasmáticas circulantes
identificadas por inmunofluorescencia11.
Modelos pronósticos
El grupo de la Clínica Mayo propone un modelo de
estratificación de riesgo basado en tres factores: infiltra‑
ción medular por células plasmáticas ≥10%, CM sérico
≥30 g/L y un cociente de FLC anormal (<0,125 o >8).
La probabilidad acumulada de progresión a los 10 años
fue del 50%, 65% y 84% para los pacientes con uno,
dos o tres factores de riesgo (p<0,001) y la mediana de
progresión fue de 10 años, 5,1 años y 1,9 años, respec‑
tivamente19.
El grupo PETHEMA ha propuesto otro modelo basa‑
do en la demostración de anomalías fenotípicas por
citometría de flujo y la presencia de inmunoparesis. El
riesgo de progresión a los 5 años fue del 4%, 46%, y
72% para los pacientes con ninguno, uno o dos factores
de riesgo, con una mediana de progresión no alcanzada
de 73 meses y 23 meses, respectivamente15.
El grupo SWOG propone un modelo basado en la
combinación del componente M (≥30 g/L), FLC involu‑
crada > 25 mg/dL y perfil de expresión génica realizado
en células plasmáticas purificadas. El riesgo de progre‑
sión a los 2 años para los pacientes con 0, 1 o ≥2 factores
de riesgo fue del 3%, 29% y 70%, respectivamente20.
Seguimiento clínico
Ante un paciente con sospecha de MQ se debe realizar
un hemograma completo, determinación de creatini‑
na, calcio, proteínas totales, proteinuria de 24 horas
y electroforesis en suero y orina. Se debe realizar un
aspirado medular, una seriada esquelética y la determi‑
nación de FLC. La IMWG recomienda realizar una RM
de columna y pelvis para determinar el tipo de patrón
infiltrativo, dado su valor pronóstico. En opinión de los
autores de esta ponencia no existe suficiente evidencia
para recomendar la realización de una RM a todos los
pacientes con MQ por el riesgo de sobretratamiento que
podría suponer. Se deben repetir todos los estudios de
laboratorio en 2-3 meses y después cada 4-6 meses. En
caso de progresión clínica o biológica se debe repetir el
estudio completo incluyendo la seriada esquelética y el
aspirado medular.
Tratamiento
La recomendación para los pacientes con MQ es la abs‑
tención terapéutica hasta que exista evidencia de pro‑
gresión. Estudios realizados previamente con melfalán/
prednisona o bisfosfonatos no han demostrado bene‑
ficio en supervivencia global. La talidomida también
se ha usado sola o en combinación con bisfosfonatos
en pacientes con MQ con resultados poco alentadores,
con una tasa de respuestas de entre el 30-40%, elevada
toxicidad y ningún beneficio en supervivencia global11.
El grupo PETHEMA ha publicado recientemente los
resultados de un estudio aleatorizado en el que se com‑
para lenalidomida y dexametasona frente a abstención
terapéutica en pacientes con MQ de alto riesgo, defini‑
do por la presencia de ≥10% de células plasmáticas en
médula ósea y un CM elevado (IgG ≥30 g/L, IgA ≥20 g/L
o Bence-Jones proteinuria > 1 g/24 h) o, en caso de cum‑
plirse solo uno de estos criterios, por la presencia de
>95% de células de fenotipo aberrante en médula ósea
e inmunoparesis. Los pacientes de la rama de tratamien‑
to recibieron un total de nueve ciclos de lenalidomida
y dexametasona seguido de un mantenimiento con
lenalidomida durante 2 años. Se incluyeron un total de
125 pacientes. La tasa de respuestas fue del 79% tras la
inducción y del 90% durante el mantenimiento, inclu‑
yendo un 14% y 26% de remisiones completas, respec‑
tivamente. Tras un seguimiento mediano de 40 meses,
se observó una prolongación significativa del tiempo
hasta la progresión (no alcanzada vs 21 meses, p<0,001)
y de la supervivencia global (94% vs 80%, p=0,03) en la
rama de tratamiento comparado con el grupo control21.
Los expertos recomiendan adaptar el tratamiento al
riesgo. Así, en los pacientes con un MQ de bajo riesgo
la recomendación actual es la abstención terapéutica.
Para los pacientes con MQ de alto riesgo se mantie‑
I 28 I
LVI Congreso Nacional de la SEHH / XXX Congreso Nacional de la SETH. Programa Educacional
ne la recomendación de abstención terapéutica si bien
son pacientes potencialmente candidatos a tratamiento
dentro de un ensayo clínico. En este sentido, el Grupo
Español de Mieloma está diseñando un nuevo estudio
que incluye una inducción con carfilzomib, lenalidomi‑
da y dexametasona seguida de una intensificación con
un trasplante autólogo, consolidación y mantenimiento.
Los pacientes con un MQ de muy alto riesgo (riesgo
de progresión del 80% en los 2 primeros años desde
el diagnóstico) deben considerarse pacientes con MM
sintomático (de hecho, se trata más de pacientes con un
“early myeloma” que de un auténtico quiescente) y por lo
tanto tributarios de iniciar tratamiento aun en ausencia
de otros criterios CRAB.
10.
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Nuevos componentes sanguíneos en el siglo xxi
M. A. Pérez, J. Monge
Centro Vasco de Transfusión y Tejidos Humanos. Galdakao
Introducción
La historia de la medicina transfusional está ligada a la evo‑
lución de los componentes sanguíneos, pudiendo señalar
como algunos hitos significativos la primera transfusión
indirecta de sangre citratada en 1914 (Dr. Agote, Dr. Hus‑
tin), la creación del primer Banco por el Dr. Durán-Jordá
en Barcelona en 1936 durante la Guerra Civil Española, el
procedimiento de plasmaféresis por el Dr. Grifols en 1951,
la sustitución del frasco de vidrio por bolsas de plástico en
la década de los setenta, la incorporación progresiva y cre‑
ciente de pruebas analíticas de escrutinio de enfermedades
infecciosas, la aparición de filtros de desleucocitación y más
recientemente las técnicas de inactivación de patógenos. Se
puede decir que ha habido un desarrollo vertiginoso en las
últimas décadas en la preparación de los componentes san‑
guíneos, en todas sus facetas, buscando siempre la mejora
de la calidad y seguridad de los mismos. Por tanto, para
abordar este tema deberemos responder a las siguientes
cuestiones, teniendo en cuenta la situación actual y con un
enfoque de su posible evolución futura:
• ¿Cuántos componentes tenemos que producir? ¿De qué
tipo? ¿Con qué características? ¿Con qué materiales?
• ¿Cómo vamos a producirlos? ¿Con qué tecnología
vamos a producirlos? ¿A qué coste económico?
¿Con qué grado de estandarización? ¿En qué ins‑
talaciones vamos a producirlos? ¿Cómo vamos a
almacenarlos y durante cuánto tiempo?
• ¿Cómo vamos a identificarlos y etiquetarlos?
• ¿Cuándo y cómo vamos a distribuirlos?
• ¿A partir de qué tipo de donaciones y de qué donantes?
• ¿Cómo tenemos que hacer todo lo anterior? ¿Qué
legislación o normas tenemos que cumplir? ¿Con‑
templan esta legislación o normas todos los avances?
• ¿Hay alternativas a estos componentes sanguíneos?
lograr la autosuficiencia. Este aspecto va a estar ligado
necesariamente, por un lado, a las tendencias en el uso
y consumo de estos componentes (nuevos protocolos
transfusionales, tales como transfusión de un único con‑
centrado de hematíes, transfusión masiva, etc.) y a los
diferentes programas de optimización de la transfusión,
y por otro lado, a los cambios demográficos y su reper‑
cusión tanto en la obtención de donaciones como en la
transfusión. Así, hay distintos trabajos que tras realizar
una proyección en el futuro de la relación entre la oferta
y la demanda de sangre prevén un déficit acusado en
los próximos años1. Esta situación sería achacable, en
síntesis, al envejecimiento general de la población y a
la concentración del mayor uso de transfusiones en los
segmentos de población de mayor edad. Esta tendencia
sin embargo no ha sido corroborada por otros estudios,
pudiendo deberse entre otros factores a un mejor uso
de la transfusión. Por ello, estos estudios deben ser
contemplados con cautela y deben realizarse análisis
con datos propios. Existen unas recomendaciones de la
Organización Internacional de la Salud (OMS) relativas
a seguridad, ética, seguridad y estrategias para lograr
esta autosuficiencia, basándose en la donación de san‑
gre voluntaria, altruista y no remunerada2.
Tipos de componentes sanguíneos
Los concentrados de hematíes son, con gran diferencia
respecto a los concentrados de plaquetas y el plasma
fresco congelado, el componente sanguíneo más fre‑
cuentemente usado en la transfusión humana. Los tipos
y variantes de componentes sanguíneos que se pueden
obtener van a ser múltiples, tantos como las posibles
combinaciones de las diferentes variables siguientes:
Autosuficiencia
El nivel de producción de los distintos tipos de com‑
ponentes sanguíneos tiene como objetivo principal
I 30 I
• Por tipo de procedencia o fuente de obtención, bien
a partir de la donación convencional de sangre total,
bien a partir de procedimientos de aféresis.
• P or el tipo de donante, altruista voluntario o
autólogo. Hasta la fecha, la práctica ha sido valo‑
rar a todos los donantes como fuentes de una
LVI Congreso Nacional de la SEHH / XXX Congreso Nacional de la SETH. Programa Educacional
materia prima inicial similar para la producción
de componentes. Sin embargo, las características
específicas del donante tienen un efecto sustan‑
cial en la calidad de los componentes durante
el periodo de almacenamiento establecido. Así,
por ejemplo, en algunos estudios se han identi‑
ficado marcadores predictivos mediante tecno‑
logías de proteómica sobre la supervivencia y
recuperación de concentrados de plaquetas, que
podrían ayudar en la gestión de los donantes3.
Otro trabajo sugiere que algunos factores especí‑
ficos del donante, incluido la menopausia, tienen
un efecto sobre la calidad del almacenamiento
de los hematíes4. En otros casos son aspectos de
la historia clínica del donante los que deben ser
tenidos en cuenta para evitar generar potenciales
efectos adversos en los pacientes (ejemplo, TRA‑
LI). Por ello, ya se han incorporado determinadas
medidas tales como no permitir las donaciones
de aféresis de plaquetas de mujeres con historia
de embarazos o utilizar solo plasmas de donan‑
tes varones sin historia transfusional. Probable‑
mente en el futuro la gestión del suministro de
componentes exigirá una gestión de los donantes
mucho más sofisticada que en el presente. Esto
puede traducirse por ejemplo en una medicina
más personalizada del paciente, utilizando el
tipaje eritrocitario masivo mediante genotipado
con sistemas de alta capacidad, tanto a donantes
como a receptores, para obtener una compati‑
bilidad mejor y más extensa, que precisará de
sistemas de información más desarrollados y que
afectará de forma profunda a la gestión de los
donantes, al mismo tiempo que puede cambiar
el paradigma de las actividades de un servicio
transfusional de la detección a la prevención de
la aloinmunización5.
• Por el tipo de material de bolsa utilizada6 y su per‑
meabilidad al oxígeno (PVC-DEHP, PVC-BTHC,
PVC-DINCH, PVC-TOTM, poliolefina, EVA, etc.).
• Por el anticoagulante utilizado (CPD, CPD-A, etc.).
• Por la solución aditiva utilizada (SAG-M, AS1, etc.).
• Por los posibles tratamientos, uno o varios, que se
pueden realizar sobre un mismo tipo de compo‑
nente, tales como: filtración para desleucocitación,
filtración para priones, irradiación, congelación,
descongelación, lavado, desplasmatización, cua‑
rentena, inactivación de patógenos, alicuotado
pediátrico, etc.
• Por la caducidad asignada. Actualmente, en las
diferentes comunidades autónomas, para un mis‑
mo tipo de componente, de iguales especificacio‑
nes, la caducidad puede diferir.
• Por las diferentes pruebas de laboratorio necesa‑
rias para dar por válido un componente. También
aquí la variabilidad entre las distintas comunidades
autónomas es amplia, habiendo algunas que rea‑
lizan serologías adicionales complementarias que
exceden los mínimos exigibles según la legislación.
Los granulocitos son un tipo de componente sanguí‑
neo de uso no frecuente, dadas sus limitadas indicacio‑
nes, y sus resultados clínicos son prometedores pero no
concluyentes. En la mayoría de los casos la obtención se
realiza mediante aféresis a donantes, previamente esti‑
mulados con dexametasona y G-CSF. Sin embargo, en
Inglaterra ha aumentado sustancialmente la obtención
de estos granulocitos a partir de sangre total y alma‑
cenados con solución aditiva y plasma, aportando la
ventaja de la mayor disponibilidad, y con unos resul‑
tados clínicos equivalentes7. Esta forma de obtención a
partir de sangre total no está contemplada actualmente
en la legislación española, dado que solo contempla la
obtención mediante aféresis.
Método de producción
La forma de obtener estos componentes sanguíneos
actualmente reside en los procedimientos de aféresis o
en el fraccionamiento de la sangre total. Por otro lado,
de cara al futuro, ya existen trabajos que avanzan en la
obtención de productos a partir de expansión celular
ex vivo.
A partir de donaciones de sangre convencional
El proceso tradicional, más extendido, de producción
de componentes sanguíneos (Hematies, Buffy-coat,
Plasma) a partir de donaciones de sangre convencio‑
nal es relativamente complejo y en gran parte manual.
En las dos últimas décadas se incorporaron los frac‑
cionadores semiautomáticos, y en los últimos años
máquinas para automatizar la producción de pools de
plaquetas y el fraccionamiento de la sangre total. Se
puede decir que la automatización total se está implan‑
tando de forma progresiva, y en distinto grado, en los
distintos centros de transfusión para la obtención de
los componentes sanguíneos con un carácter “indus‑
trial”. La incorporación de esta tecnología supone un
coste económico importante, pero conlleva una serie
de ventajas tales como una reducción del tipo y número
de equipamiento, que conlleva a su vez a una reduc‑
ción de mantenimientos y calibraciones, una reduc‑
ción significativa de pasos y tareas operativas, una
disminución de los tiempos de procesamiento, una
reducción de los componentes desechados por moti‑
vos de procesamiento, una mejora de la trazabilidad
del procesamiento de cada donación, una reducción
de los tiempos de formación del personal, una mejor
ergonomía para los operadores y la obtención de unos
I 31 I
LVI Congreso Nacional de la SEHH / XXX Congreso Nacional de la SETH. Programa Educacional
componentes sanguíneos más homogéneos con menor
desviación8. Por otro lado, y de modo paralelo, se están
aplicando metodologías “lean” para esta producción de
componentes y también en otras áreas en los centros
de transfusión9. También, y de forma pionera, ya se ha
implementado en un centro la robotización para otras
fases tales como el etiquetado de los concentrados de
hematíes y plasmas.
A partir de aféresis
La evolución de la tecnología en estas máquinas de
aféresis ha permitido una mayor eficiencia en la recu‑
peración de plaquetas, pudiéndose obtener hasta triple
dosis de plaquetas con una sola donación, y donaciones
dobles de hematíes.
Expansión in vitro
La tecnología de stem cells parece tener un futuro pro‑
metedor en la medicina transfusional, y su uso para
generar productos sanguíneos supondría una auténtica
revolución.
Plaquetas
Ya se ha conseguido la generación ex vivo de plaquetas a
partir de stem cells de sangre de cordón umbilical, de stem
cells embrionarias y de stem cells pluripotentes inducidas,
pero los rendimientos obtenidos con estas estrategias
todavía no son suficientes con vistas a un uso clínico
real debido a que los protocolos de diferenciación uti‑
lizados aún no se han logrado en condiciones GMP y
con un número de células óptimo para su transfusión10.
Su implementación efectiva supondría disponer de una
oferta de plaquetas capaz de satisfacer las demandas
crecientes, así como poder disponer de productos espe‑
cíficos para pacientes concretos (pacientes refractarios).
Así, ya se han conseguido obtener plaquetas deficientes
en antígenos HLA clase I en el laboratorio usando como
fuente stem cells de origen hematopoyético11. Existen
muchas consideraciones todavía por resolver de distin‑
tos tipos, respecto a su seguridad (riesgo oncogénico o
teratogénico), su regulación legal y especialmente de
carácter técnico. Entre estas limitaciones técnicas des‑
taca conseguir una adecuada maduración de los megaca‑
riocitos (su poliploidización, que está relacionada con la
cantidad de plaquetas producidas), una mayor liberación
de plaquetas en cultivo y garantizar la viabilidad y fun‑
cionalidad de las plaquetas así producidas (estructural‑
mente sí son similares a las producidas fisiológicamen‑
te). Por supuesto, también debe ser resuelto el sistema
de producción a gran escala, en condiciones GMP. Una
estrategia que también se ha explorado para evitar las
limitaciones de esta producción de plaquetas ex vivo ha
sido la infusión de megacariocitos expandidos ex vivo
para liberar las plaquetas in vivo12.
Hematíes
Al igual que para las plaquetas también se han consegui‑
do obtener hematíes ex vivo a partir de estas mismas stem
cells, y aunque ya en 2011 se inyectaron 2 mL de hema‑
tíes cultivados en humanos, existen varios condicionan‑
tes por resolver, tales como el tipo de stem cells más ade‑
cuado para esta generación de hematíes, la translación de
los métodos de cultivo a procesos de producción a gran
escala mediante biorreactores tridimensionales automa‑
tizados y el desarrollo de protocolos para optimizar la
cantidad, calidad y maduración de estos hematíes así
generados, con metodología GMP. Así, una unidad de
sangre de cordón umbilical podría generar 10-75 con‑
centrados de hematíes, por lo que deberá ser explorado
en el futuro como una potencial fuente de obtención de
concentrados de hematíes, especialmente para pacien‑
tes aloinmunizados, con grupos raros o hemoglobinopa‑
tías13,14. Otro aspecto a considerar es el económico, dado
que se ha calculado un coste de 8.000 a 15.000 dólares
por unidad, salvo que exista un sistema de producción
a gran escala15. Pero hasta la fecha no hay ningún país
que haya dado la autorización del uso de componentes
sanguíneos obtenidos a partir de células madre, y solo
recientemente las autoridades de Escocia han autorizado
a producir componentes sanguíneos a partir de stem cells
para su futuro uso en estudios clínicos16.
De forma alternativa, se está trabajando en desa‑
rrollar concentrados de hematíes universales mediante
diferentes métodos. Así, uno de estos es la ocultación
de los sistemas antigénicos mediante ingeniería celular
superficial basada en polidopamina17.
Materiales relacionados
Los materiales relacionados para la producción y/o
almacenamiento de los componentes sanguíneos más
importantes son las bolsas, los filtros, las soluciones
aditivas y los anticoagulantes. En todos y cada uno de
ellos se están produciendo de forma imparable avances
significativos.
Bolsas/Plásticos
La sustitución del vidrio por el plástico en las bolsas de
sangre conllevó una mejora en la seguridad y efectivi‑
dad de la separación y almacenamiento de los compo‑
nentes sanguíneos. Desde entonces el avance en estos
sistemas de almacenamiento está condicionado por los
propios conocimientos médicos y científicos del tema,
pero también por los factores económicos, medioam‑
I 32 I
LVI Congreso Nacional de la SEHH / XXX Congreso Nacional de la SETH. Programa Educacional
bientales y regulatorios. Los aspectos más controverti‑
dos son el uso del di-etilhexil-phtalato (DEHP) como
plastificante de las bolsas de cloruro de polivinilo (PVC),
el cual aporta unas características de inertibilidad, flexi‑
bilidad, transparencia, resistencia al calor y químicos,
modeabilidad, posibilidad de esterilización por vapor o
radiación, sellabilidad y bajo coste. Tiene un papel pro‑
tector para el almacenamiento de los hematíes evitando
una hemólisis excesiva18, pero como contrapartida sus
potenciales efectos a largo plazo, en donantes de afére‑
sis y en los receptores, han conllevado su clasificación
como compuesto tóxico de categoría 2 por sus efec‑
tos en la fertilidad y el desarrollo19 y han hecho que se
investigue activamente en alternativas al mismo. Así,
se ha investigado en el uso de otros polímeros distintos
al PVC, tales como EVA y poliolefinas, y en la sustitu‑
ción del plastificante DEHP por otros tales como buti‑
ril-tri-n-hexilcitrato (BTHC), trioctiltrimelitato (TOTM)
o DINCH. En síntesis, el BTHC permite el almacena‑
miento de los hematíes hasta 35 días, pero a costa de
un desagradable olor, la imposibilidad de esterilización
por radiación y un alto precio. El DINCH es una alterna‑
tiva válida, pero obliga a una agitación periódica de los
hematíes almacenados, lo que complica la logística de
almacenamiento20. Con vistas a evitar la exposición al
DHEP siempre que sea posible, se está produciendo ya
en algunos países la sustitución de las bolsas de alícuo‑
tas pediátricas por jeringas libres de este compuesto21.
Merece la pena comentar igualmente que en relación a
los equipos destinados a la donación de sangre se está
trabajando entre los diferentes agentes implicados en
colaboración con la industria proveedora, para conse‑
guir una estandarización en su presentación22. Existe
una reciente revisión de todas las bolsas de almacena‑
miento de componentes sanguíneos disponibles comer‑
cialmente, con todas sus características23.
Filtros
Aparte de los ya bien conocidos filtros para desleuco‑
citar, y aunque su uso no esté extendido en España,
hay que comentar la disponibilidad en el mercado de
filtros para la eliminación de priones24. Por otro lado,
es bien conocido que la administración de los distintos
componentes sanguíneos origina efectos nocivos en el
sistema inmune del receptor, lo que se conoce como
modulación inmune relacionada con la transfusión25, y
por ello se están estudiando a nivel experimental nue‑
vos filtros para mejorar la calidad de los concentrados
de hematíes durante el almacenamiento mediante la
eliminación de leucocitos, citocinas y otros mediadores
biológicos26. También se está investigando la aplicación
de columnas de adsorción en productos de plaquetas
para la eliminación de distintas moléculas biológicas
implicadas en reacciones transfusionales27.
Soluciones aditivas de plaquetas
Estas soluciones aditivas (SA), ya con amplio uso en
rutina, se introdujeron como sustitutos del plasma para,
además de poder recuperar más plasma para destinar‑
lo al fraccionamiento industrial, disminuir las reaccio‑
nes transfusionales alérgicas y febriles no hemolíticas,
mejorar las condiciones de almacenamiento de las pla‑
quetas preservando su viabilidad y función hemostática
y facilitar la aplicación de tecnologías de inactivación
de patógenos. También hay estudios que apuntan a una
ventaja adicional como sería la mejora en la detección
bacteriana y reducción de formación de biocapa sobre
las paredes de la bolsa durante el almacenamiento del
concentrado de plaquetas28. Existen varias generacio‑
nes de SA para plaquetas, siendo las más habituales
el PAS-3 o intersol o PAS-C (que incluye fosfato en su
composición) y el PAS-3M o SSP+ o PAS-E (que contie‑
ne potasio y magnesio). Con estas SA el concentrado de
plaquetas final debe tener una proporción final de plas‑
ma del 30-35% para asegurar unos niveles de glucosa
suficientes. Existen varios estudios que han documenta‑
do unos buenos resultados con el uso de concentrados
de plaquetas con estas SA, tanto in vitro como in vivo,
llegando incluso al séptimo día de caducidad, así como
una reducción de reacciones alérgicas29,30, y al mismo
tiempo demostrando una buena relación coste-efecti‑
vidad en la prevención de reacciones transfusionales
por el uso de estas SA31. Otros estudios objetivan que
concentrados de plaquetas tratados con tecnología de
reducción de patógenos con estas soluciones aditivas
actuales pueden ser almacenados hasta 9 días con pará‑
metros in vitro aceptables32.
La nueva generación de SA (PAS-G o M-Sol o PAS5) incluye la glucosa en su formulación y tiene como
objetivo reducir aún más el plasma residual hasta el 5%,
y se han obtenido unos resultados in vitro a 7 días com‑
parables33,34. La fabricación de estas SA presenta algún
inconveniente por la caramelización de la glucosa con
la esterilización por calor con pH neutros o alcalinos,
por lo que el pH de estas SA es bajo. Todavía no están
en rutina.
Estas nuevas SA de última generación aportarían una
reducción aún mayor de las posibles reacciones transfu‑
sionales y una disminución de hemaglutininas y anti‑
cuerpos HLA. Esto permitiría suprimir pruebas que se
realizan en algunos centros tales como la detección de
anticuerpos anti-HLA en donantes mujeres multíparas.
También hay un estudio que demuestra que esta última
generación de SA puede ser usada para reconstituir las
plaquetas criopreservadas con DMSO tras su desconge‑
lación, con resultados de recuperación e indicadores in
vitro similares al plasma, e incluso de forma más rápida35.
Recientemente un estudio aportó unos resultados de via‑
bilidad de plaquetas de aféresis almacenadas hasta 18
I 33 I
LVI Congreso Nacional de la SEHH / XXX Congreso Nacional de la SETH. Programa Educacional
días en un 80% de PAS sin tratamiento de reducción de
patógenos36, concluyendo que las variables que determi‑
nan la adecuada viabilidad de las plaquetas son su proce‑
dencia (aféresis, y tipo de máquina, o pool), el tipo de SA
y su concentración final, el tipo de bolsa y, si se realiza,
el tipo de tratamiento de reducción de patógenos.
Otra vía alternativa que se está explorando para
mitigar la lesión de almacenamiento de las plaquetas
es la adición de sustancias de origen natural (ácidos gra‑
sos omega) o similares (resveratrol)37 o de otros agen‑
tes inhibidores (VX-702) para prevenir las disfunciones
plaquetarias asociadas a almacenamientos de estos
componentes a temperatura no idónea38. Por otro lado,
los avances en la producción y almacenamiento de los
concentrados de plaquetas van a estar ligados cada vez
más a la aplicación de tecnologías de proteómica para
valorar la calidad de estos componentes39.
Soluciones aditivas de hematíes
Los concentrados de hematíes se obtienen bien a partir
de sangre total recogida con anticoagulante (CPD) o
mediante aféresis con ACD-A, y el aporte nutricional
de las SA que se añaden posteriormente permite un
almacenamiento más prolongado. Existen diferentes SA
comercializadas, AS-1, AS-3, AS-5 y AS-7 en Estados
Unidos, y otras han sido aprobadas para su uso en otros
países, incluyendo España, tales como SAG-M, E-Sol y
PAGGSM, lo que permite el almacenamiento durante
5-6 semanas.
La calidad del concentrado de hematíes puede verse
alterada durante su obtención, su procesamiento (tem‑
peratura y tiempo hasta su fraccionamiento, método
de fraccionamiento) y su almacenamiento. Se conoce
como “lesión de almacenamiento de los hematíes” al
conjunto de cambios morfológicos y metabólicos que
ocurren durante este periodo, y que se evidencian bien
en los hematíes (pérdida de la forma discoide bicóncava,
depleción 2,3 DPG, descenso en la concentración ATP,
afectación de la bomba sodio-potasio, anomalía en la
homeostasis del óxido nítrico, liberación de micropar‑
tículas, etc.), bien en el sobrenadante (aumento de pota‑
sio, aumento de citocinas, productos de degradación del
complemento, etc.), y que conlleva unas consecuencias
fisiológicas (disminución de liberación de oxígeno, flujo
microcapilar comprometido, etc.). Relacionado íntima‑
mente con este apartado es obligatorio preguntarse si esta
“lesión de almacenamiento de los hematíes” conlleva una
repercusión clínica adversa. Existen multitud de estudios,
observacionales prospectivos y retrospectivos, así como
metaanálisis que sugieren un aumento de la mortalidad
relacionada con el uso de hematíes “viejos”, mientras que
el único estudio clínico controlado randomizado finaliza‑
do no ha demostrado mejor supervivencia en población
de niños prematuros y de muy bajo peso transfundidos
con hematíes frescos. Esta cuestión podrá ser mejor res‑
pondida cuando finalicen diferentes estudios controla‑
dos aleatorizados multicéntricos en curso. Si finalmente
se demostrara que la transfusión de hematíes “viejos”
conlleva riesgos clínicos significativos, puede significar
una revolución en la sistemática de los actuales sistemas
de donación, almacenamiento y transfusión. Existe una
revisión actualizada de este tema40. Existen diferentes
estudios de simulación de este tipo de escenarios de uso
de sangre fresca para anticipar su posible repercusión en
la práctica real sobre el suministro y stocks de hematíes,
concluyendo que puede significar cambios importantes
tanto a nivel de la gestión de la base de donantes como
de la gestión del inventario de productos41. Algunas áreas
donde se está investigando para optimizar el almacena‑
miento de los concentrados de hematíes son42: la mejora
de métodos o desarrollo de nuevos métodos para medir la
liberación de oxígeno a los tejidos; métodos para identifi‑
car las causas y reducir la variabilidad de las alteraciones
in vitro de los hematíes, de la viabilidad postransfusional
y de la efectividad clínica durante el almacenamiento; la
identificación de marcadores que se correlacionen con
la buena o mala supervivencia de los hematíes; estudios
clínicos que correlacionen las características in vitro de
los hematíes con el efecto en el receptor; el desarrollo
de soluciones de almacenamiento o rejuvenecimiento
de los concentrados de hematíes. Dentro de este apar‑
tado existen publicaciones recientes que demuestran un
enlentecimiento de la progresión de la lesión de almace‑
namiento in vitro y mejor calidad in vitro con el uso de una
versión mejorada de E-Sol43. Por otro lado, existen varias
publicaciones recientes que abogan por la supresión de la
regla de eliminar los concentrados de hematíes que han
estado más de 30 minutos fuera del rango de temperatu‑
ra controlado, basándose en estudios de exposiciones a
distintas temperaturas midiendo parámetros de calidad
in vitro de forma seriada, con soluciones aditivas distintas,
al no detectar daño significativo de almacenamiento44 ni
crecimiento bacteriano45.
Almacenamiento
Respecto a la forma de almacenamiento, para los con‑
centrados de hematíes el estándar sigue siendo la refri‑
geración a 2-6° C, y no se vislumbran otras alternati‑
vas. Para el plasma hay estudios que demuestran que
el plasma liofilizado es comparable al plasma fresco
congelado y proporcionaría unas considerables ventajas
logísticas46. Para las plaquetas una posible alternativa,
en investigación, que permitiría un almacenamiento
más prolongado sería su almacenamiento a 4° C, con
o sin adición de un compuesto químico que actuaría
como biorregulador47.
Desde otro punto de vista, de forma progresivamen‑
te creciente se están aplicando metodologías de investi‑
I 34 I
LVI Congreso Nacional de la SEHH / XXX Congreso Nacional de la SETH. Programa Educacional
gación operacional, principalmente simulaciones, para
analizar, bajo distintos escenarios sobre distintas áreas
(niveles de donación, producción, almacenamiento y
distribución), las repercusiones que conllevarían para el
sistema diferentes circunstancias, bien a nivel regional,
bien a nivel de país48. Así, por ejemplo, se han analizado
las repercusiones que supondría sobre el suministro de
concentrados de hematíes en Estados Unidos el uso de
distintas estrategias de gestión del stock (criterio FIFO
“first in-first out”, utilizando primero la unidad más vieja
de la gestión de sangre, o criterios no FIFO, seleccio‑
nando con preferencia la unidad más vieja o la más
reciente)41. También mediante esta metodología se ha
estimado el impacto potencial que supondría una pan‑
demia en el suministro de componentes sanguíneos en
Alemania49.
Tratamientos de componentes
Lavado
En los últimos años se ha incorporado nueva tecnología
para automatizar el lavado de hematíes, lo que ha per‑
mitido la estandarización del procedimiento, la mejora
de la calidad de estos componentes y aumentar el tiem‑
po de caducidad hasta 14 días (en el método abierto
manual son 24 horas), si bien algún estudio considera
óptimo 7 días50. Para los concentrados de plaquetas, el
lavado de las mismas sin embargo produce una dismi‑
nución en su recuperación y funcionalidad y acorta la
supervivencia de las plaquetas in vivo, por lo que provo‑
ca una caducidad acortada de este tipo de producto51.
Inactivación de patógenos
Las tecnologías de reducción o inactivación de pató‑
genos están cambiando el paradigma de la seguridad
transfusional desde un enfoque reactivo a otro proacti‑
vo. Una conferencia de consenso en 2007 recomendaba
la implementación de estas tecnologías tan pronto como
estuvieran disponibles de forma segura y eficaz, y que
no debería retrasarse por no existir tecnologías para inac‑
tivar todos los componentes sanguíneos52. En síntesis,
las principales ventajas que aportan son: la eliminación
del riesgo residual de la infección en periodo ventana de
patógenos no detectados en las pruebas actuales de screening en vigor o fallo de estos tests, la reducción del riesgo
de patógenos que actualmente no pueden ser prevenidos
completamente (bacterias, CMV, VHA), la protección
frente a agentes infecciosos emergentes (virus del Nilo,
virus del Chikungunya, virus del Dengue, etc.) reemer‑
gentes o desconocidos todavía, la protección contra la
EICH postransfusional y por tanto la eliminación de la
necesidad de la irradiación, o la posibilidad de extender
la caducidad de las plaquetas a 7 días.
En estos momentos están disponibles en el mercado
con marcado CE, para las plaquetas el amotosaleno + luz
ultravioleta A, la riboflavina + luz ultravioleta y la luz ultra‑
violeta UVC (pero no en uso clínico), y para el plasma,
además de las anteriores, el tratamiento con solvente/deter‑
gente y el azul de metileno + luz visible53. Así como para
el plasma está ampliamente extendido el uso de estas tec‑
nologías, para las plaquetas su incorporación en rutina está
siendo mucho más paulatina, decidiéndose a nivel regional,
y solo Suiza usa el 100% de plaquetas inactivadas54.
Las principales limitaciones de estas tecnologías se
plantean en relación a su eficacia, tolerabilidad y calidad.
Cada sistema tiene sus carencias respecto a la efica‑
cia, pero casi todos tienen una capacidad limitada para
inactivar bacterias formadoras de esporas, y esto es espe‑
cialmente relevante para los concentrados de plaquetas,
donde a partir de formas vegetativas pueden crecer en
números clínicamente significativos durante su almace‑
namiento. La eficacia de estas tecnologías se determina
por la tasa efectiva de reducción del riesgo de infección
comparada con el riesgo de los productos similares no tra‑
tados, y así la efectividad de la reducción del riesgo depen‑
de no solo de la capacidad del tratamiento, sino también
de la dinámica y epidemiología de las infecciones, de los
tipos de pruebas de screening u otras medidas de seguridad
puestas en marcha en una determinada región.
Un aspecto muy importante de estos tratamientos es
el impacto sobre la integridad de los componentes sanguí‑
neos tratados y la toxicidad de los compuestos químicos
usados en estos sistemas. De forma ideal, estos compues‑
tos deben ser muy selectivos y tóxicos frente al mayor
espectro de patógenos y al mismo tiempo no tóxicos para
las células/proteínas del componente sanguíneo tratado ni
para el receptor. Existen multitud de estudios de los dife‑
rentes sistemas y los datos disponibles indican que exis‑
ten márgenes suficientes de seguridad y que no provocan
toxicidad, carcinogénesis, mutagenicidad, genotoxicidad
o toxicidad reproductiva. Sin embargo, sí está demostrada
su repercusión in vitro sobre la calidad de las proteínas
plasmáticas y las plaquetas, al igual que la disminución de
la recuperación y supervivencia de las plaquetas tratadas
in vivo. Los programas de hemovigilancia y una multitud
de estudios avalan la utilidad clínica de estos componen‑
tes sanguíneos tratados con estos sistemas, a pesar de
los hallazgos frente a los no tratados (por ejemplo, para
los plasmas, mayor número de unidades transfundidas,
para las plaquetas, menores incrementos corregidos del
recuento de plaquetas postransfusionales, aumento del
número de transfusiones por paciente).
Otro efecto adverso posible a tener en cuenta sería
la inducción de una respuesta inmune a estos produc‑
tos, dado que estos tratamientos podrían provocar
modificaciones en las proteínas plasmáticas o plaque‑
tares generando neoantígenos, que serían reconocidos
como extraños por el sistema inmune del receptor. No
I 35 I
LVI Congreso Nacional de la SEHH / XXX Congreso Nacional de la SETH. Programa Educacional
se ha informado de este tipo de reacción para los con‑
centrados de plaquetas tratados, pero algunos autores
sospechan que la sensibilización al azul de metileno
podría ser responsable de algunas reacciones alérgicas
observadas tras la transfusión del plasma tratado con
esta sustancia. Sin embargo, este tipo de inmuniza‑
ción a estos neoantígenos tras transfusiones repetidas
ha limitado en el pasado la evaluación y desarrollo de
estas tecnologías de reducción de patógenos para los
concentrados de hematíes.
Actualmente existe un tratamiento con S-303 para
los concentrados de hematíes que ha completado
todos los estudios in vitro y preclínicos de seguridad
(carcinogénesis, toxicidad genética, reproductiva,
etc.)55 y está actualmente en estudios clínicos fase 2
en Estados Unidos y fase 3 en Alemania (pacientes con
anemia aguda) e Italia (pacientes con anemia crónica),
cuyos resultados se conocerán en 2016. Igualmente,
existe un ensayo clínico en marcha en Ghana sobre
200 pacientes con sangre total inactivada con ribofla‑
vina + luz ultravioleta. La aplicación de estos métodos
sobre la sangre total facilitaría el proceso de logística
de inactivación en lugar de métodos individualiza‑
dos por componente aislado, así como una potencial
reducción de costes asociados.
Sistemas de información. Codificación
y etiquetado de componentes sanguíneos
Los sistemas de información son absolutamente impres‑
cindibles en el tratamiento y administración de datos de
todas las fases y pasos en toda la cadena transfusional,
desde el donante hasta el receptor. El nivel de com‑
plejidad (hardware y software), de integración entre
centros de transfusión y servicios transfusionales y de
interacción con otros sistemas de información (historia
clínica electrónica, laboratorios, sistemas de seguridad
transfusional, etc.), es dispar en las diferentes comuni‑
dades autónomas. Pero en cualquier caso el desarrollo
de estas herramientas y su integración e interoperabili‑
dad se debe considerar estratégico, para poder disponer
de datos e indicadores fiables (edad media de suminis‑
tro de los componentes sanguíneos, tasas de utilización,
etc.) que ayuden en la toma de decisiones.
El etiquetado de los componentes, donde se obtiene
la información al detalle del componente, y sus distin‑
tos modos de visualizarla y transmitirla, también es un
campo de mejora y homogeneización, y que algunos
países abordan a nivel nacional y no regional56.
Sistema ISBT128
Básicamente existen tres sistemas de codificación:
ABC Codabar (American Blood Commision, 1985),
ISBT128 (International Society of Blood Transfusion,
1994) y Eurocode IBLS (International Blood Labeling
System, 1998). En nuestro ámbito, el más extendido,
es el ISBT128, que es un estándar global para la termi‑
nología, identificación, codificación y etiquetado. Este
sistema de numeración, de difusión mundial y de uso
en más de 75 países, asegura una identificación única
e inequívoca, y permite no solo el etiquetado de los
componentes sanguíneos sino también de progenitores
hematopoyéticos y de tejidos, estando ya codificados
más de 6.000 productos. Actualmente todavía no está
implantado en todas las comunidades autónomas.
Sistema RFID
La tecnología de identificación por radiofrecuencia (RFID)
en el mundo transfusional está siendo explorada, y puede
sustituir (o convivir con) la etiqueta actual de códigos de
barras en el futuro, dadas las ventajas que puede apor‑
tar. Entre estas destacan: la identificación del producto
sin contacto (incluso sin contacto visual), la capacidad de
almacenamiento de muchos datos, permite un flujo de
información muy rápido, permite la captación simultánea
de varias etiquetas, se puede integrar completamente en
el producto, aporta mayor seguridad en la protección de
datos, y permite una automatización y optimización de
los procesos de producción, almacenamiento, logística,
etc., con la consiguiente reducción de errores y costes en
el manejo de los componentes sanguíneos.
Consideraciones económicas
En los tiempos actuales, en los que los costes econó‑
micos relacionados con la sanidad son crecientes, este
aspecto también debe ser considerado a la hora de tratar
la producción de los distintos componentes sanguíneos.
Pero debe abordarse no de forma aislada, no fijándose
exclusivamente en el coste del producto, sino en el con‑
texto general de la medicina transfusional y de la ges‑
tión de las necesidades transfusionales del paciente57,
con parámetros de calidad, seguridad y coste-efectivi‑
dad31, teniendo en cuenta la realidad socioepidemiológi‑
ca propia de cada región y asumiendo los datos de estu‑
dios foráneos con enfoque crítico. A modo de ejemplo,
merece la pena destacar un reciente informe sobre la
inactivación de patógenos en concentrados de plaque‑
tas donde no se recomienda la implementación de este
tipo de tecnología, dado que el coste en años de vida
ajustados a calidad (AVAC) (Quality Adjusted Life Year)
es de un millón de libras, muy por encima de las 25.000
establecidas como aceptables en el Reino Unido54.
Conclusión
En resumen, los centros de producción de componentes
sanguíneos deben adaptarse a la cambiante situación de
I 36 I
LVI Congreso Nacional de la SEHH / XXX Congreso Nacional de la SETH. Programa Educacional
la población donante y receptora, con vistas a asegurar
un suministro de productos de calidad en la cantidad
adecuada en el momento oportuno, posiblemente cada
vez con un enfoque más personalizado hacia el pacien‑
te. En el futuro pueden llegar productos sanguíneos para
la transfusión originados a partir de distintas fuentes de
células madre, una vez resueltos problemas científicos
y de bioingeniería, que aseguren su calidad y eficacia
clínica y que permitan su producción a gran escala a un
coste razonable. También en un futuro pueden estar
disponibles concentrados de hematíes o sangre total tra‑
tados con tecnologías para inactivación de patógenos,
las cuales ya están relativamente extendidas para plas‑
ma y plaquetas. Sin embargo, es importante incorporar
estudios de coste-efectividad a la hora de implementar
nuevas tecnologías. Por otro lado, es imprescindible el
desarrollo e integración de los sistemas de información
disponibles para una mejor gestión de los componentes
sanguíneos, tanto a nivel de centro de producción como
en el servicio transfusional.
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Nuevos anticoagulantes orales en la enfermedad tromboembólica
venosa
Jordi Fontcuberta Bog
Unitat d’Hemostàsia i Trombosi. Servei d’Hematologia. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona
La enfermedad tromboembólica venosa (ETV) incluye
la trombosis venosa profunda (TVP) y el tromboembo‑
lismo pulmonar (TEP). Aproximadamente un tercio de
los pacientes con ETV sintomática presentan un TEP y
dos tercios presentan una TVP. Dentro del concepto de
enfermedad cardiovascular en los países desarrollados el
TEP representa la tercera causa más común de muerte,
después del infarto agudo de miocardio (IAM) y del
ictus. En América del Norte aproximadamente 700.500
personas fallecen anualmente por esta causa. La inci‑
dencia de la ETV en Europa es de aproximadamente
1-2 casos por 1.000 personas y año. En poblaciones de
origen caucásico y africano es más frecuente que en la
población de origen oriental.
Las secuelas más importantes de la ETV son la hiper‑
tensión pulmonar crónica (2-4% de los pacientes con
TEP) y el síndrome postrombótico (20-30% de los
casos de TVP). A pesar del tratamiento anticoagulante,
la ETV presenta frecuentes recurrencias en los primeros
meses del evento inicial, aproximadamente un 7-10%
de los casos recidivan a los 6 meses, y a los 10 años de
seguimiento las recidivas son próximas a un 30% de los
casos1,2. En el registro RIETE3, con 6.224 pacientes, la
mortalidad global por TEP a los 3 meses es de un 8,6%
pero la mortalidad directamente atribuible a TEP fue
solo de un 1,7%.
El tratamiento de la ETV suele dividirse en tres fases:
fase inicial, fase de mantenimiento y fase de tratamiento
a largo plazo de prevención secundaria. La fase inicial del
tratamiento de la ETV se efectúa con heparinas de bajo
peso molecular (HBPM), con fondaparinux y en algunas
ocasiones con heparina no fraccionada (HNF). La fase
de mantenimiento incluye el paso de HBPM a antivi‑
tamínicos K (AVK) y el mantenimiento de estos hasta
los 3-6 meses de tratamiento con AVK a un INR entre
2-3. La fase de tratamiento a largo plazo o de preven‑
ción secundaria se realiza con AVK con INR entre 2-3 y
puede durar 3, 6, 12 meses o años en función del riesgo
tromboembólico y del riesgo hemorrágico del paciente.
El tratamiento con AVK (warfarina o acenocumarol)
requiere controles frecuentes para ajustar la dosis, pre‑
senta múltiples interacciones con fármacos y con ali‑
mentos de la dieta habitual y sus complicaciones hemo‑
rrágicas no son desdeñables. Después del primer año
de tratamiento, la incidencia anual de complicaciones
hemorrágicas mayores de los AVK es del 1-2%.
Debido a las limitaciones del actual tratamiento de
la ETV, desde hace algunos años se han desarrollado
nuevos anticoagulantes orales (NAO) con capacidad de
inhibir a la trombina o al factor X activado. En términos
generales, las principales propiedades de estos fármacos
son: inhiben el centro activo de la trombina o del factor
X activado de forma reversible y son activos por vía
oral (el dabigatrán, inhibidor directo de la trombina, es
un profármaco). La vida media es relativamente corta,
oscila entre 5-14 horas. No precisan monitorización
de su efecto anticoagulante. Todos, en mayor o menor
medida, se eliminan por el riñón. La eliminación por
vía hepática es relativamente importante para el riva‑
roxabán y el apixabán. El dabigatrán no se elimina por
el hígado y el edoxabán solo de forma mínima.
En todos ellos, excepto en el dabigatrán, participa en
su metabolización el citocromo P450 (CYP), concreta‑
mente el CYP3A4.
El dabigatrán es un inhibidor directo de la trombina
y el rivaroxabán, apixabán y edoxabán son inhibidores
directos del factor X activado.
En la actualidad no disponemos de antídotos para
estos NAO; no obstante, ya se están desarrollando
ensayos en fase III con antídotos para el dabigatrán y
también para los inhibidores del factor X activado.
Todos los NAO se han ensayado en estudios de fase
III en la fase aguda de la TVP/TEP y en la prevención
de recurrencias frente al tratamiento con enoxaparina
y AVK con el criterio de no inferioridad. La duración
de los tratamientos ha sido de 3, 6 o 12 meses. En la
Tabla 1 se especifican las características de diseño de los
estudios más importantes con estos fármacos4-9.
Los estudios RE-COVER I, RE-COVER II y HOKU‑
SAI-VTE han incorporado un periodo de anticoagula‑
ción parenteral (enoxaparina) de días variables, antes
de la iniciación del estudio con el NAO. Los estudios
I 39 I
LVI Congreso Nacional de la SEHH / XXX Congreso Nacional de la SETH. Programa Educacional
EINSTEIN-DVT, EINSTEIN-PE y AMPLIFY comparan
directamente los NAO con el tratamiento convencio‑
nal con heparina y AVK. Los estudios con rivaroxabán
y apixabán requirieron un ajuste de dosis a los pocos
días de haber iniciado el tratamiento. Con el edoxabán
se redujo la dosis a 30 mg/día en pacientes con aclara‑
miento de creatinina entre 30-50 mL/min, peso ≤60 kg
o con inhibidores de la glicoproteína P.
Los estudios de prevención de recurrencias a largo pla‑
zo, después de 6 meses de tratamiento con AVK o con
los NAO se detallan en la Tabla 26,10,11.
El objetivo primario de eficacia en la fase aguda de
tratamientos ha sido similar en todos los estudios: el
compuesto por recurrencias clínicamente sintomáticas
de ETV más muertes relacionadas con ETV.
El criterio de seguridad ha sido, en la mayoría de ensa‑
yos, el de complicaciones hemorrágicas mayores. Para
los estudios EINSTEIN-DVT, EINSTEIN-PE y HOKU‑
SAI-VTE el criterio mayor de seguridad ha sido las
complicaciones hemorrágicas mayores y las no mayores
pero clínicamente relevantes.
En relación a la edad y al sexo, en la mayoría de estu‑
dios los datos son muy similares. Asimismo la función
renal y la proporción de pacientes con ETV previa fue
muy similar en todos los estudios, excepto en el estudio
RE-COVER, que tenía un porcentaje mayor de pacien‑
tes con ETV previa. El porcentaje de pacientes en tiem‑
po en rango terapéutico (TTR) en el grupo de heparina/
AVK fue muy similar en todos los estudios, oscilando
entre un 56,9% y un 63,5%.
En relación al criterio mayor de eficacia, en todos los
estudios se consiguió la no inferioridad al tratamiento
convencional con heparina/AVK.
En la Tabla 3 se muestran los resultados individualiza‑
dos de cada uno de los ensayos clínicos4,5,6-9,12.
Los resultados de las recidivas sintomáticas de TVP,
de TEP no fatal y la mortalidad global en los diferentes
estudios son semejantes y no significativas en relación
al tratamiento convencional con heparina/AVK.
Por lo que hace referencia al criterio mayor de seguri‑
dad (complicaciones hemorrágicas mayores y no mayo‑
res pero clínicamente significativas), en la Tabla 4 se
presentan los resultados individualizados de cada uno
de los estudios4,5,6-9,12. Como se puede apreciar en la
Tabla 4, dabigatrán, apixabán y edoxabán presentan
una disminución significativa de las complicaciones
hemorrágicas mayores y no mayores clínicamente rele‑
vantes en comparación con el tratamiento con AVK.
En el caso del rivaroxabán no se observó significativa
esta diferencia. Considerando solo las complicaciones
hemorrágicas mayores, todos los estudios con NAO
presentan una reducción significativa de las complica‑
ciones hemorrágicas mayores en comparación con el
tratamiento habitual con heparina y AVK.
Evaluando el riesgo relativo (RR) combinado de todos
los estudios con NAO, en relación con la seguridad,
Tabla 1. Tratamiento en fase aguda de ETV: características de los estudios
Design
NOAC
Comparator
Parenteral
lead-in?
Treatment duration
RE-COVERTM4
R, DB, non-inferiority
Dabigatran 150 mg BID
Warfarin
Both arms
6 months
RE-COVERTM II5
R, DB, non-inferiority
Dabigatran 150 mg BID
Warfarin
Both arms
6 months
EINSTEIN-DVT
R, OL, non-inferiority
Rivaroxaban 15 mg BID " 20 mg OD
VKA
VKA arm only
3, 6 or 12 months
R, OL, non-inferiority
Rivaroxaban 15 mg BID " 20 mg OD
VKA
VKA arm only
3, 6 or 12 months
R, DB, non-inferiority
Apaxiban 10 mg BID " 5 mg BID
VKA
VKA arm only
6 months
R, DB, non-inferiority
Edoxaban 60 mg OD*
VKA
Both arms
3-12 months
Study
6
EINSTEIN-PE
7
AMPLIFY
8
HOKUSAI-VTE
9
*30 mg/día en pacientes con CLCr 30-50 m/min, peso ≤60 kg o recibiendo concomitantemente inhibidores de la glicoproteína P. BID = dos veces al día; DB = doble
ciego; OD = una vez al día; OL = designación abierta; R = aleatorizado; VKA = antagonistas vitamina-K
Tabla 2. Prevención de recurrencias a largo plazo: características de los estudios
Study
RE-SONATE
TM10
Design
NOAC
Comparator
Pretreatment
Treatment duration
R, DB, superiority
Dabigatran 150 mg BID
Placebo
6-18 months
6 months
6
EINSTEIN-EXT
R, DB, superiority
Rivaroxaban 20 mg OD
Placebo
6-12 months
6-12 months
AMPLIFY-EXT11
R, DB, superiority
Apaxiban 2.5 mg BID or 5.0 mg BID
Placebo
6-12 months
12 months
R, DB, non-inferiority
Daebigatran 150 mg BID
Warfarin
3-12 months
6-36 months
RE-MEDYTM10
Añadir nota: BID = dos veces al día; DB = doble ciego; OD = una vez al día: R = aleatorizado
I 40 I
LVI Congreso Nacional de la SEHH / XXX Congreso Nacional de la SETH. Programa Educacional
comparados con el tratamiento con AVK, se puede afir‑
mar que el sangrado mayor, el sangrado no fatal pero
de localización crítica, el sangrado no mayor pero clí‑
nicamente relevante, el sangrado intracraneal no fatal y
el sangrado fatal, son significativamente menores en el
grupo de NAO. El único sangrado no significativo en el
grupo de NAO fue el sangrado gastrointestinal mayor,
que si bien fue menor en el grupo de NAO no logró la
significación estadística13.
También en la fase aguda del tratamiento de la ETV se
ha estudiado la incidencia de IAM y síndrome coronario
agudo (SCA) en los estudios con NAO y en el grupo
control con heparina y AVK. Los resultados indican que
no hay diferencias significativas en el incremento de
IAM y SCA entre los diferentes NAO y el grupo de
heparina y AVK.
En el ámbito de la ETV, también se han efectuado
estudios de prevención secundaria de la ETV con los
NAO, en general en comparación con placebo, pero un
estudio, el RE-MEDY, lo hizo en comparación con AVK.
Los estudios efectuados en prevención secundaria
de ETV, después de haber finalizado un tratamiento
con NAO o AVK de 3, 6, 12 meses, son el RE-SONATE
(con dabigatrán), el EINSTEIN-EXT (con rivaroxabán),
el AMPLIFY-EXT (con apixabán 2,5 mg y 5 mg/2 veces/
día) y el RE-MEDY (con dabigatrán frente heparina/AVK
a largo plazo). Todos estos estudios son bastante homo‑
géneos en el número de pacientes, en la edad, sexo, gra‑
do de insuficiencia renal, antecedentes previos de ETV
y EVT iniciales. En estos estudios el criterio principal de
eficacia ha sido la recidiva de ETV y muerte por ETV y el
criterio principal de seguridad ha sido las complicaciones
Tabla 3. Tratamiento agudo de ETV: recurrencias de ETV o muertes relacionadas con ETV
% patients
Study
HR (95% CI)
P value
NOAC
Heparin/VKA
RE-COVERTM (pooled)5*
2.7
2.4
1.09 (0.77-1.54)
—
RE-COVERTM4*
2.4
2.1
1.10 (0.65-1.84)
<0.001 (NI)
2.4
2.2
1.13 (0.69-1.85)
0.002 (NI)
RE-COVERTM II5*
EINSTEIN (pooled)
2.1
2.3
0.89 (0.66-1.19)
<0.001 (NI)
EINSTEIN-DVT6
2.1
3.0
0.68 (0.44-1.04)
<0.001 (NI)
EINSTEIN-PE
2.1
1.8
1.12 (0.75-1.68)
0.003 (NI)
AMPLIFY
2.3
2.7
0.84 (0.60-1.18)
<0.0001 (NI)
HOKUSAI-VTE9*
3.2
3.5
0.89 (0.70-1.13)
<0.001 (NI)
12
7
8
*NAO precedidos de anticoagulación inicial parenteral. NI = no inferioridad
Tabla 4. Tratamiento agudo de ETV: complicaciones hemorrágicas mayores y no mayores pero clínicamente relevantes
Study
% patients
HR (95% CI)
P value
NOAC
Heparin/VKA
From start of any drug
5.3
8.5
0.62 (0.50-0.76)^
Oral drug treatment only
4.4
7.7
0.56 (0.45-0.71)
RE-COVERTM4*+
5.6
8.8
0.63 (0.47-0.84)^
0.002 (Sup)
RE-COVERTM II5*+
—
—
—
—
EINSTEIN (pooled)
RE-COVERTM (pooled)5*
^
—
—
9.4
10.0
0.93 (0.81-1.06)
0.27 (Sup)
EINSTEIN-DVT6
8.1
8.1
0.97 (0.76-1.22)
0.77 (Sup)
EINSTEIN-PE
10.3
11.4
0.90 (0.76-1.07)
0.23 (Sup)
AMPLIFY
4.3
9.7
0.44 (0.36-0.55)
<0.001 (Sup)
HOKUSAI-VTE9*
8.5
10.3
0.81 (0.71-0.94)^
0.004 (Sup)
7
8
12
*NAO precedidos de anticoagulación inicial parenteral
^
Reducción significativa de sangrado mayor y no mayor pero clínicamente significante
+
Datos del periodo de tratamiento completo
I 41 I
^
LVI Congreso Nacional de la SEHH / XXX Congreso Nacional de la SETH. Programa Educacional
hemorrágicas mayores, pero también se han considerado
como criterio secundario otros tipos de complicaciones
hemorrágicas. En la Tabla 5 se presentan los resultados
de eficacia y seguridad de estos estudios6,10,11.
En relación a la eficacia, el dabigatrán obtiene un 92%
de reducción del riesgo de recurrencia, el rivaroxabán un
82%, el apixabán 2,5 mg/12 h un 81% y el apixabán 5
mg/12 h de un 80%, todos ellos frente a placebo.
En el estudio RE-MEDY, dabigatrán 150 mg/2 veces/
día a largo plazo (3-36 meses) se compara con AVK
mostrando una eficacia similar a los AVK con una p de
no inferioridad de 0,01.
En el estudio RE-SONATE la duración del trata‑
miento fue de 6 meses y se efectuó un seguimiento de
los pacientes hasta los 18 meses. Hasta los 6 meses de
tratamiento se mantuvo un claro beneficio del dabiga‑
trán frente al placebo, a partir de los 6 meses en ambos
grupos (dabigatrán y placebo) se incrementaron las
recidivas tromboembólicas de forma importante. A los
12 meses de seguimiento seguía habiendo una diferen‑
cia significativa a favor de dabigatrán (p=0,006) pero a
los 18 meses las recidivas en el grupo placebo eran del
10,7% y en el grupo dabigatrán del 6,9%. Esta alta ratio
de recidivas de ETV después de finalizar el tratamiento
con dabigatrán sugiere que la duración del tratamiento
antitrombótico debe prolongarse.
Por lo que hace referencia a la seguridad de los estu‑
dios de prevención secundaria en ETV debe afirmarse
que la incidencia de complicaciones mayores fue muy
baja a lo largo de todos los estudios.
En el estudio RE-MEDY (dabigatrán frente AVK) las
complicaciones hemorrágicas mayores fueron meno‑
res en el grupo dabigatrán que en el grupo AVK, con
reducción del riesgo relativo (RRR) de un 48%. Las com‑
plicaciones hemorrágicas mayores y las clínicamente
relevantes no mayores, como era de esperar, fueron
mayores en los grupos NAO que en los grupos place‑
bo. En el estudio RE-MEDY (frente a AVK) este tipo de
complicaciones fueron menores en el grupo de dabiga‑
trán que en el grupo de AVK, con una RRR del 46%.
Recientemente se ha publicado un metaanálisis
sobre la eficacia y seguridad de los NAO en ETV agu‑
da13. En este estudio se ha calculado el RRR, las dife‑
rencias sobre el riesgo absoluto y el número necesario
de pacientes a tratar (NNT) para prevenir un evento. Se
incluyeron cinco estudios con NAO (rivaroxabán, dabi‑
gatrán, apixabán y edoxabán) con un total de 24.455
pacientes (NAO: 12.151 y AVK: 12.153). La incidencia
de recurrencias de ETV en el grupo de NAO fue de
un 2% y en el grupo de AVK de un 2,2%. El RR no
demostró diferencias significativas entre ambos gru‑
pos de fármacos (0,88; 95% IC 0,74-1,05). Tampoco
se observaron diferencias significativas en el TEP fatal
ni en la mortalidad global. En relación a la seguridad,
el sangrado mayor, sangrado no fatal en sitios críticos,
sangrado no fatal intracraneal, sangrado fatal y sangra‑
do no mayor pero clínicamente relevante, fueron sig‑
nificativamente menores en el grupo de NAO que en
el grupo de AVK. El sangrado gastrointestinal mayor
fue menos frecuente en el grupo NAO que en el grupo
AVK, pero la diferencia no fue significativa. En NNT del
grupo NAO para prevenir un sangrado mayor fue de
149 pacientes y para prevenir una muerte por sangrado
de 1.111.
En otro metaanálisis reciente14 se ha estudiado el san‑
grado mayor y fatal, en prevención secundaria de ETV
en pacientes que han completado un tratamiento anti‑
coagulante por ETV no provocada. El riesgo de sangrado
mayor después de finalizar un tratamiento anticoagulan‑
te de diferentes meses de duración se desconoce. En este
metaanálisis, en el que han participado 3.965 pacientes
pertenecientes a 11 estudios, se evalúa el sangrado mayor
en pacientes que en el tratamiento de prevención secun‑
daria de ETV recibieron tratamiento placebo u obser‑
vación (sin tratamiento anticoagulante). El riesgo global
de sangrado mayor en este grupo fue de 0,45 (95% IC
0,29-0,64), en el grupo de observación de un 0,62 (95%
IC 0,23-1,2) y en el grupo placebo de 0,42 (95% IC 0,250,62). La conclusión de este estudio es que los pacientes
que no reciben prevención secundaria de ETV presentan
Tabla 5. Prevención secundaria de ETV: eficacia y seguridad
Estudios
Eficacia % pacientes
NAO
Placebo
HR (95% IC)
p
Seguridad % pacientes
NAO
HR (95% IC)
Placebo
p
RE-SONATE™10
0,4
5,6
0,08 (0,02-0,25)
<0,001 (sup)
0,3
0,0
No estimable
1,0
EINSTEIN-EXT6
1,3
7,1
0,18 (0,09-0,39)
<0,001 (sup)
0,7
0,0
-
0,11
AMPLIFY-EXT
2,5 mg/12 h
5 mg/12 h
1,7
1,7
8,8
8,8
0,19 (0,11-0,33)
0,20 (0,11-0,34)
0,2
0,1
0,5
0,5
0,49 (0,009-2,64)
0,25 (0,03-2,24)
-
11
Eficacia % pacientes
Dabigatrán
RE-MEDY10
1,8
AVK
1,3
HR (95% IC)
1,44 (0,78-2,64)
p
0,01 (NI)
I 42 I
Seguridad % pacientes
Dabigatrán
0,9
AVK
1,8
HR (95% IC)
0,52 (0,27-1,02)
p
0,06
LVI Congreso Nacional de la SEHH / XXX Congreso Nacional de la SETH. Programa Educacional
un sangrado mayor en el 0,45 por 100 pacientes/año y
un sangrado fatal en el 0,14 por 100 pacientes/año. Estos
datos deben tenerse en cuenta a la hora de recomendar
una extensión del tratamiento anticoagulante en ETV no
provocada.
Conclusiones
• Los NAO presentan una eficacia similar a los AVK
en la prevención de recurrencias de TVP/TEP con
un riesgo de sangrado similar o menor que los
AVK.
• En los estudios a largo plazo o de prevención secun‑
daria, los NAO son superiores al grupo placebo en la
prevención de recurrencias de TVP/TEP, pero cuando
se suspende el tratamiento las recidivas de ETV se
incrementan sustancialmente en los dos grupos de
tratamientos.
• Dabigatrán es el único NAO que se ha compa‑
rado con AVK en la prevención de recurrencias
de TVP/TEP en estudios a largo o de prevención
secundaria.
• El tratamiento oral, la no necesidad de controles
biológicos, la no influencia de la dieta y las escasas
interacciones con la mayoría de fármacos, hacen
que los NAO sean más fáciles de manejar y posi‑
bilitan que pacientes con bajo riesgo de compli‑
caciones puedan obviar el ingreso en el hospital
o puedan ser dados de alta a los pocos días de su
ingreso (24-48 horas).
• Subgrupos de pacientes con cáncer, trombofilia,
insuficiencia renal y pacientes ancianos están poco
representados en estos estudios y será preciso rea‑
lizar estudios específicos con NAO en este tipo de
pacientes.
• En algún metaanálisis13 se ha intentado realizar
comparaciones indirectas entre distintos NAO en
relación a la eficacia y seguridad de dichos fárma‑
cos. Este tipo de estudios son infructuosos ya que
solo se pueden obtener conclusiones válidas rea‑
lizando comparaciones directas entre los distintos
NAO. No obstante, es bastante improbable que se
realicen dichos estudios por el número de pacientes
necesarios y por otras razones.
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I 43 I
Trombocitopenia en el paciente hospitalizado
L. J. García Frade, B. Cidoncha, O. Gutiérrez, S. Urrutia
Servicio de Hematología. Hospital Universitario Río Hortega. Valladolid
Introducción
La trombocitopenia se define como un recuento de pla‑
quetas en sangre inferior al percentil 2,5 de la distribu‑
ción normal. Se considera el límite un valor de 150x109/L.
En muchos países no occidentales el umbral inferior del
recuento de plaquetas es menor de 150x09/L1. Un punto
de corte de 100x109/L puede indicar patología.
Una hemorragia de significado clínico no sue‑
le aparecer hasta que los niveles son inferiores a
10-20x109/L, sin embargo, la presencia de tromboci‑
topenia puede agravar una hemorragia quirúrgica o
traumática o bien impedir tratamientos tan necesarios
como quimioterapia en el cáncer o terapia antiviral en
hepatitis C crónica. Por otra parte, un recuento des‑
cendido de plaquetas puede ser la única manifestación
de un proceso subyacente más grave como síndrome
mielodisplásico, microangiopatía trombótica o infec‑
ción por VIH.
El proceso de estudio de toda trombocitopenia viene
marcado por su confirmación inicial y valoración de la
urgencia de la situación. Para establecer el diagnóstico
las circunstancias del paciente y un estudio clínico bási‑
co (anamnesis, exploración, hemograma y extensión de
sangre periférica) deben servir en la mayor parte de los
casos. Las causas más frecuentes en el paciente hospita‑
lizado se recogen en la Tabla 1. Hay que excluir la exis‑
tencia de pseudotrombocitopenia. Si la muestra de san‑
Tabla 1. Causas de trombocitopenia en el paciente hospitalizado
Inducida por fármacos (heparina)
Hepatopatía
Sepsis con CID
Cáncer con CID
Embarazo (preeclampsia, HELLP)
Abruptio placentae con CID
Síndrome de fracaso multiorgánico
PTT/SUH
gre se extrae de forma inadecuada se forman coágulos y
se produce trombocitopenia. Por otra parte, cuando la
sangre se extrae con EDTA las plaquetas ocasionalmen‑
te se acumulan, lo que lleva a una falsa trombocitopenia
al realizarse el recuento en un contador automático. El
examen de un frotis sanguíneo es extremadamente útil,
permite excluir las pseudotrombocitopenias y valorar
cambios plaquetarios, esquistocitos, microesferocitos,
blastos, mielocitos, metamielocitos, desviación izquier‑
da, cuerpos de Döhle y vacuolización de neutrófilos,
que orienten el diagnóstico.
Incidencia de la trombocitopenia
en hospitalización
La alta incidencia de trombocitopenia se puede observar
en la actualidad por la creciente frecuencia de solicitud
de analíticas, aunque la mayoría de las veces es asinto‑
mática y en menos de un 30% se asocia a algún tipo
de hemorragia.
Un análisis de los datos de nuestro centro en 2013
demostró que de 18.088 ingresos, 1.145 (6%) presenta‑
ban trombocitopenia. La mayoría (92%) con cifras entre
30-90x109/L. De los ingresos que asociaron trombocito‑
penia, el 18% correspondían a Medicina Interna, 15% a
Digestivo, 12% a UCI, 9% a Hematología, 7% a Onco‑
logía, 7% a Traumatología, 6% a Reanimación, 4% a
Obstetricia, 3% a Pediatría y 3% a Cirugía General.
Principales causas en hospitalización
médico-quirúrgica
Las plaquetas deben valorarse evolutivamente: hay que
considerar si el paciente tenía la alteración al ingreso o
la desarrolló posteriormente durante este.
Infección
La infección bacteriana es una de las causas más comu‑
nes de trombocitopenia aislada, ya moderada o severa.
Casi siempre hay evidencia clínica de infección pero
I 44 I
LVI Congreso Nacional de la SEHH / XXX Congreso Nacional de la SETH. Programa Educacional
ocasionalmente el primer signo de bacteriemia es la
trombocitopenia. Si esta es grave debe valorarse la pre‑
sencia de CID. La sepsis puede producir trombocitope‑
nia por diferentes mecanismos, coagulopatía de consu‑
mo, anticuerpos antiplaquetarios o supresión medular.
La asociación entre trombocitopenia e infección justifica
la búsqueda de un proceso infeccioso ante todo descen‑
so inexplicable del recuento plaquetario.
Un viaje reciente a una zona de riesgo, en un pacien‑
te con trombocitopenia y fiebre, indica infección, sien‑
do las más comunes malaria y dengue2,3. Posibilidades
menos frecuentes son leptospirosis, rickettsias, hanta‑
virus y otras fiebres hemorrágicas virales.
Medicamentos
La presentación más habitual es una trombocitopenia
aguda, grave y sintomática. Se debe revisar toda la
medicación, incluidos fármacos no prescritos, bebidas
y productos de herbolario que contienen quinina. El
paciente hospitalizado con frecuencia desconoce las
medicaciones que tomaba. Se debe revisar la historia
clínica, registros de enfermería, uso de heparina para
lavado de catéteres4 y medicamentos incorporados en
materiales quirúrgicos como vancomicina.
Ante una trombocitopenia aislada, la causa suele ser
inmune, multitud de medicamentos pueden producir‑
la. En un estudio realizado en Dinamarca5 la lista con‑
tenía 110 fármacos (excluyendo citotóxicos), un 20%
por fármacos previamente no referidos y un 25% por
fármacos que solo se citaban de forma esporádica entre
las causas.
Hasta 1.000 fármacos figuran descritos como posible
causa de trombocitopenia. La evidencia es más poten‑
te para un número restringido entre los que destacan
betalactámicos, carbamacepina, heparina, linezolid,
fenitoína, piperacilina, quinidina, quinina, rifampicina,
sulfonamidas, trimetoprim-sulfametoxazol, ácido val‑
proico y vancomicina (Tabla 2). La mayoría producen
destrucción inmune mediada por anticuerpos. En un
estudio realizado en nuestro país6 en el que se inclu‑
yeron 273 pacientes, la incidencia de trombocitopenia
fue de un 2,26% y hubo 8 casos de trombocitopenia
inducida por fármacos (incidencia 0,063%), resueltos
en una media de 7,6 días. Los medicamentos relacio‑
nados fueron enoxaparina (2), linezolid (2), tacrolimus
(2), timoglobulina (1) y heparina (1).
Se debe revisar la toma de medicamentos que pro‑
ducen aplasia o hipoplasia como los quimioterápicos,
y es también importante considerar fármacos que exa‑
cerban el defecto plaquetario como ácido acetilsalicílico
y AINE.
La trombocitopenia inducida por heparina (TIH) se
considera una complicación infrecuente, aunque debido
al elevado número de pacientes en los que se utiliza
es la causa más común en los pacientes hospitaliza‑
dos. Aparece entre 5 y 14 días después de la exposi‑
ción a heparina, es una trombocitopenia moderada con
recuentos plaquetarios entre 20-100x109/L, y aproxima‑
damente el 50% de los pacientes desarrollan una nueva
trombosis, venosa o arterial. Su diagnóstico combina
una probabilidad pretest clínica y datos de laboratorio.
El score de las 4T (trombocitopenia, tiempo, trombosis,
otros) tiene un alto valor predictivo negativo y ayuda
a identificar los pacientes en los que el diagnóstico de
TIH es improbable (Tabla 3)7. A pesar del aumento del
número de pacientes tratados con heparina profiláctica,
el número de casos de TIH es bajo y representa <0,1%
de los pacientes expuestos8. Se debe insistir en el cum‑
plimiento de monitorizar el recuento plaquetario.
Una trombocitopenia de reciente aparición puede rela‑
cionarse también con vacunas como la del sarampión-pa‑
rotidis-rubéola. En un estudio realizado en 50 hospitales
de Berlín entre 2000-2009 se describieron casos asociados
a las de la gripe, neumococo y poliomielitis9.
Hepatopatía
Produce una trombocitopenia moderada o discreta por
hiperesplenismo; si es grave es improbable que sea por
esta causa. En algunos casos se acompaña de leucopenia
discreta y/o anemia.
La enfermedad hepática es una de las principales
causas de trombocitopenia. La frecuencia de enferme‑
I 45 I
Tabla 2. Trombocitopenia inducida por fármacos
Fármaco
Mecanismo
Abciximab
Inmune
Antibióticos betalactámicos
Inmune
Carbamacepina
Inmune
Eptifibatide
Inmune
Sales de oro
Supresión medular
Hepatina
Inmune
Linezolid
Supresión medular
Fenitoína
Inmune
Piperacilina
Inmune
Quinidina
Inmune
Quinina
Inmune o microangiopatía trombótica
Rifampicina
Inmune
Sulfonamidas
Inmune
Tirofibán
Inmune
Trimetoprim-sulfametoxazol
Inmune
Ácido valproico
Supresión medular
Vancomicina
Inmune
LVI Congreso Nacional de la SEHH / XXX Congreso Nacional de la SETH. Programa Educacional
Tabla 3. Trombocitopenia inducida por heparina: probabilidad pretest
LAS 4 “T”
2 puntos
1 punto
0 puntos
Trombocitopenia
Caída > 50% o nadir 20-100x109/L
Caída 30-50% o nadir 10-19x109/L
Caída < 30% o nadir < 10x109/L
Tiempo
5-10 días o <1 día reexposición en un mes
>10 días
<5 días, no reexposición
Trombosis
Probada: necrosis cutánea, trombosis
Recurrente o sospechada
No
eTiología
No otra causa
Posible
Definitiva
dad hepática como causa de trombocitopenia aislada
de origen desconocido fue valorada en 203 pacientes a
los que se realizó estudio de médula ósea. En la mitad
de los casos con médula normal se diagnosticó cirrosis
hepática. Las causas más frecuentes fueron hepatitis
grasa (47%) seguida de alcohol e infección por VHC10.
En una serie de 354 pacientes con hígado graso no alco‑
hólico la frecuencia de trombocitopenia fue del 29%11.
Ocasionalmente puede ocurrir en cirróticos en los
que no se palpa el bazo y no tienen evidencia de hiper‑
tensión portal. Se encuentra también en hepatitis C y
tratamientos con interferón. En todos los pacientes con
trombocitopenia inexplicada debe buscarse hepatopa‑
tía, incluso cuando las pruebas de función hepática sean
normales.
Procesos hematológicos y oncológicos
La presencia de adenopatías, esplenomegalia, fiebre,
anemia, leucocitosis, leucopenia o blastos señala que
la trombocitopenia es secundaria. En hospitalización
un porcentaje considerable de trombocitopenias son
debidas a un tratamiento quimioterápico hematológi‑
co u oncológico. En el cáncer también pueden actuar
la afectación medular metastásica y microangiopatías
tales como CID o PTT.
El diagnóstico de trombocitopenia inmune primaria
se hace por exclusión de otros procesos hematológi‑
cos y de las trombocitopenias secundarias inmunes o
no. Constituye un proceso agudo, desencadenado por
infección viral o vacunación, aunque en el adulto se
vuelve crónico en un 80%. La PTI generalmente no se
asocia a otros procesos, por lo que es un diagnóstico
improbable en el paciente ingresado.
La presencia de esquistocitos en la extensión de
sangre junto con la trombocitopenia es diagnóstico de
anemia hemolítica microangiopática (CID, PTT, SUH,
preeclampsia o hipertensión maligna).
Coagulación intravascular diseminada
Una reducción en el recuento plaquetario o un descen‑
so progresivo es un marcador muy sensible de CID.
La trombocitopenia está presente en el 98% de los
casos de CID, con un recuento inferior a 50x109/L en el
50%12. Se correlaciona con marcadores de generación
de trombina puesto que la agregación plaquetaria indu‑
cida por trombina es la principal causa del consumo de
plaquetas13. Por otra parte, es importante recordar que
la trombocitopenia no es específica para el diagnósti‑
co de CID: muchas de las causas de CID como sepsis
o leucemia aguda pueden causar trombocitopenia en
ausencia de CID13. La Sociedad Internacional de Trom‑
bosis y Hemostasia (ISTH) recomienda la utilización de
un sistema de puntuación sencillo para el diagnóstico de
CID que incluye la trombocitopenia14 (Tabla 4).
Trombocitopenia dilucional
Aparece durante la cirugía o poco después. Todo paciente
sometido a cirugía mayor tendrá un descenso en la cifra
de plaquetas. Un tratamiento con 15-20 unidades de con‑
centrado de hematíes en 24 horas, en ausencia de trans‑
fusión de plaquetas, condiciona recuentos plaquetarios
entre 47-100x109/L y 25-61x109/L15. El cuadro no es grave
y las plaquetas se recuperan en los siguientes 3 a 5 días.
Angioplastia primaria en infarto agudo de miocardio
Se trata de una complicación poco frecuente (2,5%) en
pacientes tratados con estatinas, abciximab, eptifibatide
Lupus eritematoso diseminado. Síndrome
antifosfolípido
La trombocitopenia es frecuente. La historia y la
exploración revelan otros hechos de la enfermedad,
pero ocasionalmente se presenta como primera mani‑
festación.
I 46 I
Tabla 4. Sistema de puntuación para el diagnóstico de CID (ISTH 2001)
Valoración de riesgo: ¿Tiene el paciente un proceso que pueda
originar CID?
Determinar plaquetas, tiempo de protrombina, fibrinógeno y PDFn
• Plaquetas: >100.000/μL = 0, <100.000/μL = 1, <50.000/μL = 2
• Dímero D: normal = 0, incremento moderado = 2, incremento
elevado = 3
• Tiempo de protrombina: incremento <3” = 0, incremento 3”-6” =
1, incremento >6” = 2
• Fibrinógeno: >100 mg/dL=0, <100 mg/dL=1
Calculo score: >5: compatible dL, <5: sugestivo de CID. Repetir
pruebas cada 24 h.
LVI Congreso Nacional de la SEHH / XXX Congreso Nacional de la SETH. Programa Educacional
y tirofibán. Se asocia con mayor incidencia de hemorra‑
gias, transfusiones, estancia hospitalaria y mortalidad.
La trombocitopenia basal se considera predictor de ries‑
go independiente de mortalidad16.
Cuidados intensivos
La trombocitopenia es mucho más común en unida‑
des de cuidados intensivos, entre 8-68% en admisión
y 13-44% durante la estancia. Aproximadamente se da
en un 20% de pacientes médicos y un tercio de los qui‑
rúrgicos. Un descenso en la cifra de plaquetas superior o
igual al 30% se considera factor de riesgo independiente
de mortalidad17. Suele ser multifactorial: infección, sep‑
sis, shock séptico, heparina, CID, transfusión masiva,
púrpura postransfusional, reanimación cardiopulmo‑
nar, bypass cardiopulmonar, balón de contrapulsación
aórtico, diálisis renal, síndrome de distrés respiratorio,
embolismo pulmonar, síndrome antifosfolípido, PTI,
PTT, SUH, cáncer, catéteres intravasculares, rechazo de
trasplante de órgano sólido, medicamentos, toxicidad
aguda por alcohol18. Debido a esto no siempre es posi‑
ble elucidar la causa aunque la mayoría de estos pacien‑
tes tienen shock séptico, confirmando la infección sis‑
témica como principal causa de CID. La frecuencia de
un mecanismo inmune secundario a fármacos viene
a ser del 20%. Los antibióticos son una de las causas
más frecuentes. Las pruebas para detectar anticuerpos
no están habitualmente disponibles, son técnicas com‑
plejas y no tienen suficiente sensibilidad; por ello, la
decisión de retirar un medicamento se basa en criterios
clínicos. La posibilidad de TIH no debe descartarse pues
puede desarrollarse con cantidades mínimas como las
utilizadas en permeabilización de vías.
Pediatría
Es una de las anomalías hematológicas más frecuen‑
tes en neonatos. Un estudio retrospectivo entre 20072011 señala que de 3.515 neonatos, 134 (3,8%) tenían
trombocitopenia, en 97 casos (72%) pretérmino. En los
admitidos en cuidados intensivos la prevalencia fue del
12%, mientras que fue del 1,2% en la unidad de neo‑
natología. De nuevo, la sepsis fue el factor etiológico
más común. El retraso en el crecimiento intrauterino,
trastornos metabólicos, fármacos y asfixia fueron fac‑
tores relacionados. Un 11% de neonatos con trombo‑
citopenia presentaron hemorragia grave, y la frecuencia
de hemorragia intracraneal fue del 5,9%. Todos estos
casos fueron pretérmino. La mortalidad fue del 4,5%19.
En recién nacidos sanos la trombocitopenia presenta
frecuentemente un mecanismo inmune. Si la madre no
tiene antecedentes de un proceso autoinmune, hay que
descartar la presencia de una púrpura neonatal aloin‑
mune, que se acompaña de marcada trombocitopenia.
Se deben considerar factores maternos (PTI, LES, fár‑
macos, infección, trombocitopenia aloinmune en otros
hijos, trombocitopenia familiar).
Obstetricia
Los valores normales de plaquetas en las gestantes
sanas son inferiores a los normales, los valores medios
disminuyen aproximadamente un 10% y esta dismi‑
nución generalmente ocurre en el tercer trimestre. La
trombocitopenia gestacional supone un 75% de las
trombocitopenias del embarazo y se presenta en un
5% de las embarazadas, aparece en el tercer trimestre,
es mayor de 70x109/L, con dos tercios de los casos entre
130-150x109/L. Se define por ser discreta, asintomáti‑
ca, sin antecedentes (excepto durante posible embara‑
zo previo), no se asocia con trombocitopenia fetal y se
resuelve con el alumbramiento.
La siguiente causa en frecuencia es la asociada a
trastorno hipertensivo, que se produce también en el
tercer trimestre o en los primeros días posparto. Inclu‑
ye la preeclampsia (1-4% de embarazos) y la combina‑
ción de preeclampsia, hemólisis, elevación de enzimas
hepáticas y trombocitopenia, que constituye el síndro‑
me HELLP y que se presenta entre un 4-12% de las
preeclampsias.
La tercera causa es la PTI, que supone un 5% de
las trombocitopenias del embarazo y se presenta en un
0,3% de embarazos. Tienen historia previa y se detecta
en el primer trimestre. Afecta a una pequeña proporción
de los recién nacidos. Por último, hay que considerar
PTT (0,04% de embarazos) y CID. Las trombocitope‑
nias que se relacionan con el embarazo se resuelven
con el alumbramiento, a diferencia de la PTT, que no
se modifica por este.
Tratamiento ante la trombocitopenia
Se estima que un recuento de plaquetas superior a
40-50x109/L es seguro para realizar procedimientos
invasivos tales como una punción lumbar20. Se reco‑
miendan recuentos superiores a 80-100x109/L en pro‑
cedimientos donde el riesgo hemorrágico es mayor o
el riesgo de complicaciones derivadas de hemorragias
menores es alto, como en neurocirugía. En anestesia
epidural en el parto los anestesiólogos suelen requerir
una cifra superior a 100x109/L.
Estudios en pacientes con trombocitopenia induci‑
da por quimioterapia indican que no existe diferencia
entre un umbral de 20x109/L o 10x109/L, y se acepta esta
última cifra como guía para la transfusión profiláctica
de plaquetas en pacientes estables21. Se han descrito
casos aislados de hemorragia grave en los que la trans‑
fusión de plaquetas es ineficaz con respuesta favorable
a rFIIa22.
I 47 I
LVI Congreso Nacional de la SEHH / XXX Congreso Nacional de la SETH. Programa Educacional
En el momento actual, los agentes estimulantes de
trombopoyesis de segunda generación solo están apro‑
bados en PTI y en infección por VHC.
Los pacientes con trombocitopenia pueden tener
indicación de tratamiento con antiagregantes o anti‑
coagulantes. Aunque no existe evidencia que guíe estas
decisiones, con plaquetas superiores a 50x109/L se debe
mantener el tratamiento antitrombótico.
Actuación diagnóstica ante la trombocitopenia
en el paciente hospitalizado
Deberemos valorar si se trata de una situación que
requiere una intervención urgente (PTT, leucemia agu‑
da, CID y TIH). Se debe considerar el contexto clínico,
la intensidad, la evolución en el tiempo y la presencia
de hemorragia (Tabla 5).
Según el contexto clínico: cirugía reciente (dilución,
consumo), estancia en UCI (sepsis, CID), cáncer (CID,
PTT), hepatopatía (cirrosis, esplenomegalia, infección),
edad (trombocitopenia aloinmune neonatal).
Tabla 5. Aproximación al diagnóstico de trombocitopenia en el paciente
hospitalizado
Considerar situaciones clínicas de riesgo vital
• Inmune inducida por fármacos
• Inducida por heparina
• PTT
• Púrpura postransfusional
• CID
• PTI con hemorragia
• Leucemia aguda
Extensión de sangre
• Descartar acúmulos de plaquetas
• Esquistocitos
• Plaquetas grandes, pequeñas, grises, cuerpos de Döhle
Contexto clínico
• Postoperatorio: dilucional, TIH
• UCI: sepsis, fármacos, CID
• Neonatos: infección, aloinmune
• Oncológicos: CID, PTT
Gravedad de trombocitopenia
• <20x10 /L (trombocitopenia inmune primaria o secundaria)
• 20-100x109/L (TIH)
• >100x109/L (esplenomegalia/hiperesplenismo)
9
Tiempo de evolución
• 5-7 días (TIH, inducida por fármacos, púrpura postransfusional)
• Horas (TIH de comienzo agudo, o inducida por abciximab,
tirofibán, eptifibatide)
Hemorragia
• Presente (inmune a fármacos, CID, púrpura postransfusional)
• Ausente (TIH, PTT, SAF, CID)
Recuentos inferiores a 20x109/L son típicos en las
trombocitopenias inmunes asociadas a fármacos, entre
20-100x109/L en TIH y en torno a 100x109/L en pacien‑
tes con esplenomegalia y disminución discreta-mode‑
rada en la sepsis. Existen manifestaciones hemorrágicas
en la trombocitopenia inmune secundaria a fármacos
pero son inhabituales en TIH y PTT, incluso cuando el
recuento de plaquetas es muy bajo.
Los cuadros de origen inmune como TIH y púrpu‑
ra postransfusional suelen ocurrir a los 5-10 días de la
exposición a heparina o transfusión. Los casos secun‑
darios a fármacos pueden mostrar un patrón similar u
ocurrir en horas desde la primera exposición (tirofibán,
eptifibatide, abciximab) o tras una segunda exposición,
como con heparina.
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I 49 I
Factor XI: hemostasia y trombosis
Javier Rodríguez Martorell
Unidad de Gestión Clínica de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla
Agradecimientos: A la Dra. Mª Teresa Álvarez del Hospital Universitario La Paz de Madrid y al Dr. Ramiro Núñez del Hospital
Universitario Virgen del Rocío de Sevilla por la revisión crítica del manuscrito y por sus aportaciones
Introducción
El factor XI (FXI), descubierto hace más de 50 años, ha
sido bastante enigmático en su papel fisiológico hasta la
pasada década. Es un zimógeno (forma inactiva) de una
serín-proteasa que establece puentes entre las fases de
inicio y de amplificación de la coagulación plasmática1.
Su déficit no suele causar hemorragias espontáneas, aun‑
que sí tras “retos hemostáticos” (cirugía, traumatismos),
sobre todo en zonas ricas en actividad fibrinolítica2,3,
con una escasa correlación entre los niveles plasmáticos
del factor (medido por una prueba coagulativa) y dichas
complicaciones. Por otra parte, su déficit grave tiene un
cierto papel protector frente a la trombosis4,5 y sus niveles
elevados se han asociado con un mayor riesgo para la
misma6, por lo que su bloqueo se ha propuesto como un
mecanismo potencial de tratamiento antitrombótico con
un menor riesgo hemorrágico que los actuales7.
Biología, estructura y función del factor XI
El FXI es el precursor de una serín-proteasa de carac‑
terísticas únicas en la coagulación plasmática, ya que
circula en forma de un homodímero de unos 160 kDa
(Figura 1) que comprende dos subunidades idénticas de
607 aminoácidos. Cada uno de los monómeros consta
Figura 1. Homodímero del factor XI, forma en la que circula
en plasma (tomada de Bolton-Maggs3).
de cuatro dominios “apple” (A1-A4) en la cadena pesa‑
da, comenzando desde su extremo N-terminal, y un
dominio catalítico en la zona C-terminal de la cadena
ligera (Figura 2). Ambos monómeros se unen a través de
un puente disulfuro entre las cisteínas-321 del dominio
A4, pero para la dimerización son esenciales las inte‑
racciones no covalentes entre otros residuos cercanos
(Leu284, Ile290 y Tyr329)3. La activación del FXI se
produce tras la rotura Arg369-Ile370 por acción de la
trombina, el FXIIa o el propio FXIa. Esta rotura provo‑
ca un cambio conformacional que acerca ambos sitios
activos; el FXI se une a través de los dominios A3 a la
glicoproteína-Ib plaquetaria8 y los dominios-A adoptan
una conformación circular que permiten su unión al FIX
y la posterior activación de este. La tríada catalítica del
FXI la conforman los residuos His413, Asp462 y Ser557
en el extremo C-terminal2.
El rol específico del FXI en la coagulación está bas‑
tante debatido. Aunque originalmente se le adscribió a
los “factores contacto”, el papel fisiológico real de esta
vía no es bien conocido. Alternativamente el FXI es acti‑
vado por la trombina, permitiendo un bucle de retroac‑
Figura 2. Estructura lineal del monómero de factor XI (tomada
de Bolton-Maggs3).
I 50 I
LVI Congreso Nacional de la SEHH / XXX Congreso Nacional de la SETH. Programa Educacional
tivación de la vía intrínseca. Esta activación dual ha lle‑
vado a algunos autores a sugerir que la activación “por
contacto” llevaría a una trombosis patológica, mientras
que el feed-back de activación por la trombina favorece‑
ría la hemostasia fisiológica9,10. Además, recientemente
se ha descrito su capacidad de activar directamente a los
factores V y X mediante un mecanismo independiente
de calcio11, lo que aún cerraría circuitos adicionales de
retroalimentación de la coagulación.
Por otra parte, una función importante del FXIa
es reducir la fibrinólisis al promover la activación del
TAFI12. Para ello se requieren grandes cantidades de
trombina que no pueden ser generadas por la vía factor
tisular-factor VII, requiriendo la retroactivación de la vía
intrínseca mediante el FXI. La pérdida o reducción de
esta vía explica el hecho de la facilidad para el sangrado
tras cirugía o traumatismos en áreas con gran actividad
fibrinolítica3 y que los pacientes con un tromboembolis‑
mo venoso previo y niveles altos de FXI o TAFI tengan
un mayor riesgo de recurrencia13.
El FXI puede tener también otras funciones. El sis‑
tema contacto está ligado a la respuesta inflamatoria
(Figura 3) y se activa en la sepsis causando alteraciones
del flujo sanguíneo tras la producción de bradicinina14.
Además, coagulación e inmunidad innata han evolucio‑
nado de forma conjunta, participando el sistema con‑
tacto en la generación de péptidos antimicrobianos tras
activarse en la superficie de las bacterias15.
Genética molecular y biosíntesis del factor XI
El gen del FXI (F11) se localiza en el brazo largo del
cromosoma 4 (4q32-35) y tiene una longitud de 23 kb
comprendiendo 15 exones3. Los exones 1 y 2 codifican
para una región no transcrita y un péptido señal respec‑
tivamente. Los exones 3 a 10 lo hacen para los cuatro
dominios apple y los exones 11 a 15 para el dominio
proteasa.
Figura 3. Unión funcional de los “factores contacto” con la
reacción inflamatoria (tomada de Renné13).
El FXI humano es sintetizado principalmente por
los hepatocitos, aunque se ha demostrado su expre‑
sión también en los túbulos renales y en las células
de los islotes pancreáticos16, requiriéndose el factor
de transcripción hepatocyte nuclear factor-4a (HNF-4a)
para su expresión. La capacidad de síntesis por los
megacariocitos del FXI expresado en las plaquetas es
controvertida17, encontrándose en las mismas tanto la
forma completa de la molécula como una variante de
splicing sin el exón 518. Tras su síntesis hepática, el FXI es
liberado, como homodímero, al plasma, donde circula
con una vida media de 52 horas, una concentración de
3-7 μg/mL (30 nM) y una actividad coagulante (FXI:C)
de 70-150 UI/dL2. Los niveles son algo inferiores en los
recién nacidos, aumentando progresivamente hasta
alcanzar los del adulto a los 6 meses de vida, permane‑
ciendo después estables independientemente del sexo
y sin que sufran variación en la gestación2.
Déficit del factor XI
El déficit de FXI fue descrito en 195319 como una coa‑
gulopatía hemorrágica leve-moderada, con transmisión
autonómica recesiva y más prevalente en los judíos. Los
sujetos homocigotos o los dobles heterocigotos com‑
puestos tienen niveles plasmáticos de FXI < 15-20 U/
dL, mientras que en los heterocigotos se encuentran
entre 25 y 70 U/dL, pudiendo incluso ser normales20.
En función de la concordancia entre los niveles fun‑
cionales en plasma (coagulativos) y los antigénicos, se
pueden clasificar en déficits cuantitativos (o CRM-, de
cross reactive material) si son concordantes, o déficits cua‑
litativos (o CRM+) cuando los niveles funcionales son
relativamente más bajos que los antigénicos2,21. Aunque
la herencia es autosómica recesiva, en algunos casos
de mutaciones puntuales (tipo missense), y debido a la
estructura dimérica del FXI, se puede originar un efecto
dominante negativo al formar heterodímeros anómalos
que pueden impedir su secreción o su función y simular
un patrón dominante22,23.
La base genética del déficit de FXI está represen‑
tada invariablemente por mutaciones en el gen F11
que codifica para dicha proteína20,21,24. Su prevalencia a
nivel mundial es baja (1/106 habitantes), pero en algunas
poblaciones es especialmente frecuente (por ejemplo
hasta un 8% de los judíos ashkenazi o un 3,3% de los
judíos iraquíes son heterocigotos para su mutación).
Aunque se han descrito más de 200 mutaciones cau‑
sales25,26 de un amplio rango de modalidades (Figura 4),
algunas de ellas son más frecuentes y tienen una perso‑
nalidad diferenciada. La mayoría de las mutaciones se
asocian con fenotipo CRM- y hasta un 53% son del tipo
missense, afectando la mayoría de ellas a la zona codifi‑
cante del dominio catalítico24. En la población askhenazi
se han identificado cuatro mutaciones predominantes:
I 51 I
LVI Congreso Nacional de la SEHH / XXX Congreso Nacional de la SETH. Programa Educacional
las tipo I y IV son mutaciones de tipo splicing, mientras
que la tipo II es una mutación nonsense (Glu117Stop) y la
tipo III una tipo missense (Phe283Leu); estas dos últimas
subyacen en el 95% de los casos en dicha etnia, aunque
la tipo II también se ha identificado en otras poblacio‑
nes. Otras alteraciones genéticas relativamente frecuen‑
tes son la mutación Cys38Arg en el área vascofrancesa,
la Cys88Stop en el área de Nantes y la Cys128Stop en
población del Reino Unido. Estas mutaciones asociadas
a un fenotipo CRM- se pueden clasificar en tres grupos
según el efecto patogénico de la mutación24. El primer
grupo (Glu117X, Ala91Thr) afecta a la síntesis protei‑
ca y causa una degradación selectiva del transcrito de
ARNm. El segundo grupo es causado por mutaciones
del dominio A4 (Phe283Leu) que impiden la dimeri‑
zación del FXI y provocan una retención intracelular
de los monómeros. Por último, el tercer grupo origina
heterodímeros no secretables (Gly400Val, Trp596Ser,
Ser225Phe, Cys398Tyr), por lo que pueden simular un
patrón de herencia dominante; en este grupo se inclu‑
yen también otras mutaciones (Cys58Tyr, Tyr427Cys,
Cys527Tyr, Val20Ala, Glu297Lys) que reducen la secre‑
ción al plasma de la proteína mutante sin afectar su
dimerización, quizás por alterar su plegamiento27. En
cuanto a las mutaciones del fenotipo CRM+ están peor
caracterizadas, habiéndose identificado mutaciones que
afectan al dominio catalítico y otras que afectan a la
zona codificante de los dominios A2 y A3, a través de
los cuales el FXI se une al sustrato24.
Figura 4. Distribución de frecuencias de las mutaciones
causales de déficit de FXI (tomada de Duga22).
Desde el punto de vista clínico, habitualmente no
se producen hemorragias espontáneas, pudiendo ser
hasta un 70% de los pacientes asintomáticos2,3,20,21,28,
aunque ocasionalmente pueden aparecer hemorragias
por mucosas (epistaxis, menorragias, cavidad oral)
y pueden ser inmediatas o retardadas. En general, se
acepta como déficit grave aquel con niveles de FXI por
debajo de 20 U/dL. Sin embargo, el nivel plasmático
de FXI se correlaciona poco con el riesgo hemorrági‑
co2,3,29, y el mecanismo subyacente no se comprende
completamente, aunque suele afectar a zonas que han
sufrido un traumatismo previo, especialmente si dicha
zona tiene una actividad fibrinolítica local elevada, don‑
de llega a ocurrir hasta en un 49-67% de las ocasiones,
frente a un 1,5-49% en tejidos con una baja actividad
fibrinolítica21,30, lo que se atribuye a que el papel de la
trombina generada a partir del FXIa es consolidar el coá‑
gulo a través de la activación del TAFI2,31. Tampoco hay
buena correlación entre la mutación subyacente y el
riesgo hemorrágico21. Un trabajo reciente ha estudiado
los determinantes biológicos del sangrado en pacientes
con déficit heterocigoto de FXI identificando niveles
más bajos de VWF:RCo y de trombomodulina en los
pacientes con sangrado, y podían ser identificados por
un bleeding score superior a 332. Estos defectos asociados
que favorecerían el sangrado ya habían sido observados
por otros autores33, y también lo haría la presencia de
una mutación de “efecto dominante negativo”.
Respecto al diagnóstico de laboratorio suele plantear‑
se frecuentemente por un TTPA alargado incidental en un
estudio preoperatorio más que por un cuadro hemorrá‑
gico21. En general se deberían medir el FXI:C y el FXI:Ag
para clasificar el tipo de déficit2. Respecto a la determina‑
ción del FXI:C han surgido algunas dudas recientemente
sobre la técnica idónea34 ya que la activación del FXI por
el FXIIa, como se realiza en el test coagulativo derivado
del TTPA con plasma deficiente en FXI, parece más rele‑
vante para el riesgo trombótico35, mientras que para una
correcta hemostasia parece más relevante la activación
del FXI por la trombina1. Este extremo podría ser medi‑
do mejor por un test como el de tromboplastina diluida
independiente del FXII34, donde se mide la formación de
fibrina en un test que activa la vía extrínseca con trom‑
boplastina diluida y con el FXII inactivado, haciéndolo
muy dependiente del bucle de retroactivación por el FXI
a través de la trombina generada en la fase inicial. Esta
prueba permite dosificar los niveles de FXI y, aunque aún
no ha sido validada clínicamente, podría correlacionar
mejor con el riesgo hemorrágico del paciente2. Por otra
parte, el grupo francés de Lyon ha demostrado que una
prueba global de hemostasia (como el test de genera‑
ción de trombina en plasma rico en plaquetas usando una
baja concentración de factor tisular) podría ser muy útil
para identificar los pacientes con alto riesgo hemorrágico
independientemente de sus niveles plasmáticos de FXI36.
I 52 I
LVI Congreso Nacional de la SEHH / XXX Congreso Nacional de la SETH. Programa Educacional
En cuanto al tratamiento, las manifestaciones hemo‑
rrágicas espontáneas son poco frecuentes y autolimitadas,
con excepción de la menorragia, y suelen responder al tra‑
tamiento con antifibrinolíticos orales20. Las intervenciones
quirúrgicas o los traumatismos pueden desencadenar un
sangrado excesivo, por lo que debe realizarse generalmen‑
te tratamiento sustitutivo2,20,37. La descripción de compli‑
caciones trombóticas con el tratamiento sustitutivo a dosis
altas obliga a una cuidadosa revisión de los factores de
riesgo trombótico del paciente antes de su instauración21
y se deben valorar otras cuestiones (tipo y localización de
la cirugía, posibles defectos hemostáticos coexistentes,
posibles reacciones alérgicas a hemoderivados, excluir la
presencia de un inhibidor) antes de planificar un trata‑
miento individualizado en cada caso. Existen diferentes
opciones terapéuticas, con sus ventajas e inconvenientes
(Tabla I). En muchos pacientes con déficit moderado y
algunos con déficit grave, sometidos a procedimientos
menores, no es necesaria la terapia sustitutiva y es sufi‑
ciente con el uso de antifibrinolíticos2,3,20,21,37. En cirugía
mayor suele ser necesario el tratamiento sustitutivo, con
plasma o con concentrado de FXI2,3,20,21,37, intentando
mantener niveles plasmáticos en torno a 40 U/dL21,37. No
obstante, es de gran importancia valorar los antecedentes
hemorrágicos personales a la hora de planificar la actitud
terapéutica2,3,20,21. En caso de que exista un inhibidor las
alternativas disponibles son el rFVIIa o el concentrado de
complejo protrombínico activado a las dosis habituales2.
La utilidad de la desmopresina es discutida, aunque hay
revisiones que la avalan en los casos moderados, siempre
que el tratamiento requerido sea corto38.
Riesgo trombótico y factor xi como nueva
diana antitrombótica
Dado que el FXI tiene efectos procoagulantes y antifi‑
brinolíticos, es razonable inferir que unos niveles ele‑
vados puedan conferir riesgo trombótico y que su défi‑
cit pueda proteger de eventos trombóticos2. Diferentes
trabajos han valorado el efecto de los niveles elevados
o deficitarios de FXI sobre el riesgo de eventos trombó‑
ticos. El déficit de FXI no parece proteger frente al riesgo
de infarto de miocardio39, pero sí se ha comunicado una
significativa menor incidencia de ictus isquémico (0,87%
vs 7,44%) en los pacientes con déficit grave (FXI w 15 U/
dL)5. La razón para esta disparidad no está clara, pero la
heterogeneidad funcional de las células endoteliales en
diferentes zonas del organismo podría tener un papel;
los vasos cerebrales contienen β-amiloide, ausente en
los vasos coronarios, y esta proteína podría favorecer la
fibrinólisis local. Por otra parte, los pacientes con déficit
de FXI parecen tener una tasa de incidencia de trombo‑
sis venosa llamativamente baja, habiéndose recogido en
una revisión reciente21 solo cinco casos publicados, uno
de ellos tras la infusión de concentrado de FXI, y en una
cohorte amplia israelí (con 219 pacientes con déficit de
FXI) no se observó ningún caso de trombosis venosa pro‑
funda, cuando teóricamente se esperaban 4,68 eventos4.
En sentido contrario los niveles plasmáticos eleva‑
dos de FXI parecen predisponer a la ETEV y el ictus. Así,
en el estudio LETS6 los sujetos por encima del percentil
90 de nivel plasmático de FXI tenían el doble de riesgo
de TVP (OR 2,2; IC95% 1,5-3,2) que los sujetos por
Tabla I. Opciones terapéuticas disponibles en el déficit de FXI (tomada de Bolton-Maggs3)
Treatment
Advantages
Disadvantages
Watch and wait
Suitable for many individuals
with partial deficiency
No exposure to blood products
Hemorrhage may occur
Fibrinolytic inhibitors
eg. Tranexamic acid
Effective as single agent for dental
extractions even in severe deficiency
Good for menorrhagia
Not available in some countries
Fresh frozen plasma (FFP)
Standard FFP
Readily available
Large volumes may be required. Infection risk
Pathogen-inactivated FFP
Safer than standard FFP
Large volumes may be required
a) Solvent-detergent
Pooled donations
b) Methylene blue
Single donor units
Variable FXI activity
Factor XI BPL
Hemoleven LFB
Predictable rise in FXI level, small
volume of infusión
Not licensed or available in many countries.
Thrombotic risk especially in those with
predisposition
rVIIa
Small volume
Instant action
Effective for patients with inhibitors
Not licensed for this indication.
Thombotic risk, the safe and effective dose
yet to be decided
Desmopressin
Non-blood product
Easy to administer
No clear evidence of benefit in reported
series. Need for fluid restriction for 24 h
Factor XI concentrates
I 53 I
LVI Congreso Nacional de la SEHH / XXX Congreso Nacional de la SETH. Programa Educacional
debajo del mismo, mientras que los niveles elevados de
FXI y TAFI también parecen favorecer su recurrencia13.
En cuanto al riesgo de ictus se han comunicado en una
serie unos niveles de FXI por encima del 95% en el
22% de pacientes con ictus o AIT frente a solo el 5%
de los controles (OR 5,3; IC95% 1,2-24,1)40. Los datos
publicados respecto a cardiopatía isquémica e infarto de
miocardio son mucho más controvertidos2.
Un punto mucho más novedoso e interesante es la
posibilidad de bloquear el FXI como nueva diana de
tratamiento antitrombótico41. La mejoría del cociente
beneficio/riesgo es hoy día el objetivo primordial del
desarrollo de nuevos fármacos antitrombóticos. Las evi‑
dencias obtenidas en los pacientes con déficit de FXI
y en los ratones knockout del mismo42 sugieren que el
FXI puede ser una diana más segura para la prevención
de las trombosis, y su bloqueo se ha propuesto como
un mecanismo potencial de tratamiento antitrombótico
con un menor riesgo hemorrágico que los actuales7,41,43.
Así, aunque se ha visto que el FXII es prescindible para
el inicio de la hemostasia in vivo, su participación en
la activación de otras vías fisiológicas (precalicreína-ki‑
ninas, fibrinólisis, sistema del complemento) hace que
su elección como diana antitrombótica pueda tener un
potencial mayor riesgo de efectos adversos, por lo que
el FXI, que solo participa en la hemostasia y cuyo défi‑
cit solo causa complicaciones hemorrágicas leves tras
intervenciones o traumatismos, es preferido como una
diana potencialmente más segura para un nuevo fárma‑
co antitrombótico2.
Múltiples modelos experimentales han demostrado
la efectividad del bloqueo de la acción del FXIa o de la
síntesis del FXI en la aparición o progresión del trombo
en modelos animales de trombosis sin que aumentaran
de manera significativa los riesgos hemorrágicos41.
Uno de los abordajes utilizados ha sido el empleo
de anticuerpos policlonales o monoclonales contra el
FXIa, que ha demostrado en diversos modelos animales
(ratones, conejos y primates) la prevención del desa‑
rrollo de trombos, sin que prolongaran el tiempo de
hemorragia44-46, aunque tienen el inconveniente de su
inmunogenicidad y de su difícil neutralización.
Más prometedora es la utilización de oligonucleó‑
tidos antisentido que bloquean la síntesis de proteínas
específicas mediante su unión por hibridación al ARNm
codificante de la misma, impidiendo la traducción (Figu‑
ra 5). Esta metodología ha sido empleada con éxito para
impedir la síntesis hepática de FXI en modelo muri‑
no, originando una fuerte inhibición del desarrollo de
trombosis arteriales o venosas sin afectar al tiempo de
hemorragia47. El efecto antitrombótico era potenciado
por la coadministración de enoxaparina o clopidogrel.
Además, esta aproximación tiene la ventaja de que la
inhibición era revertida de manera rápida y eficaz tras
la administración de concentrado de FXI, por lo que se
dispondría de un antídoto eficaz2. El beneficio antitrom‑
bótico de esta opción terapéutica ha sido confirmado
también posteriormente en primates48,49, por lo que su
ensayo en seres humanos podría ser una alternativa
eficaz a testar.
Ya hemos referido anteriormente que la activación
del FXI mediante el FXIIa está más relacionada con las
complicaciones trombóticas, mientras que para una
hemostasia correcta parece más relevante la activación
del FXI mediada por la trombina. Por esta razón otro
posible abordaje de tratamiento antitrombótico es la
inhibición de la activación del FXI por el FXIIa2. En este
sentido se han realizado estudios experimentales en
modelos de trombosis murinos o de primates, bien con
anticuerpos específicos35, con infestina 4 ligada a albú‑
mina50, o bien con moléculas sintéticas no peptídicas
como la 3-carboxamida-cumarina51.
Por último, otra aproximación terapéutica experi‑
mental es el bloqueo directo del FXIa52, para lo que se
han empleado peptidomiméticos basados en la ceto-ar‑
ginina que se unen de forma covalente irreversible al
centro activo del FXIa y cuya eficacia antitrombótica
se ha demostrado en modelo de rata53. En la misma
línea se encuentra la acción del pentagaloil-glucósido
sulfatado, que origina una potente inhibición del FXIa
por un mecanismo alostérico tras su unión al mismo
por el sitio de unión de la heparina y cuya eficacia bio‑
lógica ha sido demostrada en estudios experimentales
de laboratorio54,55.
Conclusiones
El FXI es una molécula diferenciada dentro de la hemos‑
tasia y cuyas funciones in vivo están empezando a com‑
prenderse solo en los últimos años. Su déficit congéni‑
to, infrecuente en nuestro país, tiene unas peculiares
Figura 5. Mecanismo de acción de los oligonucleótidos
antisentido (tomada de Löwenbwerg40).
I 54 I
LVI Congreso Nacional de la SEHH / XXX Congreso Nacional de la SETH. Programa Educacional
manifestaciones hemorrágicas (habitualmente solo tras
traumatismos o cirugías, de carácter leve o moderado y
predominando en tejidos ricos en actividad fibrinolítica
local) que le han promovido como una buena propuesta
de diana terapéutica para el desarrollo de nuevos fárma‑
cos antitrombóticos eficaces pero con un mejor perfil de
seguridad comparado con los actualmente disponibles.
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