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Cómo construir una molécula pequeña
1 Introducción
2 Lo que usted necesita
3 La molécula a construir
4 Construyendo la molécula
5 Optimización de la estructura
6 Búsqueda conformacional
1 Introducción
Esta guía didáctica explica cómo construir una molécula pequeña (por ejemplo un
ligando) usando el editor molecular 3D incluido en VEGA ZZ y cómo realizar una
búsqueda conformacional sistemática (“grid scan”) para encontrar al mejor confórmero
2 Lo que usted necesita

VEGA ZZ versión 2.0.8 o mayor.
3 La molécula a construir
Imagine que quiere construir la imipramina empleando el editor molecular 3D:
Imipramina
El editor está basado en bancos de datos de los fragmentos que contienen las
unidades de construcción que pueden combinarse con cualquier otro para completar
una estructura más compleja. Por esta razón, usted debe cortar la molécula en
fragmentos menos complejos que se ensamblarán como se indica en el esquema
siguiente:
Excluyendo inicialmente los heteroatomos, el sistema puede fragmentarse en un
sistema triciclico (Dibenzo[a,d]cicloheptano), en una cadena del n-butilo y en dos
grupos de metilo.
4 Construyendo la molécula
Seleccione Edit -> Add -> Fragments del menú y la ventana Add fragment/s
aparecerá.
Escoja Rings (aromatic) en la caja Group y 15 5H-Dibenzo[a,d]cycloheptane
de la caja Fragments.
Pulse el botón Finish y así los botones Close. La unidad inicial de construcción
se muestra en el workspace:
Para cambiar el carbono C5 a un nitrógeno y para remover un hidrógeno
conectado a éste, seleccionar Edit -> Change -> Atom/residue/chain en el menú.
Pulse sobre el C5 como lo indica la flecha roja en el cuadro siguiente:
En el campo Element del diálogo Edit, cambie C a N, pulse el botón Apply y
cierre la ventana. El color del átomo cambiará del verde al azul.
Rotando la molécula, resalte los dos hidrógenos unidos a N5.
Para quitar un hidrógeno, seleccione Edit -> Remove -> Atom y pulse sobre el
átomo a remover como se indica por la flecha roja:
El hidrógeno se anulará. Pulse el botón Done para cerrar la ventana.
Para agregar el n-butilo, vuelva a abrir la ventana Add fragment/s (Edit -> Add ->
Fragments), busque en el grupo de Alkanes el 04C n-butane y pulse el botón el botón
de Next.
Pulse sobre el hidrógeno del butano que se unirá con el hidrógeno unido a N5 (vea la
flecha):
Pulse el botón Next y el sistema del triciclico se mostrará. Pulse sobre el hidrógeno
unido a N5:
Pulse el botón Next y luego el botón Finís. Cierre la ventana.
Como previamente se explicó, usted debe cambiar los C4 del n-butilo unido a un
nitrógeno y quitar un hidrógeno: seleccione Edit -> Change -> Atom/residue/chain y
pulsa sobre el C4 como se indica por la flecha roja en el cuadro:
En el campo Element del diálogo Edit, cambie C a N, pulse el botón Apply y cierre la
ventana.
Para quitar un hidrógeno, seleccione Edit -> Remove -> Atom y pulse sobre el átomo a
remover:
Pulse el botón Done para cerrar la ventana.
Finalmente usted debe agregar que dos grupos metilo al N4 de la cadena del n-butilo.
Abra la ventana Add fragment/s (Edit -> Add -> Fragments).
En el grupo de Alkanes seleccione 01C Methane y pulse el botón Next.
Pulse sobre un hidrógeno del metano y el botón Next.
Pulse sobre un hidrógeno de la amina:
Pulse los botones Next y Finish.
Repita los mismos pasos para agregar el segundo grupo de metilo:
Guarde la molécula en el formato IFF (File -> Save as...) con el nombre de
imipramina.iff.
5 Optimización de la estructura
En esta sección se explicará cómo realizar una minimización de gradiente conjugado
para perfeccionar la estructura 3D áspera.
Arregle los tipos de átomo y las cargas (Calculate -> Charge & Pot.),
verificando Force field y Charges y seleccionando SP4 y Gasteiger. Pulse el
botón el botón Fix. La carga total es 0.
Abra la ventana Ammp minimization seleccionando Calculate -> Ammp ->
Minimization en la barra del menú.
Escoja Conjugate gradients y cambie Minimization steps a 1000 y Toler a 0.01.
Pulse el botón Run. Después de algunos pasos, la minimización está completa.
Guarde la molécula en el formato IFF sobre escribiendo la anterior.
6 Búsqueda Conformacional
Para encontrar una estructura razonable de energía más baja, se explicará cómo se
realiza la búsqueda conformacional de la molécula construida. Las torsiones flexibles
(los diedros) serán sistemáticamente rotadas por un valor de ángulo (gris search) y
cada estructura se optimizará para encontrar el mínimo mejor.
Abra la ventana Ammp conformational search (Calculate -> Ammp ->
Conformational search).
Pulse el botón Edit torsion. La ventana de Selection tool aparecerá.
En su barra de menú, seleccione Edit -> Add flexible torsions y todas las
torsiones flexibles se añadirán automáticamente en la lista de selección (4
torsiones). Ellos también se resaltan en el workspace.
Pulse el botón Done y la ventana Ammp conformational search se mostrará. La
caja superior muestra las torsiones que serán rotadas durante el barrido.
Aumentando el número de pasos de rotación (vea el campo Steps en la caja
Torsion parametes), la búsqueda es más exacta pero se requiere de más tiempo
de computo. El valor de seis es una buena opción porque significa una rotación
de 60 grados de cada paso que en algunos casos es el umbral para clasificar
estructuras diferentes.
Seleccione Sistematic en el campo Method de la caja Search parameters.
Marque Minimize all conformations y ponga 100 en el campo de Steps y 0.01
en el campo de Toler. De esta manera, cada estructura se perfecciona usando
el método de gradientes conjugados. La minimización termina cuando el
número especificado de iteraciones (Steps) se alcanza o la condición de Toler
está satisfecha.
Si usted quiere analizar todas las estructuras generadas por la búsqueda
sistemática, marque Trajectory, Output y Energy en la caja del fondo. Por favor
recuerde poner la Graphic update a 1, de otra manera no todas las estructuras
se guardarán en los archivos de salida. Si usted no guarda las salidas, la
estructura con la energía más baja sólo se guardará al final del cálculo.
Pulse el botón Run para empezar el cálculo. En la consola se informa para cada
estructura la energía de inicio, la mejor energía encontrada hasta ese momento,
y la energía después de la minimización. Después de los pocos minutos
(depende del poder computacional de su PC), la búsqueda es terminada y la
estructura mejor es automáticamente cargada en el workspace.
Para refinar esta estructura, repita la minimización de energía como fue
explicado en la sección anterior y guarde la última molécula.