1. Ingeniería

nuevoS fárMacoS para uSo
Diario en carDiopatía iSquéMica
Moderadores: Dr. José Luis López Sendón (Madrid)
Dra. Lina Badimón (Barcelona)
Nuevos anticoagulantes.
¿Cómo seleccionarlos?
resumen de la ponencia presentada por el:
Dr. esteban López de Sa
Madrid. españa
resumen elaborado por la Dra. esther Gargallo
y el Dr. pedro pablo casado
el porcentaje de complicaciones que pueden surgir tras un síndrome coronario
agudo va disminuyendo muy rápidamente a medida que nos alejamos del episodio inicial. en uno de los registros más importantes sobre síndrome coronario agudo
se observó que la mortalidad o tasa de reinfarto o la aparición de un ictus son
mucho mayores en los 4 primeros días y a medida que nos vamos alejando en el
tiempo la tasa de complicaciones es muy inferior. por lo tanto, si los nuevos fármacos anticoagulantes pueden tener un papel importante en estos pacientes probablemente su utilidad sea mayor a medida que nos acercamos al episodio agudo
(fig. 1).
en la fig. 2 podemos ver una lista de los nuevos fármacos anticoagulantes que se
están estudiando. en la práctica clínica diaria queda reducido a prácticamente 5
anticoagulantes que son los únicos que o están disponibles ahora o van a estarlo
con indicación en los próximos meses para este tipo de pacientes. tenemos el fondaparinux, la bivalirudina (ambos de uso parenteral) y dentro de los fármacos anticoagulantes de uso oral, que son probablemente los que están diseñados más
para la fase crónica, estarían el apixaban (no disponible todavía comercialmente
pero lo estará el próximo año), el rivaroxaban y el dabigatran (fig. 2).
tanto la bivalirudina como el fondaparinux no son fármacos anticoagulantes nuevos del todo ya que llevan más de 5-6 años en el mercado. no se sabía bien cómo
emplearlos en la cardiopatía isquémica aguda o cómo encajaban cada uno de
ellos en diferentes escenarios y esto se ha ido perfilando a lo largo de la última
década. Lo que sí está claro es que cuando un paciente ingresa con un síndrome
coronario agudo en el hospital hay que tomar una decisión acerca de realizar o no
cateterismo urgente. Si se realiza intervencionismo inmediato el fármaco anticoagulante más seguro es la bivalirudina cuya acción es muy rápida, tiene una vida
45
nuevoS fárMacoS para uSo Diario
en carDiopatía iSquéMica
Muerte
%
3
iaM/reiaM
2,5
ictus
2
1,5
1
0,5
0
0–4 d
5–15 d
16– 30 d
31–60 d
61–120 d 121–180 d
nat clin pract cardiovasc Med. 2008;5:580-9
fig. 1. Mortalidad, reinfarto e ictus tras un síndrome coronario agudo.
nuevos anticoagulantes
indirectos
Directos
Mediado
Mediado
Mediado
por at
por Hcii
por pcr
fondaparinux
idraparinux
SSr12517e
Sr123781a
odiparcil
art-123
factor iXa
rB006
ttp889
inhibidores
fvlla-tf
fvllai
napc2
tifacogin
fig. 2. nuevos fármacos anticoagulantes.
46
factor Xa
trombina
argatroban
apixaban
Bivalirudina
Betrixaban
Dabigatran
DX9065a
flovagatran
edoxaban
Hirudina
LY-517717
otamixaban pegmusirudina
rivaroxaban Ximelagatran
YM-150
nuevos anticoagulantes.
¿cómo seleccionarlos?
media muy corta y si existe una complicación hemorrágica dentro del procedimiento es un fármaco más seguro que la heparina convencional o la enoxaparina.
Si se decide no realizar intervencionismo inmediato, es decir, va a ser demorado,
habrá que decidir si se va a realizar trombólisis o no. probablemente el fármaco que
tiene un perfil de seguridad y eficacia mayor en el paciente con un síndrome coronario agudo con elevación del St tratado con trombólisis es la enoxaparina. en el
paciente con infarto no q, angina inestable o infarto que llega tarde al hospital el
tratamiento más recomendado, por su seguridad, para uso por vía parenteral en la
fase hospitalaria es el fondaparinux.
en el registro Grace se vio que los pacientes que tienen un síndrome coronario
agudo a largo plazo, seguidos en el tiempo, un 5% (dependiendo de si tuvieron un
infarto con elevación o sin elevación del St) durante los 2 años siguientes pueden
fallecer. un aspecto importante es que cuando existen complicaciones tras un
infarto solamente en la mitad de las ocasiones la muerte es de origen cardiaco, es
decir, con este tipo de fármacos, sólo vamos a poder prevenir en principio las muertes cardiovasculares y, por tanto, sólo podrían estar dirigidos a prevenir el 50% de
las complicaciones que tienen o que pueden tener los pacientes que han tenido
un síndrome coronario agudo.
en un paciente que ha tenido un síndrome coronario agudo en el medio extrahospitalario nos podemos encontrar varias situaciones en las que pudieran ser útiles los
nuevos fármacos anticoagulantes. uno podría ser la prevención secundaria, es
decir, tratamiento rutinario de los enfermos para prevenir nuevas complicaciones.
otro podría ser pacientes con cardiopatía isquémica pero que además tienen asociada fibrilación auricular, enfermedad tromboembólica o prótesis cardiaca.
Los nuevos fármacos anticoagulantes sólo se han estudiado dentro de la cardiopatía isquémica en su posible papel como prevención secundaria para evitar nuevos eventos y todavía no se ha estudiado qué papel pueden tener asociados a
otros antiagregantes en fibrilación auricular y cardiopatía isquémica, enfermedad
tromboembólica y cardiopatía isquémica o prótesis cardiacas asociadas a cardiopatía isquémica. Lo que sí se sabe es que hay un porcentaje de pacientes en
los que dependiendo del riesgo hemorrágico y trombótico pudiera quizá estar
recomendado la utilización de fármacos anticoagulantes asociados a los antiagregantes. Hay un subgrupo de pacientes en los que el riesgo hemorrágico es muy
alto y, sin embargo, el beneficio de reducir las complicaciones trombóticas no
compensaría el riesgo hemorrágico de tener este tipo de tratamientos con lo cual
es un tema que ha sido investigado en los últimos 3-4 años para poder ver si existe
47
nuEvoS FáRMACoS pARA uSo DIARIo
En CARDIopAtÍA ISquéMICA
180
180
a
180
san
125
Alto (30%)
25
53 42
42
Medio (7%)
de
sgo
Rie
53
25
gra
do
co
nw
ar f
arin
125
25
Bajo (1%)
53
6
6
C
D
E
F
42
125
G
6
J
I
H
Bajo (4%)
Medio (8%)
Alto (19%)
Riesgo de infarto con AAS solo
Rothberg MB, et al. Ann Intern Med. 2005;143:241-250
Fig. 3. Anticoagulación oral asociada a aspirina tras un síndrome coro-
nario agudo
un subgrupo de enfermos en los cuales es posible recomendar el empleo de 3 fármacos antitrombóticos (ácido acetil salicílico [AAS], clopidogrel y anticoagulantes)
(Fig. 3).
El registro nacional danés incluyó 40.000 pacientes con infarto agudo de miocardio y se observó que a medida que se van asociando tratamientos antitrombóticos
las complicaciones hemorrágicas van aumentando. Si se emplea la asociación de
AAS, clopidogrel y los anticoagulantes clásicos incluso teniendo controles de InR
estrictos entre 2 y 3 el riesgo hemorrágico se multiplica por 4 y, sin embargo, no se
ha podido demostrar ningún beneficio clínico en cuanto a reducción de reinfarto
o complicaciones trombóticas. Los nuevos anticoagulantes orales parece que tienen un perfil de seguridad mayor que los anticoagulantes orales clásicos por lo que
se sigue investigando para ver cuál es el posible papel de estos nuevos anticoagulantes en este tipo de patología (Fig. 4).
Los 3 fármacos anticoagulantes que van a estar disponibles el próximo año para el tratamiento de la fibrilación auricular son apixaban, rivaroxaban y dabigatran (Fig. 5).
A lo largo de este año han finalizado las investigaciones con apixaban con lo cual
ya disponemos de información acerca de cuál es su posible papel administrándo-
48
Nuevos anticoagulantes.
¿Cómo seleccionarlos?
Sangrado fatal y no fatal
Razón de riesgo (95% CI)
AAS solo
Clopidogrel solo
Antagonista de vitamina K solo
AAS + clopidogrel
AAS + antagonista de vitamina k
Clopidogrel + antagonista de vitamina K
Terapia triple
0,1
0,3
1,0
2,0 3,0
HR
95% CI
1,00
1,33
1,23
1,47
1,84
3,52
4,05
Referencia
1,11-1,59
0,94-1,61
1,28-2,23
1,51-2,23
2,42-5,11
3,08-5,33
10,0
Todas las causas de mortalidad
Razón de riesgo (95% CI)
AAS solo
Clopidogrel solo
Antagonista de vitamina K solo
AAS + clopidogrel
AAS + antagonista de vitamina k
Clopidogrel + antagonista de vitamina K
Terapia triple
0,1
0,3
1,0
2,0 3,0
Sorensen R, et al. Lancet 2005;374:1967-74
HR
95% CI
1,00
1,01
0,65
0,79
0,87
1,22
1,04
Referencia
0,90-1,13
0,56-0,76
0,72-0,87
0,77-0,98
0,87-1,70
0,78-1,39
10,0
n = 40,812
Fig. 4. Registro nacional danés post-infarto agudo de miocardio.
lo rutinariamente tras un infarto. Uno de los primeros estudios que se realizó con apixaban analizó qué dosis podía ser segura (APPRAISE-1). Se comenzó con dosis bajas
y una vez que se vio que la seguridad era aceptable se pasó a administrar dosis
mayores que hubo que suspender prematuramente, dado que el exceso de
hemorragias era mayor y desproporcionado. Se observó que a medida que se iba
incrementando la dosis o el tratamiento antitrombótico tras la enfermedad coronaria las complicaciones hemorrágicas iban aumentando. Las complicaciones
trombóticas fueron disminuyendo a medida que se fue incrementando la dosis. A
medida que se añadieron fármacos antitrombóticos la tasa de complicaciones se
incrementó y la tasa de isquemia se redujo, dependiendo también de la dosis
administrada (Figs. 6, 7, 8, 9 y 10).
Otro estudio importante fue realizado con apixaban a dosis de 5 mg cada 12 horas
(dosis que se va a recomendar para el tratamiento de la fibrilación auricular sin asociación con AAS ni clopidogrel). El objetivo primario de eficacia fue la combinación
de muerte-infarto o ictus isquémico. El estudio se suspendió tras incluir 7.392
pacientes que habían tenido un síndrome coronario agudo en los últimos 7 días
49
NUEVOS FáRMACOS PARA USO DIARIO
EN CARDIOPATÍA ISqUéMICA
Apixaban
Rivaroxaban
Dabigatran
Inhibidor
directo Xa
Inhibidor
directo Xa
Inhibidor
directo II
Unión de proteínas
87%
92-95%
35%
Administración
Oral
Oral
Oral
Pro-fármaco
No
No
Sí
Efecto de la comida
No
No
No
Mecanismo
de acción
Aclaramiento renal
≈25 %
66%
80%
Vida media (T1/2)
8 – 15 h
9 – 13 h
12 – 14 h
Concentración max.
(T max)
1–3h
2–4h
1,5 – 3 h
Sorensen R, et al. Lancet 2005;374:1967-74
Fig. 5. Diferencias de los nuevos anticoagulantes orales.
Síndrome coronario agudo reciente (< 7 días)
Con el factor de riesgo adicional
Fase A
1:1:1
Fase A = 547
Placebo
n = 184
Apixaban
2,5 mg/12 h
n = 179
Apixaban
10 mg/12 h
n = 184
•
•
•
•
Aleatorizado, doble–ciego
Tratamiento 6 meses
AAs < 165 mg/d
Clopidogrel según médico
(estratificado según su uso)
Interrumpidos precozmente por exceso de
sangrado en los que
son tratados con
doble antiagregación
Análisis intermedio
Fase B = 1168
Placebo
n = 427
Fase B
3:1:1:2:2
Apixaban
2,5 mg/12 h
n = 138
Apixaban
10 mg/día
n = 134
Apixaban
10 mg/12 h
n = 248
Apixaban
10 mg/día
n = 221
Total = 1715
Objetivo primario de seguridad: ISTH sangrado grave o no-grave clínicamente relevante
Objetivo secundario de eficacia: Muerte CV, IM, Isquemia recurrente grave o ictus isquémico
Circulation 2009;119:2877-2885
Fig. 6. Apixaban en el síndrome coronario agudo (APPRAISE-1).
50
nuevos anticoagulantes.
¿cómo seleccionarlos?
Sangrado: iStH (international Society on thrombosis and Hamostasis) y clasificación tiMi
10%
6%
4%
apixaban 2,5 mg/12 h, n = 315
apixaban 10 mg/d, n= 315
5,7%
3,0%
1,6%
0,8%
2%
0%
placebo, n = 599
7,9%
8%
iStH grave/
SnM–cr
1,9%
iStH grave
1,0% 1,3%
0,8%
1,0%
0,3%
0,0%
tiMi grave/leve
tiMi grave
circulation 2009;119:2877-2885
fig. 7. tasa de sangrado.
10%
placebo, n = 611
8,7%
8%
6%
7,6%
apixaban 2,5 mg/12 h, n = 317
apixaban 10 mg/d, n= 318
6,0%
5,2% 5,4%
4%
3,5%
3,1%
1,8%
2%
1,3%
0%
Muerte cv, iM, ir-G, ictus
Muerte cv, iM, ictus
circulation 2009;119:2877-2885
fig. 8. objetivos de eficacia (isquemia).
51
Muerte cv
nuevoS fárMacoS para uSo Diario
en carDiopatía iSquéMica
10%
9,1%
7,9%
8%
7,0%
apixaban 2,5 mg BiD
apixaban 10 mg qD
5,7%
6%
placebo
4,1%
4%
2,7%
3,1%
3,0%
2,4%
2%
0%
n
todos
clopidogrel
599 315
315
453 230 241
no clopidogrel
146
85
74
circulation 2009;119:2877-2885
fig. 9. Sangrado según régimen antiagregante.
18%
Muerte cv, iM, ictus, iSGr
16%
14%
12%
10%
8%
6%
placebo
15,4%
apixaban 2,5 mg/12 h
12,9%
apixaban 10 mg/d
8,7%
9,3%
7,6%
6,0%
4%
6,5%
5,6% 4,9%
2%
0%
todos
clopidogrel
circulation 2009;119:2877-2885
fig. 10. objetivos de eficacia (isquemia).
52
no clopidogrel
nuevos anticoagulantes.
¿cómo seleccionarlos?
Muerte cardiovascular, infarto agudo
de miocardio, ictus isquémico
0,16
0,14
0,12
0,1
0,08
placebo
apixaban
0,06
apixaban 279 (7,5%)
0,04
placebo 293 (7,9 %)
0,02
0
Hr 0,95; 95% ci 0,80–1,11; p = 0,509
0
1
apixaban 3705 3356
placebo 3687 3316
2
3
3048
3014
2799
2751
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15
tiempo desde la randomización (meses)
2552
2537
2312
2272
2025
2030
1239
1728
1525
1495
1277
1248
1021
987
797
803
561
571
390
412
254
267
154
164
circulation 2009;119:2877-2885
fig. 11. objetivo primario (appraiSe-2).
(planeado para incluir 10.800 pacientes). fueron aleatorizados a recibir placebo o
apixaban y fueron tratados durante un período de tiempo de 18 meses. La dosis
elegida es la misma que se había utilizado en otros estudios en pacientes con fibrilación auricular con la salvedad de que aquí eran pacientes tratados también con
aaS y la mayoría de ellos también con clopidogrel. respecto a los resultados de eficacia no hubo diferencias significativas, es decir, apixaban asociado a aaS y clopidogrel no produce ningún beneficio en cuanto a la reducción de complicaciones trombóticas y, sin embargo, sí que produce un incremento de las complicaciones hemorrágicas. por ello parece que el empleo rutinario de este fármaco
como prevención secundaria tras un episodio isquémico, por lo menos a esta dosis,
no se debe recomendar en el futuro (figs. 11 y 12).
con rivaroxaban también se ha completado la investigación. el primer estudio realizado intentó definir cuál es la dosis segura sin incrementar el riesgo de complicaciones hemorrágicas. Se probaron diferentes dosis y los resultados fueron parecidos
a los obtenidos con apixaban. a medida que se va aumentando la dosis del fármaco anticoagulante la tasa de sangrado se incrementa, no siendo tan manifiesta cuando el paciente está en tratamiento solamente con aaS pero sí mucho más
manifiesta cuando está tratado con aaS y clopidogrel (fig. 13). al sumar todas las
53
NuEvoS FáRMACoS PARA uSo dIARIo
EN CARdIoPATÍA ISquéMICA
0,04
Apixaban 48 (1,3%)
Sangrado mayor TIMI
Placebo 18 (0,5 %)
HR 2,59; 95% CI 1,50–4,46; p = 0,001
Apixaban
0,02
Placebo
0
Apixaban
Placebo
1
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Tiempo transcurrido desde la aleatorización (meses)
3672 3187 2815 2558 2264 2063 1794 1517 1326 1104
3643 3178 2881 2600 2339 2133 1884 1573 1359 1137
884
905
698
734
505
532
344
380
225
240
143
151
Nev Engl J Med. 2011 Aug 25;365:699-708
Fig. 12. Sangrado grave (APPRAISE-2).
dosis se vio que había una reducción de la tasa de complicaciones trombóticas
(muerte, infarto agudo de miocardio, ictus, isquemia recurrente grave que requiere
revascularización) y por ello se decidió hacer un estudio de eficacia a largo plazo,
el estudio ATLAS (Fig. 14). Se eligieron dos dosis de rivaroxaban y una dosis de placebo para probarlo a largo plazo. La dosis que se ha probado en pacientes con
cardiopatía isquémica es la mitad de la dosis que se administra en pacientes con
fibrilación auricular, es decir, en este estudio se ha tenido la precaución de utilizar
una dosis más baja dado que la mayoría de los pacientes estaban además tratados con AAS y clopidogrel. Se observó que la asociación de rivaroxaban con AAS y
clopidogrel reduce la tasa de complicaciones trombóticas a la vez que incrementa la tasa de complicaciones hemorrágicas.
El otro fármaco disponible es el dabigatran. El único estudio disponible que hay fue
llevado a cabo en pacientes con enfermedad coronaria, se emplearon múltiples
dosis y la estrategia utilizada fue parecida a la de los estudios descritos previamente así como los resultados. Al incrementar la dosis (hasta la dosis recomendada en
fibrilación auricular) la tasa de complicaciones hemorrágicas cuando se asocia
AAS y clopidogrel es mucho más alta pero sin embargo en el caso del dabigatran
no hay una reducción de los componentes trombóticos sino que incluso se ha
54
nuevos anticoagulantes.
¿cómo seleccionarlos?
12
10
9,6
aaS solamente
8
6
4,1
4
2,1
2
0
0
placebo 5 mg
0,4
0
0
10 mg 20 mg
Sangrado mayor tiMi
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
0
0
1,6
0,6
placebo 5 mg 10 mg 20 mg
1,9
placebo 5 mg 10 mg 20 mg
Sangrado menor tiMi
Sangrado raM
14,5
aaS + clopidogrel
0,2 0,7
1,5 1,7 2
10 9,8 10,1
3,5
0,2 0,7 0,7 1,1 0,9
placebo 5 mg 10 mg 15 mg 20 mg
placebo 5 mg 10 mg 15 mg 20 mg
placebo 5 mg 10 mg 15 mg 20 mg
Sangrado mayor tiMi
Sangrado menor tiMi
Sangrado raM
Lancet 2009;374:29-38
Muerte/iM/ictus/isq. re. grave que rec. revasc (%)
fig. 13. tasa de sangrado.
8
placebo todos
7,0 %
(n = 1160)
6
5,6%
4
Hr 0,79
rivaroxaban todos
(0,60 - 1,05)
(n = 2331)
2
p = 0,10
0
0
30
120
90
60
Días desde la aleatorización
Lancet 2009;374:29-38
fig. 14. objetivo primario de eficacia.
55
150
180
nuevoS fárMacoS para uSo Diario
en carDiopatía iSquéMica
6
5
4
3
2
placebo
Dabigatran 50 x 2
Dabigatran 110 x 2
Dabigatran 150 x 2
4,6 4,9
3,8
3,8
2,7
2,2
1,2
1,2
1
3,5
3,2
3
2,4
0,8
0
Mortalidad
3
2,2
2,4
2,4
2,2 2,3
1,7
2,4 2,4
2,7 2,2
1,7
1
0
Dabigatran 75 x 2
0,3
0 0
Mortalidad
iaM no
ictus no
cardiovascular
fatal
hemorrágico
isquemia
Muerte
recurrente cardiovascular
iaM. ictus no
hemorrágico
eur Heart J. 2011 May 7.[epub ahead of print]
fig. 15. empleo de dabigatran tras un síndrome coronario agudo.
observado un aumento en la tasa de reinfarto en los pacientes que habían sido tratados con este fármaco en asociación con otros (fig. 15). Se confirmó además lo que
ya se había visto en el estudio reLY, en pacientes con fibrilación auricular, un ligero
incremento en la tasa de infartos con lo cual parece que este fármaco no es el ideal
cuando estamos tratando a un paciente con enfermedad coronaria si además tenemos que anticoagularlo con otro tipo de fármacos ya que parece que puede incrementar la tasa de complicaciones trombóticas coronarias específicamente.
otro fármaco en estudio es el darexaban. Se administraron diferentes dosis y se
observó que a medida que se incrementaba la dosis la tasa de hemorragias era
mayor, sin embargo, no se confirmó una reducción de la tasa de complicaciones
trombóticas. es un fármaco con una vida media parecida a rivaroxaban y a apixaban. cuando se administra dos dosis al día la tasa de hemorragias es mayor en
comparación con cuando se da una única dosis día y por ello surge la duda acerca de cómo hay que administrar este tipo de fármacos, sobre todo cuando se
administran en combinación con otros fármacos antitrombóticos. tras analizar estos
resultados el laboratorio que fabrica este fármaco ha decidido que no va a seguir
la investigación y no va a ser comercializado.
Las guías de la eSc recomiendan el empleo de 3 fármacos antitrombóticos (aaS,
clopidogrel y un anticoagulante) si el paciente tiene fibrilación auricular y ha sido
56
r. sangr alto
riesgo sangrado bajo
nuevos anticoagulantes.
¿cómo seleccionarlos?
{
Situación
tipo stent
régimen antitrombótico
programada
Metálico
• 1 mes: aco (inr 2,0-2,5) + aaS≤100 mg/d + clopi
• Hasta 12 meses: aco (inr 2,0 -2,5) + clopi (o aaS)
• Después: aco (inr 2,0-3,0) solo
programada
recubierto
• 3(-olimus) a 6 (paclitaxel) meses: aco (inr 2,0 - 2,5) +
aaS ≤ 100 mg/d + clopi
• Hasta 12 meses: aco (inr 2,0 - 2,5) + clopi (o aaS)
• Después: aco (inr 2,0 - 3,0) solo
Sca
{
Metálico/
recubierto
programada
Metálico
Sca
Metálico
• 6 meses: aco (inr 2,0-2,5) + aaS ≤ 100 mg/day + clopi
• Hasta 12 meses: aco (inr 2,0 - 2,5) + clopi (o aaS)
• Después: aco (inr 2,0 - 3,0) solo
• 2 - 4 semanas: triple terapia aco (inr 2,0 - 2,5) + aaS ≤
100 mg/d + clopi
• Después: aco (inr 2,0 - 3,0) solo
• 1 mes: aco (iMr 2,0 - 2,5) + aaS ≤ 100 mg/d + clopi
• Hasta 12 meses: aco (inr 2,0 - 2,5) + clopi (o aaS)
• Después: aco (inr 2,0 - 3,0) solo
eur Heart J 2010;31:2369-2429
fig. 16. Guías de la eSc sobre fa y enfermedad coronaria.
revascularizado con un stent. el régimen que vamos a seguir y el tiempo que lo
mantenemos es complejo de decidir ya que va a depender del riesgo hemorrágico, de si el intervencionismo es urgente o no y del tipo de stent, entre otros.
en conclusión:
• el empleo de los nuevos anticoagulantes en este tipo de pacientes son más seguros que los antivitamina K aunque no hay evidencia de su utilidad en uso rutinario.
• todos probados con doble antiagregación incrementan el riesgo hemorrágico.
• nunca se debe mantener el triple tratamiento antitrombótico más allá de los 6
meses, momento en el cual empieza a dispararse la tasa de complicaciones
hemorrágicas.
• es mejor emplear una dosis reducida.
• parece que dabigatran tiene peor perfil si el paciente ha sido tratado de un síndrome coronario agudo.
57
nuevoS fárMacoS para uSo
Diario en carDiopatía iSquéMica
Moderadores: Dr. José Luis López Sendón (Madrid)
Dra. Lina Badimón (Barcelona)
Nuevos antiagregantes
¿Cuáles? ¿Cuánto tiempo?
resumen de la ponencia presentada por la:
Dra. Magda Heras
Barcelona. españa
resumen elaborado por la Dra. esther Gargallo
y el Dr. pedro pablo casado
Las plaquetas tienen receptores de membrana para diferentes sustancias. Las plaquetas se pueden activar cuando entran en contacto con la trombina que se
genera tras romper una placa aterosclerótica. esta plaqueta que se activa lo que
hará será cambiar de forma y secretar productos que tienen dentro de sus gránulos, como puede ser, por ejemplo, el aDp. el aDp, sustancia intraplaquetaria pero que
también se puede obtener circulante de eritrocitos, va a activar el receptor de aDp
que tienen las plaquetas y finalmente la activación final de este receptor de aDp lo
que conlleva también es a la expresión del receptor de la glicoproteína iib-iiia que
es donde se liga el fibrinógeno y lo que va a dar estabilidad al trombo porque va
a reclutar plaquetas dando lugar a la trama final. La plaqueta también tiene tromboxano a2 que se secreta y puede ir reclutando plaquetas a todo este medio trombótico. el ácido acetil salicílico (aaS) es un fármaco que inactiva de forma completa la coX, enzima que permite la producción de tromboxano a2 a partir de
ácido araquidónico. cuando una plaqueta se expone a aaS para toda su vida
media, unos 7 días aproximadamente, es incapaz de producir tromboxano a2.
otro grupo de fármacos disponibles actualmente son los que van a bloquear el
receptor del aDp, las tienopiridinas y otros fármacos nuevos. Hay un tercer grupo de
fármacos que son los que van a bloquear el receptor de la glicoproteína iib-iiia y
finalmente hay un cuarto grupo de fármacos que son inhibidores del receptor de la
trombina y cuyo fármaco principal que se ha estudiado actualmente es el vorapaxar (fig. 1).
el estudio riSc es el fundamento real de por qué utilizamos aaS en pacientes con
cardiopatía isquémica a largo plazo. fue un ensayo pionero iniciado en el año
1991 en el que se incluyeron pacientes que habían tenido una angina inestable
siendo aleatorizados a recibir 75 mg de aaS vs placebo. el simple hecho de agre-
58
nuevos antiagregantes.
¿cuáles? ¿cuánto tiempo?
clopidogrel
prasugrel
ticagrelor
fibrinógeno
aDp
X
cangrelor
vorapaxar
aDp
X
(par - 1)
X
ac. araq.
coX
receptor Gp
iib/iiia (inhibit.)
trombina
colágeno
txa2
tx a2
aaS
fig. 1. fármacos antiagregantes.
probabilidad
de muerte o
reinfarto
0,25
placebo
0,20
0,15
0,10
apixaban 75 mg
0,05
0,00
0
3
6
Meses
vallentin Lc et al. Jacc 1991;18:1587-1593
fig. 2. estudio riSc.
59
9
?
12
NuEvOS FármACOS pArA uSO diAriO
EN CArdiOpATiA iSquémiCA
gar 75 mg de AAS consiguió reducir a la mitad la posibilidad de fallecer o de tener
un reinfarto. El beneficio se prolongó durante 12 meses. Se observó un aumento discreto de las hemorragias pero el beneficio fue tan importante y evidente que a partir de entonces la indicación del empleo de AAS en el síndrome coronario agudo
ha sido incuestionable. La indicación de uso de AAS tras un síndrome coronario
agudo es de por vida (Fig. 2).
Otros estudios realizados a finales de los años 90 se centraron en el problema de
los stents intracoronarios. En esa época aparecieron los stents como tratamiento
asociado a la angioplastia coronaria siendo este hecho un avance ya que evitaban complicaciones mecánicas iniciales y permitían que las arterias se mantuvieran abiertas en mejores condiciones pero el problema era que al tratarse de unas
mallas metálicas con poder trombogénico importante había que evitar que se
ocluyeran y por eso se estudiaron varias combinaciones de fármacos. Las primeras
fueron la asociación de AAS + warfarina y ticlopidina + AAS (en aquella época no
existía todavía clopidogrel). Se observó que la asociación de 2 antiagregantes era
muy superior a la asociación de AAS con warfarina. En otro estudio se comparó AAS
sola, AAS + warfarina y AAS + ticlopidina. Se demostró que la doble antiagregación
era superior al empleo de AAS sola o a AAS + warfarina. Todas estas combinaciones siempre han implicado un exceso de hemorragias que si no son letales permiten estratificar a los pacientes: aquellos que se van a beneficiar más y los que van
a tener menos hemorragias (Fig. 3).
A principios del año 2000 apareció clopidogrel, el cual significó un avance
sobre ticlopidina ya que era mucho más seguro, fundamentalmente desde el
punto de vista hematológico. Se realizó un estudio en el cual se incluyeron más
de 12.000 pacientes que habían ingresado con un síndrome coronario agudo
y fueron aleatorizados a recibir AAS + placebo o AAS + clopidogrel. El período
de seguimiento tuvo una media de 9 meses pero la duración fue de hasta casi
1 año. La asociación de clopidogrel + AAS redujo mayormente y de forma significativa la mortalidad de causa cardiovascular, los infartos y los accidentes
cerebrovasculares con una reducción del riesgo relativo de un 20% en comparación con AAS + placebo. A partir de ese momento las guías recomiendan
que en pacientes que han ingresado por un síndrome coronario agudo al
menos durante 1 año se asocie AAS y clopidogrel. Sin embargo, con el paso
de los años se ha visto que clopidogrel no tiene el mismo efecto en todos los
pacientes (¿resistencia a clopidogrel? posiblemente sería más correcto denominarlo falta de respuesta). Clopidogrel es un pro-fármaco y su metabolización
se realiza a través de un complicado sistema enzimático en el hígado y algu-
60
Nuevos antiagregantes.
¿Cuáles? ¿Cuánto tiempo?
Warfarina + AAS
p = 0,07
12
11
p = 0,01
%
8
p = 0,01
4
6,2
Ticlopidina + AAS
AAS
8,3
5,7
5,6
p < 0,01
3,6
1,6
0
2,7
iSAr1
Fantastic2
mattis3
Stars4
n = 517
n = 485
n = 350
n = 1653
0,5
Sangrado
grave
6,5
0
5,6
2,4
6,9
1,7
1,8
6,2
5,5
1 Schömig et al (1996), 2 Bertrand et al (1998), 3 urban (1998), 4 Leon et al (1998)
Fig. 3. doble antiagregación en stents coronarios. mortalidad, infarto de
miocardio y trombosis del stent.
algunos de estos componentes, con lo cual producen menos metabolito activo (Fig. 4).
prasugrel y clopidogrel son dos moléculas muy similares, ambas son tienopiridinas,
son dos pro-fármacos que necesitan ser metabolizados para dar lugar a su metabolito activo. La ventaja es que prasugrel necesita simplemente dos pasos: que sea
absorbido en el intestino por las esterasas, que sea metabolizado en el intestino y
luego con un simple paso en el hígado se consigue el metabolito activo. un 85%
de clopidogrel se excreta, sin tener que pasar por el doble paso que pasa prasugrel, en el hígado y, por tanto, el metabolito que se acaba obteniendo es reducido. Esto incide en la eficacia a la hora de inhibir la agregación plaquetaria. La diferencia en la reducción en la agregación plaquetaria de los pacientes que han
tomado prasugrel en comparación con los que les damos clopidogrel es importante. prasugrel, a las dosis que se han estudiado, funciona mucho mejor que clopidogrel. La falta de inhibición plaquetaria, que es lo que realmente se quiere conseguir, se debe a que no se genera suficiente metabolito activo. por lo tanto, con
la idea de que prasugrel es un profármaco que consigue mejores niveles de fármaco activo se diseñó el estudio TriTON en pacientes con síndrome coronario
agudo (con elevación del ST, sin elevación del ST o angina inestable) en el medio
61
NuEvOS FáRMACOS PARA uSO diARiO
EN CARdiOPATíA iSquéMiCA
0,14
Tasa acumulativa
0,12
Placebo
p = 0,00009
+ AAS
n = 12.562
20% RRR
0,10
0,08
Clopidogrel
0,06
+ AAS
0,04
0,02
0,00
0
3
6
9
Meses de seguimiento
12
* Yusuf S et al. N Engl J Med. 2001;343:494-502.
Fig. 4. Objetivo primario (mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio
e ictus).
hospitalario que iban a ser tratados con intervencionismo coronario. Se incluyeron
13.608 pacientes que todos tomaban AAS. Fueron aleatorizados (doble ciego) a
recibir clopidogrel (dosis de carga de 300 mg y luego dosis diaria de 75 mg) o prasugrel (dosis de carga de 60 mg y luego dosis diaria de 10 mg). El objetivo primario fue analizar la mortalidad, infarto o accidente cerebrovascular y el objetivo
secundario fue la trombosis del stent. La duración del tratamiento fue de 6 a 15
meses. Prasugrel asociado a AAS es más eficaz que AAS asociado a clopidogrel,
no sólo en la fase aguda sino también a lo largo del siguiente año, siendo la reducción del riesgo/mortalidad casi del 20%. Sin embargo, prasugrel proporcionó mayor
porcentaje de hemorragias mayores en pacientes sometidos a este tratamiento.
La eficacia secundaria de prasugrel es superior en los pacientes que se les ha colocado un stent coronario. En la fase inicial, en los primeros 30 días, prasugrel reduce
en más de la mitad la incidencia de trombosis del stent manteniéndose dicha
reducción a lo largo de 1 año. El porcentaje de trombosis del stent se reduce a
medida que va pasando el tiempo pero aun así prasugrel sigue siendo eficaz en
reducir la trombosis del stent (Fig. 5).
Las hemorragias que se han observado con prasugrel han sido de varias categorías. Se ha observado un exceso de hemorragias que han puesto en peligro la vida
62
nuevos antiagregantes.
¿cuáles? ¿cuánto tiempo?
de los pacientes y de hemorragias letales. estas hemorragias fundamentalmente se
observaron en pacientes de edad avanzada, mayores de 75 años, en pacientes
de bajo peso (menores de 60 Kg) y en aquellos que habían tenido un accidente
cerebrovascular previo. por lo tanto, prasugrel es un fármaco que en las guías de
tratamiento del síndrome coronario agudo que va a ser sometido a intervencionismo coronario tiene una recomendación de tipo ia salvo en pacientes con historia
previa de enfermedad cerebrovascular y en otros grupos se podría administrar pero
reduciendo la dosis de mantenimiento de 10 a 5 mg.
ticagrelor es otro fármaco actualmente disponible. es un fármaco directo y por ello
no tiene que ser metabolizado, tiene un inicio muy rápido de acción (menos de 1
hora), es más potente que clopidogrel y no hay pacientes “no-respondedores”.
inhibe la agregación plaquetaria de una manera que sea proporcional a la concentración plasmática. Se une de manera reversible al receptor de aDp de manera que cuando se disocia de este receptor vuelve a estar activo. Menor duración
del efecto al suspender el fármaco y hay una recuperación funcional más rápida
de las plaquetas.
ticagrelor inhibe en las horas iniciales y de forma muy manifiesta la agregación
plaquetaria. al comparar durante la fase aguda en los mismos sujetos sanos
cuando se les daba clopidogrel la inhibición plaquetaria era alrededor del
20% y cuando se administraba ticagrelor era del 80%. en fases ya más crónicas la respuesta de clopidogrel puede ser diferente: pacientes que responden
bien y otros cuyas plaquetas siguen agregando. este fármaco se ha estudiado
en el estudio pLato donde se incluyeron 18.000 pacientes con síndrome coronario agudo, angina inestable, elevación o no del St y pacientes que fueron
tratados con cualquier estrategia, ya fuera invasiva con angiografía y revascularización con stent si fue necesario o médica, es decir, pacientes con tratamiento médico y evaluación posterior del riesgo isquémico residual o bien
aquellos que fueron derivados para cirugía cardiaca. fueron distribuidos a
recibir aaS + clopidogrel (con una dosis de carga de 300 mg o de 600 mg si
se iba a realizar intervencionismo coronario percutáneo) o aaS + ticagrelor
(dosis de carga de 180 mg o 90 mg dos veces al día). Los objetivos primarios
fueron mortalidad cardiovascular, infarto o ictus. Se observó que los pacientes
que habían recibido ticagrelor + aaS en comparación con clopidogrel + aaS
tenían una incidencia menor de eventos al año (mortalidad cardiovascular,
infarto e ictus) siendo la reducción de alrededor de un 20%. este fármaco
no pierde efecto sino que al menos se mantiene con el paso del tiempo
(fig. 6).
63
nuevoS fárMacoS para uSo Diario
en carDiopatía iSquéMica
trombosis tardía
Hr 0,41 (0,29-0,59)
Hr 0,60 (0,37-0,97)
p<0,0001
2,5
% pacientes
trombosis inicial
2
clopidogrel
prasugrel
2
1,56%
1,5
1,5
59%
1
0,5
0
p<0,003
2,5
5
10
15
20
Días
25
40%
0,5
0,64%
0
0,82%
1
0,49%
30
0
30
90 150 210 270 330 390 450
Días
antman eM, nYHa 2007
fig. 5. trombosis del stent. estudio triton.
ticagrelor en principio ha sido el único antiagregante que en asociación con aaS
ha demostrado una reducción de la muerte cardiovascular al año, una reducción
del riesgo de un 21%. además, en asociación con aaS, reduce casi en un 30% la
trombosis del stent tanto a corto como a largo plazo. La asociación de un fármaco más potente con aaS aumenta las hemorragias mayores pero de alguna forma
los pacientes que fueron intervenidos que habían sido tratados con ticagrelor no
tuvieron un exceso de hemorragias y eran similares a los que habían tomado aaS y
clopidogrel.
otro grupo de fármacos son los antagonistas del receptor de trombina. al bloquear
el receptor par-1 anula la respuesta de las plaquetas a la trombina y es una diana
terapéutica atractiva de la inhibición de la activación plaquetaria y, por tanto, de
la agregación. vorapaxar es un derivado de la himbacina y antagonista oral del
par-1 (bloquea la acción de la trombina en el par-1). Los antagonistas del pap-1,
como vorapaxar, no actúan sobre la trombina y, por tanto, no interfieren con la
acción de la trombina en la cascada de la coagulación. Los antagonistas del par1 pueden tener un perfil más adecuado de eficacia/seguridad. Se ha realizado un
ensayo, en fase ii, con este fármaco en prevención secundaria, el tra-pci. Se incluyeron 573 pacientes. vorapaxar se administró asociado a aaS y clopidogrel, a las
dosis habituales siendo el objetivo primario la seguridad. no se evidenció un
64
incidencia acumulada (%)
nuevos antiagregantes.
¿cuáles? ¿cuánto tiempo?
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
clopidogrel
9,8
ticagrelor
Hr 0,84 (95% ci 0,77-0,92), p = 0,0003
0
ticagrelor
clopidogrel
11,7
9,333
9,291
60
120
180
240
Días tras la randomización
8,628 8,460 8,219 6,743
8,521 8,362 8,124 6,743
300
360
5,161
5,096
4,147
4,047
Wallentin L, et al. new engl J Med. 2009;361
Hr=hazard ratio (razón de riesgo);
ci=confidence interval (intervalo de confianza)
fig. 6. objetivo primario eficacia: mortalidad cardiovascular, infarto,
ictus.
aumento de las hemorragias aunque sí que se observó una tendencia a aumentar
las hemorragias a medida que se iba subiendo la dosis de vorapaxar. parecía que
este fármaco iba a reducir también probablemente la mortalidad, los infartos y las
reestenosis además de que dosis mayores eran más eficaces. a la vista de estos
resultados se diseñó un estudio incluyendo pacientes con un síndrome coronario
agudo a los cuales antes de abandonar el hospital se les asoció vorapaxar a aaS
y clopidogrel. este ensayo fue suspendido prematuramente. Simultáneamente se
está realizando todavía el estudio tra2p en prevención secundaria en pacientes
que ya habían tenido previamente un infarto, enfermedad cerebrovascular o enfermedad arterial periférica. Se incluyeron 19.500 pacientes y estos pacientes, que ya
estaban con su tratamiento antiplaquetario, fueron aleatorizados a recibir vorapaxar 2,5 mg al día o placebo. todavía continúa el periodo de seguimiento de estos
pacientes llegando a ser la duración máxima de 24 meses. el objetivo fue ver si
había una reducción de los eventos habituales.
un registro danés incluyó 40.812 pacientes con un primer infarto agudo de miocardio que fueron seguidos durante al menos 456 días. el porcentaje de reingreso
65
nuevoS fárMacoS para uSo Diario
en carDiopatía iSquéMica
14
reingreso por hemorragia: 1.852 pacientes (4,6%)
40
12
35
10
30
25
8
20
6
15
4
10
2
0
5
aaS
Hr
clopi
1,33
avK
1,23
aaS+clopi aaS+avK clopi+avK
1,47
1,84
3,52
tta
4,05
0
Sangrado
Hr 3
no sangrado
Sorensen r et al. Lancet 2009;374:1967-74
fig. 7. reingreso por hemorragia.
por hemorragia fue del 4,6%. Los pacientes que tomaban aaS eran los que menos
reingresan por hemorragias, clopidogrel casi duplica el porcentaje de reingreso de
aaS con un porcentaje similar a los antivitamina K. La tasa de reingreso por hemorragias va aumentando con las siguientes asociaciones: aaS + clopidogrel, aaS +
antivitamina K y clopidogrel + antivitamina K. el porcentaje se multiplica casi por 3
cuando se administra triple terapia antitrombótica con aaS + clopidogrel + antivitamina K. Los pacientes que tienen un sangrado tienen 3 veces más probabilidad
de fallecer por un reinfarto (fig. 7).
el estudio proDiGY incluyó 1.970 pacientes sometidos a intervencionismo coronario percutáneo con stent (angina estable, síndrome coronario agudo, infarto agudo de miocardio con elevación del St). Se analizó si la asociación aaS + clopidogrel durante 24
meses era superior a aaS + clopidogrel durante 6 meses. Se observó que los pacientes
que tomaban clopidogrel durante 6 meses tenían exactamente el mismo número de
eventos adversos que los que lo tomaban durante 24 meses, pero lo que sí que se evidenció fue que los que recibían clopidogrel durante 6 meses tenían un menor porcentaje de complicaciones hemorrágicas de forma significativa. por tanto, el hecho de
mantener la doble antiagregación durante 12 meses en pacientes que han sido revascularizados con un stent puede ser cuestionado, al menos en aquellos que tienen un alto
riesgo de hemorragia.
66
nuevos antiagregantes.
¿cuáles? ¿cuánto tiempo?
en conclusión:
• Se están estudiando nuevos fármacos antiplaquetarios que bloquean los receptores de aDp o de la trombina.
• prasugrel ha demostrado ser más eficaz que las dosis habituales de clopidogrel
en pacientes tratados con intervencionismo coronario percutáneo pero con
aumento de hemorragias en pacientes mayores de 75 años, bajo peso o con
un ictus previo.
• ticagrelor, un fármaco directo, es más eficaz que las dosis habituales de clopidogrel, independiente de la estrategia terapéutica. no aumenta las hemorragias de la cirugía cardiaca y reduce la mortalidad.
• tenemos datos insuficientes sobre la eficacia a largo plazo (más de 1 año) y en
cardiopatía isquémica crónica.
• añadir un tercer fármaco parece que aumenta las hemorragias.
67
nuevoS fárMacoS para uSo
Diario en carDiopatía iSquéMica
Moderadores: Dr. José Luis López Sendón (Madrid)
Dra. Lina Badimón (Barcelona)
El futuro de la prevención secundaria.
¿Hay combinaciones útiles?
resumen de la ponencia presentada por el:
Dr. José ramón González Juanatey
Santiago de compostela. españa
resumen elaborado por la Dra. esther Gargallo
y el Dr. pedro pablo casado
Los elementos claves en la prevención secundaria de la cardiopatía isquémica los
podemos dividir en cambios en el estilo de vida/control de los factores de riesgo
(abandono del hábito tabáquico, control de la presión arterial, de los lípidos y de la
glucemia, actividad física, evitar la obesidad/sobrepeso) y tratamiento farmacológico (antiagregantes, anticoagulantes, bloqueantes del sistema renina-angiotensina-aldosterona, betabloqueantes). ambos han demostrado tener un impacto pronóstico en pacientes con cardiopatía isquémica crónica estable y por ello debemos ver cómo es posible trasladar esta estrategia que garantiza calidad y cantidad
de vida en los pacientes con cardiopatía isquémica crónica.
el pronóstico de los pacientes con cardiopatía isquémica crónica bien tratada
(modificaciones del estilo de vida y control de los factores de riesgo cardiovascular) es excelente, casi similar al de la población general de la misma edad. a la
hora de plantear de manera global una prevención secundaria eficaz en pacientes con cardiopatía isquémica hay que tener en cuenta qué factores de riesgo
influyen en el desarrollo del infarto agudo de miocardio y cómo esos mismos factores de riesgo influyen en el riesgo de tener un reinfarto.
el estudio interHeart, publicado en 2010, analizó cuál es el impacto de los factores de riesgo modificables (estilo de vida inadecuado/factores biológicos tradicionales) sobre el riesgo de tener un nuevo infarto. en europa aproximadamente un
80% de los infartos y reinfartos pueden ser explicados por la suma de estos dos tipos
de factores de riesgo. Más del 40% de los infartos pueden en parte explicarse por
un inadecuado estilo de vida (tabaquismo, sedentarismo, obesidad). La hipertensión arterial, la dislipemia y la diabetes frecuentemente coexisten. todo esto enlaza
con la posibilidad de llevar a cabo una prevención secundaria basada en cambios en el estilo de vida (fig. 1).
68
% riesgo atribuible a la población
el futuro de la prevención secundaria.
¿Hay combinaciones útiles?
frcv modificables (estilo de vida)
frcv modificables (biológicos)
todos los frcv
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
We/au
Global
c&e
nZ/na europa
centro
este
áfrica
Sur
Se asia
asia
china Japón américa
Sur
fig. 1. estudio interHear.
combinación
bajo riesgo
frecuencia
combinación 1
14%
no fumador habitual
índice dieta > 40%
ejercicio ≥ 30 min/d
combinación 2
8%
no fumador habitual
índice dieta ≥ 40%
ejercicio ≥ 30 min/d
iMc < 25 kg/m2
combinación 3
4%
no fumador habitual
índice dieta > 40%
ejercicio ≥ 30 min/d
iMc < 25 kg/m2
Moderación alcohol (5-30 g/d)
nº de
casos
ir(ic 95%)
% riesgo
atribuible a la
población (ic 95%)
205
0,65 (0,57-0,76)
31 (23-41)
84
0,46 (0,37-0,57)
52 (42-62)
31
0,37 (0,26-0,53)
62 (49-74)
chiuve Se, et al. circulation 2006;114:160-167
fig. 2. cambios en el estilo de vida y prevención de la cardiopatía
isquémica.
69
nuevoS fárMacoS para uSo Diario
en carDiopatía iSquéMica
Hace varios años se publicó en circulation el mayor estudio de intervención
sobre cambios en el estilo de vida analizando el impacto sobre el riesgo de
tener un infarto agudo de miocardio y en una proporción de pacientes el riesgo de tener un reinfarto de miocardio. La estrategia 1 incluye no fumar, seguir
una dieta rica en fruta, verdura y pescado además de realizar ejercicio físico
al menos 30 minutos diarios. La combinación 2 incluye además tener un índice de masa corporal inferior a 25 kg/m 2 y la 3 incluye además consumir de
forma moderada alcohol (5-30 gramos diarios). Dicho artículo fue identificado
en el año 2007 como la mejor contribución en prevención cardiovascular, a
nivel internacional, en revistas de cardiología relacionado con el tema. en
pacientes que ya habían tenido un infarto y, por tanto, estaban con tratamiento si se establece una estrategia de cambio global de su estilo de vida
(no fumar, cambios dietéticos, mantener un índice de masa corporal inferior a
25 kg/m 2, hacer ejercicio regular y consumir una pequeña cantidad de alcohol) es posible reducir el riesgo de tener un nuevo infarto casi en un 80%. La
mayoría de los pacientes recibían los tratamientos que recomendaban las
guías de práctica clínica. Se observó que a mayor intervención sobre los cambios en el estilo de vida mayor era el impacto en la prevención secundaria
(figs. 2 y 3).
por tanto, la primera y gran “polipill” debe incluir dejar de fumar, una dieta con
pocas grasas saturadas, ácidos grasos poliinsaturados, derivados sobre todo del
pescado y verduras, realización de ejercicio físico regular y mantener un peso ideal.
ésta sería la mejor “polipill” que uno podría comprar para reducir el riesgo de tener
un nuevo evento isquémico si ya ha tenido un infarto previamente pero la verdadera “polipill” debe tener componentes farmacológicos y poder dispensarse en las
farmacias. cuando uno se plantea una “polipill” hay que tener en cuenta que el
control de los factores de riesgo en pacientes de alto riesgo es especialmente
importante en prevención primaria pero no deben olvidarse en la estrategia de prevención secundaria.
el registro trece es el registro más actual publicado en españa hace casi 2 años en
la revista española de cardiología. este registro analizó el grado de control de los
factores de riesgo en pacientes con cardiopatía isquémica. Se consiguió un óptimo control de las cifras de presión arterial en un 50%, siendo el porcentaje menor
en diabéticos, del colesterol LDL también en un 50% y el control de la glucemia en
diabéticos dista de lo que podría ser recomendable (fig. 4).
Hay que tener ciertas consideraciones cuando nos planteamos corregir los factores
de riesgo en pacientes que ya han tenido un evento coronario o que tienen cardio70
1,2
1,0
con tratamiento
1 (ref)
0,8
0,66
0,6
0,53
0,45
0,4
0,35
0,2
0,22
0,0
0
1
2
3
4
pr (ic 95%) de enf. card.
pr (ic 95%) de enf. card.
el futuro de la prevención secundaria.
¿Hay combinaciones útiles?
5
1,2
1,0
Sin tratamiento
1 (ref)
0,8
0,6
0,41
0,4
0,32
0,2
0,24
0,19
0,1
0,0
0
2% 22% 34% 26% 13% 3%
1
2
3
4
5
2% 20% 32% 28% 14% 4%
Marcador vida saludable (% distribución)
chiuve Se et al. circulation 2006;114:160-167
fig. 3. influencia del tratamiento antihipertensivo e hipolipemiante.
control de pa
(< 140/90 mmHg)
control de pa en DM
(< 130/80 mmHg)
control de LDL
(< 100 mg/dl)
control de glucemia basal
(< 108 mmHg)
control de glucemia basal
en DM (< 100 mg/dl)
frecuencia cardiaca
(< 70 lpm)
total
Sintomáticos
asintomáticos
p < 0,01
p = 0,64
p < 0,03
p < 0,01
p = 0,51
p < 0,01
0
20
40
60
80
100
Bertomeu v, cordero a, et al. rev esp cardiol 2009;62:807-11
fig. 4. optimización del tratamiento en cardiopatía isquémica. registro
trece.
patía isquémica (hayan tenido un infarto o no). no hay ninguna duda acerca de que
en los hipertensos que han tenido un infarto reducir su presión arterial es un elemento
central de su estrategia terapéutica. Los resultados de un metaanálisis publicado en
2004 indican que los pacientes con hipertensión arterial e infarto de miocardio previo
presentan un menor riesgo cardiovascular si se logran presiones arteriales sistólicas
71
nuevoS fárMacoS para uSo Diario
en carDiopatía iSquéMica
40
icc
no
30
Sí
30,2*
iM previo
Diabetes
ictus/ait
previo
no
no
no
Sí
Sí
Sí
insuficiencia
renal
no
Sí
29,8†
20
13,5*
10
0
12,4D
7,4
6,4
≥ 140 mmHg
20,3
18,9*
18,7D
11,912,4*
11,9
≤ 70 > 70
24,6
24,1D
21,0
edad
17,4
13,6D
7,4
6,7
14,8
14,0†
7,9
10,8
5,1
*p < 0,001; D p = 0,03; † p = 0,04
< 1540 mmHg
pepine, Koney, Kupfer, Benetos, Mancia et al., 2004
fig. 5. riesgo cardiovascular en función de la paS durante el tratamiento.
menor de 140 mmHg. estos datos constituyen una cierta evidencia para recomendar
en la población de pacientes con cardiopatía isquémica crónica presiones sistólicas
menores de dicha cifra aunque no indican qué presiones menores se acompañen
de una reducción adicional del riesgo (fig. 5).
en pacientes con cardiopatía isquémica no es recomendable tener la presión arterial alta ni tampoco demasiado baja. esto ha movido a la sociedad europea de
hipertensión a corregir sus guías y en este momento se recomienda en pacientes
hipertensos con cardiopatía isquémica que la presión arterial sistólica no baje de
135 mmHg y su presión arterial diastólica no baja de 85 mmHg. en la cardiopatía
isquémica hay un efecto J no sólo a largo plazo. Hace varios meses se ha publicado en circulation, en base a los resultados del prove it, los resultados de este
estudio. en la fase aguda del infarto el nadir para la presión arterial sistólica es 134135 mmHg. por debajo de 134 mmHg de presión arterial sistólica el pronóstico no
sólo no mejora sino que empeora. el nadir para la presión arterial diastólica fue de
84 mmHg, por tanto, a partir de 84 mmHg si se desciende más la presión el riesgo
aumenta (fig. 6).
esto es algo que debe tenerse en cuenta dado que frecuentemente tenemos la
filosofía de dar todos los fármacos indicados a todos los pacientes y a la máxima
dosis pero debemos tener en cuenta que reducir mucho la presión arterial en pacientes coronarios, tanto crónicos como agudos, puede ser también un problema. Se ha
72
el futuro de la prevención secundaria.
¿Hay combinaciones útiles?
infarto de miocardio no-fatal
16
14
12
10
8
“J” curve
6
4
2
<100 >100 to 110>110 to 120>120 to 130>130 to 140>140 to 150>150 to 160 >160
65
370
SBp mmHg
985
1182
878 399
0
razón de riesgo ajustada
incidencia de iaM no fatal Mi (%)
incidencia de iaM no fatal Mi (%)
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
nadir = 83,8 mmHg
c
25
5
20
4
15
3
“J” curve
10
2
5
1
0
≤60
>60 to 70
101
887
>70 to 80
>80 to 90
90 to 100
>100
109
16
razón de riesgo ajustada
nadir = 134,2 mmHg
a
0
DBp mmHg
158
63
2073
973
circulation 2010;122:2142-2151
fig. 6. presión arterial óptima tras un síndrome coronario agudo.
publicado en circulation que existe un efecto J para el riesgo de sangrado siendo un
problema real en la fase aguda del síndrome coronario agudo. Se observó que en
pacientes con ScaSeSt cuando la presión arterial sistólica está por debajo de 110
mmHg el riesgo de sangrado aumenta, casi se duplica, y por ello cuando planteamos corregir los factores de riesgo en un paciente hay que tener en cuenta esta consideración. respecto a los lípidos, en prevención secundaria, cuanto más se descienda el colesterol LDL mejor y no parece existir un umbral a partir del cual el riesgo
aumente. por debajo de 70 mg/dl aunque se observa beneficio no compensa el
esfuerzo terapéutico (fig. 7).
La estrategia Steno-2 o intervención multifactorial y enfermedad cardiovascular en
pacientes con diabetes mellitus tipo 2 observó que la corrección de los factores de
riesgo en pacientes con cardiopatía isquémica necesita de un abordaje multifactorial de los factores de riesgo ya que sólo este abordaje multifactorial (presión, lípidos, glucemia) garantiza un mejor pronóstico. por ello necesitaríamos disponer de
una “polipill” para llevar a cabo ese abordaje multifactorial dado que si no debemos dar múltiples medicaciones que sin duda tienen un impacto en la cumplimentación terapéutica. Se estima que en pacientes con cardiopatía isquémica
tratados con al menos 4 fármacos aproximadamente un 40% no cumple 2 de los
4 fármacos de forma regular. existe una elevada probabilidad de incumplimiento
73
nuevoS fárMacoS para uSo Diario
en carDiopatía iSquéMica
LDL inicial
LDL final
estatinas y riesgo cv
30
SSSS
Lipid
care
HpS
tnt 10/80
prove it
iDeaL 10/80
5 episodios
25
20
15
10
5
+
0
40
80
x
+ x
+x
120
160
LDL mg/dl
200
x+ WoScopS
x + af/teXcapS
x + aScot
240
p1
p2
fig. 7. estatinas y riesgo cardiovascular.
terapéutico y dicho incumplimiento terapéutico se relaciona con el riesgo de rehospitalizaciones por episodio isquémico y con la mortalidad total.
Sumar factores de riesgo no aumenta en la misma proporción el riesgo sino que el
incremento es exponencial. Si se reduce un 10% la presión arterial en pacientes
con cardiopatía isquémica y un 10% el colesterol total se observa una reducción
del 42% del riesgo de tener complicaciones cardiovasculares, por tanto, existe una
potenciación de la corrección de los factores de riesgo por lo que es muy importante desarrollar estrategias que nos permitan utilizar combinaciones que tengan
impacto sobre la cantidad de vida.
Son diversos los tratamientos que han conseguido resultados favorables en términos
pronósticos en el tratamiento de la fase aguda o del post-infarto. Si los sumáramos
en una “polipill” tendríamos una reducción del riesgo de tener un nuevo evento
isquémico de más del 80%, siendo ésta la razón por la cual necesitamos una “polipill” ya que se potencian los efectos y mejora la cumplimentación terapéutica. en
la fig. 8 se representan los valores promedio de reducción del riesgo de mortalidad
obtenidos en los distintos estudios que se referencian.
en estudios pronósticos el hecho de recibir los fármacos que recomiendan las guías
de práctica clínica en pacientes con cardiopatía isquémica (antiagregantes, beta-
74
% rr mortalidad post-iaM
el futuro de la prevención secundaria.
¿Hay combinaciones útiles?
50
10-50
40
7-27
clopi.
30
22-30
20
20
23
10
reperf.
aap
b-B
BSraa
estatinas
fig. 8. prevención secundaria de la cardiopatía isquémica.
bloqueantes, estatinas y bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona) es lo
que se asocia con un mejor pronóstico. aquellos que no reciben esas recomendaciones de las guías tienen un pronóstico menos favorable.
en el último congreso europeo de cardiología se presentó el estudio proBe acerca
del empleo de fármacos de reconocido beneficio pronóstico en pacientes con cardiopatía isquémica a nivel mundial según el nivel de vida. Los países con mayor nivel
de vida utilizan más el aaS, los betabloqueantes, las estatinas y los iecas. Hay una
gran dispersión en función de las características socio-económicas (fig. 9).
Se han desarrollado experiencias con “polipill” y ésta es la combinación más estudiada y probablemente sería la que se propondría para ser estudiada en pacientes con cardiopatía isquémica: 100 mg de aaS, 20 mg de simvastatina, 5 mg de
ramipril, 50 mg de atenolol y 12,5 mg de hidroclorotiazida.
La “polipill” es bien tolerada por los pacientes por lo que el abandono de la medicación por razones sociales (habitualmente de coste en algunos países), por razones específicas y por otro tipo de razones es escaso. La tolerabilidad es muy buena
y menos del 20% de los pacientes que han tenido cardiopatía isquémica abandonan una única pastilla (fig. 10).
en el estudio tipS se observó que combinando aaS y simvastatina la presión arterial
baja. Si cuando administramos una tiazida reducimos la presión arterial cuando
combinamos tiazida con ramipril o con atenolol o ramipril con atenolol la presión
arterial baja más. todavía se consiguen reducciones mayores cuando se combina
75
nuevoS fárMacoS para uSo Diario
en carDiopatía iSquéMica
urbano
rural
45%
45%
Betabloqueantes
antiplaquetarios
30%
30%
15%
15%
0%
Hic
uMic
LMic
Lic
0%
Global
60%
Hic
uMic
LMic
Lic
Global
Lic
Global
70%
iecaS o ara-ii
estatinas
40%
35%
20%
0%
Hic
uMic
LMic
Lic
0%
Global
Hic
uMic
LMic
fig. 9. estudio proBe.
30%
20%
10%
0%
as, S,t
tr, tat, rat
trat
razones sociales/negativa
tratas
polycap
razones específicas
otras razones
fig. 10. razones y porcentaje de abandono del tratamiento.
una tiazida, ramipril, atenolol y aaS y esto puede ser debido a que ya en estudios
previos se observó que el aaS, sobre todo si se administra por la noche, consigue
reducir la presión arterial.
76
el futuro de la prevención secundaria.
¿Hay combinaciones útiles?
Se han ensayado diferentes dosis de “polipill”, una con dosis bajas y otra con dosis
más elevadas. Si utilizamos 40 mg de simvastatina para reducir el colesterol LDL en
pacientes con cardiopatía isquémica se disminuye sobre todo el riesgo de tener de
nuevo cardiopatía isquémica y poco el ictus. Si administramos la “polipill” que
comentábamos previamente a una dosis muy baja se reduce lo mismo el riesgo
de tener de nuevo cardiopatía isquémica pero un 33% el de tener un ictus. Si
damos la “polipill” con una dosis estándar (40 mg de simvastatina, 100 mg de aaS,
5 mg de ramipril, 12,5 mg de tiazida) el riesgo de tener un nuevo evento isquémico se reduce en más de un 60% y un 50% el riesgo de tener un ictus. Si comparamos dosis bajas con dosis plenas observamos que existen diferencias en el control
de la presión arterial. a mayor dosis la presión arterial baja más y con dosis mayores de simvastatina se observa un pequeño beneficio, sobre todo en el colesterol
LDL. Si damos una “polipill” a dosis plena el impacto en pacientes con cardiopatía
isquémica sobre el riesgo de tener un nuevo evento isquémico se reduce entre un
70-80% y el de tener un ictus entre un 65 y un 75%.
Hay varios estudios con “polipill”: el tipS 1, el tipS 2 además de otros dos estudios
recientemente publicados, con diferentes combinaciones pero con las mismas
características, y hay estudios en marcha como el que promueve ferrer y que lidera valentín fuster llevado a cabo en pacientes que han sobrevivido a un infarto
agudo de miocardio.
La “polipill” que se debería ofrecer a un paciente que ha tenido un infarto agudo
de miocardio para mejorar su pronóstico y su cumplimentación es en menores de
60 años 100 mg de aaS, 40 mg de simvastatina, 5 mg de ramipril, un betabloqueante de mejor perfil que atenolol y 12,5 mg de hidroclorotiazida. en los ancianos funciona mejor un calcio-antagonista dihidropiridínico asociado a un ieca que
un diurético asociado a un ieca, no en cuanto a control de la presión arterial sino
en cuanto al pronóstico. por tanto, en los pacientes que hayan tenido un infarto previamente y sean mayores de 60 años la propuesta de “polipill” sería aaS, ramipril, 5
mg de nebivolol y amlodipino (en vez de una tiazida). posiblemente esta “polipill”
en base a la potenciación de los efectos entre los componentes y su mejor cumplimentación el impacto en salud pública y en el pronóstico de la cardiopatía
isquémica sería extraordinario. posiblemente la mortalidad por cardiopatía isquémica o por ictus en pacientes que ya han tenido un infarto con la administración de
la “polipill”, teniendo en cuenta la cumplimentación, llegaría a reducirse hasta un
50% más en base a los datos actuales de incumplimiento terapéutico.
77
NuevoS fárMacoS para uSo Diario
eN carDiopatía iSquéMica
Moderadores: Dr. José Luis López Sendón (Madrid)
Dra. Lina Badimón (Barcelona)
Tratamiento médico actual
de la angina estable
resumen de la ponencia presentada por el:
Dr. José Luis López Sendón
Madrid. españa
resumen elaborado por la Dra. esther Gargallo
y el Dr. pedro pablo casado
La mortalidad por enfermedades cardiovasculares desde el año 1980 hasta el año
2000 en distintos países europeos y en muchos países de nuestro entorno está disminuyendo (fig. 1).
estos datos han sido corregidos para la edad de los enfermos. además, en términos generales, la población es cada vez más longeva y eso permite que haya más
cardiopatía isquémica. La reducción de la mortalidad en la fase aguda del síndrome coronario agudo, de la cardiopatía isquémica en global y de las enfermedades cardiovasculares ha dado lugar a que aumente el número de enfermos crónicos. Las proyecciones que tiene realizada la organización Mundial de la Salud en
cuanto a enfermedades cardiovasculares son que el número global de muertes
por enfermedades cardiovasculares va a seguir aumentando al menos hasta el
año 2030 y que debido al aumento de la población y a la mayor supervivencia de
los pacientes con enfermedades cardiovasculares vamos a tener un incremento
muy importante (tanto en los países industrializados como en los países en vías de
desarrollo) de la población que tiene cardiopatía isquémica crónica. por todo ello
este problema será de mayor magnitud en el futuro. La angina siguen siendo una
condición o una manifestación de la cardiopatía isquémica muy frecuente.
un estudio realizado por el grupo framingham analizó la incidencia de angina
según la edad (datos por 1.000 habitantes). La incidencia, número de casos de
angina por año en las poblaciones adultas puede ser del 1% (10 por 1.000) en la
población general (fig. 2).
Si analizamos pacientes que ya han tenido un episodio de cardiopatía isquémica
la incidencia o la prevalencia de enfermos que siguen teniendo angina después de
un síndrome coronario agudo es mucho más alta. en el estudio MerLiN se observó que
78
tratamiento médico actual de la angina estable
Mortalidad cardiovascular por cada 1000 habitantes según edad y sexo
10
ucrania
Bulgaria
rumanía
Hungría
republica checa
polonia
Grecia
alemania
finlandia
reino unido
Suecia
italia
países bajos
españa
francia
9
8
7
X
5
X X
4
X X
X X X
X
X X
X X
X
X X
X
X
X X X
X
X X X X
X
3
2
1980
1985
X X
1990
X X
X
X X
X
X X
X X X
X X X
X X
1995
X
2000
eSc. eHJ 2006;27;107
fig. 1. Mortalidad por enfermedades cardiovasculares en europa.
12
Hombres
framingham
10,5
10,1
10
7,6
8
6
4
2
0
Mujeres
5,6
4,0
5,3
5,0
3,1
4,2
0,9
45-54
55-64
65-74
75-84
85-94
edad
aHa, Heart Disease and Stroke Statistics, 2008 update. NHLBi
rosamond W, et al. Heart Disease and Stroke Statics-2008
upDate, circuLatioN 2008;117:e59
fig. 2. incidencia de angina.
tras un síndrome coronario agudo la mitad de la población sigue teniendo algún tipo de
angina. Se incluyeron 5.460 pacientes, que fueron seguidos durante un período de tiem-
79
NuevoS fárMacoS para uSo Diario
eN carDiopatía iSquéMica
50
tras un Sca (%)
tasa de angina a los 4 meses
60
50,2%
40
29,5%
30
20
15,6%
10
0
4,7%
No angina
angina
angina
angina
mensual
semanal
diaria
arnold Sv et al. circ cardiovasc qual outcomes. 2009;2:344-353
fig. 3. angina tras síndrome coronario agudo (estudio MerLiN).
po de 12 meses, correctamente tratados (aaS, betabloqueantes) y habiéndose realizado revascularización si procedía. Se observó que casi la mitad (49,8%) de los enfermos,
a pesar de un óptimo tratamiento, sigue teniendo angina a los 4 meses de haber tenido un síndrome coronario agudo (fig. 3).
Los factores de riesgo cardiovascular tradicionales son la diabetes, la hipertensión
arterial, la dislipemia y el tabaquismo. el sedentarismo y el tipo de vida también desempeñan un papel muy importante como factor de riesgo. en el estudio iNterHeart se observó que la diabetes, el tabaquismo, la hipertensión arterial, la obesidad
y la dislipemia se asocian con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular.
existen otros factores que son protectores, tanto en hombres como en mujeres,
como el mayor consumo de fruta y de productos de huerto, la mayor actividad física y el consumo moderado de alcohol (fig. 4).
el beneficio es inequívoco y progresivo a medida que se corrige un mayor número
de factores de riesgo relacionados con el estilo de vida. una estimación acerca de
los factores de riesgo cardiovascular clásicos en españa realizada por la
organización Mundial de la Salud indica que hay un 40% de la población que
todavía sigue fumando, un 65% padecen obesidad (16% niños), un 40% hipertensión arterial, un 10% diabetes, un 70% de los adultos realizan una escasa actividad
física y un 50% tienen cifras de colesterol superiores a 200 mg/dl. por todo ello es
una tarea pendiente el hecho de tener que controlar los factores de riesgo cardio-
80
tratamiento médico actual de la angina estable
Sexo control (%) caso (%)
tabaquismo
Diabetes
Hipertensión
obesidad abdominal
frutas/vegetales
ejercicio
alcohol
apo B/apo a1 ratio
f
M
f
M
f
M
f
M
f
M
f
M
f
M
f
M
9,3
33,0
7,9
7,4
28,3
19,7
33,3
33,3
50,3
39,6
16,5
20,3
11,2
29,1
14,1
21,9
20,1
53,1
25,5
16,2
53,0
34,6
45,6
45,6
39,4
34,7
9,3
15,8
6,3
29,6
27,0
35,5
0,25
0,5
1
2
4
8
riesgo de infarto (99%)
16
iNteHear Lancet 2004
fig. 4. riesgo de infarto agudo de miocardio.
vascular tanto en prevención primaria como secundaria. el paciente tiene un papel
muy importante en el manejo y control de las enfermedades crónicas, incluidas las
enfermedades cardiovasculares, y debemos convencer de esto a la población sin
olvidar la importancia que tienen las modificaciones del estilo de vida, el tratamiento farmacológico y la realización de intervencionismo coronario en caso de
estar indicado.
en el estudio cHarM, llevado a cabo en pacientes con insuficiencia cardiaca, se
compararon dos grupos de enfermos. ambos grupos recibían placebo pero unos
tomaban más del 80% de las pastillas a lo largo del estudio y los otros menos del
80%. La diferencia fue significativa en la mortalidad de los pacientes con un efecto favorable a favor del grupo que tomaban más del 80% de las pastillas de placebo. evidentemente nadie cree que estos resultados sean debidos a que el placebo tiene un efecto beneficioso sino que probablemente está relacionado con
que los pacientes que son cumplidores para placebo también son cumplidores
para otro tipo de recomendaciones (dejar de fumar, hacer una dieta adecuada,
tomar las medicaciones prescritas) mejorando así el pronóstico, en este caso de la
insuficiencia cardiaca (fig. 5).
81
NuevoS fárMacoS para uSo Diario
eN carDiopatía iSquéMica
100
placebo y conformidad > 80%
90
porcentaje vivos (%)
80
70
60
50
placebo y conformidad ≤ 80%
40
30
20
p < 0,0001
10
0
0
360
720
1080
1440
Días
charm, Lancet 2005;366:2005-11
fig. 5. adherencia al tratamiento y pronóstico (estudio cHarM).
La isquemia miocárdica no es una enfermedad de una arteria, es una enfermedad
sistémica y por ello la revascularización, en principio, no resuelve todo el problema,
no es lo único, sin embargo, cada vez se hacen más intervenciones coronarias. en
el registro español de angioplastias coronarias se observa cómo su realización se
ha ido incrementando de manera progresiva desde 1997 hasta el año 2007 sin
haber alcanzado todavía una meseta (fig. 6).
en cardiopatía isquémica crónica estable los datos que hay de algunos estudios
como el couraGe, realizado en enfermos diabéticos, señalan que el tratamiento
médico no se evita aunque al enfermo se le revascularice. Las recomendaciones
tienen que ser iguales, las medidas de prevención secundarias también deben ser
las mismas y no hay ningún estudio donde se haya demostrado que en cardiopatía crónica estable hay una superioridad formidable en pacientes que son sometidos a revascularización. La excepción serían los enfermos que tienen isquemia muy
severa y mala función ventricular, siendo esto todavía objeto de polémica (fig. 7).
No se observaron diferencias significativas, en cuanto a mortalidad, al comparar
tratamiento médico óptimo y tratamiento médico óptimo asociado a revascularización miocárdica.
en este estudio lo que sí se observó fue una reducción de la angina existiendo una
pequeña diferencia a favor del grupo que fue sometido a tratamiento médico y revascularización. Sin embargo, ambos tratamientos mejoraron la isquemia disminuyendo
82
Tratamiento médico actual de la angina estable
Nº procedimientos
ACTP/Coronariografía = 49,4%/50,4)
65.000
60.000
55.000
50.000
45.000
40.000
35.000
30.000
25.000
20.000
15.000
10.000
5.000
0
D (2006-2007) = 6% (7,8%)
60.457
57.041
51.689
31.290
34.723
26.993
23.010
45.469
40.584
20.146
18.545
97
98
99
00
01
02
03
04
05
06
2007
Fig. 6. Intervencionismo percutáneo coronario en España.
los episodios de angina. Sigue quedando un 35-40% de pacientes que tienen de
manera crónica angina (incluso con los mejores tratamientos de revascularización y
tratamiento médico óptimo)(Fig. 8).
En el estudio COURAGE aproximadamente un 86-89% recibían estatinas, prácticamente todos los enfermos recibían AAS y betabloqueantes y a pesar de ello los
pacientes siguen teniendo isquemia.
La isquemia todavía tiene un margen de beneficio que debemos encontrar con
otros fármacos nuevos que sean útiles en el contexto de la cardiopatía isquémica
crónica. Las guías de la sociedad europea de cardiología publicadas en el año
2006 para el tratamiento de la angina estable incluyen dos apartados dedicados
al tratamiento médico (además de los cambios en el estilo de vida). Uno de ellos
trata sobre los fármacos que están destinados a prevención secundaria, en pacientes con diagnóstico previo de cardiopatía isquémica, para mejorar el pronóstico.
Se recomienda la AAS a dosis de 75-150 mg diarios (o clopidogrel si el paciente
tiene intolerancia a la AAS), las estatinas (si hay intolerancia se recomienda una
dosis menor u otros agentes terapéuticos) y los IECAs además de los betabloqueantes si el paciente ha tenido un infarto agudo de miocardio previo.
Probablemente estas guías que fueron publicadas en el año 2006 sufran modificaciones en las que se están preparando en la actualidad. Queda la duda si tene-
83
NuevoS fárMacoS para uSo Diario
eN carDiopatía iSquéMica
tratamiento médico óptimo (tMo)
1,0
0,9
0,8
icp + tMo
0,9
0,8
0,7
riesgo relativo: 1,05
95% cl (0,87-1,27)
p = 0,62
0,6
0,5
0,0
0
Nª de riesgo
tratamiento
médico pci
1
2
1138 1017
1149 1013
959
952
3
834
833
4
638
637
5
408
417
6
192
200
7
30
35
NeJM 2007:356;1506
fig. 7. estudio couraGe. análisis de supervivencia comparando trata-
miento médico y tratamiento médico + intervencionismo coronario percutáneo.
Libre de angina %
couraGe:
estrategia de tratamiento de la angina
80
70
60
50
40
30
20
10
0
p < 0,001
p = 0,02
NS
3 años
5 años
NS.
Linea basal
pci+tratamiento médico
1 año
tratamiento médico
Boden We, et al. N engl J Med 2007:356;1503-16
fig. 8. angina persistente según la estrategia de tratamiento seguida.
84
tratamiento médico actual de la angina estable
mos que incluir alguno de los nuevos fármacos antitrombóticos porque probablemente no hay datos para emplearlos en pacientes con cardiopatía isquémica crónica pero las investigaciones actuales siguen por ese camino. Sobre las estatinas
hay diversos estudios que están intentando demostrar la posible utilidad de combinar una estatina con un fármaco que reduzca el colesterol o que tenga un efecto
antiinflamatorio a nivel de la placa o que inhiba la absorción de colesterol a nivel
intestinal. todavía no disponemos de los resultados de estos estudios. en estos
momentos lo que está probablemente en duda es si merece la pena darle a todos
los pacientes betabloqueantes e inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona porque en prevención secundaria los datos que tenemos con estos fármacos se reducen a casos en los que existe mala función ventricular u otras razones
para emplear estos fármacos. para el tratamiento de los síntomas las guías recomiendan la utilización de betabloqueantes no porque haya estudios con este
grupo de fármacos en el momento actual que demuestren su beneficio, sino que
tenemos una información muy amplia en todo el espectro de la cardiopatía isquémica con el uso de los betabloqueantes. Si tras alcanzar la dosis máxima óptima
no se controlan los síntomas se recomienda añadir un antagonista del calcio o un
nitrato de larga duración. Si a pesar de esto no se controlan los síntomas habrá que
considerar la revascularización.
en el estudio actioN se comparó un antagonista del calcio (nifedipino) con placebo en pacientes con angina estable o hipertensión arterial tratados con betabloqueantes. No se observó ningún beneficio (eficacia, seguridad, mortalidad por
todas las causas) con el empleo de antagonistas del calcio. por ello no se sabe
muy bien por qué están recomendados los antagonistas del calcio en el tratamiento de la angina dado que está demostrado que no aportan beneficio.
Hay dos grupos de fármacos nuevos. uno de ellos son los inhibidores de la corriente if a nivel del nodo sinusal. Su único representante es la ivabradina. es un fármaco de segunda línea que reduce la frecuencia cardiaca produciendo un beneficio. Su empleo está indicado en el contexto de la angina estable en pacientes que
no toleran los betabloqueantes o tienen contraindicaciones para su uso o bien si el
paciente sigue teniendo isquemia con una frecuencia cardiaca superior a 60 lpm.
el estudio más representativo en el que se basa esta indicación es el estudio BeautifuL. Se observó que en pacientes con angina o en el contexto de la prevención
secundaria de forma global la administración de ivabradina, con una reducción
promedio de la frecuencia cardiaca de 7-8 latidos, reducía de forma significativa
un 24% la mortalidad cardiovascular, la hospitalización por insuficiencia cardiaca o
por infarto (fig. 9).
85
NuevoS fárMacoS para uSo Diario
eN carDiopatía iSquéMica
30
Hr (95% ci), 0,76 (0,58-1,00),
p = 0,05
tasa eventos (%)
25
20
placebo
24%
15
10
ivabradina
5
0
0
0,5
1
1,5
2
años
fox K, et al. eur Heart J. 2009;30:2337
fig. 9. ivabradina en pacientes con angina. Mortalidad cardiovascular y
hospitalización por infarto o insuficiencia cardiaca. estudio BeautifuL.
el otro grupo de fármacos es el de los inhibidores de la corriente tardía de sodio
cuyo único representante es la ranolazina. está indicado en pacientes sintomáticos
con angina, que tienen isquemia miocárdica, que no se han controlado completamente con el empleo de betabloqueantes o antagonistas del calcio o tienen
intolerancia a los mismos. el mecanismo de acción de este grupo de fármacos se
basa en que la isquemia miocárdica aumenta la corriente tardía de sodio, lo cual
se relaciona con una sobrecarga de sodio, y de calcio en el miocito y en las células de las paredes endoteliales originando 3 tipos de alteraciones: disfunción eléctrica (arritmias), disfunción mecánica (reduce la contractilidad y aumenta la tensión
diastólica) y aumenta la demanda/consumo de oxígeno (aumenta el consumo de
atp y disminuye la formación de atp). por ello el bloqueo de la corriente tardía de
sodio revierte la sobrecarga de calcio y probablemente tenga un efecto anti-arritmogénico, un efecto beneficioso sobre la función ventricular y anti-isquémico.
Basándose en los resultados de 4 estudios se ha aprobado el efecto anti-isquémico
de ranolazina. Los estudios MariSa, cariSa y erica se llevaron a cabo en pacientes
con angina crónica y el estudio MerLiN en el contexto de pacientes con ScaSeSt. en
el estudio MariSa se comparó la eficacia de ranolazina en comparación con placebo en pacientes con angina estable. ranolazina aumentó la capacidad funcional, el tiempo de ejercicio y el tiempo de aparición de isquemia miocárdica reduciendo así la isquemia (fig. 10).
86
Tratamiento médico actual de la angina estable
Valle
Tiempo, seg
560
***
**
Placebo
500 mg b.i.d.
1.000 mg b.i.d.
1.500 mg b.i.d.
*** ***
***
***
520
480
440
400
Pico
***
***
**
***
***
***
Duración del Tiempo hasta Tiempo hasta
la angina
depresión del ST
ejercicio
de 1 mm
***
***
***
Duración del Tiempo hasta
la angina
ejercicio
***
***
***
Tiempo hasta
depresión del ST
de 1 mm
Chaitman BR. Circulation 2006:113;2462-2472.
Fig. 10. Estudio MARISA. Eficacia de ranolazina vs placebo.
En el estudio CARISA se seleccionó un subgrupo de enfermos con angina estable a
pesar de estar tomando la dosis máxima tolerable de antagonistas del calcio y de
betabloqueantes. En estos pacientes ya no se podía aumentar la dosis de los betabloqueantes o de los otros fármacos anti-isquémicos porque el paciente tenía hipotensión arterial o bradicardia. En este grupo de enfermos la administración de ranolazina en comparación con placebo, aumentó de forma significativa el tiempo de
ejercicio, el tiempo de aparición de angina y de datos de isquemia en el electrocardiograma demostrándose así el efecto anti-isquémico de la ranolazina en diferentes contextos clínicos (Fig. 11).
En el estudio MERLIN se observó que ranolazina redujo las arritmias produciendo una
mejoría especialmente en los pacientes con disfunción ventricular (medido por los
niveles de BNP). En pacientes con niveles patológicos de BNP y angina previa se
observó una disminución de la mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio o
isquemia recurrente con la administración de ranolazina (Fig. 12).
Ranolazina tiene además un cierto papel protector en pacientes diabéticos. En el
estudio MERLIN se observó que en los enfermos diabéticos incluidos, la hemoglobina glicosilada disminuyó en los tratados con ranolazina en comparación con placebo, a las 12 semanas del seguimiento (Fig. 13).
87
NuevoS fárMacoS para uSo Diario
eN carDiopatía iSquéMica
cambios en los test de ejercicio tras 12 semanas de tratamiento
(efecto pico del fármaco)
140
Segudos
120
100
placebo
ranolazina
90,1
40
20
0
99,6
73,1
80
60
118,2
43,9
31,5
p < 0,006
p < 0,02
tiempo total
del ejercicio
tiempo hasta
la angina
p < 0,001
tiempo hasta depresión
del St de 1 mm
fig. 11. estudio cariSa. ranolazina vs placebo en pacientes con dosis
máximas toleradas de betabloqueantes y antagonistas del calcio.
porcentaje (%)
30
29
29,4
p = 0,017
28
27
26
25
25,2
24
23
placebo (n = 1,776)
ranolazina (n = 1,789)
iv
1,000 mg b.id. p.o.
Wilson Sr et al. Jacc 2009;53:1510
fig. 12. estudio MerLiN. Mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio o
isquemia recurrente en pacientes con angina previa.
Los betabloqueantes son los fármacos de primera línea para el tratamiento de la
cardiopatía isquémica crónica. Si no son suficiente para controlar la isquemia hay
que añadir otros fármacos y si existen contraindicaciones o intolerancia existen otras
opciones. Los antagonistas del calcio (diltiazem, verapamilo) podrían emplearse si
88
tratamiento médico actual de la angina estable
cambio medio en la Hba1c (%)
0
placebo (n = 37)
ranolazina
750 mg b.i.d. (n = 47)
-0,02
Basal, media Hba1c
ranolazina 7,9%
placebo 7,5%
0,25
p = 0,008
0,50
-0,50%
0,75
timmis aD, et al. eur Heart J 2006;27:42
fig. 13. ranolazina en pacientes diabéticos.
el paciente es hipertenso y tiene una frecuencia cardiaca normal-alta. Si tiene la
frecuencia cardiaca baja la opción sería administrar amlodipino. La ivabradina
estaría indicada en enfermos que tienen una frecuencia cardiaca superior a 60
lpm. Los nitratos o nicorandil serían una opción general al igual que ranolazina (esta
última con mayor posibilidad de beneficio en diabéticos con mala función ventricular o con arritmias).
en conclusión, siguiendo las guías clínicas los pacientes tienen mejor pronóstico y
evolución, disponemos de nuevos fármacos (ivabradina y ranolazina) para el tratamiento de la cardiopatía isquémica crónica y la revascularización es importante,
pero solamente es un complemento al tratamiento médico para el tratamiento de
las enfermedades cardiovasculares.
89