1. Healthcare

Cómo puede ser tóxico el
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Ricardo Sánchez Consuegra, MD
Pediatra neonatólogo
Presidente Regional Atlántico de la Asocolneo
Dalila Peñaranda Saurith, MD
Luz Mery Rivera Parra, MD
Eimy Mendivil Buelvas, MD
Residentes de tercer año de Pediatría
El aire, elemento vital para el hombre, es
una mezcla de gases a base de nitrógeno (78%),
oxígeno (21%), vapor de agua (variable entre un
0-7%), ozono, dióxido de carbono (CO2), hidrógeno y algunos gases nobles como el criptón,
neón, helio y argón.
Aunque el porcentaje del oxígeno en el aire
es del 21%, este gas representa el 49,5% en peso
de la superficie terrestre, es el elemento más
abundante, siendo tan necesario que aparenta
ser inofensivo, ya que juega un papel relevante en
muchos de nuestros procesos químicos internos
(metabolismo) que se reflejan en la salud.
La frase publicitaria “Todo con medida, nada
en exceso”, utilizada para vender productos
tales como el alcohol y el tabaco, que muchos
disfrutan a pesar de saber que pueden causarle
daño a su cuerpo, podríamos también usarla
para referirnos al oxígeno, puesto que se puede
afirmar, sin temor a equivocarnos, que este,
como gas medicinal, ha sido empleado más que
cualquier otro medicamento para diferentes
patologías en el último siglo. Lo que llama la
atención de esto es que el conocimiento sobre
la toxicidad del oxígeno no es nuevo.
El nombre “oxígeno” dado a este elemento
por Antoine Lavoisier en el siglo XVIII se
desprende de dos raíces griegas que significan
“generador de ácidos”, porque, a pesar de su
uso terapéutico, ya se conocía como una sustancia tóxica para la vida, por su gran poder
oxidante. En 1774, Joseph B. Priestley y Karl
Scheele mostraron los efectos tóxicos del gas y,
en 1780, François Chaussier experimentó el uso
del oxígeno en recién nacidos. En 1878, Paul
Bert documenta el efecto tóxico del oxígeno
en el cerebro, manifestado por presencia de
crisis convulsivas a más de tres atmósferas, y
J. Lorrain Smith, en 1899, al tratar de replicar
el efecto Bert, informa neumonía fatal en ratas
expuestas a oxígeno al 73% por cuatro días.
Wilson y colaboradores, en 1940, reportan
que los bebés con patrón respiratorio periódico
mejoraban con el uso de oxígeno al 70% y, a partir
de este informe, se inició el empleo rutinario
del oxígeno en los bebés prematuros. En 1951,
Campbell, en Australia; Patz y colaboradores, en
1956, en los Estados Unidos, y el estudio colaborativo de Kinsey demostraron que el oxígeno
era seguro cuando se daba en concentraciones
menores al 40% y, al mismo tiempo, validaron
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Cómo puede ser tóxico el oxígeno en el período neonatal
la hipótesis de que la exposición a él en exceso
era al menos una de las causas de la retinopatía
del prematuro (ROP).
En neonatología, el oxígeno es usado muy
frecuentemente en las salas de parto y en las
unidades de cuidado intensivo, pero, a la luz de
las nuevas evidencias, hoy entendemos que debe
ser considerado como un medicamento, esto
es, debe ser dosificado, monitorizado, medido
y vigilado en sus posibles efectos adversos y/o
complicaciones, como son: retención de CO2,
atelectasias, barotrauma, retinopatía, enfisema
intersticial, parálisis mucociliar y activación de
mastocitos.
Mecanismos de la toxicidad
del oxígeno
conocidas como radicales libres o productos
intermedios reactivos, que tienen un alto
potencial tóxico para los tejidos, especialmente
el pulmonar, derivados del proceso químico de
reducir el oxígeno a dos moléculas de agua en la
cadena respiratoria. Tal reacción de transporte
de electrones es catalizada por el complejo
enzimático citocromo-oxidasa. Normalmente, los electrones tienden a estar apareados y
cualquier proceso que desacople el transporte
de electrones y deje un radical libre o impar lo
convierte en reactivo, capaz de combinarse de
manera inespecífica con muchas moléculas, lo
que aumenta la producción de especies reactivas
de oxígeno.
Los más conocidos son:
■
De acuerdo con los diferentes reportes, podemos
comentar tres circunstancias antes de entrar a
discutir los mecanismos de toxicidad:
1. Aparentemente el daño pulmonar es producido por concentraciones de oxígeno mayores
al 60%.
2. No hay alteraciones histológicas patognomónicas de la toxicidad por oxígeno, ya que lesiones
prácticamente idénticas se producen en otras
formas de injuria pulmonar difusa, como en las
neumonitis por irradiación o por fármacos, humos, vapores, etc.
3. La susceptibilidad a la toxicidad del oxígeno
muestra diferencias de un individuo a otro.
Ahora bien, aunque los mecanismos son
múltiples, los efectos dañinos del oxígeno pueden
ser divididos en dos grandes categorías:
■
■
Vía directa (oxidación tisular).
Vía indirecta (acción sobre la autorregulación
del flujo sanguíneo).
Toxicidad directa
Esta es inducida por las especies reactivas de
oxígeno (ROS, por su sigla en inglés) mejor
36 ■ Precop SCP
■
■
El anión superóxido (O2), producido por la
transferencia de un electrón a la molécula del
oxígeno, es mayormente producido en las células
fagocíticas y puede actuar como un oxidante o
un reductor.
El radical hidroxilo (OH-), generado por la
reacción entre peróxido de hidrógeno y anión
superóxido. Es el más tóxico de ellos.
El peróxido de hidrógeno (H2O2), creado por la
adición de un electrón al anión superóxido o por
la reacción de dos aniones superóxido (figura 1).
Cada una de estas especies reactivas de
oxígeno puede causar lesión celular por varias
vías (figura 2), por ejemplo, pueden reaccionar
con los ácidos grasos poliinsaturados iniciando
la lipoperoxidación. Los productos resultantes de este proceso son potentes inhibidores
de las enzimas celulares y pueden lesionar
directamente las proteínas y las membranas,
causando muerte celular. Ahora, recordemos
que existe un equilibrio entre la producción
de especies reactivas de oxígeno y las defensas
antioxidantes que protegen las células in vivo.
Este equilibrio puede ser alterado en condiciones
de hiperoxia, de inflamación o de reperfusión
isquémica (por ejemplo, durante la reanimación)
o en presencia de limitación o reducción de las
defensas antioxidantes.
Ricardo Sánchez Consuegra - Dalila Peñaranda Saurith - Luz Mery Rivera Parra - Eimy Mendivil Buelvas
Figura 1. Producción de ROS en la mitocondria
Generación de ROS y detoxificación del epitelio alveolar. La
molécula de oxígeno primero contacta al alvéolo a través de la
capa de fosfolípidos del surfactante contenido en el revestimiento
epitelial, el cual es rico en glutatión y puede eliminar los ROS.
Bajo el estrés oxidativo, los ROS pueden ser producidos en la capa
epitelial por Duox y Nox4, que crean H2O2 SOD3 y así detoxifican
extracelularmente el O2, aunque la expresión extracelular puede
estar relativamente disminuida en recién nacidos. Intracelularmente,
el SOD2 detoxifica el O2 en la mitocondria, producido durante la
respiración celular normal. El H2O2 intracelular es detoxificado por
la peroxisoma-catalasa. El epitelio alveolar y otros tejidos pueden
mejorar la generación de ROS en las células endoteliales vía Nox2,4,
la cual puede terminar en reacciones mediadas por NO.
H2O2: peróxido de hidrógeno; HO:·radical hidroxilo; NAC: N-acetil cisteína;
NOX: NAD(P)H oxidasa; SOD: superóxido dismutasa; O2: superóxido.
Fuente: tomado de Auten RL, Davis JM. Oxygen toxicity and
reactive oxygen species: the devil is in the details. Pediatr Res
2009;66(2):121-7.
Según las concentraciones de las especies
reactivas de oxígeno, estas pueden funcionar
también como “segundos mensajeros” activando
múltiples vías de transducción de señales en
la célula, facilitando la acción de factores de
crecimiento, citocinas, y la señalización del
calcio. Las especies reactivas de oxígeno pueden
activar la N-terminal quinasa (posiblemente a
través de la lipoperoxidación), la cual es una
importante proteína activada por mitógenos,
que fosforila y libera dos proteínas relacionadas
Bcl-2, las cuales están normalmente secuestradas
dentro de la célula. Los niveles relativamente
altos de anión superóxido son generados por
la NAD (P) H oxidasa en los fagocitos, como
los neutrófilos y los macrófagos.
Los mamíferos tienen varios mecanismos
celulares protectores o defensas antioxidantes
en contra del efecto altamente dañino de las
especies reactivas de oxígeno, producidos en el
constante proceso de la reducción normal del
oxígeno en agua. La mayoría del oxígeno celular
es reducido por la enzima citocromo-oxidasa,
evitando la producción de especies reactivas.
Figura 2. Origen de especies reactivas de oxígeno
∆ Señalización
Lesión DNA
• ↑ Muerte celular
(oncosis, apoptosis)
• Activación de factor de transcripción
• ↓ Proliferación
• Neuroexcitotoxicidad
• ↓ De señalización de NO → ↓ angiogénesis
ROS
Oxidación de proteínas
Lipoperoxidación
• ↓ Función enzimática
• Prostanoides → inflamación
• Inhibicion del factor de crecimiento
• Reacción de cadena lipídica → formación
de radicales
Fuente: tomado de Auten RL, Davis JM. Oxygen toxicity and reactive oxygen species: the devil is in the details. Pediatr Res
2009;66(2):121-7.
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Cómo puede ser tóxico el oxígeno en el período neonatal
Existen, además, enzimas removedoras de las
especies reactivas, como la superóxido dismutasa, la cual favorece la reacción superóxido a
peróxido de hidrógeno, hasta llegar a formar
agua por la vía de las catalasas y glutatiónperoxidasas que son antioxidantes.
Entre las defensas antioxidantes, encontramos la vitamina E (a-tocoferol) en la membrana celular, que es un potente inhibidor de
la lipoperoxidación. La disminución de los
niveles de transferrina disminuye la capacidad
de proteger el DNA y la membrana celular del
daño de las especies reactivas de oxígeno.
La N-acetilcisteína puede aumentar los
niveles de glutatión, sobre todo en los granulocitos; también este compuesto inhibe el
factor nuclear KB (NF-KB), una proteína que
normalmente se encuentra en el citoplasma
de las células, pero que, al ser activada por
una variedad de estímulos, promueve la síntesis de muchas citoquinas que conducen al
daño celular.
La eritropoyetina es una hormona oxígenoreguladora producida en el riñón, que estimula
la eritropoyesis, además de otras funciones
biológicas, como promover la angiogénesis y
la supervivencia de las células endoteliales y
neuronales. Se ha utilizado ampliamente para
el tratamiento de anemia en pacientes con
insuficiencia renal, y ahora hay una nueva
hipótesis según la cual interviene en la vascularización de la retina. Los estudios sobre
el mecanismo de acción para angiogénesis
del paciente con retinopatía muestran que la
eritropoyetina exógena previene la apoptosis
neuronal inducida por hipoxia a nivel de la
retina, pero también sugieren que niveles altos
de ella durante la fase proliferativa de esta
entidad pueden contribuir a la angiogénesis
patológica de la retina. Esto crea controversia
sobre el uso de esta hormona, por lo que se
recomienda que, al emplearse en pacientes
con riesgo de retinopatía, debe dosificarse
con precaución y monitorizarse.
38 ■ Precop SCP
Toxicidad indirecta
Esta se debe a una mala respuesta fisiológica
al oxígeno o deterioro del sistema antioxidante
de defensa, como en el caso de una alteración
clínica: depresión respiratoria, supresión de
eritropoyesis, vasodilatación vascular pulmonar
y vasoconstricción arterial sistémica. Un ejemplo
es la retinopatía del prematuro (ROP) producida
por una neovascularización en respuesta a la
vasoconstricción a nivel de la retina inducida
por oxígeno.
La actividad enzimática, como la del sistema
citocromo P450 monooxigenasa, la xantina
óxido-reductasa, la óxido-nitricosintetasa y otras
relacionadas con los procesos inflamatorios
(ciclooxigenasa y lipooxigenasa), también puede
aumentar la producción de especies reactivas
de oxígeno.
Repercusión clínica de la
toxicidad del oxígeno
Clínicamente la toxicidad del oxígeno en el
período neonatal se puede ver reflejada en tres
patologías relevantes, la displasia broncopulmonar (DBP) o enfermedad pulmonar crónica, la
retinopatía del prematuro (ROP) y la encefalopatía hipóxico-isquémica.
La susceptibilidad a la toxicidad varía en cada
individuo, ya que depende del metabolismo y del
nivel endógeno de protección con antioxidantes.
A nivel clínico se puede dar de dos formas: la
aguda, que se presenta por exposición corta a
altas concentraciones de oxígeno, como la que
afecta al sistema nervioso central en el fenómeno de reperfusión durante la reanimación, y la
crónica, que se da por exposición larga pero
con concentraciones bajas de oxígeno, como
en el caso de la lesión pulmonar.
Se ha demostrado en animales que los prematuros son altamente susceptibles al estrés
oxidativo, dada la falta de regulación adecuada
para las enzimas antioxidantes, incluyendo la
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superóxido dismutasa, catalasa y glutatiónperoxidasa. Esto se plantea por las condiciones
de hiperoxia relativa siguientes al nacimiento
del prematuro, muy distinto a la vida intrauterina, donde se mantiene una relativa hipoxemia
con una presión parcial de oxígeno (PaO2) de
aproximadamente 32 Tor en la vena umbilical
y 22 Tor en la aorta descendente (Taeusch &
Ballard, 1998; Teitel, 1992).
Así, en condiciones fisiológicas, la hemoglobina fetal está saturada con oxígeno en un 90%,
con una PaO2 de alrededor del 40 Tor (Emond
et al., 1993). De esta forma, los niveles de la
superóxido dismutasa, vitamina E, caroteno y
glutatión-peroxidasa se reducen en el tejido y/o
el suero de los prematuros. Las defensas antioxidantes en los neonatos prematuros también se
encuentran comprometidas, por deficiencias
relativas de selenio y taurina.
Displasia broncopulmonar
Se define clínicamente como el recién nacido
dependiente de oxígeno por más de 28 días
o después de las 36 semanas de gestación,
acompañado de datos de dificultad respiratoria
y que tiene un patrón radiográfico compatible
con esta entidad.
La displasia broncopulmonar (DBP) surgió
como una entidad definida desde el punto de
vista anatomopatológico y radiológico desde
1967, documentándose que esta enfermedad
ocurría en un pulmón inmaduro asociado a
enfermedad de membrana hialina al que se le
sobreañadía el efecto de la presión y la exposición prolongada al oxígeno en concentraciones
elevadas.
Los más afectados son los prematuros,
sobre todo entre más inmaduros sean, pues la
maduración de los sistemas surfactantes y de
enzimas antioxidantes es lo que impide el daño
broncoalveolar por las especies reactivas de
oxígeno. En estos neonatos está disminuida la
actividad inhibitoria de las proteasas, que, junto
a la actividad oxidante, son las causantes de las
lesiones que se expresan como inflamación,
edema y fibrosis.
Es la causa más frecuente de neuropatía
crónica neonatal, por ello algunos han propuesto
denominarla enfermedad pulmonar crónica.
Casi siempre existen los antecedentes de prematuridad, insuficiencia respiratoria, ventilación
mecánica, persistencia del conducto arterioso
e infección pulmonar secundaria.
Hoy se le considera como una enfermedad
de etiología multifactorial donde el oxígeno,
el barotrauma, el ductus, la infección y la
intubación prolongada están presentes, independientemente de la causa que motivara la
ventilación mecánica.
Las alteraciones funcionales y clínicas aparecen relacionadas con FiO2 superior al 40%
y, a pesar de las hipótesis formuladas, aún no
se sabe con certeza el mecanismo preciso por
el cual solo el oxígeno o factores coadyuvantes
producen la lesión pulmonar. La displasia
broncopulmonar se puede producir con FiO2 >
60% durante dos días o con FiO2 del 40% con
un mínimo de tres días. Para que se genere con
FiO2 < 40%, se necesita un período de tiempo
más prolongado en ventilación mecánica. En
general, con cinco días en ventilación mecánica
convencional y una FiO2 > 60% ya se produce
una displasia broncopulmonar.
En las formas más graves y progresivas
ocurre:
a) Hipertensión pulmonar persistente, por la hipoxemia mantenida.
b) Desnutrición frecuente, por el gran gasto calórico debido al gran esfuerzo respiratorio que
realizan.
c) Hiperoxia, que inhibe a su vez la maduración
y el crecimiento de los pulmones, produciendo
menos alvéolos y poco desarrollo vascular.
d) Infección, que favorece, por mecanismos inflamatorios, la toxicidad del oxígeno.
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Cómo puede ser tóxico el oxígeno en el período neonatal
Se manifiesta clínicamente por: taquipnea,
cianosis persistente, tórax en tonel, retracciones costales, disminución global del murmullo
vesicular, estertores crepitantes y sibilantes
bilaterales, edema pulmonar, broncoespasmo
severo e insuficiencia cardíaca congestiva. Generalmente es de carácter progresivo y se pueden
presentar infecciones repetitivas.
Aunque paradójico, la oxigenoterapia es la
medida terapéutica fundamental, porque la
hipoxemia sostenida es la causa de la hipertensión pulmonar y agrava la DBP. Se debe administrar oxígeno en la cantidad mínima necesaria
para lograr una saturación de hemoglobina del
88-92%. Cuando el niño ingiere alimentos, se
asea o realiza alguna actividad física adicional,
se puede incrementar la FiO2.
Retinopatía del prematuro
Pese a que la etiología y patogénesis de la retinopatía del prematuro se considera multifactorial,
como la deficiencia de vitamina E, de luz ambiental, la acidosis, el shock, la sepsis, la apnea, la
anemia, la reapertura del conducto arterioso y,
por supuesto, el soporte ventilatorio prolongado
cuando se acompaña de episodios de hipoxia e
hipercapnia, es principalmente afectada por la
inmadurez de la retina misma y por los niveles
de oxigenación arterial retiniano. El desarrollo
de los vasos retinianos se ve afectado por el
factor de crecimiento vascular endotelial y por
el factor de crecimiento tipo insulina.
El tratamiento con oxígeno suplementario
en lactantes prematuros con retina incompletamente vascularizada puede causar hiperoxia
y vasoconstricción, lo que, a su vez, puede
conducir a la hipoxia local, sobre regulación
del factor de crecimiento vascular endotelial y
la proliferación excesiva de los nuevos vasos y
tejido fibroso que invade el humor vítreo.
A raíz de las lecciones aprendidas de la epidemia de ceguera de la década de los 50, inducida
por oxígeno, y el desarrollo de dispositivos­
40 ■ Precop SCP
de control de este, muchos estudios han tratado
de definir lo que constituye un nivel seguro de
oxigenación en los recién nacidos prematuros.
Hasta el presente, no se ha podido establecer
una relación directa entre la PaO2 y la retinopatía del prematuro, ya que esta ha ocurrido
en neonatos prematuros que nunca recibieron
oxígeno e incluso en neonatos con cardiopatías
congénitas cianóticas en los que la PaO2 nunca
ha sido superior a 50 mmHg. Y a la inversa, la
retinopatía del prematuro no se ha diagnosticado
en algunos prematuros después de prolongados
períodos de hiperoxia. Aun utilizando la monitorización continua de gases transcutánea o
saturometría, no se ha logrado una disminución
significativa de la incidencia de la ROP.
Basados en las publicaciones existentes,
puede concluirse que la retinopatía del prematuro no es prevenible, por ahora, en algunos
neonatos, especialmente en los pretérmino de
peso extremadamente bajo al nacer, pues muchos
otros factores, además de la hiperoxia, son importantes en la patogenia. Una hiperoxia transitoria
aislada no puede considerarse como suficiente
para causar retinopatía del prematuro.
Se recomienda que un oftalmólogo con experiencia en oftalmoscopia indirecta examine las
retinas de todos los prematuros (especialmente
los menores de 1.500 g y menores de 32 semanas
de edad gestacional). Dicho examen debe hacerse
a las 4-6 semanas de edad cronológica o a las
31-33 semanas de edad posconcepcional (edad
gestacional + edad cronológica). El seguimiento
depende de los hallazgos de este primer examen
oftalmológico.
Encefalopatía hipóxico-isquémica
La hiperoxia puede producir lesión neuronal
en el neonato y está demostrado tanto en animales como en neonatos que disminuye el flujo
sanguíneo cerebral hasta en un 20-30%. En los
recién nacidos prematuros y a término, el control de la perfusión cerebral es menos regulado,
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incrementando­la vulnerabilidad a la reperfusión, efecto deletéreo durante la reanimación
neonatal. En el encéfalo de algunos animales
de experimentación también se ha manifestado la presencia de cambios vasoproliferativos
parecidos a los que ocurren en la retina.
El efecto de la exposición al oxígeno puro en
el cerebro fue descrito en 1959 por Gyllensten,
quien reportó que los ratones que lo recibían
durante 20-30 días tenían un marcado compromiso sobre la vascularización cortical y la
diferenciación celular. En los seres humanos, el
desarrollo de una amplia forma de leucomalacia
periventricular está fuertemente correlacionado
con la hiperoxia sostenida. Haynes y colaboradores describen el daño oxidativo de los
oligodendrocitos en la sustancia blanca como
un mecanismo de desarrollo de leucomalacia
periventricular.
Aunque Bert originalmente describió que la
toxicidad del sistema nervioso central ocurría a
presiones de oxígeno de más de tres atmósferas,
puede darse a presiones más bajas si la exposición es más prolongada. La vasoconstricción
debida a hiperoxia produce palidez facial,
vértigo y náuseas, seguidos de alteración del
comportamiento y, finalmente, convulsiones;
estas, por lo general, son tónico-clónicas y
el paciente no tiene memoria de la crisis. La
toxicidad del sistema nervioso central se debe
principalmente a la oxidación y polimerización
de los grupos sulfidrilos de las enzimas que
conducen a su inactivación, lo que, a su vez,
da lugar a daño celular.
Por todo lo expuesto, siempre que se considere necesario indicar oxigenoterapia en el
período neonatal, deben tenerse en cuenta sus
riesgos potenciales.
Como regla general, la PaO2 debe ser mantenida entre 50 y 70 mmHg y efectuarse un
monitoreo a base de saturometría continua,
la cual puede correlacionarse cada vez que se
realice una gasometría.
Sabemos que no existe hasta ahora una saturación estándar ideal, por lo que, para Colombia,
la Asociación Colombiana de Neonatología y la
Sociedad Colombiana de Oftalmología recomiendan los siguientes parámetros cuando se maneje
un paciente con oxígeno (figura 3).
Figura 3. Saturación óptima en recién nacidos prematuros a los que se administra
oxígeno con cualquier sistema: ventilación mecánica, CPAP, cánula nasal, microcámara
Edad gestacional en semanas
(peso al nacer en g)
Saturación deseada
Alarma mínima
de saturómetro
Alarma máxima
de saturómetro
< 34 sem. por EG
< 2.000 g
85-93%
83%* (85%)
93%
>34 sem. EG
>2.000 g
88-94%
85%
95%
* Para prematuros de 27-28 semanas y < 1.000 g, Guías de reanimación neonatal.
Fuente: tomado de las guías para retinopatía de la Asociación Colombiana de Neonatología.
CCAP  Volumen 9 Número 4 ■
41
Cómo puede ser tóxico el oxígeno en el período neonatal
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