1. Ingeniería

¿Por qué y cómo mueren los niños con dengue?
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ARTICULOS ORIGINALES
¿Por qué y cómo mueren los niños con dengue?
Why and how children with dengue die?
Dr. Eric Martínez TorresI; Dra. Ana Concepción Polanco AnayaII; Dr. Ernesto Benjamín
Pleites SandovalIII
I
Doctor en Ciencias. Especialista en Pediatría. Investigador Titular. Profesor Titular Consultante.
Instituto de Medicina Tropical "Pedro Kourí" (IPK), La Habana, Cuba.
II
Especialista en Anatomía Patológica. Hospital Nacional de Niños Benjamín Bloom (HNNBB), San
Salvador, El Salvador, Centroamérica.
III
Especialista en Infectología Pediátrica. Hospital Nacional de Niños Benjamín Bloom (HNNBB),
San Salvador, El Salvador, Centroamérica.
RESUMEN
INTRODUCCIÓN: es importante conocer el modo en que agravan y fallecen los pacientes con
dengue para diseñar las estrategias en la prevención de su mortalidad.
OBJETIVO: identificar las condiciones (complicaciones y otras situaciones clínicas) a las cuales
estuvo asociada la muerte, así como el tipo de afectación particular que mostraron algunos
órganos.
MÉTODOS: se hizo un estudio clínico-patológico de 30 niños fallecidos por dengue en El Salvador,
entre 1999 y 2000. Todos los casos cumplieron los criterios clínico-humorales que establece la
Organización Mundial de la Salud para ser considerados fiebre hemorrágica dengue/síndrome de
choque por dengue. Mediante el análisis de la evolución diaria y horaria de cada caso, el colectivo
de investigadores identificó la condición clínica o clínico-humoral a la cual estuvo asociado el
fallecimiento. Se estudiaron las autopsias de 8 casos confirmados por serología o mediante
inmunohistoquímica.
RESULTADOS: en 20 de los 24 casos (83 %) que fallecieron durante los primeros 3 d del ingreso
hospitalario, la condición asociada a la muerte fue el choque hipovolémico, a veces asociado a
hemorragias, coagulación intravascular diseminada, síndrome de dificultad respiratoria por edema
pulmonar no cardiogénico y daño múltiple de órganos, que fueron complicaciones del choque
recurrente más que complicaciones del dengue. La coinfección bacteriana fue la condición más
frecuente asociada a la muerte por dengue en los niños que fallecieron después del tercer día de
hospitalización. Mediante autopsia se apreció afectación importante de hígado, corazón y riñones
de estos enfermos.
CONCLUSIONES: la muerte por dengue es evitable en buena medida si se hace prevención del
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choque o se le trata de manera precoz y enérgicamente, con soluciones cristaloides por vía
intravenosa a partir de la identificación de los signos de alarma que anuncian el inicio del deterioro
clínico del enfermo con dengue.
Palabras clave: Dengue, dengue hemorrágico, choque, signos de alarma.
SUMMARY
INTRODUCTION: It is important to find out how the patients with dengue become critical and die,
with a view to designing the mortality prevention strategies.
OBJECTIVE: to identify the death-associated conditions (complications and other clinical
situations) as well as the specific type of damage observed in some body organs.
METHODS: A clinical-pathological study of 30 dead children with dengue in El Salvador was
performed from 1999 to 2000. All the cases met the WHO clinical and humoral criteria for being
classified as either dengue hemorrhagic fever or dengue shock syndrome. Through the analysis of
daily and hourly evolution of each case, the research team identified the clinical or the clinicalhumoral condition that was associated to the death of a patient. The autopsies of 8 serology or
immunohistochemistry confirmed cases were studied.
RESULTS: In 20(83%) of 24 cases that died in the first three days of admission, the associated
condition was hypovolemic shock, sometimes related to hemorrhage, disseminated intravascular
coagulation, respiratory distress caused by non-cardiogenic pulmonary edema and multiple organ
damage, all of which were recurrent shock complications rather than dengue complications. The
bacterial co-infection was the most frequent condition associated to death of children with dengue
after the third day of hospitalization. The autopsies showed considerable damage of liver, heart and
kidneys.
CONCLUSIONS: Death from dengue is generally preventable if hypovolemic shock is either
prevented or treated timely and energetically using intravenously administered crystalloid
preparations at the time of detecting alarming signs that would indicate the onset of clinical
deterioration of the patient with dengue.
Key words: Dengue, hemorrhagic dengue, shock, alarming signs.
INTRODUCCIÓN
La infección por dengue puede ser inaparente desde el punto de vista clínico y puede causar una
enfermedad de variada intensidad, que incluye desde formas febriles con dolores en el cuerpo y
mayor o menor afectación del organismo, hasta cuadros graves de choque y grandes
hemorragias.1 Hasta ahora se ha aceptado que la diferencia principal entre la fiebre del dengue
(FD) y la fiebre hemorrágica de dengue (FHD) no son los sangramientos sino la extravasación de
plasma que sea clínicamente importante.2
El espectro clínico del dengue tan variado explica la diversidad de cuadros clínicos que se pueden
encontrar en una misma familia o población durante un brote epidémico, pues algunos pacientes
(quizás la mayoría) estarán solo ligeramente afectados y ni siquiera procurarán los servicios
médicos, otros serán oligosintomáticos y otros estarán muy afectados, con gran postración y
quizás con una evolución desfavorable, deterioro clínico y muerte, a veces en pocas horas. Cada
uno de los 4 virus del dengue puede producir cualquier cuadro clínico del referido espectro.
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También existen las llamadas formas "atípicas"3 o formas clínicas con especial afectación de un
órgano o sistema, las cuales4 han sido hasta ahora infrecuentes, a saber: encefalopatía,
miocardiopatía o hepatopatía por dengue, así como la afectación renal conducente a insuficiencia
renal aguda, y otras,5,6 que también pueden asociarse a mortalidad. Estas formas clínicas de
aparente rareza o ¨atipicidad¨ no debieran sorprender, si se recuerda que los virus del dengue
pertenecen a la misma familia Flaviviridae (todos arbovirus) entre los que se encuentran los que
producen la encefalitis de San Luis y la encefalitis japonesa, así como la fiebre amarilla, cuya
expresión clínica es muy intensa en el encéfalo o el hígado, respectivamente.3,4
En los años 1999-2000 la República de El Salvador, en Centroamérica, sufrió su primera gran
epidemia de fiebre hemorrágica dengue/síndrome de choque por dengue (FHD/SCD), la cual fue
producida por una cepa muy patógena de origen asiático del virus dengue serotipo 2 (DEN-2), al
circular en una población que 5 años antes había tenido epidemia por DEN-3 y la circulación
endémica de DEN-1 y DEN-4.
Durante los últimos meses de 1999 se produjo el primer incremento del número de casos que
declinó al comienzo de 2000 para reiniciar el aumento sostenido del número de notificaciones a
partir de marzo de ese año hasta totalizar 18 433 enfermos (en noviembre/2000) para una tasa de
50,3 x 100 000 habitantes, de los cuales 355 (12 %) fueron casos de FHD y 36 fueron
considerados inicialmente como fallecidos por esta enfermedad, en la edad pediátrica.7
Es importante conocer el modo en que agravan y fallecen los pacientes para mejorar el diseño de
las estrategias en la prevención de la mortalidad por esta enfermedad (que no tiene hasta ahora
una vacuna ni un medicamento antiviral de reconocida eficacia) así como el perfeccionamiento del
manejo clínico de casos severos mediante la identificación precoz de signos clínicos y de
laboratorio, que señalen el inicio del deterioro del estado del paciente para proceder a la reposición
enérgica de líquidos por vía intravenosa y otras medidas terapéuticas capaces de impedir su
evolución fatal.
El objetivo del presente estudio ha sido identificar las condiciones (complicaciones y otras
situaciones clínicas) a las cuales estuvo asociada la muerte, así como el tipo de afectación
particular que mostraron algunos órganos (hígado, pulmón, corazón, riñón) de estos niños
fallecidos durante la referida epidemia salvadoreña.
MÉTODOS
Se estudiaron los expedientes clínicos y toda la información serológica y epidemiológica de 36
pacientes que habían fallecido con diagnóstico probable de dengue en el Hospital Nacional de Niños
Benjamín Bloom (HNNBB) de San Salvador, El Salvador, durante el período de octubre de 1999 y
todo 2000, así como los protocolos de autopsia de aquellos casos a los cuales sus familiares
autorizaron este proceder. Se excluyeron 6 casos por no cumplir los criterios de dengue.
El estudio se realizó, por tanto, en 30 casos fallecidos con las características siguientes: edad
comprendida entre 5 meses y 6 años y relación masculino: femenino no significativa (16:14).
Todos los casos cumplieron los criterios clínico-humorales que establece la Organización Mundial de
la Salud (OMS) para ser considerado FHD/SCD.2 En 19 casos el diagnóstico de dengue se confirmó
por estudio serológico o mediante inmunohistoquímica y en los 11 casos restantes, el diagnóstico
se hizo aplicando el criterio clínicoepimiológico, después de haberse excluido otras causas
infecciosas.
Mediante el análisis de la evolución diaria y horaria de cada caso, el colectivo de investigadores
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identificó la condición clínica o clínico-humoral a la cual estuvo asociado el fallecimiento, a saber:
choque, hemorragias, coagulación intravascular diseminada (CID), fallo múltiple de órganos,
síndrome de dificultad (distrés) respiratorio por edema pulmonar no cardiogénico, así como la
afectación particular de un órgano (hígado, encéfalo, corazón, riñón) y la posible coinfección
bacteriana o por otro agente biológico. Se trató siempre de determinar una sola condición asociada
al fallecimiento, lo cual se logró hacer en 22 casos, aunque en 5 casos hubo que admitir 2 de estas
condiciones (choque y hemorragias, con CID o sin esta, choque y síndrome de dificultad
respiratoria) y en otros 3 casos se asociaron 3 de tales condiciones (algunas de las referidas más
fallo múltiple de órganos o coinfección).
Se estudiaron las autopsias de 10 casos sospechosos de dengue, de los cuales 8 tuvieron
confirmación de esta infección (por serología o inmunohistoquímica): en 7 casos la autopsia fue
parcial y completa en el caso restante.
RESULTADOS
De los 30 casos estudiados, 24 fallecieron a las 0-72 h de hospitalización y más de la mitad (21
casos) había llegado referido al Hospital procedente de otros hospitales del país. Todos habían
presentado fiebre y dolores corporales antes del ingreso, manifestaciones digestivas (vómitos,
dolor abdominal, diarreas) en proporción e intensidad variables, así como exantema y algún
sangrado referido en la mitad de los casos. Los demás pacientes también presentaron alguna
hemorragia durante el período de hospitalización. El día de ingreso en el hospital terminal osciló
entre el tercero y el quinto a partir de haberse iniciado la fiebre y el fallecimiento ocurrió entre el
cuarto y octavo días en 80 % de los casos.
En 20 de los 24 casos (83 %) que fallecieron durante los primeros 3 d del ingreso hospitalario, la
condición asociada a la muerte fue el choque hipovolémico. En 8 ocasiones el choque se asoció a
síndrome de dificultad respiratoria (expresión de edema pulmonar no cardiogénico), lo cual ocurrió
siempre cuando el paciente ya había estado 24 o 48 h sin restablecerse del choque recurrente
característico de esta enfermedad. Un paciente desarrolló, además, coinfección bacteriana
(neumonía suficientemente extensa como para considerarse condición codeterminante del
fallecimiento). También en este grupo se identificaron otras condiciones asociadas al choque:
hemorragia masivas (con CID asociada o sin esta) en 7 casos (uno durante el segundo día de
hospitalización y 6 durante el tercer día).
En ese período inicial de hospitalización (0-72 h) también fallecieron 4 casos en los cuales la
hemorragia fue considerada como la condición más importante asociada al fallecimiento (siempre
en estos casos el fallecimiento ocurrió en las primeras 48 h), pues previamente no se habían
identificado signos de choque. Es de señalar que todos fueron pacientes que habían sido referidos
de otras instituciones hospitalarias del país, 2 de estos 4 fallecidos tuvieron evidencias de CID.
Cuando el fallecimiento ocurrió después de 72 h de hospitalización, la condición más frecuente
asociada a la muerte fue la coinfección (4 casos) con el foco de infección pulmonar en 3 ocasiones
(neumonía con derrame o sin este) y meningoencefalitis purulenta en el caso restante, sin haberse
podido identificar el agente biológico causal. El paciente evolucionó desfavorablemente y murió por
las complicaciones propias de este tipo de infección del sistema nervioso central (SNC). Otro
paciente falleció varios días después de su hospitalización por presentar un cuadro clínico de fiebre
con afectación de la conciencia y disfunción renal, así como un líquido cefalorraquídeo (LCR) claro y
transparente cuyo estudio citoquímico mostró algunos linfocitos, glucorraquia normal y ausencia de
proteinorraquia. La IgM específica de dengue fue positiva en suero, no se realizó autopsia ni se
estudió dengue en LCR (tabla 1).
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En todos los casos de autopsia, al examen macroscópico se apreció ascitis y derrame pleural, así
como discreto derrame pericárdico en 5 casos. Los pulmones siempre tuvieron aspecto
hemorrágico, el hígado fue blando y de color amarillento y la mitad de las veces se apreció
hemorragia de la cápsula hepática. El bazo siempre estuvo aumentado de tamaño por congestión y
tuvo consistencia blanda. Todos los órganos estudiados mostraron edema e hiperemia.
Los estudios microscópicos de hígado (tabla 2) evidenciaron en todos los casos menos uno,
necrosis en el área mediozonal y hemorragia, así como algún signo de inflamación (siempre por
células mononucleares excepto un caso que presentó reacción inflamatoria con predominio de
eosinófilos). Casi todos los casos mostraron signos de necrosis y apoptosis, así como de esteatosis
(metamorfosis grasa) y trombos de fibrina. Debe destacarse que los enfermos que mostraron
mayor intensidad en las alteraciones morfológicas referidas fueron los que habían alcanzado en
vida los valores más elevados en los estudios de enzimas en sangre (transaminasas), hasta más de
1 000 unidades.
El edema y las hemorragias fueron muy significativos en las imágenes microscópicas de los
pulmones (tabla 3). Se apreciaron, además, membranas hialinas en 4 casos y algunos trombos de
fibrina. En 2 casos, el corazón mostró signos de miocarditis, severa en un caso y moderada en el
otro. Los hallazgos en corazón, hígado y riñón de un tercer caso eran compatibles con los del
síndrome de Reye. Este paciente había recibido aspirina durante la etapa febril de su enfermedad y
tuvo taquicardia y afectación de la conciencia durante su hospitalización.
Los riñones (tabla 4) presentaron lesiones hemorrágicas y signos de glomerulonefritis, tubulitis y
necrosis tubular aguda de alguna intensidad en todos los casos con autopsia realizada. En 3 casos
pudo apreciarse apoptosis en las células epiteliales del túbulo proximal.
DISCUSIÓN
Choque y edema pulmonar
El choque fue, sin dudas, la condición que con mayor frecuencia se asoció al fallecimiento por
dengue, sobre todo en los pacientes que murieron durante las primeras horas (0-72) de
hospitalización. El choque puede ser causa directa y única de muerte pues constituye un estado de
bancarrota sistémica y también puede inducir otras complicaciones, como son las grandes
hemorragias, con CID o sin esta, así como fallo múltiple de órganos debido al síndrome de
hipoperfusión/reperfusión con diversas alteraciones funcionales que se superponen y determinan
de conjunto el fallecimiento del enfermo.
En el dengue, el choque es primariamente hipovolémico por la extravasación masiva de plasma
que se produce a través de los endotelios debido a varios mecanismos fisiopatológicos. El choque
por dengue, de manera usual se presenta de forma súbita, intensa y transitoria, por lo cual su
causa pudiera ser el escape de plasma determinado por el derrame de citoquinas proinflamatorias
(TNF alfa, IL-1, IL-8, IL-10) y otros mediadores como la selectina E y el ICAM-1, así como la lisis
de las células endoteliales por apoptosis a partir de la acción propia de citoquinas.8 La acción de
anafilatoxinas resultantes de la activación del complemento pudiera también contribuir al choque.4
Los mismos mecanismos fisiopatológicos que conducen al choque por dengue son capaces de
producir el edema pulmonar no cardiogénico, el cual se expresa clínicamente como un síndrome de
dificultad respiratoria que lleva al paciente a morir "ahogado en sus propias secreciones". Es
significativo que el llamado síndrome de dificultad respiratoria del adulto, tanto en adultos como en
niños en este caso, se presenta siempre en los enfermos de dengue después del choque
prolongado o recurrente. El aporte exagerado de líquidos durante la etapa de choque recurrente,
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que puede demorar 24 h o más, constituye un factor contribuyente de importancia, sobre todo si
se han utilizado coloides en el intento de resucitación. La evidencia cada vez más frecuente de
afectación miocárdica en estos enfermos obliga a tener en cuenta la posibilidad de un cuadro de
bajo gasto cardíaco que coexiste con los mecanismos previamente referidos.
Hemorragias y CID
En las infecciones por dengue se produce la activación del sistema de coagulación a partir,
primariamente, de la vía intrínseca -que resulta la más afectada- lo cual se evidencia en estudios
avanzados de la enfermedad. También la vía del factor tisular se activa de manera continuada en
los estadios avanzados de la infección por dengue. En el dengue existe, además, un estado
fibrinolítico discretamente acelerado, en el cual los productos de la degradación de la fibrina no
están tan elevados como en la CID asociada a infección bacteriana. Las concentraciones del dímero
D han estado elevadas pero no se han asociado a la evolución desfavorable de los enfermos.9
¿Son estos trastornos de la coagulación/fibrinólisis los que determinan la muerte de los enfermos?
No se ha podido responder esta pregunta, porque los expertos consideran que los estudios
disponibles fueron realizados casi todos en los años de la década 1970-80 y han sido escasos,
inconsistentes y con sesgos. Así, se ha identificado información defectuosa de la selección de casos
y controles, sin poderse establecer claramente si los casos incorporados al estudio estaban en un
estadio similar de la enfermedad y si las medidas de sostén habían sido ya aplicadas. Además, la
hospitalización demorada pudo haber sido un factor importante, la dificultad en precisar si la
alteración hematológica fue el resultado directo de la acción del virus dengue o el resultado de
otros factores (citoquinas) que son capaces de influir a la vez en la evolución del enfermo y en la
activación de la coagulación, de manera independiente.9
El endotelio normal produce inhibidores de la coagulación, como son la trombomoduluina, el
heparan sulfato y los activadores del plasminógeno. Estas propiedades antitrombogénicas se
pierden cuando las células endoteliales son estimuladas por los microorganismos causales
(¿también por los virus del dengue?), algunos mediadores (citoquinas), o ambos. Las células
endoteliales cumplen una función crucial en la regulación de la hemostasia. La infección por dengue
induce la secreción del activador del plasminógeno tisular (tPA) pero no del inhibidor 1 del
activador del plasminógeno (PA I-1) in vitro. La interleuquina 6 (Il-6) es capaz de regular la
producción de tPA inducida por los virus del dengue al nivel de endotelios.10
Coinfección y afectación del aparato inmunológico
A partir del cuarto dia de hospitalización, la principal condición asociada al fallecimiento de niños
con dengue fue la coinfección bacteriana, con neumonía demostrada o sin esta. Todos esos
enfermos estuvieron sometidos a elevados riesgos de adquirir infección como son las múltiples
venipunturas, múltiples accesos venosos, ventilación mecánica y demás maniobras invasivas que
con frecuencia se aplican en las Unidades de Cuidados Intensivos. No obstante, la condición
favorecedora de infección sobreañadida a estos enfermos graves probablemente haya sido el daño
a linfocitos T y órganos linfoides que son inducidos por los virus del dengue y conducen a una
afectación transitoria de la inmunidad celular.
Afectación particular de órganos
Un caso de esta serie mostró un cuadro febril abigarrado en el cual predominaba la afectación de la
conciencia sin signos de focalización, liquido cefalorraquídeo claro y transparente con escasa
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celularidad, franco predominio linfocitario y muerte inesperada. No se le realizó autopsia, pero el
estudio serológico en sangre mostró IgM positiva a dengue. En 2005, durante una epidemia de
DEN-3 en el estado de Rondonia, Brasil, se identificó un grupo de pacientes con manifestaciones
neurológicas y diagnóstico confirmado de dengue -ninguno falleció-, y en 2006, en Río de Janeiro,
a un adulto fallecido quien había presentado fiebre y coma a partir de una meningoencefalitis
aguda de probable causa viral, se le confirmo DEN-3 en el LCR (Nicolai C, Dirección Municipal de
Epidemiología, Río de Janeiro, comunicación personal). También con coma y convulsiones falleció
una niña de 10 años en Asunción, Paraguay, durante la epidemia de 2007, con diagnóstico
molecular de DEN-3 (Bellassai J, Departamento de Patología de la Universidad de Asunción,
comunicación personal).
El dengue es capaz también de producir daño hepático, miocárdico, pulmonar y renal, tal como
quedó evidenciado en los estudios necrópsicos del presente grupo de casos fallecidos. Es difícil
determinar la contribución que a la evolución fatal de cada caso hace la afectación particular de un
órgano determinado. En ocasiones, se utiliza el termino "atípico"cuando existe un predominio
evidente de afectación del hígado,11 del miocardio12 o del encéfalo.13 Otras "atipicidades"
asociadas al dengue también han sido descritas.5 Mejor que atípicas, deben considerarse formas
severas de dengue que se presentan con menor frecuencia que la FHD y síndrome de choque por
dengue.
La afectación hepática por el dengue se expresa por elevación de las enzimas séricas (alanin y
aspartato-aminotransferasas) que se elevan 5 veces o más por encima de sus valores normales.14
Todos, excepto uno de un grupo de niños tailandeses fallecidos por dengue tuvieron elevación de
las transaminasas (TGP) de 68 a 4 800 U y valor promedio de 1 214 U.15
Las evidencias in vitro e in vivo sugieren que las células hepáticas sufren apoptosis en respuesta a
la infección por virus dengue,16 de modo semejante a lo que ocurre por la infección del virus de la
fiebre amarilla, en la cual estudios recientes demuestran una prevalencia del mecanismo de
apoptosis sobre la necrosis y una respuesta inflamatoria desproporcionadamente discreta.17
¿Es posible evitar la muerte por dengue?
La demostración de que el choque es la más frecuente condición asociada al fallecimiento de niños
con dengue coincide con los estudios realizados en niños que fallecieron durante la epidemia de
DEN-2 en Cuba, en 1981. Cuando se reconstruyó la historia natural de la enfermedad que sufrieron
los menores de 15 años fallecidos, se encontró que el cuarto día era el día del choque y el quinto
día era el día de la muerte, mientras que casi todos los pacientes habían presentado durante el
tercer día de la enfermedad vómitos frecuentes, dolor abdominal intenso y mantenido, irritabilidad
o somnolencia, signos que después fueron considerados como "de alarma"por cuanto anunciaban la
inminencia del choque.18
Los signos de alarma anuncian el inicio del deterioro del paciente, por lo cual deben ser tenidos en
cuenta para iniciar la reposición de líquidos por vía intravenosa, de modo precoz y enérgico,
utilizando soluciones cristaloides principalmente. Esta medida terapéutica puede ser salvadora.
Estas orientaciones están contenidas en las Guías para la Prevención y Control del Dengue y
Dengue Hemorrágico publicadas por la Organización Panamericana de la Salud en 1995,19 las
cuales mantienen su vigencia.20
El presente estudio destaca la importancia del choque en el desencadenamiento de la muerte por
dengue, aunque exista y se demuestre la afectación de diversos aparatos y sistemas. Entonces,
prevenir o tratar precoz y adecuadamente el choque puede significar evitar la muerte, por cuanto
se hace prevención de otras complicaciones (grandes hemorragias, CID, fallo múltiple de órganos),
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que en realidad son complicaciones del choque prolongado y recurrente, más que complicaciones
del dengue.
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Recibido: 12 de octubre de 2007.
Aprobado: 27 de noviembre de 2007.
Dr. Eric Martínez Torres. Instituto de Medicina Tropical "Pedro Kourí" (IPK). Autopista Novia del
Mediodía Km 6 1/2, municipio La Lisa, Ciudad de La Habana, Cuba. Correo electrónico:
[email protected]
Instituto de Medicina Tropical "Pedro Kourí", La Habana, Cuba
Hospital Nacional de Niños "Benjamín Bloom", San Salvador, El Salvador, Centroamérica
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