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CONSTANTES
FARMACOCINETICAS
INTRODUCCIÓN
 La INTENSIDAD del EFECTO q producen la > parte de los
fcos guarda relación con la concentración que alcanza en
el sitio donde ejerce su acción. A su vez esta concentración
depende de LATDME.
El análisis cuantitativo de todos estos procesos permite establecer valores q`
denominamos CONSTANTES FCOCINETICAS.
Ejm Amantadina mec de acción en brecha sinaptica de neuronas
dopaminergicas ubicadas en la sustancia nigra.
1. Libera dopamina
2. Evita
recaptación
D
D
3. Estimula Receptores dopaminergicos
UTILIDAD ?? ??
-Farmacéutico:
Evaluar la
biodisponibilidad de
vias.
-Medico:
Individualizar el Tx xa
conseguir max eficacia
y reducir toxicidad
(FCOCINETICA CLINICA).
“La respuesta a un medicamento depende de la
concentración que alcanza en el sitio de acción” (LCR,
mioc, riñon, GR, etc)– dificil !.
…CONCENTRACION PLASMATICA:
Es la cantidad de droga q` se encuentra en el
plasma en un momento determinado (droga tanto
libre como ligada).
Concentración plasmática útil:
cantidad de droga libre presente en el
plasma. Ejm: tiroxina fijada a globulina
99.97% y solamente 0,03% libre.
LA BIODISPONIBILIDAD-INTENSIDAD del EFECTO
esta REGULADA POR:
Velocidad de absorción
Velocidad de eliminación
Velocidad de metabolismo
Velocidad de distribución
Inducción e inhibición enzimáticas propias
Peso, tamaño y composición del individuo, etc
= adaptar dosis individuales
X eso una droga X = efecto optimo, toxico o suboptimo en otros.
“Dosis habituales”? si xa margen terapéutico amplio (ejm. penic), pero
margen terapeutico estrecho (Carbonato de litio, warfarina) es individualizado!.
REQUISITOS xa q` NIVELES PLASMÁTICOS
SEAN UTILES en CLINICA (MD).
1. En drogas con ↑toxicidad y ↓indice
terapéutico (IT): calculo de dosis
individuales, monitorización de niveles
séricos (Carbonato de litio, digoxina,
amikacina).
2. Drogas q` con dosis estándar no permitan la
cuantificación del efecto clínico o la
predicción de efectos tóxicos
(citoparalizantes).
3. Fcos con dificultad clínica para valorar
eficacia y toxicidad:
a) Fcos con elevada eliminación presistemica (propanolol).
b) Fcos con efectos adver = a enfermedad
(teofilina-asma).
c) Fcos q` provocan tolerancia … ↑dosis …
↑efectos adv (fenitoina→crisis convulsivas).
REQUISITOS PARA q` NIVELES PLASMÁTICOS SEAN UTILES EN
CLINICA.
4. Q el nivel plasmático se utilice como
ayuda xa el éxito clínico y no
determinante xa la dosificación
(warfarina ideal pero ...ingesta Vit K,
juicio clinico del MD).
5. Muestras xa niveles séricos:
técnica, analíticamente e
interpretación fiables.
Es el tiempo necesario
para reducir en un 50%
la concentración
plasmática del fármaco
después del equilibrio.
 T1/2 = 0.693
Ke
Ke: constante de eliminación
EQUILIBRIO: Se alcanza cuando
la cantidad de fco q`se
absorbe es = a la q`se elimina.
= Indice xa saber el tiempo de
reposición plasmática del fco
C/droga tiene una T1/2 biologica propia q` esta determinada x factores: dosis,
lipos, forma fceutica, vel eliminacion, Vol distribucion, destrucc enzimatica, etc.
VARIACIONES
La t1/2 puede variar en el
curso de una enfermedad.
Ejms:
hepatitis (baja proteinas-↑libre -- ↑ eliminacion-- ↓t1/2 -↑dosis.
Embarazo u obesos: ↑vol
distribución -- ↑ t1/2.
La Ecuación q` permite conocer la t1/2 en función de estos
parámetros es::
t1/2 = 0,639 Vd
Vd = volumen de distribución
Clearance
Cl= clearance o depuración
UTILIDAD CLINICA
del CONOCIMIENTO de la T1/2 BIOLOGICA:
1. Mientras + corta es la t1/2 , el nivel plasmático de
equilibrio se alcanza con
rapidez.
2. Cuando la t1/2 se alarga (digoxina y
aminoglucosidos en la IRA) las
concentraciones son + altas, y las dosis deben
disminuirse y aun adm con intervalos
mas largos.
A. CINETICA de ABSORCION
El nivel plasmático de un fco fundamentalmente depende de
la cantidad que se absorba.
Esta determinada x la cantidad y velocidad q` penetra al
plasma.
La velocidad esta determinada por la Constante de
absorción (Ka) y el numero de moléculas disponibles.
Ka se define como la probabilidad que tiene una molécula de
absorberse en la unidad de tiempo. Mientras > es la Ka > es
su velocidad de absorción.
Cinetica de absorcion es
del ORDEN 1:
Cuando la cantidad de fco q
penetra en la sangre x unidad
de tiempo depende de la
concentracion.
Es tanto > cuanto > es el num
de moléculas disponibles
(conc) y va reduciéndose
progresivamente la veloc de
absorción conforme el num de
moléculas por absorción va
disminuyendo.
+95% operan con este 1
q`es exponencial.
CINETICA DE ABSORCION
DEL ORDEN 0
Cuando la velocidad de transferencia del fco es
constante e
independiente de la concentración.
Ejm: Alcohol y sust de liberación retardada.
2. CINETICA DE DISTRIBUCION
 La droga de la sangre y linfa debe
ser entregado (distribución) a los
distintos tejidos del organismo.
 Xa poder expresar en forma
matemática al organismo se lo / en
compartimentos.
“Es una unidad q` tiene 2 parametros: conc
droga y vol de distribucion”

Distribución en 15-20 seg.!

Equilibrio entre plasma vs tisular en 10 min!!
Volumen de distribución
Es el vol de líquidos en el cual debe distribuirse la droga para
alcanzar una concentración semejante a la de la sangre.
1.Macromolecula
Plasma=3 L
2.Liposoluble
Liquido extravascular
12 L (3 plasma+9)
3.Microparticula
Liquido intracelular
40 L (cont total H2O cuerpo)
Se consideran 3 compartimentos:
1.Central, 2.Periférico y 3.Profundo.
Representado x
Plasma,
Intersticial e intrac
facilm accesible
(Corazon , riñ, pulm.
10% peso corporal
Agua intracelular
dificilm accesible
(órganos poco
Irrigados (piel,
músculos, grasa) y
Depósitos tisulares
(proteinas, lipidos)
70% peso corporal.
Compartimento
profundo.
X los depósitos
tisulares q` ligan
fuertemente al fco
(ac nucleicos).
El modelo mas sencillo de distribución considera al organismo
como 1 solo compartimento o MODELO MONOCOMPARTAMENTAL
Aquí la distribucion del fco es
homogeneo y rapido en todo el
organismo estableciendose el
equilibrio entre niveles
plasmáticos y tisulares.
EFECTO= es paralelo a los
niveles plasmaticos.
Plasma,
interstic
e intrac
facilm
accesible
(Corazon ,
riñ, pulm.
10% peso
corporal
Agua intracelular
dificilm accesible (órganos
poco Irrigados (piel,
músculos, grasa) y
Depósitos tisulares
(proteinas, lipidos)
70% peso corporal.
El fco se distribuye rápidamente en el Comp central y lentamente en el periférico. Al inicio hay
disarmonia, alta en el plasma y baja en tejidos.
EFECTO= No hay paralelismo con la conc plasm hasta el equilibrio
MODELO TRICOMPARTIMENTAL
La distribución del fco se hace en 3 etapas:
1ra. Es alta en el plasma, baja en el periférico y mínima
en el profundo.
2da. Equilibrio entre los 2 1ros, pero baja en el prof.
3ra. Equilibrio entre los 3 C.
EFECTO. Si el org diana es el profundo, el efecto tardara en aparecer, pero
desaparecerá tardíamente así ya no exista conc en los anteriores.
3. CINETICA DE ELIMINACION
La velocidad de eliminación puede expresarse a través de 3 parámetros:
1.CONSTANTE DE ELIMINACION
Es la probabilidad que tiene una molécula de
eliminarse en la unidad de tiempo.
2.VIDA MEDIA DE ELIMINACION
Es el tiempo q` tarda el organismo xa reducir
la conc plasmatica en estado de equilibrio a
la mitad. Y …
Cantidad de plasma expresada en mL que se
exonera de un fármaco a través de un órgano
(riñón, hígado) en la unidad de tiempo.
Aclaramiento (Cl) se calcula:
MD+:
Ke= 0.693
t 1/2
Cl= Vd x 0.693
t 1/2
CL=Aclaramiento renal: Vd=Volumen de distribución
x Ke (constante de eliminación)
Determinado x:
vía y forma de administración…
…Diferencias:
•Duración e intensidad del efecto
De acuerdo con Curso temporal
de niv plasmáticos
…Si la via de Administración es I.V.
No hay absorción, la
concentración máxima (Cmax)
se alcanzará con
el tiempo 0 y es igual a la
dosis administrada.
Cuando el modelo de Distrib es MONOCOMPARTAMENTAL
La Cmax es directamente proporcional a
la dosis e
Inversa al volumen de distribución (Vd)
CONCENTRACION MINIMA EFICAZ (CME)
Es la concentración minina del fco q produce el efecto deseado
Para Calcular la duración del efecto, aplicar la sgte
formula:
CONCENTRACIÓN MINIMA EFICAZ
(CME).
Ke=Constante de eliminacion
A su vez xa determinar Ke tomar 2 muestras de sangre con intervalo de
tiempo. Aplicar la sgte ecuacion
De acuerdo a estas ecuaciones la duración del efecto es directamente proporcional al
logaritmo de la dosis e inversamente a la Ke. Ejm xa ↑ la durac efecto al doble habra q ↑ la
dosis al cuadrado y se reducira a la mitad si la vel de eliminacion aumenta al doble.
Si la Vía de Administración es EXTRAVASCULAR, si hay absorción y x tanto
la…
Concentración plasmática
mx no solo depende de la:
•Dosis y Volumen de distribución,
sino too:
•Constante de absorción
•Constante de eliminación
MODELO MONOCOMPARTIMENTAL:
1ra Fase: hay ↑absorción y ↓eliminación
con ↑de conc plasmática.
2da Fase: absorción eliminación.
Concentración plasmática↓.
3ra Fase: absorción se detiene. Conc
plasmática depende de eliminación
En el
Plasma,
interstic
e intrac
facilm
accesible
(Corazon ,
riñ, pulm.
10% peso
corporal
Agua intracelular
dificilm accesible (órganos
poco Irrigados (piel,
músculos, grasa) y
Depósitos tisulares
(proteinas, lipidos)
70% peso corporal.
El curso temporal de los niveles plasmaticos estara dado por la SUMA
de 3 procesos exponenciales: Constante de Distribución, Constante de
Eliminacion y Constante de absorcion.
Adm 2-4v/d es xa prl efectos.
Si la adm se realiza antes que la
dosis anterior se haya agotado,
la nueva dosis se suma a la
cantidad de fármaco de la dosis
anterior …. ↑de conc
plasmática…toxica.
Tiempo para alcanzar nivel estable depende
de la vida 1/2 del fármaco
Si vida ½ es mas larga que el intervalo entre 2
dosis, más del 50% de la dosis anterior se
encuentra en el organismo
El intervalo de adm debe ser similar a la vida ½ del fco !!
Goteo o bombas de perfusión.
Al Inicio, el nivel plasma es bajo pero sigue orden ascendente, en cambio la
ELIMINACION, es cinetica de orden 1, es nula al comienzo y aum en el curso.
Hasta q se igualan = equilibrio estacionario o estable.
Equilibrio Estacionario:
cantidad de droga que se elimina
es igual a la cantidad de droga
que ingresa a la sangre.
Concentración plasmática
permanece estable
CLINICA. El EE se alcanza aprox en
5 vidas ½ y si se interrumpe la
Infusion, el 97% del fco se eliminara
en 5 vidas 1/2.
La elección de Esquema de dosificación: está
determinada por la vida ½ y el índice o margen terapéutico.
La dosis inicial x cualquier vía, da conc que rápido↓ x su
distribución x eso...
Dosis de carga: 1ra dosis puede ser alta. Aspira tener
una respuesta terapéutica inmediata. Dosis
mantenimiento..
Vida media del fármaco muy larga
o muy corta
Ejm: Digoxina vida media larga
nueva adm c/24 h.
Dosis de carga
El índice terapéutico o IT constituye una medida del margen de seguridad de
un medicamento.
Se expresa numéricamente como una relación entre la dosis del medicamento
que causa la muerte (dosis letal o DL) o un efecto nocivo en una proporción "x"
de la muestra y la dosis que causa el efecto terapéutico deseado (dosis
efectiva o DE) en la misma o mayor proporción "y" de la muestra.
Este concepto se puede formular como:
donde el número 50 significa el 50% de la población. El margen de seguridad
es tanto mayor cuanto mayor es el valor del índice siendo extremadamente
reducido y por tanto muy peligroso el consumo del medicamento cuando el valor
se aproxima a 1.
Margen e índice terapéutico
Es un hecho práctico de todos conocido que al incrementar la dosis de un determinado fármaco, se
incrementa el riesgo de producción de fenómenos tóxicos o adversos.
Para evitar tal situación, los farmacólogos experimentales y clínicos hacen una evaluación de la
seguridad del fármaco, con el fin de garantizar que con la dosis empleada se logre el efecto
farmacológico deseado con reducción de riesgos de intoxicación.
La evaluación más simple y sencilla es la conocida como Margen Terapéutico, que es el margen de
dosis que oscila entre la dosis efectiva mínima y la dosis máxima terapéutica.
De lo anterior se deriva que se puede dosificar un medicamento dentro de este margen, no teniendo
sentido alguno el administrar una dosis superior a la máxima terapéutica, ya que con ella no
obtendríamos un efecto superior, y nos acercamos a aquella dosis que puede ser tóxicas.