1. Educación

Indol, Benzofurano y Benzotiofeno.
Los tipos de heterociclos aromáticos en los cuales un anillo de benceno está fusionado a un
anillo de 5 miembros tanto en las posiciones 2,3 y 3,4 son el indol, benzofurano,
benzotiofeno, isoindol, benzo[c]furano y benzo[c]tiofeno, respectivamente.
4
4
3
5
5
5
7
6
Z
1
6
1
7
7
Z = NH, NR (Isoindol)
= O (Benzo[c]furano)
= S ( Benzo[c]tiofeno)
Z = NH, NR (Indol)
= O (Benzofurano)
= S ( Benzotiofeno)
3
N
Z 2
2
6
4
3
2
1
Indolizina
De este tipo de compuestos el más estudiado es el indol, ya que en la naturaleza la unidad
indólica se presenta en una gran variedad de estructuras con actividades fisiológicas
importantes.
Entre las estructuras resonantes que presenta el sistema indólico, las más importantes son
aquellas donde la densidad electrónica se encuentra sobre el anillo de 5 miembros, ya que
en las demás estructuras resonantes hay una gran separación de carga además de romper
la aromaticidad bencenoide. El par de electrones no enlazado del heteroátomo forma parte
del sistema aromático y no está disponible para su protonación.
N
H
N
N
H
N
N
H
H
H
1
Algunos derivados de interés.
HO
O
I
S
OH
O
OH
OH
O
O
NH2
I
N
N
H
CH3
Benziodarona
(Vasodilatador coronario)
O
Raloxifeno
(Antiosteoporótico)
L-Triptófano
(Antidepresivo, Nutriente)
Cl
O
CH3
O
O
CH3
N
H
CH3
N
O
CH3
O
CH3
OH
NH2
S
O
CH3O
Befunolol
(Antiglaucoma)
N
COOH
Zileuton
(Antiasmático)
Acemetacina
(Antiinflamatorio)
HO
O
N
CH3O
N
Cl
N
N
O
N
Cl
HN
S
N
H
O
CH3
O
Sertaconazol
(Fungicida)
Atevirdina
(Antiviral)
Benzofurano
(Manufactura de resinas)
CH3
Et2NOC
N
CH3
H
N
O
Cl
N
NMe2
MeHNO2S
N
Ondansetron
[Nausea y vómito
(quimioterapia y radioterapia)]
CH3
N
H
Sumatriptan
(Migraña)
NH
Dietilamina del ácido lisérgico
(Droga psicodélica, LSD)
2
Síntesis de indoles.
R
H
R
X
R
Z
R
R
R
OH
Z
Z
[Z=NR, NH]
Síntesis de Bischler-Möhlau
Síntesis de Madelung
Síntesis de Reissert
R
R
R
O
O
Z
ZH
X
R
O
R
+
ZH
R
Síntesis de Fischer
R
R
R
R
+
R
NH
N
NH2
NH
NH2
O
R
H
Algunas síntesis de indoles son: a) Síntesis de Bischler-Möhlau, a partir de una arilamina y
un compuesto α-halocarbonílico; b) Síntesis de Madelung, a partir de la ciclación de una N(2-alquilaril)amida; c) Síntesis de Reissert, a partir de la ciclación de un compuesto α-(2aminoaril)carbonílico; d) Síntesis de Fischer, a partir de la condensación de un derivado de
arilhidracina con un compuesto carbonílico.
Complete las siguientes ecuaciones químicas y proponga un mecanismo que explique
la formación del producto:
O
NH3 Cl
CH3
+
A
Br
BnO
BnO
Et3N, DMF
3
P(O)(OEt)2
OMe
MeO
A
+
AlCl3
H2N
N
H
CN
O
A
1) t-BuOK
Ph
N
2) Desprotección
TFA:Et3SiH
H
N
1) 2 C6H5COCl
A
Ph
Ph
2) Base
330 0C
N
H
N
S
CH3
F
N
A
Fe, AcOH
15 0C-T. amb.
O
O2N
OH
H2, Pd/C
A
CO2Et
o
EtOH, 20 C
+
N
CO2Et
N
H
CO2Et
O
H
CO2H
N
+
A
AcOH, BF3-OEt2
O
NHNH2
F
4
CH3
CH3
CN
A
+
MeOH
20 0C, 2 h
NHNH2
CH3
N
H
Cl
CH3
A
+
O
CO2Et
Ác. polifosfórico
CO2Et
N
H
Cl
Reactividad del indol frente a electrófilos.
Los indoles llevan a cabo reacciones de sustitución electrofílica aromática sobre las
posiciones 2 y 3, siendo la sustitución sobre la posición 3 más regioselectiva; el anillo del
heterociclo es más rico en densidad electrónica comparado con el anillo de benceno. Pero si
hay un grupo atractor de densidad electrónica en la posición 3 del anillo heterocíclico, la
sustitución electrofílica aromática se lleva a cabo en el anillo de benceno.
E
+
E+
H+
+
N
N
R
R
Prediga el producto principal o la materia prima en las siguientes reacciones:
Cl
2
+
N
A
Microondas
FeCl3
H
N
H
N
H
5
CH2N(CH3)2
HN(CH3)2
O2 N
CH2O
A
CH3
N
H
CN
NBS
A
Sílica gel
N
H
CH2Cl2
CH3
Br
O
A
Ác. polifosfórico
90 0C
N
Formación de aniones.
El indol puede desprotonarse, el hidrógeno N-H es el más ácido, formándose el anión indolilo
que puede reaccionar con electrófilos. Si la sal de este anión es con un metal del grupo 1, se
forma un indol N-sustituido; pero si es una sal de magnesio se lleva a cabo en C-3
Base
N
H
N
Base = n-BuLi,
NaH,
RMgX
M
En el caso de indoles N-sustituidos, el hidrógeno más ácido es el que se encuentra en C-2,
por lo que la reacción con una base genera un anión en esta posición que puede reaccionar
con electrófilos.
n-BuLi
(o LDA)
N
R
Li
N
R
6
Prediga el producto principal o la materia prima en las siguientes reacciones:
S
N
CH3
N
F
TosCl
A
NaH
THF
N
H
N
Br(CH2)nBr
2
A
N
(CH2)n
NaOH, DMSO
N
N
NC
OH
1) LDA, Me2SiCl2
A
Si
2) NaHCO3 sat.
N
CH3
CH3
Boc
1) LDA / THF
2) Ac2O
N
A
N
SO2Ph
Ejercicios.
1. Complete las siguientes ecuaciones químicas y proponga un mecanismo por el cual se
explique la formación del producto.
a)
7
CH3
A
+
CO2H
1) NaOH
N
2) HCl
NO2
3) Zn, AcOH
H
b)
CH3
CH3
HN
O2N
A
HCl 1 M
O
N
Et
Et
NO2
THF reflujo
O
Et
c)
OMe
OMe
OMe
A
+
Piridina
NH
MeO
microondas
N
MeO
Me
150 0C, 10 min
Me
d)
O
MeO
NH
MeO
+
A
Ac. acético
calor
NHNH2
CH3
Ph
N
H
e)
CH3
A
O
NH2
NH3
f)
N
A
EtONa
330 0C
Ph
N
H
8
g)
N
F
OTBS
A
+
H2SO4, DME
O
N
F
N
N
H2N
H
h)
O
NH
O
NH
CH3O
CH3
+
A
CH3
O
Ac. acético
calor
N
O
O
H
i)
Br
+
NH2
CO2Et
O
A
Calor
j)
+
NNH2
CH3
Ác. 4-toluensulfónico
Tolueno
100 0C, 3 h
O
A
CO2CH3
k)
MeO
A
CO2Me
Zn
AcOH
Me
N
H
9
2. Realice los siguientes problemas.
a) En la síntesis de indoles de Fischer, una fenilhidrazona se transforma en un indol en
medio ácido. De la siguiente transformación indique en dónde queda el nitrógeno
marcado isotópicamente.
+
AcOH
N*
NH3
N
N
H
H
b) De los sistemas aromáticos benzofurano, indol y benzotiofeno se dice que la posición 2 y 3
muestran gran densidad electrónica. Explique esta observación con estructuras
resonantes.
c) El indol y sus derivados se encuentran ampliamente representados en compuestos de
origen natural y sintético. Busque y dibuje la estructura de cuatro compuestos indólicos
con aplicaciones biológicas e industriales.
d) ¿Cuál átomo de nitrógeno es más básico en el alcaloide indólico N,N-dimetiltriptamina (un
alucinógeno)? Explique.
N
N,N-dimetiltriptamina
N
H
e) A diferencia de la quinolina y la isoquinolina, las cuales son de estabilidad comparable, los
compuestos indol e isoindol son muy diferentes entre sí. ¿Cuál es más estable? Explique
la razón de su elección.
N
H
N
Indol
H
Isoindol
f) En la síntesis de Fischer cuando se usa una fenilhidrazona de una cetona asimétrica, se
pueden obtener dos productos isoméricos. Ejemplifique esta reacción utilizando la butan2-ona, indique cuál es el producto mayoritario y explique la razón de su elección.
10
g) ¿Cómo podría preparar a partir del indol: i) 3-formilindol; ii) 3-(2-nitroetil)indol;
iii) 3-dimetilaminometilindol?
3. Complete las siguientes ecuaciones químicas.
a)
MeO
ClCH2COCl
A
Piridina, dioxano
N
Calor, 2 h
H
b)
CHO
Cl
Cl
A
CO2Et
N
C
O2
Et
POCl3
100 0C, 2 h
N
H
H
c)
COCF3
A
+
(CF3CO)2O
DMF, 10 0C,
2h
N
Cl
H
d)
AcONO2
A
-70 oC a temp. amb.
N
Ph
e)
A
BF3, Ac2O
AcOH
N
O
H
11
f)
CH3
CH3
CH2
O
A
Montmorillonita
N
CH2Cl2, calor
H
g)
CH3
BnO
BnO
OBn
N
CH3
A
+
N
NaH, DMF
H
O
O
OBn
OEt
h)
CO2H
TsO
+
A
NaH, DMF,
50 0C, 6 h
N
H
O
Cl
i)
1) t-BuLi / Et2O
2)
CH3
CH3
CH3
O
Si
Si
O
OH
CH3
O
Si
Si
H3C
N
CH3
CH3
CH3
A
(CH3)3Si
O
12
j)
CH3
1) s-BuLi
2) ClCOCO2Et
A
N
SO2Ph
4. Realice los siguientes problemas.
a) Complete la siguiente secuencia sintética.
1) CH3I
2) NaCN, DMSO
H2CO, AcOH
A
N
B
3) NaOH (8 eq/L), Δ
(CH3)2NH
4) HCl (Temp. amb.)
H
b) El compuesto F de fórmula molecular C13H16N2, se puede obtener, en principio, por las
siguientes dos rutas alternativas. Proponga la estructura de dicho compuesto y de los
intermediarios implicados en la primera ruta sintética:
CH2O
KCN
A
C
LiAlH4
B
(C10H12N2)
HCl
N
CH2O
HCl
D
H
CH3COCl
NH2
NH
CH3
N
H+
+
LiAlH4
F
E
O
c) Cuando la 3-etil-3-metilindolenina (C11H13N) se hace reaccionar con ácido clorhídrico y
calor, se obtienen dos productos (C11H13N), los cuales como se puede ver son isómeros
del producto original. Deduzca sus estructuras y proponga mecanismos de reacción
razonables que expliquen su formación.
CH3
CH3
3-Etil-3-metilindolenina
N
H
13
d) Complete la siguiente secuencia sintética.
O
O
Cl
Cl
N
H
BnNH2
O
A
B
Et2O
T. amb.
1) LiAlH4 / THF
2) H3O+
CH3
H2 , Pd / C
C
Serotonina
+
e) Diseñe una síntesis para el fármaco siguiente que se usa como antidepresivo.
Iprindol
N
NMe2
f) Complete la siguiente secuencia sintética.
1) t-BuOK
t-BuOH
2)
CH3
O
OCH3
CH3O
HNO3
CH3
H2SO4
O
A
(C9H11NO3)
O
B
(C12H13NO6)
Calor
CH3
Zn, HCl
E
(C10H11NO)
D
(C12H13NO3)
C
(C12H15NO4)
1) NaOH , H2O, calor
2) H3O+
3) Calor
14
Benzofurano y Benzotiofeno.
Los tipos de heterociclos aromáticos en los cuales un anillo de benceno está fusionado a un
furano y a un tiofeno son el benzo[b]furano, benzo[b]tiofeno, benzo[c]furano y
benzo[c]tiofeno, respectivamente. Frecuentemente a este tipo de sistemas fusionados por la
el enlace b, les llamamos simplemente benzofurano y benzotiofeno.
4
4
3
3
5
5
Z 2
2
6
6
Z
1
7
1
7
Z = O (Benzo[b]furano)
= S ( Benzo[b]tiofeno)
= NH, NR (Indol)
Z = O (Benzo[c]furano)
= S ( Benzo[c]tiofeno)
= NH, NR (Isoindol)
Entre las estructuras resonantes que presentan estos sistemas, las más importantes son
aquellas donde la densidad electrónica se encuentra sobre el anillo de 5 miembros, ya que
en las demás estructuras resonantes hay una gran separación de carga además de romper
la aromaticidad bencenoide. El par de electrones no enlazado del heteroátomo forma parte
del sistema aromático.
O
Z
S
Z
Z
Z
15
Síntesis de benzofuranos y benzotiofenos.
R
H
R
O
R
Z
R
R
R
OH
Z
Z
[Z= O, S]
(Síntesis tipo Bischler-Möhlau)
(Síntesis tipo Reissert)
(Reacción de Rap-Stoermer)
R
R
R
O
O
R
X
R
+
R'
ZH
Z
ZH
O
O
Algunas síntesis de benzofuranos y benzotiofenos generales basadas en la construcción del
anillo heterocíclico son similares a las síntesis de indoles: a) Síntesis tipo Reissert, que se
utiliza para la obtención de benzofuranos, a partir de la ciclación-deshidratación de
compuestos α-(2-hidroxiaril)carbonílicos; b) A partir de la ciclación-deshidratación de
compuestos α-(2-acilariloxi)- o α-(2-acilariltiofenoxi)-carbonílicos; c) Síntesis tipo BischlerMöhlau, a partir de la ciclación-deshidratación de compuestos 2-ariloxi- o 2-ariltiofenoxicarbonílicos.
Complete las siguientes ecuaciones químicas y proponga un mecanismo que explique
la formación del producto:
BnO
BnO
O3
Me
DMS
OH
Me
A
p-TsOH
O
16
OH
O
O
A
O
p-TsOH
O
Tolueno, reflujo
Me
Me
O
CHO
A
Cl
+
CH3
K2CO3
OH
NH2
CN
R
R
1
A
+
R1
1) Base
S
2) MeONa, Δ
SH
O
MeO
OMe
OMe
MeO
CH3
OMe
OMe
MeO
A
K2CO3
+
Acetona
O
O
O
Relujo, 18 h
NO2
Br
N
CN
N
+
SH
N
A
Na2CO3
Temp. amb., 22 h
Cl
LDA / THF
6h
NH2
N
S
N
N
17
OH
OEt
CO2CH3
A
+
K2CO3
Acetona
Reflujo
OH
O 2N
O
O
COPh
A
KOH
S
CO2H
OMe
Cl
O
N
A
Al2O3
145 0C, 3 h
OMe
Cl
O
O
A
OMe
Cl
+
+
1) NaOH
2) PPA
S
S
MeO
p-MeOC6H4
O
+
p-MeOC6H4
A
1) K2CO3
HO
O
Me
O
2) H+
O
O
O
Me
18
C6H5
Cl
O
+
A
SH
Br
PPA
Δ
CH3
C8H17
A
C8H17
O
Ph
Ph
+
Br
2
K2CO3
CH2Cl2
O
Ph
O
C8H17
Δ
CH3
CH3
CH3
+
A
+
CH3
Na2CO3
SH
Bn
Bn
SiO2-PPA
SiO2
CH3
S
S
Reactividad de benzofuranos y benzotiofenos frente a electrófilos.
Este tipo de sistemas llevan a cabo reacciones de sustitución electrofílica aromática, el
benzofurano principalmente sobre la posición 2 y el benzotiofeno principalmente sobre la
posición 3. Estas reacciones son menos regioselectivas que en el indol; pero el anillo
heterocíclico es ligeramente más reactivo que el anillo bencénico. Si hay un grupo atractor de
densidad electrónica en el anillo heterocíclico o un sustituyente donador de densidad
electrónica fuerte en el anillo bencenoide, la sustitución electrofílica aromática se lleva a cabo
en la porción bencenoide de la molécula.
E
+
+
+
E
Z
H+
Z
Z = O, S
Prediga el producto principal o la materia prima en las siguientes reacciones:
O
R1
n-Bu
O
A
+
R2
Cl
SiO2/Al2O3
19
S
AcO
AcO
+
OAc
O
S
A
BF3OEt2
NH
-78 0C
CCl3
1) A
CHO
2) NaOH (ac)
O
O
Br
Br2
A
S
CH3
A
O
O
NO2
CH3
O
+
O
CH3CH2COOH
S
O
CH3
A
H3PO4
(CF3CO)2O
+
B
Formación de aniones.
El benzofurano y el benzotiofeno puede desprotonarse, el hidrógeno en posición 2 es el más
ácido, formándose el anión correspondiente que puede reaccionar con electrófilos.
Alquil-Li
Z
(o LDA)
Li
Z
Z = O, S
20
Prediga el producto principal o la materia prima en las siguientes reacciones:
1) n-BuLi
2) CH3I
A
O
1) n-BuLi
2) DMF
A
- 78 0C, 5 h
S
TsHN
1) n-BuLi
2) A
CH3
O
O
1) n-BuLi
Boc
CH3
N
Me
2)
F
O
N
MeO
S
O
A
THF, - 78 0C
N
Boc
1) A
2) TMSCl
N
TMS
O
THF, -78 0C
N
O
CH3
CH3
2) A
S
OH
1) n-BuLi
S
HO
21
Ejercicios.
1. Complete las siguientes ecuaciones químicas y proponga mecanismos por el cual se
explique la formación del producto.
a)
OH
O
OH
OH
A
TsOH
CO2CH3
b)
CF3
CF3
CN
N
H
Ph
A
+
CH3
NH2
1) KOH /DMF
S
2) Δ
S
N
CH3
O
c)
CH3
CH3
AcHN
O
AcHN
A
+
K2CO3
OH
DMF
O
120 oC, 1 h
O
d)
MeO
+
MeO
A
+
1) KOH
Me
Temp. amb.
O
SH
B
2) BF3OEt2
Temp. amb.
Br
e)
NHTs
HO
OH
3
R
TsNH2
A
+
InCl3
O
O
CH2Cl2
Reflujo, 6-16 h
R1
R2
22
2. Realice los siguientes problemas.
a) ¿Cómo podría sintetizar un benzofurano a partir de la o-vainillina?
b) ¿Cuál es la mejor forma de introducir un sustituyente en la posición 2 de benzofuranos y
benzotiofenos?
c) Deduzca las estructuras de los compuestos que se obtienen del siguiente procedimiento
sintético: 2-Hidroxi-4-metoxi-6-metilbenzaldehído con 2-bromoacetaldehído, después
metilentrifenilfosforano, después adición de acetilenodicarboxilato de dietilo y posterior
oxidación para la obtención de un compuesto tricíclico con fórmula C20H20O6.
d) Proponga una síntesis para la obtención de la amiodarona [2-n-butil-3-(3,5-diyodo-4dietilaminoetoxibenzoil)benzofurano] que es usada para el tratamiento de la arritmia
cardiaca.
e) Proponga una síntesis para la obtención del 3-(2-aminoetil)benzotiofeno, compuesto que
tiene un efecto más fuerte que la triptamina en el sistema nervioso central.
3. Complete las siguientes ecuaciones químicas.
a)
O
Cl
Br
O
Cl
O
2
A
+
OH
CH3CN / K2CO3
PEG-400
Sonicación
N
Et
b)
CO2Me
C6H5
O
A
+
1) CH3CO2Na
SH
Cl
2) H+ / Δ
c)
Br
A
CH3
O
THF
CH3
O
23
d)
1) n-BuLi
N
OH
N
2) A
S
S
HO
e)
1) LDA
1) LDA (2 eq.)
2) CO2
O
2) CO2
A
3) H+
B
3) H+
f)
O3
O
O
A
B
H3PO4
OH
OMe
g)
S
NBS
A
CH3CN
MeO
Reflujo, 8 h
h)
+
A
EtAlCl2
Tolueno
S
CO2H
S
100 0C, 3 h
i)
R1
+
A
R2
Na2CO3
SH
SiO2-PPA
SiO2
S
24
j)
NaNO2
A
Ce(NH4)2(NO3)6
O
CHCl3
AcOH
25-73 0C, Sonicación
k)
OH
Me
+
A
Ph
Cl
O
O
O
AcOH
NH4OAc
Δ
l)
S
NH
CH3
A
CH3
O
CH3
AlCl3, MeNO2
O
Temp. amb., 24 h
m)
OH
1) n-BuLi
2) A
S
S
Cl
n)
1) A
Me
NHTs
2)
N
MeO
TsHN
CH3
O
CH3
O
0
THF, -30 C
O
O
o)
+
S
CH2
Br
A
CCl3CO2Ag
25
4. a) La benziodarona es un compuesto que se utiliza como un vasodilatador coronario. Un
esquema sintético para obtener a la benziodarona se muestra a continuación, completa el
esquema con las estructuras de la A a F.
Cl
OH
CHCl3 / NaOH
O
A
(C7H6O2)
B
(C10H10O3)
NaOH
KOH, EtOH, Δ
C
(C10H8O2)
D
(C10H10O)
O
H2N-NH3 + - OH
Cl
O
OH
HO
KOH, Δ
SnCl4
HO
I
OCH3
Benziodarona
I
F
(C17H14O3)
1) I2, KI, NaOH
E
(C18H16O3)
+
CH3Cl
NH + - Cl
O
2) HCl
O
b) A través de la siguiente secuencia de reacciones [de I a III], se pueden obtener derivados
del benzofurano:
i) Síntesis de la oxima de la cetona:
HO-NH3 + - Cl
O
N-OH
AcO: - + Na
CH3
CH3
ii) Formación de la O-ariloxima:
O
O:
N
1) NaH
O
2)
F
N
O:
N-OH
CH3
O
N
CH3
26
iii) Formación del derivado del benzofurano:
O
O:
O
N
N
:O
O
CH3
HCl (38%), EtOH
96%
Δ
O
N
+
CH3
NH4 + - Cl
Proponga mecanismos de reacción razonables para las tres reacciones indicadas. En el
caso de la reacción del inciso iii, es muy aconsejable que tome en cuenta el mecanismo de
la reacción de Fischer para obtener indoles, como una analogía para explicar la formación
del benzofurano.
c) Complete el siguiente esquema sintético con las estructuras de los compuestos que se
obtienen en cada paso.
ClCH2COCH2CO2Et
A
(C12H14O3S)
SH
Ác. polifosfórico
Δ
B
(C12H12O2S)
NH3
E
(C11H11NOS)
LiAlH4
D
(C10H11NS)
HCO2H
Δ
C
(C10H9NOS)
POCl3
F
(C11H9NS)
d) Deduzca las estructuras de los compuestos que se obtienen de las siguientes
transformaciones.
Cl
S
CO2H
PCl3
NH
NH2
A
B
AlCl3
AcOH
Δ
C
(C14H8ClNS)
27