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ASOCIACIÓN DE LOS NIVELES DE
ADIPONECTINA Y DEL FACTOR DE
NECROSIS TUMORAL-ALFA CON
ALBUMINURIA EN PACIENTES CON
DIABETES MELLITUS TIPO 2
Jhoalmis Sierra Castrillo, Lyz Jenny Gomez-Rave
Grupo de Investigación BIOGEN.
Universidad de Santander UDES, sede Cúcuta.
[email protected]
Resumen
La diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad crónica que, al no es controlada por muchos años va dañando los
riñones causando nefropatía diabética. Además, está altamente asociada con un estado inflamatorio crónico, que guardan
relación con la secreción de diferentes adipocitocinas (IL-6, TNF-α, leptina, adiponectina) que participan en la homeostasis
metabólica y son determinantes tanto en la regulación del proceso aterogénico como en la resistencia a la insulina. El
objetivo del estudio es relacionar el comportamiento de los niveles de adiponectina, Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α)
con albuminuria en pacientes con diabetes tipo 2, considerarlos como marcadores de daño renal. La investigación se basó
en un modelo descriptivo de corte transversal, con una población de estudio conformada por pacientes que ingresaron al
Hospital Universitario Erasmo Meoz en el período de mayo a octubre del 2015. De acuerdo con criterios de selección
previamente establecidos, se conformaron dos grupos de análisis; pacientes con diagnóstico de diabetes tipo 2 y albuminuria
>30 mg/L (n = 24), y un grupo control sin las condiciones anteriores (n = 20). Los resultados revelaron al hacer el análisis
bivariado entre las concentraciones de esta adiponectina y los niveles de albuminuria sólo en los diabéticos, pudo observarse
una correlación directa entre ambas (p=0.03) y que existe correlación positiva y estadísticamente significativa entre los
valores para la concentración de TNF-α y albuminuria (p < 0.03); se pudo observar que entre los niveles de adiponectina y
del TNF-α aparentemente no existe ningún tipo de correlación (p>0.05). Los resultados obtenidos en esta investigación
concuerdan con los de otros estudios citados, en relación a los efectos que puede producir el aumento de algunas
adipocitoquinas en pacientes diabéticos. Pudo concluirse que aunque no existen diferencias significativas entre la
adiponectina y el TNF-α, los niveles de TNF-α podrían ser explotados como marcadores tempranos de daño renal o servir
para el diseño de estimadores de la progresión del daño en los pacientes con diabetes tipo 2.
Palabras Clave: Diabetes Mellitus Tipo 2, Factor de necrosis tumoral-alfa, Adiponectina, Albuminuria; Nefropatía
diabética.
1
I.INTRODUCCIÓN
La diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad
crónica caracterizada por hiperglicemia1,2,3 secundaria a un
proceso de insilunoresistencia y deficiencia de insulina2.
Cuando la hiperglicemia no es controlada puede llevar al
desarrollo de nefropatía diabética, una complicación cuyo
mecanismo etiológico aún no es bien conocido; éste parece
estar estrechamente ligado a trastornos vasculares de la
circulación renal
y al aumento de citoquinas
proinflamatorias que alteran la estructura y función del
glomérulo.3,4
El aumento de glucosa en sangre activa varios
sistemas del metabolismo celular donde se produce
acumulación excesiva de especies reactivas de oxígeno
(ROS) a través de la aceleración de la cadena respiratoria y
el aumento de función de las enzimas xantina oxidasa,
NADH/NADPH oxidasa, óxido nítrico sintasa (NOS) y
ciertas hemoproteínas.4 Particularmente, las células
mesangiales del glomérulo son más suceptibles, ya que son
incapaces de evitar las altas concentraciones intracelulares
de glucosa durante la hiperglucemia, lo que las somete a
estrés oxidativo mediado por el aumento anormal de ROS.5
También se producen alteraciones en la hemodinamia renal
que incrementan la presión hidrostática capilar y deterioran
la barrera de filtración compuesta por células endoteliales,
una lámina basal y podocitos, lo que en conjunto se traduce
en hiperfiltración glomerular.6 Cantidades mayores de
proteínas pasan al espacio de Bowman entre ellas la
albúmina, cuyos valores en orina se incrementan superando
los 30mg/día; valor alrededor del cual oscila el límite
superior de la concentración normal. Esto ha sido útil en el
diagnóstico de nefropatías, cuyo signo clínico principal es
la presencia de albúmina en orina por encima de este valor.7
Se define como normoalbuminuria a la excreción
urinaria de esta proteína
menor 30 mg/día,
microalbuminuria cuando su valor se encuentra entre 30 a
299 mg/día; es considerada una de las primeras
manifestaciones de la enfermedad, puede estar condicionada
por el ejercicio y en personas sanas tiene poco valor
predictivo, y macroalbuminuria o proteinuria cuando la
excreción urinaria de albúmina es mayor de 300mg/día, bajo
esta condición se observa deterioro progresivo de la función
renal que pueden llegar a cuadros nefróticos donde la
excreción es mayor o igual a 3.5g/día.8,3
De otro modo, existen múltiples factores que
predisponen al desarrollo de diabetes tipo 2, uno de ellos es
el incremento en los niveles de metabolitos, como lípidos,
ácidos grasos y diversas citoquinas a partir del tejido
adiposo9 que propician el desarrollo de estados
inflamatorios, la activación de leucocitos, monocitos y
macrófagos que a su vez se hallan vinculados con resistencia
a la insulina y la pérdida de función secretora de esta
hormona en los islotes pancreáticos de Langerhans.9,10
Los macrófagos que residen en el tejido adiposo son
de dos tipos; los M1 que se encuentran generalmente en
estado activo, secretan citoquinas proinflamatorias tales
como TNF-α, IL-6 e IL-8, que pueden producir iNOS, ROS
y resistencia a la insulina, y los M2 que se activan
regularmente, producen IL-10 e IL-1 y han sido implicados
en la remodelación tisular. El exceso de tejido adiposo
entonces, provoca un desequilibrio de este tipo de
macrófagos induciendo la diferenciación de M2 al tipo M1.
Como resultado, las citoquinas proinflamatorias estimuladas
por el tejido adiposo o adipocitoquinas y los radicales libres,
se producen en mayor cantidad exacerbando la resistencia a
la insulina, mientras que se reducen ciertos efectos
beneficiosos sobre la regulación metabólica sistémica
asociados con la función de los M2.11 Estas adipocitoquinas
y otras citoquinas, también parecen estar involucradas en el
desarrollo y progresión de la nefropatía diabética dado que
poseen efectos autocrinos, yuxtacrinos y paracrinos
característicos que les permiten coordinar y propagar la
respuesta inflamatoria en varios tejidos.9,10
En este contexto, se le ha atribuido al tejido adiposo
funciones endocrinas, ya que algunas de las moléculas que
secreta no solo son inmunomoduladoras sino que pueden
regular en cierto grado los lípidos sistémicos, la homeostasis
de la glucosa y la relación de éste con otros órganos clave
del metabolismo, como hígado, páncreas, músculo y sistema
nervioso central, lo que podría explicar anomalías
metabólicas en otros tejidos cuando hay disfunciones en las
adipocitoquinas.11
Cabe aclarar que la inflamación del tejido adiposo es
importante para que el organismo pueda adaptarse a este
exceso de energía almacenada y así mantener la homeostasis
metabólica.12 A algunas adipocitoquinas secretadas por el
tejido adiposo blanco como la resistina y la adiponectina
están implicadas en la regulación del peso corporal. Estudios
demuestran que el efecto regulador de la hormona leptina se
logra gracias a la emisión de señales transmitidas hacia el
hipotálamo, estructura que posteriormente libera
neuropéptidos y neurotransmisores moduladores de la
ingesta de alimentos y del gasto energético.13 También es
conocida por su acción antidiabética, por la regulación que
puede ejercer sobre la lipogénesis hepática a través de la
supresión de la expresión de enzimas necesarias para la
síntesis de ácidos grasos, y por inducir el aumento de la
oxidación de éstos últimos en el músculo.14
La hormona adiponectina, otra adipocitoquina
ampliamente secretada, mejora la sensibilidad a la insulina,
exhibe propiedades antiaterogénicas, cardioprotectoras y
antiinflamatorias.11 Activa vías de señalización tras la
unión a sus receptores Adipo-R1; mediadores del efecto
sensibilizante a la insulina en hígado y músculo así como la
oxidación de ácidos grasos, y los Adipo-R2; que aumentan
la oxidación de ácidos grasos en el hígado.15 También,
facilita la opsonización de células apoptóticas y su posterior
absorción por los macrófagos,16 inhibe la actividad del
Factor Nuclear-κβ (NF-κβ) lo que conduce a la reducción de
la adhesión de monocitos a las células endoteliales17,18 y al
mismo tiempo suprime la apoptosis de éstas favoreciendo la
cardioprotección.19
Otros efectos menos estudiados, están relacionados
con la acción supresora que ejerce la adiponectina sobre la
producción de la citoquina TNF-α; un factor regulador del
metabolismo de los adipocitos clave en el proceso de
inflamación, que no sólo proviene de la expresión en el
2
tejido adiposo sino que también implica aquel que es
derivado de los macrófagos y otras células inmunes. Este
disminuye la lipogénesis, aumenta la lipólisis, induce
hiperglucemia y resistencia a la insulina por interferir con su
receptor y la activación de vías de señalización.10
Estudios sugieren que la expresión de TNF-α en los
macrófagos es inducido por los ácidos grasos libres20,
posteriormente, éste estimula la lipólisis incrementando la
liberación de ácidos grasos de los adipocitos, estableciendo
una relación clíclica ácidos grasos-adipocitoquina, que se
autoperpetúa potenciando los efectos ya mencionados, en la
inflamación metabólica.21
Tanto el TNF-α
como la adipocitoquina
proinflamatoria IL-6 están implicados en el desarrollo de
citotoxicidad renal por inducir lesión celular directa,
apoptosis, engrosamiento de la membrana basal glomerular,
aumento de la permeabilidad endotelial y de la
fibronectina.9 Se han evidenciado mayores niveles de IL-6
en células mesangiales, en el intersticio y en los túbulos
renales de pacientes con nefropatía diabética, lo que la
posiciona como marcador predictor de la gravedad y el
estadío de esta enfermedad.7 Se ha sugerido que la IL-6
participa favorablemente en el proceso de resistencia a la
insulina y en el mantenimiento del metabolismo de la
glucosa en todo el organismo.22
Posiblemente la adiponectina no sólo actúe como
regulador negativo del TNF-α como ya se expuso, sino que
también influya del mismo modo sobre la expresión de IL-6,
por sus propiedades antiinflamatorias. Dada esta relación,
¿podría ser permisible utilizar los niveles de adiponectina y
TNF-α en sangre como marcadores de la severidad del daño
renal?
A partir de esta pregunta, se propuso hacer un estudio
en el Hospital Universitario Erasmo Meoz de Cúcuta con
pacientes diabéticos y sujetos controles sanos a quienes se
les determinaron sus concentraciones de adiponectina y
TNF-α en sangre, posteriormente, se correlacionaron con
sus niveles de albuminuria y tiempo desde el diagnóstico de
diabetes, para así determinar si las concentraciones de estas
citoquinas pueden servir como marcadores de daño renal..
diagnóstico de diabetes tipo 2 fueron; ser personas mayores
de 35 años, sin enfermedad cardiaca, ni pulmonar, sin
ningún tipo de cáncer, ni colesterol total alto, además de
poseer niveles de albuminuria mayor a 30mg/L. Los
criterios de inclusión utilizados en la selección de los
pacientes controles fueron; ser personas mayores de 35 años
de edad, sin diagnóstico de diabetes, sin daño renal, sin
enfermedad cardiaca, ni pulmonar, sin ningún tipo de
cáncer, ni colesterol alto.
A la muestra seleccionada para el estudio se les
extrajo sangre en ayunas por punción venosa, en tubos
secos, las muestras en el laboratorio se centrifugaron para
obtener el suero, se determinó la glucosa por el método de
glucosa – oxidasa en el analizador químico automatizado
CB3500 I. El resto de suero de las muestra se depositaron
en viales marcados y se almacenaron a -80° C hasta su
respectivo análisis.
Se le solicito a los pacientes tanto los casos como los
controles la recolección de la primera orina de la mañana
por micción espontánea a las cuales se les determinaron
cuantitativamente los niveles de albúmina utilizando un
método inmunoturbidimétrico de la casa comercial Wiener
Lab, utilizando el equipo CB3500 I.
A los sueros guardados en viales a -80 º c, se
descongelaron luego de la recolección de todas las muestra
para el estudio y se les determinaron cuantitativamente los
niveles de Adiponectina y TNF-α mediante ensayos de
inmunoabsorción ligados a enzimas (ELISA tipo sándwich),
el kit de ELISA empleado provino de la casa comercial
eBioscience y los equipos utilizados fueron; lector
Choromate 4300, lavador STAT FAX 2600 e incubador
STAT FAX 2200.
El análisis estadístico se basó en la representación de
la información de manera gráfica en diagramas de barra,
distribuciones de frecuencia simple y tablas de contingencia.
Se realizó el cálculo de medidas descriptivas como
promedios y desviación estándar, prueba de hipótesis para
diferencia de promedios, así como el cálculo del coeficiente
de correlación entre variables de interés, bajo un nivel de
significancia de 0.05.
II. MATERIALES Y MÉTODOS
La investigación se basó en un modelo descriptivo de
corte transversal, con una población de estudio conformada
por pacientes que ingresaron al Hospital Universitario
Erasmo Meoz en el período de mayo a octubre del 2015. De
acuerdo con criterios de selección previamente establecidos,
se conformaron dos grupos de análisis; pacientes con
diagnóstico de diabetes tipo 2 y albuminuria >30 mg/L (n =
24), y un grupo control sin las condiciones anteriores (n =
20).
Información relativa a la edad, sexo, peso, talla,
antecedentes familiares, situación laboral, hábitos
alimenticios, consumo de alcohol, tabaquismo, actividad
física y consumo de medicamentos, también fue obtenida,
mediante el diligenciamiento de una encuesta, que además
incluía un acta de consentimiento informado. Los criterios
de inclusión utilizados en la selección de los pacientes con
III. RESULTADOS
La muestra estuvo conformada por 44 sujetos, de los
cuales 24 eran diabéticos tipo 2 con resultados para
albuminuria por encima de 30mg/L y constituían el grupo de
los casos y 20 sujetos sanos que constituyeron el grupo
control. En cuanto a género, el 41.7% de los casos eran
varones y el 58.3% eran mujeres, mientras que en el grupo
control, el 50%% eran mujeres y el 50% hombres. (Ver
tabla 1).
3
Tabla I. Distribución de diabéticos tipo 2 y controles según
género
Tabla II. Medidas
Adiponectina, TNF-α
GÈNERO
VARIA
T
GRUPO
MASC
(%
fila)
10(41,
7)
10(50,
0)
TOTAL
14(5
5)
(Mg/día
24(5
4,5)
0(45,5)
(ng/ml)
4
4(100,0)
TNF-α
Tabla II. Medidas descriptivas para edad, peso, talla e IMC.
E
DAD
(a
ños)
P
ESO
(K
g)
T
ALLA
(
mts)
I
MC
GR
UPO
DIA
BETICOS
CO
NTROLES
DIA
BETICOS
CO
NTROLES
DIA
BETICOS
CO
NTROLES
DIA
BETICOS
CO
NTROLES
ADIPO
NECTINA
2
La edad promedio en los Diabéticos fue 62.7 ± 10.5
años, mientras que en los controles fue 63.3 ± 10.4 años.
Respecto al peso corporal, el promedio en los diabéticos fue
70.8 ± 9 kg, mientras que en el grupo control fue 63.9 ± 10.8
kg, con valores que variaron entre 45 y 99 kg. La estatura
promedio en el grupo de pacientes diabéticos fue 1.66 ±
0.09 metros, y en el grupo control fue 1.57 ± 0.16 metros. El
índice de masa corporal promedio en el grupo de casos fue
26.04 ± 4.54, promedio que en el grupo control fue 27.3 ±
11.8
Como se observa en la tabla 2 se evidenciaron
diferencias significativas entre el grupo control y el grupos
de diabéticos con relación con al peso y la estatura (p<
0.05); sin embargo, respecto al índice de masa corporal se
observó un comportamiento similar entre los grupos (p =
0.64). Igualmente tampoco se observaron diferencias
respecto a la edad (p = 0.84).
V
ARIABLE
)
4(54,5)
0,0)
20(45,
INURIA
2
10(5
MEDIDAS
DESCRIPTIVAS
Prome
dio
4
2,71
0,51
0
3,35
0,43
4
0,79
,04
0
3,90
0,84
4
,66
,09
0
,57
,16
4
6,04
,54
0
7,27
1,80
UPO
ALBUM
n
(% col)
8,3)
CONTR
OLES
n (%
fila)
DIABETI
BLE
otal
ENINO
n
COS
FEM
ULINO
GR
alor p
(pg/ml)
DIA
BETICOS
CO
NTROLES
DIA
BETICOS
CO
NTROLES
DIA
BETICOS
CO
NTROLES
descriptivas
para
Albuminuria,
MEDIDAS
DESCRIPTIVAS
Prome
dio
4
0,02
6,68
0
,01
,45
4
,22
,04
0
,68
,76
4
3,79
0,04
0
,21
,73
alor p
,00
,43
,04
Se analizaron las correlaciones existentes entre los
valores para TNF-α, Adiponectina, Albuminuria, la edad, el
género. Se logró determinar qué:
No se evidencia correlación estadísticamente
significativas entre la edad y/o el género y los niveles de
albuminuria, adiponectina y TNF-α (p >0.05). Existe
correlación Positiva y estadísticamente significativa entre
los valores para la concentración de adiponectina y
albuminuria en los pacientes diabéticos (p = 0.03) A mayor
concentración de adiponectina, mayor nivel de albuminuria.
Existe correlación positiva y estadísticamente
significativa entre los valores para la concentración de TNFα y albuminuria (p < 0.03); A mayor nivel de concentración
del TNF-α, mayor nivel de albuminuria. No se evidencia
correlación significativa entre la concentración de TNF-α y
la concentración de adiponectina en estos pacientes (p =
0.18).
Tabla IV. Correlaciones bivariadas entre variables de interés
en los pacientes diabéticos
,84
,03
,02
,64
Al comparar los niveles de albuminuria, adiponectina
y TNF-a entre el grupo de pacientes y el grupo control se
logró determinar que:
El nivel medio de adiponectina presenta resultados
similares en ambos grupos (p = 0.43).
El nivel medio de TNF-α es significativamente
mayor en el grupo de pacientes diabéticos (p = 0.04); El
promedio se ubicó en 13.79 ± 20 pg/ml, mientras que en el
grupo control fue 5.2 ± 2.7 pg/ml.
Discución de los resultados
La diabetes mellitus tipo 2 se asocia con
complicaciones de origen cardiovascular, renal, ocular y
neurológico.23,24 Dentro de las renales se encuentra la
nefropatía diabética, caracterizada por el aumento en la
presión de filtración, la tasa de excreción de albúmina en
orina y la disminución de la función renal. Los niveles
4
elevados de albúmina, por lo tanto, sirven como indicador
de la progresión del daño renal.25
Mediante un estudio transversal que incluyó sujetos
con diabetes mellitus tipo 2 y albuminuria, y sujetos sin
ninguna de estas dos condiciones, se buscó dilucidar el tipo
de relación existente entre los niveles de albúmina en orina
y dos proteínas en suero; la adiponectina y el TNF-α. La
adiponectina, es una hormona que participa en la regulación
del metabolismo de la glucosa, los ácidos grasos y en la
adquisición de una mayor sensibilidad a la insulina. El
TNF-α está implicado en procesos de resistencia a la
insulina por causar interferencia en la ruta de señalización
que se activa tras la unión insulina-receptor.26,27
En los resultados encontrados la albuminuria
promedio presentada en los pacientes con diabetes tipo 2 fue
de 60.02 +/-16.68, valor estadísticamente significativo ya
predecible frente a los controles, dado que este parámetro se
tuvo en cuenta como criterio de selección de la población.
Este evento corrobora el efecto que puede tener la
enfermedad diabética sobre el sistema renal. Algunos
autores señalan que la presencia de albuminuria en la
diabetes
abarca
otras
alteraciones
estructurales
caracterizadas por hipertrofia temprana del glomérulo y los
túbulos renales, el engrosamiento de la membrana basal
glomerular, de la membrana tubular y la acumulación de
componentes de la matriz extracelular en el mesangio.28 A
los pacientes con diabetes tipo 2 y que presentan
albuminuria se les podría evaluar el grado de nefropatía a
partir de la tasa de filtración glomerular estimada (EGFR).
Esta información cuantitativa mejora la predicción de la
enfermedad renal terminal en poblaciones en las que la
diabetes mellitus tipo 2 representa el factor etiológico
principal.29
Si bien el promedio de edad y el ICM de los
controles fueron mayores que los de los diabéticos, la
diferencia no fue significativa (p>0.05), en cuanto al peso y
la talla se observaron diferencias significativas en el análisis
de medias de los grupos (p<0.05), teniendo los casos un
valor mayor en ambas variables. Yi-Jing Sheen y
colaboradores, concluyeron que entre los factores de riesgo
asociados a la diabetes tipo 2 que conllevan a la disminución
de la función renal se encuentran la edad, el peso, la etnia, la
genética, el estilo de vida, el aumento en la glucemia, las
dislipidemias, la albuminuria avanzada y otras alteraciones
bioquímicas del individuo.30
Al comparar la concentración de adiponectina, se
evidenció que es mayor en el grupo control (4.68+/-1.76),
pero este valor no es estadísticamente significativo ya que el
p=0,43 indica que probablemente las dos poblaciones no
guardan grandes discrepancias respecto a este parámetro.
Ahora, al hacer el análisis bivariado entre las
concentraciones de esta hormona y los niveles de
albuminuria sólo en los diabéticos, pudo observarse una
correlación directa entre ambas (p=0.03). Estos resultados
confrontan los hallados por Yano et al, donde al buscar la
asociación entre la concentración de adiponectina y el nivel
de albuminuria en pacientes delgados y con obesidad,
encontró que la albúmina en orina se correlacionaba
inversamente con la concentración de adiponectina en
obesos.31 Probablemente, estas diferencias estén ligadas a
las características poblacionales, en las que criterios como la
obesidad juega un papel clave en la disminución de
adiponectina. Cabe aclarar por tanto, que sólo el 16.7% de
los pacientes diabéticos de nuestro estudio fueron
catalogados como obesos. También si en un paciente obeso
bajan los niveles de adiponectina sérica basal, éste tendría
mayor predisposición al desarrollo de diabetes mellitus tipo
2.24 En otro estudio se evidenció que los niveles séricos de
adiponectina fueron significativamente menores en sujetos
no diabéticos obesos, al compararlos con sujetos diabéticos
tipo 2 no obesos (p=0.006) y sujetos control no obesos no
diabéticos (p=0.002), sin hallar diferencia significativa al
comparar estos dos últimos grupos entre si (p>0.05), lo que
llevó a pensar que las alteraciones de la adiponectina en
suero pueden ser debidas al exceso de tejido adiposo.25 Un
hallazgo reciente sugiere que los niveles de adiponectina en
pacientes diabéticos tipo 2 parecen estar más asociados a la
obesidad y menos a la diabetes26.
Similares a nuestros hallazgos están los de Kato et al,
quienes reportaron que los niveles de adiponectina sérica
eran mayores en los sujetos con macroalbuminuria o
insuficiencia renal crónica que en aquellos con
normoalbuminuria y microalbuminuria.32 De igual manera,
Von Eynatten et al, evidenciaron elevación de adiponectina
en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal o
síndrome nefrótico.33 Una posible razón para estos
hallazgos puede estar relacionada con el aclaramiento renal
que al parecer contribuye con el exceso de la proteína en
circulación33, también se relaciona con el mecanismo de
acción de la adiponectina a nivel renal, que aumenta la
actividad del AMPK y la NADPH oxidasa.47 Se necesitan
varios estudios para comprender mejor esta vía de
señalización y las proteínas diana de la adiponectina. Hasta
la fecha el papel exacto del riñón en la biodegradación y
excreción de la adiponectina aún no está claro.34
De acuerdo con lo anterior, es permisible decir que la
asociación de la adiponectina con la función renal en
individuos con diabetes tipo 2 aún no se encuentra bien
descrita y en la literatura abordada se han centrado
principalmente en el estudio de pacientes con intolerancia a
la glucosa o enfermedad renal en etapa terminal, y aunque
no nos sea posible aceptar o rechazar la hipótesis de que la
adiponectina puede servir como marcador temprano de daño
renal en pacientes diabéticos tipo 2, si se puede pensar que
su correlación directa con los niveles de albuminuria quizá
provengan de la inducción de un mecanismo nefroprotector
en el organismo.
Por otra parte, la investigación arroja que no existen
correlaciones significativas entre la edad y el género con los
valores para adiponectina y albuminuria (p > 0.05) en estos
grupos, pero vale la pena decir que en varios estudios se ha
evidenciado cómo los niveles de adiponectina se
correlacionan positivamente con la edad. Según Shereen
Aleidi et al35, este hecho podría explicarse debido a que el
aumento de la adiponectina con la edad al parecer es una
función de la disminución de las hormonas sexuales
esteroideas. A esto se suma el aumento del tejido adiposo,
que como bien se ha dicho, es un órgano endocrino clave en
5
la expresión de esta adipocitoquina. En el grupo control no
se encontraron correlaciones entre las concentraciones de
albúmina en orina y las de adiponectina en suero (p>0.05).
Respecto al TNF-α, fue mayor en los pacientes
diabéticos obteniéndose una diferencia estadística
significativa (p=0.04), al compararse con el grupo control.
Datos recientes han puesto de manifiesto que la
concentración plasmática de este mediador inflamatorio, y
de otros como la IL6, se aumentan en los estados de diabetes
tipo 2 y obesidad, aumentando los cuestionamientos sobre
los mecanismos que sunyacen el proceso inflamatorio en
estas dos condiciones.36,37 Se ha tratado de esclarecer la
expresión y secreción de TNF-α por el tejido adiposo,
permitiendo hallar cierta correlación entre el grado de
adiposidad y la resistencia a la insulina36. El primer estudio
que relacionó la obesidad con el TNF-α fue publicado por
Hotamisligil et al,38 este estableció el inicio de las
investigaciones del TNF-α y la inflamación en la obesidad.
Además del incremento de la expresión del TNF-α en el
tejido adiposo de sujetos obesos, se ha descrito que sus
niveles séricos también son elevados.72, y que la pérdida de
peso en ellos no sólo reduce estos niveles sino que también
modifica a la baja la expresión del mRNA del TNF-α en
tejido adiposo.40TNF-α también se sintetiza y se secreta por
el músculo, los linfocitos y macrófagos32. Ira Nieto et al40
han demostrado que el TNF-α tiene mayor expresión en el
músculo de sujetos con resistencia a la insulina y diabetes
mellitus tipo 2.
En el análisis de datos, se evidencio que existe
correlación positiva y estadísticamente significativa entre
los valores para TNF-α y albuminuria (p < 0.03), este
hallazgo guarda relación con algunas de las actividades
biológicas demostradas para TNF-α, como ha sido señalado
por J. F. Navarro Gonzalez y colaboradores, donde al
parecer hay una asociación directa e independiente entre los
niveles de la citoquina y marcadores clínicos de daño renal,
con aumento de la misma en suero y orina como la
nefropatía progresa.41
El TNF-α es producido por células activadas nativas
renales (mesangial glomerular, células epiteliales y
endoteliales, y las células epiteliales tubulares) y también
por los monocitos/macrófagos activados42 y aumenta la
liberación de otras citoquinas, quimiocinas, factores de
crecimiento y proteínas de fase aguda43. K. Omote et al44
la describen como una citoquina pleiotrópica, TNF-α ejerce
múltiples efectos y puede contribuir al desarrollo de la
nefropatía diabética a través de varios mecanismos, incluida
la reducción del flujo sanguíneo glomerular y la tasa de
filtración glomerular, vasoconstricción imediada por la
interacción con las uniones intercelulares y conduce a
proteinuria43,45. Aumento de la producción de TNF-α
también puede producir estrés oxidativo, a través de la
activación de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato,
(NADPH), en células mesangiales10. Finalmente, TNF-α
parece tener un efecto apoptótico y citotóxico directo sobre
las células glomerulares45. Otros investigadores, como
Lampropoulou et al, 46 encontraron niveles elevados de
TNF-α en suero, tanto en pacientes macroalbuminúricos
como en microalbuminuricos, en comparación con los
normoalbuminúricos.
Se pudo observar que entre
los niveles de
adiponectina y del TNF-α aparentemente no existe ningún
tipo de correlación (p>0.05). Finalmente, los resultados
obtenidos en esta investigación concuerdan con los de otros
estudios citados, en relación a los efectos que puede
producir el aumento de algunas adipocitoquinas en pacientes
diabéticos.
De acuerdo con el objetivo planteado y los resultados
obtenidos, pudo concluirse que aunque no existen
diferencias significativas entre la adiponectina y el TNF-α,
los niveles de esta última citoquina podrían ser explotados
como marcadores tempranos de daño renal o servir para el
diseño de estimadores de la progresión del daño en los
pacientes con diabetes tipo 2. Las diferencias entre este
estudio y otros reportados en la literatura podrían deberse a
circunstancias propias de la investigación, tales como,
diferencias entre las características de la población control y
de diabéticos, la severidad de la diabetes tipo 2, el nivel de
daño renal y el número muestra.
IV. CONCLUCIONES
La nefropatía secundaria a diabetes tipo 2, es una
complicación común que aparece como resultado del daño
vascular y metabólico de la barrera de filtración glomerular,
ésta puede diagnosticarse a través de la determinación de la
concentración de albúmina en orina, donde una de las
principales características es el incremento patológico de
esta proteína. Esta situación pudo comprobarse en los
pacientes diabéticos estudiados, donde sus niveles de
albúmina en orina fueron superiores y estadísticamente
significativos a los controles, además guardaron una
relación positiva y significativa con los niveles de TNF- α.
Por otra parte, es comprensible que esta
complicación se exacerbe con la obesidad si se concibe,
entre otros factores, el tejido adiposo como órgano
endocrino que secreta una amplia gama de adipocitoquinas
principalmente proinflamatorias como el TNF-α; implicado
en resistencia a la insulina, estrés celular y apoptosis, y otras
sustancias que ejercen cierta regulación negativa sobre la
inflamación como la adiponectina o que influyen en la
homeostasis del almacenamiento de energía, como la leptina
y resistina. No hubo diferencias significativas entre los
niveles de adiponectina de los pacientes diabéticos respecto
a los controles, hecho que posiblemente se deba a que las
fluctuaciones en esta citoquina se ven más influenciadas por
la obesidad que por la diabetes.
Los niveles de adiponectina parecen elevarse
progresivamente conforme se da el daño renal, evidenciado
por el aumento en orina de albúmina. Podría deberse entre
otros factores a la inducción mecanismos nefroprotectores
que se estimulan en el organismo durante tales eventos.
Aunque en esta investigación se encontraron ciertas
correlaciones relevantes, como la presentada entre las
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concentraciones de TNF-α y los niveles de albuminuria en
pacientes diabéticos que podrían explotarse como
estimadores de la progresión del daño renal, se sugiere
realizar estudios prospectivos futuros con mayor número de
muestra y con criterios de selección más restringidos, para
establecer si hay relación entre las concentraciones
plasmáticas de otras adipocitoquinas, como la adiponectina
y la reducción o el desarrollo de complicaciones renales en
pacientes con diabetes tipo 2.
Agradecimientos: A la Universidad de Santander
UDES por patrocinar los recursos financieros, a través de la
convocatoria interna focalizada. Al Hospital Universitario
Erasmo Meoz por facilitaron la población y el uso del
laboratorio clínico.
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