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sumario
AJH (Ed. Esp.) 2001; 3: 35-44
ORIGINAL
Efectos de isradipina o enalapril sobre la
presión arterial en hipertensos sensibles a la
sal sometidos a ingesta baja y alta de sal en
la dieta
Steven G. Chrysant, Alan B. Weder, David A. McCarron, Maria Canossa-Terris, Jeroune D.
Cohen, Patricia A. Gunter, Bruce P. Hamilton, Andrew J. Lewin, Robert F. Mennella, Lance W.
Kirkegaard, Matthew R. Weir, Myron H. Weinberg, the MIST II Trial Investigators.
En este estudio multicéntrico de gran tamaño se
investigaron los efectos antihipertensivos de
isradipina, un bloqueante de los canales de calcio
dihidropiridínico, y de enalapril, un inhibidor de la
enzima conversora de angiotensina, en pacientes
hipertensos sensibles a la sal sometidos a una dieta
con ingesta baja y alta de sal. Después de tres
semanas (semanas -9 a -6) de dieta sin restricción de
sal, los pacientes con una presión arterial diastólica
sentados (PADS) ≥ 95 mmHg y ≤ 115 mmHg se
consideraron cualificados para participar en un
período de adaptación de tres semanas (semanas -6
a -3) con una dieta baja en sal y placebo (50 a 80
mmol Na+/día). Después se añadió una dieta
elevada en sal (200 a 250 mmol Na+/día) al
tratamiento con placebo durante tres semanas
(semanas -3 a 0).
Los pacientes que experimentaron un aumento de
PADS (≥ 5 mmHg) entre la dieta baja y la alta en sal
se consideraron sensibles a la sal y se distribuyeron
aleatoriamente para recibir un tratamiento de cuatro
semanas (semanas 0 a 4) doble ciego, con 2,5 a 10 mg
de isradipina dos veces al día, 2,5 a 20 mg de
enalapril dos veces al día o placebo. Después
participaron en un período de eliminación con
placebo de tres semanas (semanas 4 a 7) y dieta baja
en sal (50 a 80 mmol Na+/día). Después de la
semana 7 y mientras continuó la dieta baja en sal,
los pacientes volvieron al tratamiento doble ciego
durante cuatro semanas más (semanas 7 a 11) y
finalizó el estudio. De los 1.916 pacientes analizados,
464 se distribuyeron aleatoriamente para recibir un
tratamiento doble ciego y 397 terminaron el estudio.
Tanto isradipina como enalapril redujeron la presión
arterial sistólica con los pacientes sentados (PASS) y
la PADS durante el período de dieta elevada en sal
en un grado similar, mientras que enalapril produjo
una reducción mayor de la PASS y de la PADS que
isradipina durante el período de dieta baja en sal
(11,3 ± 1,2/7,7 ± 0,7 mmHg frente a 7,7 ± 0,9/4,8 ± 0,6
mmHg, media ± SEM, respectivamente, p<0,02).
Entre los fármacos, el efecto de isradipina sobre la
presión arterial fue mayor durante los periodos de
dieta alta y baja en sal (14,9 ± 1,5 frente a 7,6 ± 1,3
mmHg para PASS y 10,1 ± 0,6 frente a 4,8 ± 0,9
mmHg para PADS, p<0,001), pero enalapril ejerció
un efecto similar durante ambas dietas. Puesto que
la reducción de sal redujo la PASS y la PADS, la PA
más baja con ambos fármacos se consiguió durante
la fase de restricción en sal. Am J Hypertens 2000;
13: 1180-8.
Centro Cardiovascular y de Hipertensión de Oklahoma,
(SGC), Oklahoma City, Oklahoma; Universidad de Michigan
(ABW), Ann Arbor, Michigan; Centro de Ciencias de la Salud
de la Universidad de Oregón (DAM), Portland, Oregón; Instituto de Investigación del Corazón de Miami (MC-T), Miami,
Florida; Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de
San Luis (JDC), San Luis, Missouri; Laboratorios Sandoz
(PAG, RFM), East Hanover, Nueva Jersey; Centro Médico VA
de Baltimore (BPH), Baltimore, Maryland; Instituto Nacional
de Investigación (AJL), Los Angeles, California; Investigaciones Hill Top (LWK), Tacoma, Washington; Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland (MRW), Baltimore, Maryland; Facultad de Medicina de la Universidad de Indiana
(MHW), Indianápolis, Indiana.
© 2000 by the American Journal of Hypertension, Ltd.
Published by Elsevier Science, Inc.
PALABRAS CLAVE: Hipertensión, sensibilidad a la sal,
cloruro sódico, bloqueantes de los canales de
calcio, inhibidores de la enzima conversora de
angiotensina.
0895-7061/97/$17.00
PII S0895-7061(97)00327-0
36
CHRYSANT, ET AL
AJH-OCTUBRE 1997-VOL. 10, N.º 10, PARTE 2
L
MÉTODOS
a reducción de la sal de la dieta aumenta la
acción de la mayoría de los fármacos antihipertensivos, con la excepción quizá de los bloqueantes de los canales de calcio (BCC). Como
clase, los BCC parecen ser al menos tan eficaces o más
con dietas bajas y altas en sal1-8 y se ha descrito que
modifican la respuesta de la presión arterial (PA) a las
variaciones en la ingesta dietética de sal en pacientes
sensibles a la sal9,10. La respuesta de la PA a la restricción
dietética de sal es terapéuticamente útil en el tratamiento de la hipertensión. Sin embargo, la aceptación
estricta de una ingesta baja de sal en la dieta puede ser
una desventaja en la práctica clínica, puesto que puede
ser difícil de conseguir que los pacientes acepten esta
restricción. Si los BCC bloquean de forma fiable o eliminan la respuesta a la sal de la PA, deberían ser particularmente útiles para pacientes hipertensos que no
pueden o no desean reducir la ingesta dietética de sal.
Realizamos un estudio aleatorio y doble ciego,
controlado por placebo, durante el cual examinamos
la respuesta de la PA a un BCC, isradipina, y a un
inhibidor de la enzima conversora de angiotensina
(ECA), enalapril, con ingestas altas y bajas en sal en
pacientes con sensibilidad a la sal demostrada previamente. Enalapril se seleccionó por comparación
con isradipina, puesto que además de ser un antihipertensivo usado extensamente, la reducción de la
ingesta de sal dietética aumenta la dependencia de la
PA de la Angiotensina II11 y esto aumenta la eficacia
de los inhibidores de la ECA12,13.
Pacientes. Se seleccionaron para participar en este
estudio pacientes con hipertensión esencial de todas
las razas y de ambos sexos, de 21 años de edad o
más, de 36 hospitales. Se excluyeron los pacientes
que tenían otras enfermedades graves que necesitaban medicación y podían influir en los resultados del
estudio.
También se excluyeron los pacientes con alteraciones importantes en los parámetros de laboratorio o
en el electrocardiograma y los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a los BCC o a los inhibidores de la ECA.
Por medio de una revisión de la literatura y de la
anterior experiencia con isradipina en un estudio
preliminar14 se estimó que para demostrar una diferencia en la presión arterial diastólica (PAD) entre los
grupos de tratamiento de al menos 5 mm Hg, con
una desviación estándar de 10 mmHg con un valor
de p=0,05 y un 80% de poder, se necesitarían 65
pacientes por grupo, como mínimo.
Todos los pacientes rellenaron un documento, en
el que dieron su consentimiento por escrito, y que
fue aprobado por la junta institucional de revisión de
todos los centros participantes, antes de interrumpir
el tratamiento antihipertensivo. Este estudio aleatorio, estratificado por edades (edad ≤ 55 años o > 55
años), controlado por placebo, doble ciego y de grupo paralelo se resume en la figura 1.
DISEÑO DEL ESTUDIO
Fase de selección
Fase de tratamiento activo
5,0 mg BID isradipina
5,0 mg BID isradipina
2,5 mg BID
2,5 mg BID
10,0 mg BID isradipina
10,0 mg BID isradipina
5,0 mg BID
5,0 mg BID
5,0 mg BID enalapril
Placebo
5,0 mg BID enalapril
2,5 mg BID
2,5 mg BID
20,0 mg BID enalapril
20,0 mg BID enalapril
Placebo
10,0 mg BID
10,0 mg BID
Placebo BID
Placebo BID
Placebo BID
Sin límite Dieta baja en sodio
-9
-6
-3
Placebo BID
Dieta elevada en sodio
0
1
2
3
SEMANA
FIGURA 1. Diseño del estudio. BID = dos veces al día.
Dieta baja en sodio
4
7
8
9
10
11
37
EFECTOS DE ISRADIPINA O ENALAPRIL SOBRE LA PRESIÓN ARTERIAL
TABLA 1. CARATERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS DE TODOS LOS PACIENTES DE LOS GRUPOS ALEATORIOS
N
Edad (años)
Hombres (%)
Raza blanca (%)
Peso (libras)
VNaO (mmol/d)
Inicial
Dieta baja en sal
Dieta elevada en sal
PA (mm Hg)*
Sistólica
Diastólica
Todos los
pacientes
Isradipina
(dosis baja)
Isradipina
(dosis alta)
Enalapril
(dosis baja)
Enalapril
(dosis alta)
Placebo
397
53,6 ± 0,5
54,7
58,4
194 ± 2,0
72
53,0 ± 1,3
55,6
62,5
199 ± 5,0
86
53,5 ± 1,0
50,0
54,7
189 ± 3,9
89
53,8 ± 1,2
52,8
53,9
190 ± 4,1
72
54,2 ± 1,2
59,7
59,7
203 ± 5,2
78
53,5 ± 1,2
56,4
62,8
195 ± 4,1
0,94†
0,58†
0,73
0,16
166 ± 4
52 ± 1
315 ± 5
163 ± 9
53 ± 3
313 ± 12
166 ± 9
55 ± 2
321 ± 15
165 ± 7
52 ± 3
300 ± 10
170 ± 10
48 ± 2
315 ± 11
168 ± 9
50 ± 2
326 ± 12
0,98
0,27
0,61
16,1 ± 0,7
10,3 ± 0,2
15,6 ± 1,6
9,8 ± 0,5
17,5 ± 1,4
10,4 ± 0,5
15,5 ± 1,3
10,0 ± 0,5
17,9 ± 1,7
11,4 ± 0,7
14,0 ± 1,8
10,1 ± 0,6
0,40
0,35
P
PA=presión arterial.
*PA al final de la fase de ingesta elevada en sal - PA al final de la fase de ingesta baja en sal (fase de selección)
† Prueba de significación estadística mediante χ2*, todos los demás valores proceden de pruebas de ANOVA.
Fase de cualificación (selección): presión arterial. Se
determinó la presión arterial por personal entrenado
y certificado, después de que los pacientes permanecieran sentados al menos durante 15 minutos. Se
hicieron las lecturas en intervalos de 3 minutos con
un esfigmomanómetro de mercurio, y se obtuvo la
media para el análisis. Los pacientes que tuvieron
una presión arterial diastólica media sentados ≥ 95
mmHg y ≤ 115 mmHg, tres semanas después de
abandonar el tratamiento antihipertensivo y que
estaban recibiendo una dieta sin restricción de sal,
fueron seleccionados para los análisis posteriores.
Pruebas de sensibilidad a la sal. Los pacientes que
cumplieron los criterios iniciales de la PA se sometieron a pruebas de sensibilidad a la sal, durante
las cuales consumieron dietas encaminadas a aportar ≤ 80 mmol/día seguidos de ≥ 200 mmol/día,
durante períodos sucesivos de tres semanas, con el
consejo de dietistas con experiencia. La aceptación
de la dieta se valoró mediante la excreción de sodio
de orina de 24 horas y la recogida de orina,
mediante la excreción de creatinina. La excreción
de sodio en orina debía ser ≤ 88 mmol/día (objetivo 80 mmol + 10%) y ≥ 190 mmol/día (objetivo 200
± mol - 5%) al final de los períodos de ingesta alta
y baja de sal, respectivamente. Durante la fase del
estudio de ingesta elevada en sal, los pacientes
podían complementar sus dietas con tabletas de
sal. Las presiones arteriales se determinaron al
final de los períodos de tres semanas de ingesta
baja y alta de sal y sólo se seleccionaron para la aleatorización los pacientes en los cuales la PAD fue ≥
5 mm Hg al final del período de ingesta alta, en
comparación con la dieta baja.
Fase de tratamiento farmacológico. Todos los tratamientos farmacológicos se administraron dos veces
al día de acuerdo con un esquema de titulación forzada, donde las dosis iniciales se duplicaron después
de una semana y, después, el tratamiento continuó
durante tres semanas más. La dosis baja de isradipina comenzó con 2,5 mg dos veces al día y aumentó
hasta 5 mg dos veces al día; la dosis alta de isradipina comenzó con 5 mg dos veces al día y aumentó
hasta 10 mg dos veces al día. La dosis baja de enalapril comenzó con 2,5 mg dos veces al día y aumentó
hasta 5 mg dos veces al día, y la dosis alta de enalapril comenzó con 10 mg dos veces al día y aumentó
hasta 20 mg dos veces al día (figura 1). La aceptación
de los pacientes los tratamientos farmacológicos
prescritos debía ser mayor del 80%, y esto se determinó por el recuento de los comprimidos. Se determinó la presión arterial entre las 11 y 13 horas después de recibir la última dosis de medicación del
estudio. En este artículo se incluyen la PA y la excreción de sodio urinario de 24 horas medidas al principio (semana 0) y al final de la fase de tratamiento farmacológico y dieta elevada en sal (semana 4),
seguido de una fase de tratamiento con placebo y
dieta baja en sal de tres semanas (semana 7) y de una
fase de tratamiento bajo en sal (semana 11).
Control y análisis de los datos. Los datos se registraron como informes de un caso estandarizados en
cada hospital y se introdujeron en una base de datos
central, mediante monitores de estudios clínicos
(Clin Trials, Inc., Nashville, TN). Se realizaron los
análisis estadísticos en un centro independiente (Servicios de Investigación Médica, Highland Heights,
KY). Cuando era adecuado se aplicaron las siguien-
38
CHRYSANT, ET AL
AJH-OCTUBRE 1997-VOL. 10, N.º 10, PARTE 2
170
160
150
*
157,0
151,9
*
140
Presión
arterial
(mmHg)
140,9
130
120
110
103,0
99,9
100
92,7
90
*
*
80
350
300
250
Excreción
200
urinaria de Na+ 150
(mmol/d)
100
50
0
*
315
166
*
52
Sin límite
Dieta baja en sal Dieta elevada en sal
DIETA
*p<0,0001 frente a sin límite
FIGURA 2. Presión arterial sistólica y diastólica durante las fases de dieta sin límite de sal, baja en sal (≤ 88 mmol/d) y elevada en
sal (≥ 190 mmol/d) del período de selección (n=397). La presión arterial sistólica media se indica por el extremo superior de la barra y
el número, la presión arterial diastólica media se indica por el extremo inferior de la barra y el número. La SE se indica por las barras
horizontales. La presión arterial respondió adecuadamente. Las abreviaturas se corresponden con las de la figura 1.
tes pruebas estadísticas: análisis de varianza (ANOVA), test de la t, test de la F, test de Dunnet, test exacto de Fisher y test de χ2 de Cochran-Mantel-Haenzel.
Se utilizó en cada prueba un nivel de significación de
dos lados de 0,05. En el análisis de los datos se incluyeron todos los pacientes que terminaron el estudio.
Todas las variables se expresan como medias ± DE.
RESULTADOS
Se investigó la sensibilidad a la sal de la PA de 1916
pacientes y se comprobó la aceptación de las dietas
alta y baja en sal. De éstos, 464 se distribuyeron aleatoriamente para la fase de tratamiento farmacológico doble ciego y 1.449 se eliminaron por no aceptar
la dieta. De los 464 pacientes aleatorizados, 397
(85,6%) finalizaron el estudio. Los motivos de eliminación fueron: 28 (6%) por violar el protocolo, 22
(4,7%) por efectos secundarios y 13 (2,8%) por no
aceptar el tratamiento. Los datos demográficos de los
397 pacientes que terminaron el estudio se detallan
en la tabla 1. Los pacientes se distribuyeron igualmente en los cinco grupos, y no hubo diferencias en
edad, peso, sexo ni raza, excreción de sodio de 24
horas, ni variaciones de la PA entre las dietas baja y
alta en los grupos de pacientes. También se detallan
en la figura 2 las respuestas de la PA a la manipulación de la sal durante la fase inicial sin restricción de
sal y durante las dietas baja y alta en sal. Respecto a
la excreción de sodio de 24 horas durante estos períodos iniciales, en un estudio anterior14 se demostró
que los hombres excretaban más sodio que las mujeres (186 ± 5 frente 143 ± 5 mmol/día, p<0,001).
También se demostró que los individuos menores
de 55 años excretaban más sodio que los mayores de
55 años de edad (173 ± 6 frente a 157 ± 5 mmol/día,
p<0,04) y los blancos, marginalmente, más que los
negros (173 ± 5 frente a 157 ± 7 mmol/día, p=0,07).
Debe destacarse que en este estudio hubo un descenso limitado, pero estadísticamente significativo, de la
excreción de sodio con el tratamiento durante la fase
de ingesta elevada de sal, pero no durante la fase de
ingesta baja de sal (tabla 2).
Efectos de los fármacos sobre la presión arterial
durante las dietas elevada y baja en sal (semanas 0
a 4 y 7 a 11)
Placebo. La PA sistólica (PAS) y PAD, durante la die-
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EFECTOS DE ISRADIPINA O ENALAPRIL SOBRE LA PRESIÓN ARTERIAL
TABLA 2. PRESIÓN ARTERIAL Y EXCRECIÓN DE SODIO EN ORINA DURANTE EL TRATAMIENTO
ALEATORIO Y DOBLE-CIEGO
N
Fármaco
Ingesta de sal
PAD (mm Hg)
Isradipina (dosis baja)
Isradipina (dosis alta)
Enalapril (dosis baja)
Enalapril (dosis alta)
Placebo
PAS (mm Hg)
Isradipina (dosis baja)
Isradipina (dosis alta)
Enalapril (dosis baja)
Enalapril (dosis alta)
Placebo
VNaO (mmol/24 h)
Isradipina (dosis baja)
Isradipina (dosis alta)
Enalapril (dosis baja)
Enalapril (dosis alta)
Placebo
Semana 0
Placebo
Alta
Semana 4
Semana 0-Semana 4
Randomizado Randomizado
Alta
Alta
Semana 7
Semana 11
Semana 7-Semana 11
Placebo
Baja
Randomizado
Baja
Randomizado
Baja
72
86
89
72
78
102,8
102,4
103,5
103,3
103,0
±
±
±
±
±
0,6
0,5
0,6
0,7
0,6
92,7
92,4
94,8
91,6
99,1
±
±
±
±
±
0,9‡
0,9‡
0,8‡
1,1‡
0,8‡
10,1
10,0
8,7
11,8
3,9
±
±
±
±
±
0,8¶
0,8¶
0,7¶
0,9¶
0,7
94,4
93,6
94,9
94,9
95,4
±
±
±
±
±
0,9
0,8
0,8
1,0
0,8
90,2
88,2
88,6
85,3
92,4
±
±
±
±
±
0,9‡
0,9‡
0,9‡
1,1‡
0,9ns
4,2
5,4
6,3
9,6
1,3
±
±
±
±
±
0,9ns
0,9§
0,9|
|
1,0¶
0,7
72
86
89
72
78
157,2
155,8
157,4
158,0
156,8
±
±
±
±
±
1,9
1,6
1,3
1,5
2,0
141,4
141,7
146,6
142,3
154,5
±
±
±
±
±
1,7‡
1,4‡
1,6‡
2,2‡
1,9*
15,7
14,1
10,9
15,7
2,4
±
±
±
±
±
1,5¶
1,5¶
1,3|
|
1,7¶
1,4
143,4
143,7
144,1
146,1
143,8
±
±
±
±
±
1,9 137,0
1,6 135,0
1,7 135,9
2,0 131,0
1,6 1444,4
±
±
±
±
±
1,6‡
1,4‡
1,7‡
2,1‡
1,8ns
6,4
8,7
8,2
15,1
–0,6
±
±
±
±
±
1,3§
1,2¶
1,5¶
1,7¶
1,3
72
86
89
72
78
313
312
300
315
326
±
±
±
±
±
12
15
10
11
12
273
274
235
248
250
±
±
±
±
±
13*
12*
9‡
12‡
11‡
40
48
65
67
75
±
±
±
±
±
15ns
17ns
11ns
14ns
12
87
85
93
95
91
±
±
±
±
±
6
4
5
8
6
±
±
±
±
±
7ns
5*
6ns
4ns
5ns
–6
–16
–6
–3
6
±
±
±
±
±
7ns
6ns
5ns
8ns
6
93
101
99
98
85
PAS=presión arterial sistólica; PAD=presión arterial diastólica; VnaO=excreción de sodio en orina; el resto de las abreviaturas se
corresponden con las de la tabla 1. PA y VNAO en la semana 0 frente a la semana 4 o en la semana 7 frente a la semana 11;
*p≤0,01; †p<0,001; =‡p<0,0001, ns=no significativo.
PA y VNAO en la semana 0 frente a la semana 4 o en la semana 7 y semana 11 frente a placebo; §p≤0,01; ||p<0,001; ¶p<0,0001
Ver las dosis en el apartado de Métodos.
ta alta y baja en sal y placebo (semana -0 y semana 7) se detallan en la tabla 2. Las diferencias entre los
cinco grupos no fueron significativas. Sin embargo,
hubo un descenso significativo en la PAS y PAD en
todos los grupos, 12,8 ± 0,7 mmHg para la sistólica,
y 8,4 ± 0,3 mmHg con restricción de sal (p<0,0001).
Estos cambios reflejan el efecto reductor sobre la PA
que ejerce la dieta baja en sal en pacientes hipertensos sensibles a la sal.
Dosis altas y bajas de isradipina. No hubo diferencias
significativas entre las dosis altas y bajas de isradipina
en cuanto al efecto reductor de la PA durante los períodos de ingesta alta y baja de sal (tabla 2). Sin embargo, ambas dosis de isradipina combinadas ejercieron
un efecto antihipertensivo mayor durante el período
de dieta alta en sal que con dieta baja en sal (14,9 ± 1,5
y 7,6 ± 1,3 mmHg para la PA sistólica y 10,1 ± 0,6 frente a 4,8 ± 0,9 mmHg para la PA diastólica, p<0,001).
Dosis altas y bajas de enalapril. La dosis alta de enalapril fue más eficaz que la dosis baja para reducir la
PAS (p=0,02) y la PAD (p<0,01) durante los períodos
de ingesta alta y baja en sal del estudio (p<0,01 para
PAS y PAD, tabla 2).
También durante la fase dietética de ingesta baja
en sal, el porcentaje de pacientes que consiguieron
una respuesta buena de la PA fue más alta con dosis
altas que con dosis bajas de enalapril (80,6 y 64,0%,
respectivamente, p<0,02). Por el contrario, las respuestas con dosis altas y bajas de isradipina fueron
similares (64,0 y 55,6%, respectivamente, p=0,33).
Enalapril e isradipina durante la dieta alta y baja
de sal. Combinando las dosis altas y bajas de enalapril e isradipina, y comparando sus efectos antihipertensivos, encontramos que no había diferencias
estadísticamente significativas entre enalapril e isradipina durante la dieta elevada en sal. Sin embargo,
durante la dieta baja en sal, enalapril ejerció un efecto antihipertensivo mayor que isradipina sobre la
PAS (11,3 ± 1,2 y 7,7 ± 0,9 mmHg, p<0,02) y PAD (7,7
± 0,7 y 4,8 ± 0,6 mmHg, p<0,002).
El efecto farmacológico de isradipina y enalapril
se calculó sustrayendo los valores de la PA del tratamiento con fármacos de los valores del período de
tratamiento con placebo, durante las dietas altas y
bajas en sal en todos los pacientes. Los pacientes sirvieron como sus propios controles. Sin embargo,
hubo un descenso en la excreción de sodio desde el
40
CHRYSANT, ET AL
Presión
arterial
(mmHg)
Isradipina
Enalapril
Semana 0
Placebo
Tratamiento farmacológico
Placebo
Excreción
urinaria de Na+
(mmol/d)
Semana 0
(Placebo)
Semana 4
Semana 7
(Tratamiento
farmacológico)
Semana 11
FIGURA 3. Presión arterial sistólica y diastólica y excreción de sodio en orina de los pacientes tratados con isradipina, enalapril y placebo al comienzo (semana 0) y al final (semana 4) de las fases de tratamiento con dieta elevada en sal (200-250 mmol/d) y al comienzo (semana 7) y al final (semana 11) de la fase de tratamiento con dieta baja en sal (50-80 mmol/d). El extremo superior de la barra es
la presión arterial sistólica y el inferior, la presión arterial diastólica. La SE se indica por las barras horizontales. Los símbolos entre
paréntesis o los números indican significación entre los grupos de tratamiento: *p≤0,0001, NS=no significativo, † p≤0,0001 frente a
semana 0, ‡ p<0,0001 frente a semana 4. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la excreción urinaria de Na+
entre los hipertensos tratados con isradipina o enalapril frente a placebo en las semanas 0, 4, 7 u 11.
tratamiento con placebo y elevado en sal hasta el tratamiento farmacológico con dieta elevada en sal. Es
difícil de calcular qué efecto podría tener esto sobre
la acción del fármaco sobre la PA. Esta diferencia en
la excreción de sal no se observó durante el período
de tratamiento con placebo y dieta baja en sal ni en
el período de tratamiento farmacológico con dieta
baja en sal.
Interacción entre la sal y el fármaco en la respuesta
de la presión arterial. El principal objetivo de esta
investigación fue determinar la interacción de la
ingesta dietética de sal y la acción antihipertensiva
de isradipina y enalapril.
En comparación con el período de tratamiento y
dieta elevada en sal (semana 4), la PAS y la PAD se
redujeron significativamente más al final del período
de tratamiento y dieta baja en sal (semana 11), con
isradipina y enalapril, independientemente de la
dosis de cada fármaco (p<0,01). Por tanto, el efecto
antihipertensivo de ambos fármacos aumentó reduciendo la ingesta dietética de sal (figura 3). Sin
embargo, con respecto a isradipina, su efecto antihipertensivo fue mayor durante la ingesta elevada de
sal (semana 4) que durante la ingesta baja de sal
(semana 11), al contrario que enalapril que tuvo un
efecto antihipertensivo mayor durante la ingesta baja
en sal. Otro objetivo de este estudio fue investigar si
el tratamiento farmacológico con isradipina o enalapril afectaba a la sensibilidad de la PA a la sal de la
dieta en estos pacientes hipertensos sensibles a la sal.
En la figura 4 se ilustra la relación entre la excreción uniforme de sodio en orina y la presión arterial
media (PAM). La figura se construyó relacionando
los valores medios de excreción de sodio urinario (±
SE) y la PAM en las semanas -3 y 0 durante el perio-
Excreción urinaria de sodio (mEq/d)
EFECTOS DE ISRADIPINA O ENALAPRIL SOBRE LA PRESIÓN ARTERIAL
41
Período de selección
Período de tratamiento farmacólogico
Isradipina
Enalapril
Placebo
Presión arterial sistólica (mmHg)
FIGURA 4. Relación entre la excreción urinaria de sodio y con la presión arterial media en toda la población durante el periodo de
selección y para los grupos tratados con isradipina, enalapril y placebo durante el periodo doble-ciego. Los valores medios de la presión
arterial y de la excreción urinaria de sodio se expresan por símbolos, la SE se muestra en las líneas verticales y horizontales. Isradipina redujo la respuesta de la presión arterial a la ingesta de sal en comparación con enalapril y placebo.
do de selección y en la semana 4 (dieta elevada en
sal) y en la semana 11 (dieta baja en sal), durante la
fase de tratamiento aleatorio. En este gráfico, conocido como curva de natriuresis de presión, la recíproca
de la pendiente es una medida conveniente de la
sensibilidad de la PA a la sal. Las pendientes de las
líneas se calcularon para cada paciente por separado
y se realizaron comparaciones entre el origen y los
tratamientos con isradipina y enalapril mediante
ANOVA con el test de Dunnett. Las pendientes
medias de las líneas que conectan la PA media obtenida durante la fase de selección son similares en los
pacientes tratados con placebo (p=0,98) y en los tratados con enalapril (p=0,12) durante la fase dobleciega, lo que indica un grado similar de respuesta de
la PA a la sal. Por el contrario, en los pacientes tratados con isradipina se observó una pendiente media
más pronunciada en comparación con el periodo de
selección (p=0,001), lo que indica una inhibición del
efecto de la sal sobre la PA.
Sin embargo, es posible que la pendiente de la curva de enalapril pudiera haber estado afectada por su
separación al principio, debido al mayor efecto hipo-
tensor de enalapril durante el período de ingesta baja
en sal.
Aceptación, efectos secundarios/abandonos. La
aceptación, valorada por el recuento de comprimidos
en cada visita, fue excelente, superando el 96% en
todos los grupos, a lo largo de los períodos de selección y del estudio doble-ciego. No hubo diferencias
significativas en el número de abandonos de cada
grupo aleatorio (p=0,51). De los 22 sujetos que abandonaron el estudio debido a efectos secundarios, 4 se
trataron con dosis bajas de isradipina, 10 con dosis
altas de isradipina, 2 con dosis bajas de enalapril y 4
con dosis altas de enalapril y 2 con placebo (p=0,11).
Combinando todos los efectos secundarios, enalapril
se asoció con significativamente menos efectos
secundarios que isradipina (p=0,004).
DISCUSIÓN
En este estudio multicéntrico, de gran tamaño, aleatorio, controlado por placebo y paralelo se analizó el
efecto de la sal de la dieta sobre la acción hipotensora
42
CHRYSANT, ET AL
de isradipina (un BCC) y enalapril (un inhibidor de
ECA) en pacientes hipertensos sensibles a la sal. Nuestros resultados demuestran que el efecto antihipertensivo de isradipina fue mayor durante la ingesta elevada en sal que durante la ingesta baja de sal, mientras
que enalapril ejerció una acción antihipertensiva similar durante ambas dietas. En estudios anteriores también se demostró que el efecto antihipertensivo de un
BCC no variaba o aumentaba con un dieta sin restricción de sal1-12. Nuestra observación de un efecto antihipertensivo mayor de enalapril durante una ingesta
baja de sal que durante una ingesta alta no fue inesperado, puesto que otros investigadores han demostrado
un efecto sinérgico de la restricción de la sal y de los
inhibidores de la ECA6,13-15.
La acción hipotensora mayor de isradipina durante la fase de ingesta alta de sal del estudio se debió
probablemente a los valores iniciales más altos de la
PA debidos a la ingesta elevada en sal. Debe destacarse, sin embargo, que la excreción de sodio durante la fase de tratamiento con fármacos e ingesta elevada en sal del estudio fue más baja que la fase de
placebo con ingesta elevada en sal del estudio. Es
difícil calcular qué efecto podría haber tenido esto
sobre la acción antihipertensiva de isradipina y enalapril. Esta diferencia en la excreción de sodio no se
observó durante los períodos de placebo y de tratamiento farmacológico con ingesta baja en sal. Durante la ingesta baja de sal, el efecto antihipertensivo de
isradipina fue menor debido a que la PA fue más baja
durante la fase de placebo y de ingesta baja en sal del
estudio. Otros investigadores han publicado observaciones similares3,10,11. En este estudio, sin embargo,
el efecto antihipertensivo combinado de isradipina y
la restricción de sal fue mayor que el efecto de isradipina durante el periodo de ingesta elevada de sal.
En una publicación anterior16 de datos de este estudio describimos los efectos antihipertensivos de la
dieta alta y baja en sal antes de que los pacientes se
distribuyeran aleatoriamente al tratamiento con isradipina o enalapril. En esa publicación afirmamos que
la reducción moderada de sal producía una disminución importante de la PA, que es similar en magnitud
a la producida por los antihipertensivos. Además, el
efecto reductor de la PA de la dieta baja en sal fue
similar en los pacientes hipertensos e independiente
de la edad, raza, sexo y peso16. En otra publicación de
datos obtenidos en ese estudio, Weir et al17 demostraron que había una diferencia racial en la respuesta al tratamiento durante la ingesta elevada de sal,
respondiendo mejor los negros que los blancos a la
acción hipotensora de isradipina, mientras que los
blancos respondían mejor a la acción hipotensora de
enalapril. Sin embargo, durante la fase de ingesta
baja en sal no se demostraron diferencias raciales de
la respuesta de la PA al tratamiento farmacológico.
AJH-OCTUBRE 1997-VOL. 10, N.º 10, PARTE 2
Respecto a otros efectos secundarios de la sal,
algunos investigadores han publicado previamente
que los pacientes hipertensos sensibles a la sal responden a una ingesta elevada de sal con alteraciones
hemodinámicas renales desfavorables, que consisten
en un descenso del flujo sanguíneo renal, aumento
de la resistencia vascular renal y de la fracción de filtración, y ningún cambio o aumento en la tasa de filtración glomerular6,9,18,19. Además, la ingesta elevada
de sal por estos pacientes aumenta la excreción renal
de proteínas, lo cual puede ser negativo para la función renal a largo plazo18. Nosotros hemos desarrollado también en ratas con hipertensión espontánea
un modelo de hipertensión baja en renina y sensible
a la sal y hemos demostrado que la ingesta elevada
de sal aumenta la PA, la resistencia vascular sistémica y renal, reduce el flujo sanguíneo renal y la tasa de
filtración glomerular, y produce glomerulosclerosis
grave20,21. Resnick et al10 publicaron que la ingesta elevada de sal origina un aumento de la concentración
intracelular de calcio y un descenso de la concentración intracelular de magnesio. Estas alteraciones
iónicas, que producen un aumento de la resistencia
vascular sistémica y de la hipertensión, se invierten
con la administración de un BCC6,9,18,19,22. Por tanto, la
acción hipotensora de los BCC se ha atribuido a su
interferencia con el cambio intracelular de iones calcio que produce vasodilatación y descenso de la
resistencia vascular sistémica y también leve natriuresis6,8,19,20, aunque dicha natriuresis no se observó en
este estudio. La razón de esto podría deberse a la
recogida tardía de orina, puesto que la natriuresis
observada con BCC ocurre pronto.
En este estudio, respecto a las curvas de natriuresis de presión, isradipina redujo y enalapril no afectó a la pendiente de la línea que relacionaba la PAM
con la excreción de sodio, que es una medida de la
respuesta a la sal de la PA, lo que indica que los diferentes efectos de los dos fármacos sobre el manejo
del sodio renal pueden ser responsables de las diferencias en sus efectos sobre la PA.
Resnick et al10 han demostrado cambios similares
en la pendiente de la línea que relaciona la PA y la
excreción urinaria de sodio durante el tratamiento
con nifedipina, pero Kimura et al6 no encontraron
ningún efecto de nicardipina sobre la pendiente de la
curva de la función renal y captopril redujo considerablemente esta pendiente. La base del desacuerdo
de nuestras observaciones con las de Kimura et al no
está clara, aunque, además de ejercer diferentes efectos sobre la PA y el manejo del sodio renal, es tentador especular que isradipina y enalapril puedan ejercer diferentes efectos sobre la hemodinámica renal en
individuos sensibles a la sal. Campese et al 18 han
demostrado que nifedipina bloquea el aumento de la
función de filtración, que procede de la carga de sal
EFECTOS DE ISRADIPINA O ENALAPRIL SOBRE LA PRESIÓN ARTERIAL
en pacientes hipertensos sensibles a la sal, y es probable que isradipina ejerza una acción similar, puesto que ambas son dihidropiridinas. Los aumentos de
la fracción de filtración18,19, presión glomerular18, y
excreción de proteínas19, provocada por la carga de
sal en pacientes hipertensos sensibles a la sal, indica
que la ingesta elevada de sal puede predisponer a la
lesión renal en algunos pacientes hipertensos. Si un
descenso en la sensibilidad a la sal de la PA se equipara con la recuperación de la normalidad de las respuestas hemodinámicas, los BCC pueden ser especialmente eficaces para prevenir la lesión renal en
pacientes con hipertensión esencial sensibles a la sal.
Hasta la fecha, los estudios que han descrito una
superioridad aparente de los inhibidores de la ECA
sobre otros antihipertensivos para reducir la proteinuria y mejorar el descenso de la función renal, en
pacientes diabéticos con reducción de la función
renal, no han clasificado a los pacientes por la sensibilidad a la sal23. Sin embargo, debe afirmarse que la
restricción a la sal todavía es controvertida y podría
producir efectos secundarios indeseables. En un
estudio similar, McCarron et al24 publicaron que aunque el tratamiento con isradipina fue eficaz para
reducir la PA en hipertensos sensibles a la sal que
recibían una ingesta elevada en sal, la restricción de
sal, a pesar de ser eficaz para reducir la PA, se asoció
con reducciones importantes de todos los micronutrientes y con cambios lipídicos no deseables. En
otros estudios, Alderman et al25,26 encontraron una
mayor incidencia de morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes hipertensos que consumían
dietas bajas en sal en comparación con aquellos que
recibían una dieta sin restricción de sal. Aunque los
dos últimos estudios se han criticado por razones
metodológicas, hay, sin embargo, documentación
contraria que requiere estudios más profundos.
Actualmente, debe recomendarse una restricción
moderada de la sal a pacientes hipertensos sensibles
a la sal, sola o combinada con tratamientos antihipertensivos.
APÉNDICE
Investigadores participantes: Maria Canossa-Terris,
MD, Miami FL; A. Carr, MD, Augusta, GA; R. Centor,
MD, Birmingham, AL; Steven G. Chrysant, MD, PhD,
Oklahoma City, OK; R. Coalson, MD, Dayton, OH;
Jerome D. Cohen, MD, St. Louis, MO; g. Eisner, MD,
Washington, DC; R. Graham, MD, Altamonte
Springs, FL; J. Gray, MD, Golden Valley, MN; Bruce P.
Hamilton, MD, y J. Hamilton, Md, Baltimore, MD; L.
Hebert, MD, y W. Bay, MD, Columbus, OH; J. Holtzman, MD, Minneapolis, MN; Lance W. Kirkegaard,
MD; N. Lasser, MD, Newark, NJ; Andrew J. Lewin,
MD, Los Angeles, CA; T. Littlejohn, MD, Winston-
43
Salem, NC; A. Mangione, MD, PharmD, Jenkintown,
PA; David A. McCarron, MD, Portland, OR; D, Nash,
MD, Syracuse, NY; J. Ondrejicka, MD, Jacksonville
Beach, FL; S. Oparil, MD, Birmingham, AL; L. Resnick, MD, Detroit, MI; S. Rosenblatt, MD, Irvine, CA;
D. Ruff, MD, San Antonio, TX; A. Salel, MD, Encinitas, CA; D. Schumacher, MD, Columbus, OH; H. Serfer, DO, Hollywood, FL; J. Sullivan, MD†, Memphis,
TN; A. Taylor, MD, PhD, Houston, TX; R. Townsend,
MD, Philadelphia, PA; Alan B. Weder, MD, Ann
Arbor, MI; Myron H. Weinberger, MD, Indianapolis,
IN; Matthew R. Weir, MD, Baltimore, MD.
† Fallecido.
BIBLIOGRAFÍA
1. Morgan T, Anderson A, Wilson D, Myers J, Murphy J,
Nowson C: Paradoxical effect of sodium restriction on
blood pressure in people on slow-channel blocking
drugs. Lancet 1986;1: 793.
2. Kingswood JC, Thompson FD: Sodium, blood pressure, and calcium antagonists. Lancet 1986;1:1102.
3. Nicholson JP, Resnick LM, Laragh JH: The antihypertensive effect of verapamil at extremes of dietary
sodium intake. Ann Intern Med 1987;107:329-334.
4. Leonetti G, Rupoli L, Sangiorgio P, Gradnik R, Cuspidi C, Bolla G, Zanchetti A: Effects of different sodium
intakes on the antihypertensive and renal effects of
single oral doses of nifedipine in hypertensive patient.
J Cardiovasc Pharm 1987;10:S138-139.
5. Luque-Otero M, Fernández-Pinilla C, Catalán P, Martell-Clarós N, Fernández-Cruz A, Martínez-Gómez
ME: Acute antihypertensive effect of nifedipine on
high and low salt diet. J Cardiovasc Pharm
1987;10:S147-S148.
6. Kimura G, Deguchi F, Kojima S, Ashida T, Yoshimi H,
Abe H, Kawano Y, Yoshida K, Imanishi M, Kawamura
K, Kuramochi M, Omae T: Antihypertensive drugs
and sodium restriction. Analysis of their interaction
based on pressure-natriuresis relationship. Am J
Hypertens 1988;1:372-379.
7. Redón-Más J, Abellán-Alemán J, Aranda-Lara P, Delafiguera-Von Wichman M, Luque-Otero M, RodicioDíaz JL, Ruilope-Urioste LM, Velasco-Quintana J:
Antihypertensive activity of verapamil: impact of dietary sodium. J Hypertens 1993;11:665-671.
8. Luft FC, Fineberg NS, Weinberger MH: Long-term
effect of nifedipine and hydrochlorothiazide on blood
pressure and sodium homeostasis at varying levels of
salt intake in mildly hypertensive patients. Am J
Hypertens 1991;4:752-760.
9. Campese VM: Effects of calcium antagonists on deranged modulation of the renal function curve in salt-sensitive patients with essential hypertension. Am J Cardiol 1988;62:85G-91G.
10. Resnick LM, Gupta RK, DiFabio B, Barbagallo M,
Mann S, Marion R: Intracellular ionic consequences of
dietary salt loading in essential hypertension. Relation
to blood pressure and effects of calcium channel blockage. J Clin Invest 1994;94:1269-1276.
sumario
44
CHRYSANT, ET AL
11. Donnelly R, Elliott HL, Merdith PA, Kelman AW,
Reid JL: Nifedipine: individual responses and concentration-effect relationships. Hypertension 1988;12:
443-449.
12. Ritz E, Schmid M, Ji-Zhen G, Mann J: Salt and the
action of calcium antagonists. J Cardiovasc Pharm
1988;12:S53-S56.
13. Gavras H, Ribeiro AR, Gavras I, Brunner HR: Reciprocal relation between renin dependency and sodium
dependency in essential hypertension. N Engl J Med
1976;295:1278-1283.
14. Navis G, de Jong PE, Donker AJM, van der Kem GK, de
Zeeuw D: Diuretic effects of angiotensin-converting
enzyme inhibition: comparison of low and liberal
sodium diet in hypertensive patients. J Cardiovasc Pharmacol 1987;9:743-748.
15. MacGregor GA, Markandu ND, Singer DRJ, Cappuccio FP, Shore AC, Sagnella GA: Moderate sodium restriction with angiotensin converting enzyme inhibitor
in essential hypertension: a double blind study. BMJ
1987;294:531-534.
16. Chrysant SG, Weir MR, Weder AB, McCarron DA,
Canossa-Terris M, Cohen JD, Mennella RF, Kirkegaard
LW, Lewin AJ, Weinberger MH: There are no racial,
age, sex or weight differences in the effect of salt on
blood pressure in salt-sensitive hypertensive patients.
Arch Intern Med 1997;157:2489-2494.
17. Weir MR, Chrysant SG, McCarron DA, Canossa-Terris
M, Cohen JD, Gunter PA, Lewin AJ, Mennella RF, Kirkegaard LW, Hamilton JH, Weinberger MH, Weder AB:
Influence of race and dietary salt on the antihypertensive efficacy of an angiotensin-converting enzyme inhibitor or a calcium channel antagonist in salt-sensitive
hypertensives. Hypertension 1998;31:1088-1096.
18. Campese VM, Pairse M, Karubian F, Bigazzi R: Abnormal renal hemodynamics in black salt-sensitive
AJH-OCTUBRE 1997-VOL. 10, N.º 10, PARTE 2
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
patients with hypertension. Hypertension 1991;18:805812.
Weir MR, Dengel DR, Behrens MT, Goldberg AP: Saltinduced increases in systolic blood pressure affect
renal hemodynamics and proteinuria. Hypertension
1995;25:1339-1344.
Chrysant SG, Walsh GM, Kem DC, Frohlich ED:
Hemodynamic and metabolic evidence of salt sensitivity in spontaneously hypertensive rats. Kidney Int
1979;15:33-37.
Chrysant SG, Mandal AK, Nordavist JA: Renal functional and organic changes induced by salt and prostaglanding inhibition in spontaneously hypertensive
rats. Nephron 1980;25:151-155.
Cappuccio FP, Markandu ND, Sagnella GA, Singer
DR, Miller MA, Buckley MG, MacGregor GA: Acute
and sustained changes in sodium balance during difedipine treatment in essential hypertension. Am J Med
1991;91:223-228.
Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD, for the
Collaborative Study Group. The effect of angiotensinconverting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med 1993;329:1456-1462.
McCarron DA, Weder AB, Egan BM, Grishna GG
Morris CD, Cohen M, Oparil S: The blood pressure
and metabolic responses to moderate sodium restriction in isradipine-treated hypertensive patients. Am J
Hypertens 1997;10:68-76.
Alderman MH, Madhavan S, Cohen H, Sealey JE,
Laragh JH: Low urinary sodium is associated with
greater risk of myocardial infarction among treated
hypertensive men. Hypertension 1995;25:1144-1152.
Alderman MH, Cohen H, Madhavan S: Dietary
sodium intake and mortality: The National Health and
Nutrition Examination Survey (NHANES 1). Lancet
1998;351:781-785.