1. Ingeniería

Actas clave de un simposio en vivo realizado en la
13ª Conferencia Internacional Sobre Linfoma Maligno
(International Conference on Malignant Lymphoma,
ICML) en Lugano, Suiza
Proporcionadas por
MediCom Worldwide, Inc.
MediCom Worldwide, Inc. reconoce
el apoyo de La Sociedad de Lucha
contra la Leucemia y el Linfoma (LLS)
Esta actividad ha recibido el apoyo de becas educativas
de Takeda Oncology and Seattle Genetics, Inc.
IINTRODUCCIÓN
Franco Cavalli, MD, FRCP
Desde su descubrimiento en 1832 se han logrado
importantes avances en el diagnóstico, tratamiento y
manejo del linfoma de Hodgkin (LH). Estos avances
han llevado a importantes reducciones en el índice de
mortalidad atribuible al LH.1 A pesar de estos importantes
avances, siguen presentándose desafíos en el tratamiento
y el manejo del LH y, como resultado, abundan las
preguntas referidas al tratamiento.
En la actualidad, se están investigando tres preguntas
terapéuticas:
1.¿Cuál es el papel de la radioterapia para los pacientes
con LH en estadio temprano?
2.¿Cuál es la mejor opción de tratamiento para
los pacientes con LH avanzado: doxorrubicina,
bleomicina, vinblastina y dacarbazina (ABVD) o
bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida,
vincristina, procarbazina y prednisona (BEACOPP)?
3.¿Cuál es el papel de la tomografía por emisión de
positrones de fluorodesoxiglucosa (TEP-FDG) en la
adaptación del tratamiento?
Esta actividad resume los conocimientos actuales sobre el
tratamiento del LH.
ABORDAJES ÓPTIMOS PARA EL TRATAMIENTO DE PRIMERA
LÍNEA DEL LINFOMA DE HODGKIN
Tim Illidge, PhD, MRCP, FRCR, FRCPath
En la práctica clínica actual, la selección del tratamiento
de primera línea para los pacientes con LH debería
equilibrar el potencial de cura con la menor cantidad
de complicaciones y la supervivencia óptima. Uno
de los mayores desafíos con el LH es la calidad de
la supervivencia y que la expectativa de vida de los
pacientes curados no es equivalente con la de los
controles emparejados por edad. Los pacientes curados
de LH suelen morir en forma prematura de neoplasias
secundarias y complicaciones del tratamiento
(Figura 1).2 Como lo muestra la Figura 1, 5 años después
de haber recibido quimioterapia combinada con
radioterapia, el riesgo de un LH recidivante no es una
inquietud. Sin embargo, existe un riesgo mucho mayor
de neoplasias secundarias y eventos cardiovasculares. Es
importante destacar que las curvas están basadas en datos
más antiguos que utilizaron campos de radiación que ya
no se utilizan. Los datos modernos confirman que evitar
la radiación de las mamas y el corazón reduce el riesgo de
eventos cardíacos o cánceres secundarios inducidos por
la radiación. Si bien estas modificaciones a la forma en
que tratamos el LH han reducido algunos de los efectos
tardíos, estos siguen siendo eventos significativos y muy
importantes para los pacientes.
Además de reducir o eliminar los eventos tardíos,
también es importante tener en cuenta las toxicidades del
tratamiento. Estas incluyen el impacto del tratamiento
en la fertilidad, la inducción de segundos cánceres, la
toxicidad cardíaca, pulmonar y un punto muy descuidado:
la calidad de vida. Esta puede ser bastante mala para
muchos sobrevivientes del LH.
Por lo tanto, el desafío es aumentar la cantidad de
pacientes con remisiones duraderas al tiempo que se
disminuye la probabilidad de efectos secundarios a largo
plazo. Esto es aún más importante para los adultos jóvenes
con LH, ya que estos pacientes tienen muchos años
productivos por delante.
1
Figura 1. Riesgo acumulativo aproximado de linfoma
de Hodgkin recurrente, afecciones malignas secundarias
y eventos cardiovasculares en pacientes que reciben
radioterapia + quimioterapia para linfoma de Hodgkin en
estadio temprano2
Cumulative Occurrence (%)
40
Recurrent Hodgkin lymphoma
Second malignant condition
Cardiovascular events
30
20
10
0
0
5
10
15
20
25
30
Years
Adaptado de: Armitage, 20102
El manejo actual del LH debería centrarse en optimizar
el tratamiento de cada paciente individualmente. Para
los pacientes con enfermedad en estadio temprano, los
estudios recientes se han centrado en alejarse de la simple
evaluación del riesgo clínico a integrar el tratamiento
con TEP-FDG adaptado a la respuesta para evitar la
radioterapia en pacientes TEP negativos después de la
quimioterapia inicial. En tanto para los pacientes con
enfermedad avanzada, el enfoque ha estado en el aumento
y disminución graduales del tratamiento, guiados por la
respuesta temprana a la quimioterapia con TEP-FDG,
así como en integrar fármacos nuevos a regímenes
establecidos modificados.
La estratificación del riesgo es clave para la selección
del tratamiento adecuado
Una evaluación precisa del estadio de la enfermedad en
pacientes con LH es vital para la selección del tratamiento
adecuado. La Figura 2 muestra el paradigma de asignación
de riesgo clínico actual en el Grupo de estudio alemán de
Hodgkin (German Hodgkin Study Group, GHSG).
Figura 2. Asignación de riesgo clínico del Grupo de
estudio alemán de Hodgkin
Stage (Ann Arbor)
Risk Factors
None
≥ 3 LK-Areas
IA, IB, IIA
IIB
IIIA, IIIB
IVA, IVB
Early Favorable
Advanced
Elevated ESR
Large Med Mass
Extranodal Disease
Una enfermedad favorable temprana no presenta ninguno
de los factores de riesgo, mientras que la enfermedad
desfavorable incluye a aquellos pacientes con enfermedad
en estadio temprano que tienen un factor de riesgo.
Por último, la enfermedad avanzada incluye a aquellos
pacientes con varios de los factores de riesgo.
Tratamiento del linfoma de Hodgkin favorable en
estadio temprano
En la actualidad, la atención estándar para la enfermedad
en estadio temprano es de 2 ciclos de ABVD más 20 Gy de
radiación.3 El ensayo fundamental realizado por el GHSG
comparó 4 ciclos de ABVD más 30 Gy de radiación con 2
ciclos de ABVD más 20 Gy de radiación y mostró que el
período libre de tumor desde el fracaso del tratamiento
(LTFT) fue casi idéntico en los dos grupos, lo que sugiere
que la reducción de la intensidad del régimen no condujo
a la pérdida de eficacia.3 En este estudio grande (n = 1370)
y bien llevado, con una mediana de seguimiento de 7.5
años, el tratamiento de menor intensidad fue asociado
a un índice de curación del 90% con tratamiento de
primera línea y el 95% de los pacientes aún vivía 5 años
después. Como es improbable que sean posibles mayores
mejoras en cuanto a la supervivencia y la cura, el enfoque
actual tal vez debería cambiar ahora a minimizar los
eventos tardíos de toxicidad. Hay varias estrategias que
están intentando alcanzar esta meta.
Las siguientes son tres estrategias posibles para reducir
los eventos tardíos mientras se mantienen los índices de
curación elevados:
1. Eliminar la radioterapia y aumentar la quimioterapia.
2.Eliminar los fármacos “tóxicos y menos eficaces”
incluidos en el ABVD, como parte del tratamiento de
modalidad combinada
3.Reducir la cantidad de pacientes que se someten a
radioterapia mediante la TEP-FDG ajustada según
la respuesta.
Eliminar la radioterapia con mayor cantidad de ciclos
de quimioterapia
El estudio HD6, realizado por el Instituto Nacional
del Cáncer de Canadá (National Cancer Institute of
Canada, NCIC)/Grupo Oncológico Cooperativo del Este
(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG), fue un
estudio aleatorizado que comparó la quimioterapia sola
con ABVD con un tratamiento que incluye radioterapia
en pacientes con LH de estadio limitado.4 El estudio se
cerró en forma prematura en 2002, con 399 pacientes
inscritos, después de los resultados favorables logrados
en el ensayo H8, que mostraron excelentes resultados con
una modalidad combinada de tratamiento que utilizó
campos de radioterapia mucho menores al aplicarla en
el campo implicado (involved-field radiotherapy, IFRT).
Se estratificó a pacientes con LH no voluminosos en
estadio clínico I a IIA en cohortes de riesgo favorables
y desfavorables. Los pacientes asignados al tratamiento
2
que incluía radiación recibieron radiación nodal subtotal
si el riesgo era favorable o tratamiento combinado si el
riesgo era desfavorable. Los pacientes asignados a ABVD
recibieron de 4 a 6 ciclos de tratamiento. Después de
una mediana de seguimiento de 4.2 años, los autores del
estudio HD6 concluyeron que en los pacientes con LH
de estadio limitado no se observaron diferencias en la
supervivencia general (SG) entre los pacientes asignados
en forma aleatoria al tratamiento que incluía radioterapia
o ABVD sola, pero se observó una falta de progresión
de la enfermedad de 5 años que fue superior en los
pacientes que recibieron radioterapia.4 Posteriormente,
un análisis del seguimiento más prolongado (mediana
de 11.3 años), reveló que la supervivencia de los pacientes
del grupo con ABVD había sido mejor comparada con
los pacientes que recibieron radioterapia (SG 94% vs.
87%, respectivamente).5 El índice de SG más elevado
se atribuyó a una tasa inferior de mortalidad por otras
causas, lo que incluyó 5 muertes por eventos inusuales.
Al incluir estas muertes inusuales, desde un punto de
vista estadístico, corregí información engañosa que
no es atribuible a la radioterapia. No se informaron
muertes debidas a “otras causas” en el grupo que solo
recibió quimioterapia o en el grupo favorable con
irradiación nodal subtotal (subtotal nodal irradiation,
STNI). El desequilibrio es engañoso en favor del grupo de
quimioterapia sola. Sin estos eventos inusuales, este sería
un estudio negativo sin una diferencia en la supervivencia
del grupo de quimioterapia sola y con un control tumoral
significativamente mejor en el grupo de radioterapia. Lo
más probable es que el desequilibrio se deba a que se trató
de un estudio de bajas proporciones, con un reclutamiento
incompleto y con un número menor de eventos.
El GHSG evaluó el tratamiento de modalidad combinada
(TMC) en dos ensayos aleatorizados, controlados (EAC)
que incluyeron pacientes con enfermedad en estadio
limitado favorable (HD10)3 y desfavorable (HD11).6 Sobre
la base del control de la enfermedad en una mediana
de seguimiento de 91 meses, los resultados del HD10
demostraron que 2 ciclos de ABVD más 20 Gy de IFRT no
fueron inferiores al TMC que incluyó 4 ciclos de ABVD
y 30 Gy de IFRT. En el HD11, 4 ciclos de ABVD y 30 Gy
de IFRT continuaron siendo el tratamiento estándar,
donde no se observaron una no-inferioridad de 4 ciclos
de ABVD y 20 Gy de IFRT, ni una superioridad de TMC
que incluyó dosis estándar de bleomicina, etopósido,
doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y
prednisona (BEACOPP) seguidas de 30 Gy de IFRT.
Un análisis posterior que combinó datos de los estudios
HD10/HD11 y HD6, reveló que la RC después de 2 ciclos
de ABVD fue predictiva del beneficio del tratamiento
con radiación (Figura 3).7 Para la interpretación de los
datos , es importante destacar que no es una comparación
aleatorizada y, sin embargo, revela una observación de
interesante potencial y generadora de una hipótesis sobre
la importancia de la radioterapia en aquellos pacientes
que no logran una remisión completa (RC) evaluada por
TC después de 2 ciclos de ABVD (véase la Figura 3).
Figura 3. Supervivencia libre de progresión para la
modalidad combinada frente a ABVD solo en un análisis
post-hoc no aleatorizado de los estudios HD6 realizado
por el NCIC-ECOG y HD10 realizado por el GHSG7
100
80
60
40
20
GHSG HD10
HR = 2.83; 95% CI 0.64–12.49
NCIC CTG-ECOG HD.6
0
0
44
158
12
24
36 48
60
72 84
96 108
43
153
43
150
43 43
141 132
40
105
40
81
39
37
40
57
35
16
100
80
60
40
20
GHSG HD10
HR = 0.35; 95% CI 0.16–0.79
NCIC CTG-ECOG HD.6
0
0
66
96
12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
54
87
50
83
49
81
47
79
47
66
47
50
43
42
41
22
38
9
30
4
Adaptado de: Hay, et al.7
La TEP-FDG está emergiendo como una herramienta
clave para el manejo del LH al evaluar el estado de la
enfermedad antes, durante y después del tratamiento.
Si bien el uso de la TEP en sí misma para el LH está
bien consolidado, varios temas siguen sin resolverse
en relación con la interpretación y la integración de la
TEP como rutina para el manejo del LH.8 Estos incluyen
la obtención de imágenes TEP provisoria que se ha
propuesto como herramienta de pronóstico útil integrada
en un contexto de tratamiento adaptado a la respuesta.
En la actualidad se están llevando a cabo una multitud de
ensayos para probar la precisión de la TEP-FDG como
marcador de la quimiosensibilidad tumoral. Sin embargo,
se sigue desconociendo si una estrategia de tratamiento
individualizado del LH, adaptado con TEP, lleva a un
beneficio de supervivencia a largo plazo en comparación
con la quimioterapia estándar.
3
Reducción de la toxicidad del tratamiento
El estudio HD13 del GHSG, en pacientes con HL en
estadio 1 y 2A sin factores de riesgo, comparó la ABVD
estándar con la omisión de dacarbazina (ABV), omisión
de bleomicina (AVD) u omisión de ambos, dacarbazina y
bleomicina (AV).9 Este fue un estudio abierto, aleatorizado,
de no-inferioridad. Además de la quimioterapia, todos
los pacientes recibieron 30 Gy de IFRT, ya que se
desconocían los resultados del HD10 la y 20 Gy de
radioterapia de consolidación. Si bien se observó una
disminución en la supervivencia libre de progresión (SLP)
al omitirse agentes quimioterapéuticos (Figura 4A), esto
no se tradujo en una disminución de la SG (Figura 4B).
Figura 4. Supervivencia libre de progresión (A) y supervivencia general (B) en el estudio HD13 del GHSG9
A.
B.
Adaptado de: Behringer, et al.9
4
Tratamiento adaptado a la respuesta
El objetivo del tratamiento adaptado a la respuesta
es utilizar la TEP-FDG para seleccionar los posibles
pacientes que responderían bien sin radiación. Esto
ha sido tema de una intensa investigación en todo el
mundo, que llevó a resultados interesantes con algunas
conclusiones controvertidas.
El ensayo RAPID del Instituto nacional de investigación
oncológica del Reino Unido (United Kingdom National
Cancer Research Institute), recientemente publicado,
investigó 3 ciclos de ABVD y luego sometió a los pacientes
a una exploración con TEP. Luego, los pacientes fueron
aleatorizados en función de los hallazgos realizados
con la TEP: los pacientes con hallazgos TEP negativos
fueron aleatorizados a IFRT o ningún tratamiento. Los
pacientes con hallazgos TEP positivos recibieron un
cuarto ciclo de ABVD y 30 Gy de IFRT. Se inscribieron
602 pacientes, dos tercios de los cuales tenían enfermedad
en estadio 2A y utilizaron los criterios de la Organización
Europea para la Investigación y el Tratamiento del
Cáncer (EORTC) y del GHSG; unos dos tercios de los
pacientes estaban en estadio temprano favorable y un
tercio en estadio temprano desfavorable. Después de 3
ciclos de ABVD, aproximadamente el 75% de los pacientes
dieron TEP negativo (puntuación de 1 o 2 en el sistema
Deauville), mientras que el 25% restante dieron TEP
positivo (puntuación de 3, 4 o 5), la mayoría de ellos de
3. La interpretación de la negatividad TEP en este ensayo
parece conservadora y un factor para ello puede ser la
falta de una exploración TEP-FDC inicial.
Los resultados del estudio se muestran en la Tabla 1.
Los pacientes TEP negativos, que no recibieron ningún
tratamiento más, tuvieron tres veces más probabilidades
de desarrollar enfermedad progresiva comparados con
los pacientes TEP negativos que recibieron radioterapia
(9.5% frente a 3.8%).10
Sobre la base del análisis de la intención de tratar, las tres
curvas casi se podían superponer (Figuras 5A). Aunque
hubo aproximadamente un 4% de diferencia entre el IFRT
y el grupo que no recibió más tratamiento, la diferencia
no fue significativa desde el punto de vista estadístico.10
Sin embargo, también es importante apreciar los
resultados del análisis por protocolo en la interpretación
y posible implementación de los resultados del ensayo.
En el grupo de IFRT hubo 26 pacientes que no recibieron
radioterapia. Cinco pacientes del grupo de radioterapia
murieron antes de recibirla y donde la toxicidad de la
bleomicina fue un tema recurrente. En el análisis por
protocolo, la diferencia a favor de la radioterapia fue
altamente significativa desde un punto de vista estadístico
(P=0.02) (Figura 5B).
Figura 5. Supervivencia libre de progresión en los
análisis por intención de tratar (A) y según protocolo (B)
del estudio RAPID10
A.
B.
Tabla 1. Resultados de un ensayo con tratamiento
dirigido por TEP para el linfoma de Hodgkin en estadio
temprano10
Events
PET-ve
IFRT (%)
PET–ve
NFT (%)
PET+ve
(%)
Alive without PD
193 (92.3)
190 (90.0)
127 (87.6)
PD only
8 (3.8)
20 (9.5)
10 (6.9)
Died with PD
3 (1.4%)
2 (0.9%)
5 (3.4%)
Died without PD
5 (2.4%)
2 (0.9%)
3 (2.1%)
Total
209
211
145
Adaptado de: Radford, et al.10
Análisis según protocolo en 392 pacientes TEP negativos, SLP de 3 años,
97.1% con radioterapia del campo implicado frente a 90.8% sin más
tratamiento (P=0.02).
Adaptado de: Radford, et al.10
5
El estudio H10 de la EORTC tuvo un diseño similar pero
los pacientes fueron divididos en grupos favorable y
desfavorable.11 Los pacientes del grupo favorable fueron
aleatorizados a un tratamiento estándar consistente en 2
ciclos de ABVD y luego sometidos a una exploración TEP
seguida de 3 ciclos de ABVD y radioterapia de 30 Gy en el
nodo implicado. Este estudio empleó pequeños volúmenes
de radioterapia en el nodo implicado, lo que representó
un verdadero avance en la reducción de la exposición del
tejido normal a la radiación con el uso del tratamiento
de modalidad combinada. Para el grupo experimental,
los pacientes TEP negativos recibieron dos ciclos más
de ABVD, mientras que los pacientes TEP positivos
recibieron 2 ciclos de BEACOPP con aumento gradual
de la dosis, seguidos de radioterapia del nodo implicado.
Los resultados parecen similares a los del estudio RAPID
(Tabla 2). La SLP fue del 100% en el grupo estándar
comparado con 95% en el grupo experimental. El comité
de monitoreo de datos independiente concluyó que era
improbable que el estudio mostrara no-inferioridad
en el grupo experimental y la conclusión fue que ese
tratamiento de modalidad combinada dio como resultado
menos progresiones tempranas en LH temprano en
estadios clínicos 1 y 2. Es necesario un seguimiento a
largo plazo.
tratamiento debería incluir tanto el control local inicial
como la vida más allá de la cura. El tratamiento se
desplaza cada vez más hacia los abordajes personalizados
y existe un grupo de pacientes que pueden tratarse de
manera segura con quimioterapia sola; sin embargo,
es muy difícil definir con precisión en este momento
quiénes son y sigue siendo el desafío. En este momento, el
aseguramiento de la calidad mediante TEP no cumple con
las normas necesarias para tomar decisiones universales
para todos los pacientes tratados en la comunidad. Por lo
tanto, para muchos pacientes la modalidad de tratamiento
combinado debería seguir siendo la atención estándar.
Esto es particularmente cierto para los pacientes mayores,
aquellos con comorbilidad cardiopulmonar y, de hecho,
para todos los pacientes en los que la toxicidad tardía
asociada con pequeñas dosis de radioterapia en el sitio
implicado es baja o insignificante y menor que el riesgo
de recidiva si se omite la radioterapia. Esta decisión se
vuelve más controvertida con pacientes mujeres más
jóvenes con enfermedad mediastinal donde el campo
de radiación incluiría el seno y el corazón. Para estas
pacientes, la eliminación de la radioterapia, a pesar del
riesgo de enfermedad progresiva, puede ser una opción
de tratamiento viable. En última instancia, la paciente
debería participar en ese proceso de toma de decisiones.
Los resultados esperados del ensayo HD16 del GHSG
aportarán más información al debate. Este estudio
inscribió a pacientes sin factores de riesgo clínico
y comienza con 2 ciclos de ABVD, seguidos de una
exploración TEP. Los pacientes del grupo estándar reciben
20 Gy de IFRT (independientemente de los hallazgos
TEP). Los pacientes del grupo experimental que son TEP
negativos, no se someten a más tratamiento, mientras que
los pacientes con hallazgos TEP positivos reciben 20 Gy
de IFRT. Se espera tener los resultados de este estudio
para fines de 2015 o, tal vez, en 2016, dependiendo de la
cantidad de eventos.
Tratamiento del linfoma de Hodgkin desfavorable en
estadio temprano
Resumen del tratamiento de la enfermedad en estadio
temprano
El estudio HD11 del GHSG no mostró una ventaja para
ninguno de los grupos experimentales. Es importante
destacar que en ese estudio se demostrá una ventaja de 30
Gy sobre 20 Gy, lo cual ha continuado siendo la norma
al pasar al estudio HD14, donde se compararon 4 ciclos
de ABVD con 2 ciclos de aumento gradual de dosis de
BEACOPP, seguidos de 2 ciclos de ABVD (el régimen
2+2). El estudio HD14 fue un estudio grande, en el que
se inscribieron 1528 pacientes.13 El aumento gradual de
la dosis de BEACOPP estuvo asociado a una mejoría del
7.2% en el período libre de tumor desde el fracaso del
tratamiento (P<0.00001; Figura 6).
La enfermedad en estadio temprano tiene altas
probabilidades de curación y el enfoque actual del
Tabla 2. Resultados del estudio HD10 del GHSG en la población de riesgo favorable.12
H10F
Chemo
PET2
CT/RT
# Events
1-yr PFS
Standard
ABVDx2
+/-
INRT
1/188
100%
Experimental
ABVDx2
negative
ABVDx2
9/193
94.9%
positive
BEACOPPesc
x2 + INRT
Adaptado de: Andre, et al.12
6
Figura 6. Período libre de tumor desde el fracaso del
tratamiento en el estudio HD14 del GHSG13
Adaptado de: von Tresckow, et al.13
En el estudio HD14 se observó más toxicidad tras
una única dosis asociada a BEACOPP, pero no hubo
diferencias generales en la mortalidad relacionada con el
tratamiento y neoplasias secundarias y la conclusión del
GHSG fue que este régimen intensificado con 2 ciclos de
BEACOPP con aumento gradual de la dosis seguido de 2
ciclos de ABVD debería ser la nueva atención estándar.
El régimen 2+2 forma la base del ensayo HD17. Los
pacientes TEP negativos reciben 30 Gy de IFRT o ningún
otro tratamiento. Los pacientes TEP positivos reciben
30 Gy de IFRT o 30 Gy de radiación en el nodo implicado.
No se prevé tener los resultados de este estudio hasta
el 2019.
Se vuelve un debate aún más difícil con los pacientes que
presentan una puntuación de pronóstico internacional
(International Prognostic Score, IPS) de 4 y de 5 años en
general, donde la supervivencia general es de solo el 73%
y está claro que se puede mejorar. Se podría argumentar
que se debe tratar con ABVD y, si recidiva, el paciente
puede salvarse con un trasplante. Un estudio que comparó
directamente 8 ciclos de ABVD con 8 ciclos de BEACOPP
(4 ciclos con aumento gradual de la dosis seguidos de 4
ciclos estándar de BEACOPP) reveló que el régimen de
BEACOPP fue superior al de ABVD con respecto a la
falta de progresión.14 Sin embargo, no se informó una
diferencia importante en la SG.
El estudio HD15 del GSHG comparó 3 regímenes de
BEACOPP: 8 ciclos de BEACOPP con aumento gradual
de la dosis, 6 ciclos de BEACOPP con aumento gradual
de la dosis u 8 ciclos de BEACOPP.15 Los pacientes
fueron reestadificados después del tratamiento inicial.
Después de la quimioterapia, los pacientes con una masa
persistente de 2.5 cm o más y TEP positivos, recibieron 30
Gy de radioterapia adicional. Los resultados mostraron
que 6 ciclos de BEACOPP con aumento gradual de la dosis
fueron superiores a 8 ciclos de BEACOPP con aumento
gradual de la dosis con respecto al período libre de tumor
desde el fracaso del tratamiento y la supervivencia general
(Figura 7).
Figura 7. Período libre de tumor desde el fracaso del
tratamiento (A) y supervivencia general (B) en el estudio
HD15 del GHSG15
A.
Tratamiento del linfoma de Hodgkin en estadio
avanzado
Continúa el debate constante respecto del abordaje para
el tratamiento óptimo utilizando ABVD o BEACOPP
para los pacientes con enfermedad avanzada. La pregunta
clave es si el BEACOPP, que es más tóxico, es necesario
para todos los pacientes, dado que los pacientes con
riesgo de bueno a intermedio tratados con ABVD logran
buenos resultados en la falta de progresión y SG (Tabla
3), al tiempo que se reduce la toxicidad y se preserva
la fertilidad.
Tabla 3. Resultado de los pacientes tratados con ABVD
B.
en la era actual
IPS
Score
% 5y
FFP
Current
% 5y
OS
Current
0
84
83
89
98
1
77
84
90
97
2
67
80
81
92
3
60
77
78
91
4
51
73
61
87
>4
42
71
56
73
Adaptado de: Engert, et al.15
7
Las siguientes son dos estrategias posibles para reducir los
eventos tardíos mientras se mantienen los índices de curación
elevados en pacientes con enfermedad en estadio avanzado:
1.Tratamiento ajustado en función de la respuesta a la
TEP-FDG
2.Reemplazo de fármacos “viejos” más tóxicos por
“nuevos”, más eficaces y menos tóxicos
aumentando la eficacia o disminuyendo la toxicidad.
Uno de los temas que sigue sin respuesta es si la TEP
FDG se puede utilizar para guiar el tratamiento y si
podemos mejorar la eficacia o la seguridad al incorporar
brentuximab al paradigma del tratamiento.
Figura 8. Resumen de estudios del tratamiento del LH
avanzado adaptado por TEP
UK RATHL
ABVD. Escalation to esc B if PET+
PET- randomized to ABVD vs AVD
Papel del tratamiento ajustado en función de la
respuesta a la TEP-FDG en el tratamiento de linfoma
de Hodgkin avanzado
Durante los últimos años se ha identificado a la TEPFDG en repetidas ocasiones como un poderoso marcador
de pronóstico en el LH. Gallamini y colegas16 han
informado sobre una serie secuencial de LH desfavorables
y avanzados evaluados con TEP después de dos ciclos
de ABVD en Dinamarca e Italia. De 195 pacientes de
bajo riesgo, solo 25 (13%) eran TEP positivos, mientras
que 25 de 65 (38%) con riesgo intermedio/alto eran
TEP positivos. Algunos puntos clave de este estudio es
que la mayoría (75%) de los pacientes inscritos tenían
un puntaje IPS bajo, lo que debe tenerse en cuenta al
interpretar estos datos para poblaciones más grandes de
pacientes de estadio avanzado. En segundo lugar, si bien
los pacientes TEP positivos tuvieron peores resultados,
se debe destacar que menor cantidad de pacientes con un
puntaje IPS de 0 a 2 fueron TEP positivos en comparación
con los pacientes con un puntaje de 3 a 7 (13% vs. 38%,
respectivamente).
Papel del tratamiento con agentes menos tóxicos del
linfoma de Hodgkin avanzado
Brentuximab vedotina, o SGN 35, es un conjugado
farmacológico de anticuerpos que combina un anticuerpo
anti-CD30 con un agente quimioterapéutico citotóxico
(monometil auristatina E [MMAE]). El CD30 se expresa
en las células del LH y, al unirse al CD30, brentuximab
vedotina se internaliza y circula hasta el lisosoma, donde
se libera el MMAE. El MMAE luego afecta la red de
microtúbulos, lo que lleva a la detención del ciclo celular y
apoptosis.
Los abordajes estándar internacionales actuales para
mejorar el tratamiento del LH avanzado parecen avanzar
en la misma dirección. Los resultados del reciente estudio
E2496, que investigó la eficacia de ABVD en pacientes
con enfermedad avanzada, mostraron una SLP DE 3 años
del 71%, con un índice de fracaso del 29%.17 Aunque los
resultados del estudio HD15 del GHSG, que investigó 6
ciclos de BEACOPP, tuvieron una SLP excelente del 91%,
la toxicidad siguió siendo un desafío con este régimen.
Ambos regímenes quimioterapéuticos pueden mejorarse
GHSG: HD18
PET+ randomized to R-esc B vs B esc
PET- randomized to 4 vs 8 B esc
Italian
Escalation to ASCT if PET+
US Intergroup
ABVD. Escalation to esc B if PET+
CALGB (I-IIX)
ABVD. Escalation to esc B if PET+. No RT
E2410 (I-IIX)
ABVD. Escalation to esc B if PET+, INRT
El tratamiento adaptado con TEP está extremadamente
bien estudiado y los resultados de numerosos estudios
en curso responderán esta pregunta (Figura 8). Están
disponibles los resultados provisorios del estudio HD18
del GHSG. El HD18 del GHSG comparó varios regímenes
de tratamiento basados en BEACOPP. Todos los pacientes
recibieron 2 ciclos de BEACOPP con aumento gradual
de la dosis seguidos del análisis por TEP. Los pacientes
con lesiones TEP positivas recibieron o 6 ciclos más de
BEACOPP con aumento gradual de la dosis y rituximab
o 6 ciclos de BEACOPP con aumento gradual de la dosis
solo. Los pacientes con lesiones TEP negativas recibieron
2 o 6 ciclos adicionales de BEACOPP con aumento
gradual de la dosis. Los resultados de los pacientes TEP
positivos no mostraron ninguna diferencia entre los
grupos con BEACOPP con aumento gradual de la dosis y
BEACOPP con aumento gradual de la dosis más rituximab
para la SLP de 3 años (Figura 9).18 Por lo tanto, los autores
concluyeron que la TEP provisoria no define una cohorte
de alto riesgo.
Figura 9. Supervivencia provisoria libre de progresión
del estudio HD18 del GHSG18
Adaptado de: Gallamini, et al.18
8
En términos de mejorar los resultados con el fármaco
brentuximab vedotina, es posible combinarlo con AVD
pero no con ABVD, ya que esta combinación está asociada
con importantes toxicidades pulmonares debidas,
principalmente, a la inclusión de bleomicina. Sobre la base
de los resultados iniciales, el AVD junto con brentuximab
vedotina parece ser un régimen altamente eficaz. Esto
ha impulsado el inicio de un gran estudio aleatorizado
llamado ECHELON-1. ECHELON-1 es un ensayo de
fase 3 que compara brentuximab vedotina combinado
con AVD frente al ABVD estándar como tratamiento de
primera línea en pacientes con LH avanzado. El estudio
está reclutando sujetos en este momento y los resultados
se anticipan para el 2020.
Se han analizado dos regímenes remodelados con
BEACOPP que integran brentuximab vedotina (Figura
10). La bleomicina se ha eliminado del régimen nuevo
para reducir la toxicidad pulmonar (BrECAPP).
Además, otro régimen que se está investigando excluye
la procarbazina y la prednisona para reducir el impacto
sobre la fertilidad y los reemplaza con dacarbazina y
dexametasona (BrECADD).
Figura 10. Remodelación de BEACOPP con aumento
gradual de la dosis y brentuximab vedotina
Drug
Day
6x
BEACOPP
Bleomycin
8
10
Etoposide
1-3
200
6x
BrECADD
6x
BrECAPP
150
200
Adriamycin
1
35
40
35
Cyclophosphamide
2
1250
1250
1250
1.4
Vincristine
8
Brentuximab vedotin
1
Procarbazine
1-7
100
40
1.8
1.8
100
Prednisone
1-14
Dacarbazine
2-3
250
40
Dexamethasone
1-4
40
El estudio HD21 del GHSG comparará la eficacia
(no-inferioridad para SLP, SG, remisión tumoral) y
tolerabilidad (infertilidad, hipogonadismo, adherencia
al tratamiento y calidad de vida) de BEACOPP con
aumento gradual de la dosis y BrECADD. Los pacientes
recibirán 2 ciclos de BEACOPP con aumento gradual
de la dosis o BrECADD seguido de un análisis por TEP.
Luego, los pacientes recibirán 4 ciclos del régimen
quimioterapéutico inicial.
Resumen del tratamiento del linfoma de Hodgkin
avanzado
El linfoma de Hodgkin es uno de los tipos de cáncer más
curables, pero enfrentamos importantes desafíos con
el tratamiento de primera línea restante. Los desafíos
incluyen el tratamiento de pacientes ancianos, qué hacer
en el paciente refractario primario y reducir la toxicidad
tardía en todos los pacientes. El tratamiento de modalidad
combinada en la enfermedad en estadio temprano está
avanzando hacia el tratamiento personalizado y, sobre la
base de ambos riesgos y de la remisión, está claro que, a
medida que pasan los años, la mentalidad de “uno sirve
para todos” ya no sirve para el tratamiento de modalidad
combinada. Para la enfermedad avanzada, quienes
proponen ABVD continuarán centrando su atención en
mejorar la supervivencia libre de progresión aumentando
gradualmente la dosis en el tratamiento y utilizando TEPFDG para informar el tratamiento. Quienes proponen
BEACOPP cambiarán su enfoque hacia la reducción de
la toxicidad, principalmente mediante la incorporación
de brentuximab vedotina y la eliminación de agentes con
toxicidad excesiva. En el caso de enfermedad avanzada,
es probable que la TEP-FDG guíe el tratamiento con
el objetivo de reducir gradualmente la dosis. Como
siempre, la única manera de avanzar es realizar ensayos
internacionales de alta calidad y colocar a nuestros
pacientes en ellos para obtener las respuestas necesarias
y poder mejorar los resultados del tratamiento de manera
oportuna.
9
TRATAMIENTO DE LINFOMA DE HODGKIN RECIDIVANTE/
REFRACTARIO: ¿CAMBIAR LOS PARADIGMAS DE TRATAMIENTO?
Peter Borchmann, MD
El LH recidivante/refractario es bastante diferente del que
no recibió tratamiento previo. Existen evidencias para
responder preguntas en el caso del LH sin tratamiento
previo; sin embargo, aún faltan evidencias en el LH
recidivante/refractario.
En el presente, el tratamiento adecuado de los pacientes
recidivantes/refractarios incluye lo siguiente:
1.Tratamiento de segunda línea en pacientes elegibles
para trasplante
2.Tratamiento de tercera línea después del fracaso de
altas dosis de quimioterapia
final del tratamiento de rescate en 23 (51%) pacientes y
15 (33%) pacientes permanecieron en RC en una mediana
de seguimiento de 62 meses. Por lo tanto, estos datos
sugieren que la atención estándar logra una cura en
aproximadamente el 30% de los pacientes. Es importante
destacar que esto solo se aplicaría a pacientes elegibles
para trasplante y, por lo tanto, muchos de nuestros
pacientes ancianos no serían tenidos en cuenta como
candidatos para esta atención estándar.
Siguen sin respuesta dos preguntas: ¿qué pacientes
tratamos con la atención estándar y qué pacientes
consideramos como de alto riesgo?
Definición del paciente con LH recidivante/refractario
de algo riesgo
Tratamiento de segunda línea en pacientes elegibles
para trasplante
Se han descrito numerosos factores para identificar a los
pacientes de alto riesgo (Tabla 4).21-23
Trasplante de células madre autólogo para linfoma de
Hodgkin recidivante/refractario
Las diferentes puntuaciones se basan en los factores más
importantes: recidiva temprana (recidiva dentro del
primer año posterior al tratamiento de primera línea),
enfermedad refractaria y carga tumoral (mayor riesgo con
carga tumoral de mayor gravedad). El nivel de riesgo no se
puede determinar antes de que comience el tratamiento.
Los pacientes con buenas respuestas lograrán buenos
resultados, mientras que un paciente que no responde
tendrá un resultado malo.
En la actualidad, el tratamiento estándar es de 2 ciclos
de inducción seguidos de altas dosis de quimioterapia y
consolidación con trasplante de células madre autólogo
(TCMA). Esto se basa en los resultados de dos pequeños
estudios informados en la década de 1990.19,20 Ambos
estudios informaron resultados similares para una
SLP de 3 años de aproximadamente el 50%, lo que
fue significativamente superior a la quimioterapia
convencional. No se observaron diferencias en la SG,
pero las muestras de los estudios eran pequeñas. Desde la
década de 1990 se han realizado importantes mejoras en
el tratamiento del LH y esto nos hace preguntarnos si los
datos de esos primeros estudios siguen siendo aplicables
en la práctica clínica actual.
Datos más recientes del Registro europeo de trasplante
de médula ósea (European Bone Marrow Transplant
Registry), si bien también son de hace 10 años atrás,
muestran una SLP de 5 años del 49%. Es importante
recordar que estos son datos de registro, por lo tanto,
representan una población de pacientes altamente
seleccionada.
En la actualidad, los únicos datos prospectivos imparciales
disponibles son los del estudio realizado por Viviani y
colegas.14 Los pacientes (n = 166) recibieron ABVD, 45
(27%) de ellos necesitaron tratamiento de rescate que se
pudo completar en 30 (67%) pacientes. Se logró la RC al
Tabla 4. Factores de riesgo para una primera recidiva21-23
Author
n
Factor
Outcome
Brice, et al. 1997
214
– Time to relapse (≤12 m vs > 12 m)
– Stage III or IV at relapse
– Relapse within previously irradiated sites
0 RF: 4-yr OS 93%
1 RF: 4-yr OS 59%
2 RF: 4-yr OS 43%
Josting, et al. 2002
422
– Time to relapse (≤12 m vs > 12 m)
– Stage III or IV at relapse
– Anemia at relapse
0/1 RF: FF2F 45%
2 RF: 32%
3 RF: 18%
Moskowitz, et al. 2001
65
– B symptoms
– Extranodal disease
– CR < 12 mo
– Chemosensitivity
0/1 RF: EFS 83%
2 RF: 27%
3 RF: 10%
Very adverse factor in many analyses
Cómo mejorar el resultado en pacientes de alto riesgo
Existen varias estrategias que pueden mejorar los
resultados en los pacientes de alto riesgo. Se centran
principalmente en la intensificación del tratamiento.
10
Las estrategias de tratamiento que se centran en la
intensificación incluyen las siguientes:
1. Trasplante en tándem
2.C Respuesta adaptada según TEP: segundo, régimen
de rescate de resistencia no-cruzada para los
pacientes sin RC antes del TCMA
3.Consolidación/mantenimiento con brentuximab
vedotina después del TCMA
tuvieron una SLE >80%, frente a un 28.6% de los pacientes
con exploración positiva (P<0.001). Los resultados de este
estudio sugieren que le meta del tratamiento de rescate
en pacientes con LH debería ser una TEP-FDG negativa
antes de TDA/TCMA.
Figura 11. Supervivencia libre de eventos en pacientes de
alto riesgo TEP-FDG positivos25
Papel del trasplante de células madre autólogo en
tándem en el tratamiento de pacientes recidivantes/
refractarios de alto riesgo
Un ensayo multicéntrico prospectivo evaluó un
tratamiento de rescate adaptado al riesgo con un solo
TCMA o en tándem para 245 pacientes con LH cuyo
tratamiento de primera línea fracasó.24 Entres los
pacientes de alto riesgo, el 70% fue sometido a TCMA
en tándem. De acuerdo con el análisis de la Intención
de tratar, el período de 5 años libre de tumor desde el
segundo fracaso del tratamiento y cálculo de SG fue
del 46% y del 57%, respectivamente, para el grupo de
pacientes de alto riesgo. Los autores concluyeron que,
en el caso de los pacientes de alto riesgo, la TCMA en
tándem puede ser beneficiosa para los pacientes con
características de mal pronóstico.
Papel del rescate de segunda línea en el tratamiento de
los pacientes recidivantes/refractarios de alto riesgo
Un estudio de fase 2 examinó si los factores de
pronóstico antes y la respuesta según TEP-FDG después
del tratamiento de rescate en un abordaje adaptado al
riesgo resultó en una mejor SLP después de altas dosis
de radio y quimioterapia (TDA) y TCMA.25 El primer
tratamiento de rescate utilizado fue 2 ciclos de ifosfamida,
carboplatino y etopósido (ICE) en dosis estándar o
aumentada (ICE/aICE), seguido de una reestadificación
con TEP-FDG. Los pacientes con una exploración
negativa fueron sometidos a trasplante. Los pacientes
TEP-FDG positivos recibieron 4 dosis quincenales de
gemcitabina, vinorelbina y doxorrubicina liposómica
(GVD). Los pacientes sin evidencia de progresión de
la enfermedad continuaron a TDA/TCMA; los que
presentaron enfermedad progresiva fueron considerados
fracasos en el estudio. En una mediana de seguimiento de
51 meses, la supervivencia libre de eventos (SLE) analizada
por intención de tratar y por pacientes trasplantados fue
del 70% y 79%, respectivamente (Figura 11). Los pacientes
trasplantados con TEP-FDG negativa, TDA previo/
TCMA después de uno o dos tratamientos de rescate,
Adaptado de: Moskowitz, et al.25
Los resultados de este estudio sugieren que un abordaje
razonable es intentar otro régimen de rescate en pacientes
TEP positivos antes de continuar con BEAM (BCNU,
etopósido, Ara-C, melfalán), ya que puede ser posible
rescatar al paciente. En contraste, si los pacientes no
responden al segundo rescate, entonces el pronóstico es
muy malo. Como el estudio no es aleatorizado, sigue sin
estar claro si esta es una estrategia adecuada para todo el
grupo de pacientes con LH recidivante.
Papel del tratamiento de mantenimiento después del
trasplante de células madre autólogo
TATHERA fue un ensayo aleatorizado, a doble ciego, de
fase 3, que investigó si brentuximab vedotina mejoraba
la SLP cuando se administraba como consolidación
temprana después del TCMA.26 Los pacientes con
LH recidivante/refractario, de riesgo desfavorable,
que se habían sometido a TCMA, fueron asignados
aleatoriamente para recibir 16 ciclos de 1.8 mg/kg de
brentuximab vedotina o placebo por vía intravenosa
cada 3 semanas, comenzando de 30 a 45 días después del
trasplante. La SLP fue significativamente más larga en los
pacientes del grupo de brentuximab vedotina comparada
con los del grupo de placebo (índice de riesgo [IR] 0.57,
IC del 95% 0,40-0.81;P=0.0013; Figura 12).
11
Figura 12. Supervivencia libre de progresión en
pacientes que recibieron brentuximab vedotina como
tratamiento de mantenimiento después del trasplante de
células madre autólogo26
desarrollaron infecciones en las vías respiratorias
superiores y/o infecciones graves. Los autores del
estudio concluyeron que la consolidación temprana con
brentuximab vedotina después del TCMA mejoró la SLP y,
por lo tanto, proporciona una opción terapéutica para los
pacientes que se someten a TCMA.
Resumen del tratamiento de segunda línea en pacientes
elegibles para trasplante
Todas las estrategias apuntan a intensificar el tratamiento
pero tienen diferentes ventajas y desventajas.
1.Trasplante en tándem: datos de fase 2 únicamente,
seguimiento prolongado, restringido a pacientes
jóvenes (<45 años)
26
Adaptado de: Moskowitz, et al.
La SLP fue de 24 meses frente a 42 meses para el placebo
en comparación con brentuximab vedotina, con la mayor
parte del beneficio logrado dentro de los primeros 6 a 8
meses. Después, las curvas son casi paralelas, pero muy
al principio hay una enorme diferencia. El índice de
recidivas en el grupo de placebo es alto, lo que sugiere
que el tratamiento de mantenimiento con brentuximab
vedotina puede erradicar la enfermedad residual.
Los beneficios observados en la SLP no se tradujeron
a un beneficio de SG, ya que el estudio no tenía la
fuerza suficiente para este criterio de valoración en
particular. Además, el 85% de los pacientes del grupo
de placebo recibieron luego brentuximab vedotina.
Los análisis de los subgrupos mostraron que todos los
pacientes, independientemente de su edad, cantidad
de tratamientos anteriores, hallazgos con TEP-FDG
antes del TCMA, presencia de enfermedad extranodal
o síntomas B, situación del LH después del tratamiento
de primera línea o respuesta al tratamiento de rescate, se
beneficiaron con brentuximab vedotina.
Los eventos eventos adversos coincidieron con lo se ha
descrito anteriormente en las publicaciones al respecto.
La neuropatía sensorial periférica fe uno de los eventos
adversos más frecuentes, que ocurrió en el 56% de
los pacientes del grupo de brentuximab vedotina, en
comparación con el 16% del grupo de placebo.26 Es
importante destacar que el 85% de los pacientes que
desarrollaron neuropatía se recuperaron. Aunque este
evento adverso puede parecer dramático, la toxicidad con
brentuximab vedotina sigue siendo mucho menor que la
esperada con una segunda quimioterapia en dosis altas
o un segundo régimen de rescate. Otra consideración
importante es la neutropenia duradera que ocurrió en
el grupo de placebo. La neutropenia se consideró grave,
porque el 23% de los pacientes del grupo de placebo
2.Adaptado a la respuesta por TEP: solo de fase 2, sin
grupo con tratamiento estándar para juzgar el abordaje
guiado por TEP, en especial, podría estar faltando la
oportunidad para los pacientes TEP positivos que no
continúan a trasplante
3.Brentuximab vedotina: datos de fase 3, beneficio de
SLP demostrado, se deben tener en cuenta la duración
prolongada del tratamiento y la probabilidad de
neuropatía periférica
Tratamiento de tercera línea después del fracaso de
altas dosis de quimioterapia
En los pacientes elegibles para trasplante que fracasan
con el tratamiento de segunda línea, el paradigma de
tratamiento cambia a cuidados paliativos. Un análisis de
800 pacientes de Europa y Estados Unidos mostró que
tres cuartas partes de los pacientes recidivaron dentro
del primer año después de recibir quimioterapia en dosis
altas y, si lo hicieron, la curva de supervivencia general fue
mala (Figura 13).27
Figura 13. Supervivencia general tras recidiva después
de trasplante de células madre autólogo27
Adaptado de: Arai, et al.27
12
Brentuximab vedotina como tratamiento de tercera
línea para linfoma de Hodgkin recidivante/refractario
En un estudio de fase 2, brentuximab vedotina demostró
ser eficaz en pacientes recidivantes/refractarios como
opción de tratamiento de tercera línea con un índice
de remisión global del 75% y un índice de RC del 34%.28
El perfil de eventos adversos incluyó neutropenia,
trombocitopenia y neuropatía de grado 3; sin embargo,
las tasas de eventos fueron inferiores que con la
poliquimioterapia. Las RC se tradujeron en remisiones
duraderas (Figura 14).29 Aunque los pacientes lograron
una RC, finalmente recidivaron y pocos de ellos se
curaron con esta intervención.
Figura 14. Supervivencia libre de progresión por mejor
respuesta clínica según la revisión independiente central
(Central Independent Review)29
Se han informado dos ensayos clínicos recientes que
estudian las interacciones PD-1/ligando de PD-1. En
un ensayo clínico que utiliza nivolumab, 23 pacientes
con LH recidivante o refractario fueron tratados cada
2 semanas con 3 mg/kg del anticuerpo.30. La mayoría de
estos pacientes se habían sometido a un trasplante de
células madre autólogo y ya habían recibido brentuximab
vedotina previamente. Nivolumab estuvo asociado a un
índice de remisión global del 87%. Nivolumab fue bien
tolerado sin EA relacionados con el fármaco ni eventos
fatales. Los únicos EA que llevaron a la finalización del
estudio fueron trombocitopenia (grado 3) en un paciente
que recibió 6 tratamientos anteriores y pancreatitis
(grado 3). Otros EA de grado 3 incluyeron linfopenia,
inflamación gastrointestinal y neumonitis post-TCMA,
colitis y estomatitis.30
En un segundo ensayo que utilizó el anticuerpo
monoclonal anti-PD-1 pembrolizumab, se informó
un índice de remisión global del 53% en pacientes con
tratamiento previo intenso. En este momento se están
llevando a cabo varios ensayos clínicos que investigan el
nivolumab y el pembrolizumab.
Resumen del tratamiento de linfoma de Hodgkin
recidivante/refractario
Adaptado de: Gopal, et al.29
Aprovechamiento del sistema inmunológico como
tratamiento de tercera línea para LH recidivante/
refractario
La vía del PD-1 sirve como punto de control inmunológico
para amortiguar las respuestas inmunitarias. El
microentorno tumoral en el LH clásico sobreexpresa
los ligandos del PD-1, lo que da como resultado un
mecanismo exitoso de inmunoescape de la célula tumoral.
Por lo tanto, el bloqueo de las interacciones del PD-1 con
sus ligandos es un abordaje promisorio del tratamiento,
en particular porque las alteraciones genéticas producen
copias PD-L1 y PD-L2 y, por lo tanto, sobreexpresión de
los ligandos del PD-1. Nivolumab y pembrolizumab son
anticuerpos monoclonales que apuntan a la vía del PD-1.
Por primera vez en bastante tiempo, el paradigma de
tratamiento está cambiando para los pacientes con LH
recidivante/refractario. Los resultados obtenidos en
ensayos clínicos recientes han desafiado el dogma de
que altas dosis de quimioterapia seguida de TCMA
son el tratamiento estándar para estos pacientes. La
disponibilidad de nuevos tratamientos que apuntan a vías
específicas integrales al LH han permitido modificar los
paradigmas de tratamiento para aumentar la eficacia y,
al mismo tiempo, reducir la toxicidad. El mantenimiento
de la consolidación con brentuximab vedotina después
de altas dosis de quimioterapia es un concepto nuevo
en el tratamiento del LH. Es factible y bien tolerado.
En la tercera línea para los fracasos con altas dosis de
quimioterapia, tenemos una opción de tratamiento
completamente nueva: los anticuerpos anti-PD-1. Si bien
los datos son muy preliminares, estos agentes son muy
promisorios y pueden convertirse potencialmente en una
importante opción de tratamiento de los pacientes muy
difíciles de tratar.
13
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