1. No category

Endovascular Treatment of Acute Ischemic Stroke May Be
Safely Performed With No Time Window Limit in
Appropriately Selected Patients
Alex Abou-Chebl, MD
Downloaded from http://stroke.ahajournals.org/ by guest on October 9, 2016
Background and Purpose—The traditional time window for acute ischemic stroke intra-arterial therapy (IAT) is ⬍6 hours,
which is based on pharmacological thrombolysis without penumbral imaging. This study was conducted to determine
the safety of patient selection for IAT based on perfusion mismatch rather than time.
Methods—A cohort of consecutive patients treated with IAT was identified by database review. Patients were selected for
IAT based on the presence of perfusion mismatch using CT perfusion or MRI regardless of stroke duration.
Thrombolytics were minimized after 6 hours in favor of mechanical embolectomy or angioplasty⫾stenting. Outcomes
(National Institutes of Health Stroke Scale, modified Rankin Scale) were assessed by independent examiners.
A multivariate analysis was performed to compare those treated ⬍6 hours (early) with those treated ⬎6 hours (late).
Results—Fifty-five patients (mean National Institutes of Health Stroke Scale⫽19.7⫾5.7) were treated, 34 early and 21 late,
with mean time-to-intervention of 3.4⫾1.6 hours and 18.6⫾16.0 hours, respectively. Thrombolysis In Myocardial
Ischemia 2 or 3 recanalization was achieved in 82.8% early and 85.7% late patients (P⫽1.0). Intracerebral hemorrhage
occurred in 25.5% overall, but symptomatic intracerebral hemorrhage occurred in 8.8% of the early and 9.5% of the late
patients (P⫽1.0). Thirty-day mortality was similar (29.4% versus 23.8%, P⫽0.650). At 3 months, 41.2% and 42.9%,
respectively, achieved a modified Rankin Scale ⱕ2 (P⫽0.902). Only presenting National Institutes of Health Stroke
Scale was a predictor of modified Rankin Scale ⱕ2 (OR 0.794[95% CI 0.68 to 0.92], P⫽0.009) and death (adjusted OR
1.29[95% CI 1.04 to 1.59], P⫽0.019).
Conclusions—In appropriately selected patients, IAT for acute ischemic stroke can be performed safely regardless of
stroke duration. The concept of an acute ischemic stroke treatment window for IAT should be re-evaluated with a
clinical trial selecting patients with perfusion mismatch. (Stroke. 2010;41:00-00.)
Key Words: acute 䡲 endovascular therapy 䡲 perfusion imaging 䡲 reperfusion 䡲 stroke 䡲 thrombolytic therapy
T
raditionally, patients with acute ischemic stroke (AIS)
have not been treated with intra-arterial revascularization
therapy (IAT) beyond 6 hours due to the perceived lack of
benefit and increased risk of intracerebral hemorrhage (ICH).
This concept is based on anecdotal experience with pharmacological thrombolysis and few randomized clinical trial
data.1 With modern imaging studies that assess the ischemic
penumbra and the availability of mechanical devices for clot
removal, it may be possible to treat patients beyond the
6-hour treatment window without increasing the risk of ICH.2
The theoretical justification for this approach is that by
limiting recanalization to those patients with minimal or
small completed infarcts and large areas of perfusion mismatch, neuronal function may be spared without increasing
the ICH risk, whereas revascularization of mostly infarcted
tissue does not result in significant neuronal recovery and
increases the risk of ICH because of associated endothelial,
vascular and blood– brain barrier injury. Furthermore, phar-
macological agents, particularly fibrinolytics, may have an
increased propensity to cause ICH.1,3– 6 A few case series
have reported treatment beyond the 6-hour window suggesting it may be feasible to treat patients presenting late.7,8
Due to the significant number of patients with AIS presenting outside the 6-hour time window at the author’s
institution, an IAT protocol was developed using primarily
CT, CT angiography, and CT perfusion imaging to select
patients regardless of the time window. This retrospective
study was conducted to assess the safety of this approach.
Materials and Methods
A prospectively collected and Institutional Review Board-approved
database of all patients with AIS was retrospectively reviewed to
identify a cohort of consecutive patients treated between March 2007
and April 2009 with IAT. All IAT was carried out by the author. The
decision to initiate IAT was based on the clinical diagnosis of AIS
with National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) ⱖ10 or
severe aphasia, the absence of acute hypodensity on CT involving
Received January 14, 2010; final revision received March 5, 2010; accepted March 25, 2010.
From the Department of Neurology, University of Louisville School of Medicine, Louisville, Ky.
Correspondence to Alex Abou-Chebl, MD, Department of Neurology, Room 114, University of Louisville School of Medicine, 500 S Preston Street,
Louisville, KY 40202. E-mail [email protected]
© 2010 American Heart Association, Inc.
Stroke is available at http://stroke.ahajournals.org
DOI: 10.1161/STROKEAHA.110.578997
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Stroke
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more than one third of the middle cerebral artery (MCA) territory or
more than half of the brain stem, the absence of any ICH on CT, the
presence of a perfusion mismatch, and in patients presenting ⬍3
hours, a contraindication to intravenous tissue plasminogen activator. Perfusion mismatch was defined by the presence of a low
cerebral blood flow region that measured ⱖ20% of the low cerebral
blood volume region. IAT was not performed if the core infarct
based on cerebral blood volume maps was more than one third of the
MCA territory. Patients with brain stem ischemia ⬎6 hours in
duration were defined as having perfusion mismatch if the clinical
deficit was disproportionately more severe than the diffusionweighted imaging lesions. Time to treatment was defined as the time
from stroke onset to initiation of IAT. Age ⬎80 years, hypertension
⬎220/120 mm Hg, hyperglycemia ⬎300 mg/dL, and underlying
dementia were considered as relative contraindications to pharmacological IAT.
All patients had CT, CT angiography, and CT perfusion within 15
minutes of arrival regardless of renal function. The CT angiography
images were obtained using helical 0.75-mm thick scans at 0.5-mm
intervals after injection of 100 mL of contrast at 4 mL/s. The CT
perfusion images were acquired after the injection of 40 mL of
contrast at 8 mL/s with 40 sequential acquisitions at 1-second
intervals, each consisting of 2 adjacent 10-mm thick slices.
Six-Fr femoral access was obtained in all patients followed by
administration of 2000 to 3000 U of heparin. The decision to proceed
with IAT was made after angiography of the affected vessel. If the
use of the Merci(Concentric Medical Inc, Mountain View, Calif)
system was likely, then the 6-Fr sheath was exchanged for an 8-Fr
sheath. For intra-arterial thrombolysis as first treatment, tissue
plasminogen activator was given in multiple boluses over 15 to 30
minutes directly into the thrombus for a maximum of 20 mg.
Additionally, abciximab, 2 to 10 mg, was given directly into the
thrombus if atherothrombosis was the likely etiology. If no recanalization occurred in 30 minutes, then mechanical recanalization was
attempted.
Mechanical embolectomy was performed with either the Merci
Retriever with proximal occlusion through the Merci 8-Fr guide
catheter or the Penumbra System (Penumbra Medical Inc, Alameda,
Calif). If complete recanalization was not achieved within the first 30
to 60 minutes, then either thrombolytics or abciximab, if they had not
already been given, were given up to the previously mentioned
maximum doses. After 3 unsuccessful Merci passes or the use of ⬎2
Merci devices, the Penumbra system was used and vice versa for the
Penumbra system.
Angioplasty and stenting were planned as first-line treatment if an
underlying atherosclerotic lesion was highly likely or if the other
approaches failed. An undersized angioplasty balloon was used at
nominal pressures. If an underlying stenosis was confirmed by the
presence of a “waist” on the balloon, lesion irregularity characteristic
of atherosclerosis, or marked lesion recoil was present, then a Vision
(Abbott Vascular, Abbott Park, Ill) stent was deployed at nominal
atmospheres for intracranial lesions or an approved carotid stent was
deployed for proximal internal carotid artery lesions. If stent deployment was expected before the procedure, 600 mg clopidogrel and
325 mg aspirin were given through a nasogastric tube; otherwise, an
abciximab half-weight-based bolus (approximately 8 to 12 mg) was
given intra-arterially before stent placement (except if given earlier)
followed by postprocedural 600 mg clopidogrel and 325 mg aspirin.
Stenting was avoided if there was a large acute infarct on baseline
CT or if thrombolytics were used.
Cases were performed under local anesthesia with judicious (25 to
100 ␮g) fentanyl and (1 to 4 mg) midazolam for severe agitation or
discomfort. Comatose patients unable to maintain their airway
underwent endotracheal intubation with propofol sedation and paralytics. Systolic blood pressures were maintained between 160 and
200 mm Hg except in those who received intravenous tissue plasminogen activator in whom it was kept ⱕ185/110 mm Hg. Fluid
boluses, phenylephrine, ␤-blockers, and nicardipine were used as
needed. After restoration of perfusion or for those suspected of
having intracerebral hemorrhage (ICH), systolic blood pressure was
immediately lowered to 90 to 120 mm Hg. In those cases in which no
or incomplete recanalization was achieved, the systolic blood pressure was kept at 150 to 180 mm Hg.
Two hours after the start of the intervention or if patients had
clinical deterioration, an intraprocedural CT (DynaCT; Siemens
Medical Systems, Inc) was performed. If the CT was negative for
ICH, then the interventional procedure was continued when appropriate but if positive, the procedure was terminated and corrective
measures taken (ie, rapid lowering of systolic blood pressure
⬍120 mm Hg, infusion of 20 to 30 mg protamine sulfate, platelet
transfusion to reverse antiplatelets, and fresh–frozen plasma if
thrombolytics were given).
Outcome Assessment
Endovascular outcome was assessed using the Thrombolysis In
Myocardial Ischemia scale with a score of 2 or 3 considered as
recanalization success.9 ICH was defined using the European Cooperative Acute Stroke Study classification.10 All patients were examined by an independent vascular neurologist or stroke nurse practitioner in-hospital and at follow-up, who measured outcomes with the
NIHSS and modified Rankin Scale. Patients unable to return to the
clinic were contacted by telephone (as part of routine care) to assess
their neurological function.
Statistical Analysis
SAS Version 9.2 (SAS Institute, Cary, NC) was used for all data
analysis. In the univariate analysis, all categorical variables were
analyzed by Pearson ␹2 or Fisher exact tests. When comparing late
versus early groups, the distribution of continuous variables was
examined and independent sample t tests or Mann-Whitney U tests
were performed as appropriate. Multiple logistic regression using
crude ORs, adjusted ORs, and 95% CIs was computed to assess
time-to-treatment association with the various outcomes after controlling for pertinent clinical covariates. Outcome variables consisted
of modeling recanalization success, death, dichotomized modified
Rankin Scale (ⱕ2 versus ⱖ3), and symptomatic and asymptomatic
ICH. Time to treatment was dichotomized into early (0 to 6 ours) or
late (ⱖ6 hours) and for a subanalysis, early was redefined as 0 to 8
hours and late as ⬎8 hours. The covariates included recanalization
method (pharmacological, embolectomy, angioplasty/stenting, and
combination therapy), site of occlusion (internal carotid artery,
MCA, tandem internal carotid artery and MCA, or vertebrobasilar),
dichotomized recanalization (unsuccessful [Thrombolysis In Myocardial Ischemia 0 to 1] versus successful [Thrombolysis In Myocardial Ischemia 2 to 3]), and presenting NIHSS.
Results
A total of 55 patients were treated, 34 early and 21 late. The
mean presenting NIHSS was 19.7⫾5.7 (range, 7 to 36). The
mean time to treatment was 9.2⫾12.3 hours (range, 1 to 68
hours), but 3.4⫾1.6 hours and 18.6⫾16.0 hours in the early
and late groups, respectively; median time to treatment was 5
hours overall and 3.25 hours and 12 hours, respectively.
Cardioembolism was the leading stroke cause in the early
group (54.8% versus 29.2%), whereas atherothrombosis was
more common in the late group (29% versus 45.8%, respectively), P⫽0.199. The proportion treated with thrombolysis
was significantly higher in the early group, 58.7% versus
23.8% (P⫽0.035), whereas angioplasty/stenting was more
common in the late group, 26.5% versus 57.1% (P⫽0.023).
Table 1 summarizes the patient characteristics and procedural
details.
Successful recanalization was achieved in 84.0% of all
patients (82.8% early and 85.7% late, P⫽1.0). ICH occurred
in 25.5% and symptomatic ICH was seen in 9.1% (8.8% early
versus 9.5% late, P⫽1.0). At 30 days, mortality was similar
between the 2 groups (29.4% early versus 23.8% late,
Abou-Chebl
Table 1.
Patient Characteristics and Procedural Details
No. (%), Mean⫾SD
Patients
Early
Late
Overall
34
21
55
Age, years
63.4⫾16.2 59.4⫾17.2
Females
P⬍0.1
62⫾16.6
18 (52.9%)
8 (38%)
26 (47.3%)
3.4⫾1.6
18.6⫾16.0
9.2⫾12.3
P⫽0.0000001
NIHSS
20.9⫾5.5
17.8⫾5.5
19.7⫾5.7
P⫽0.048
Procedural Outcomes and Complications
No. (%)
Early
Late
Overall
P
TIMI 2 or 3
28 (82.8%)
18 (85.7%)
46 (84%)
1
TIMI 3
14 (41.2%)
10 (47.6%)
24 (43.6%)
0.783
9 (26.5%)
5 (23.8%)
14 (25.5%)
0.905
MCA
15 (44.1%)
8 (38.1%) 23 (41.8%)
ICA
4 (11.8%)
4 (19%)
8 (14.5%)
Tandem ICA/MCA 11 (32.4%)
2 (9.5%)
13 (23.6%)
Vertebrobasilar
4 (11.8%)
7 (33.3%) 11 (20%)
24 (70.5%)
20 (95.2%) 44 (80%)
Intracerebral
Hemorrhage*
Occlusion
ASPECTS score
Table 2.
3
Recanalization
Time to treatment,
hours
Any early CT
changes
Acute Stroke Treatment Without a Time Window
All
Symptomatic
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8.4⫾1.5
8.1⫾1.4
Range*
5–10
6–10
Median
8
8
3 (8.8%)
2 (9.5%)
5 (9.1%)
8.1⫾6.7
5.5⫾5.9
7⫾6.4
0.19
10 (29.4%)
5 (23.8%)
15 (27.3%)
0.65
All
14 (41.2%)
9 (42.9%)
23 (41.8%)
0.902
Survivors
14 (60.9%)
9 (56.3%)
23 (57.5%)
0.896
Postoperative change in
NIHSS
Death at 30 days
P⫽0.082
8.3⫾1.4
8
1
Modified Rankin Scale
ⱕ2 at 3 months
*European Cooperative Acute Stroke Study classification.
TIMI indicates Thrombolysis in Myocardial Infarction grade.
Treatment
Thrombolysis
20 (58.8%)
Intravenous
7 (20.5%)
Intra-arterial
13 (38.2%)
Embolectomy
23 (67.6%)
Angioplasty/
stenting
9 (26.5%)
Combination
19 (55.9%)
5 (23.8%) 25 (45.4%) P⫽0.035
0
7 (12.7%) P⫽0.036
5 (23.8%) 18 (32.7%)
13 (61.9%) 36 (65.5%)
12 (57.1%) 21 (38.2%) P⫽0.023
10 (47.6%) 29 (52.7%)
*Only 2 patients in each group ⬍7.
ICA indicates internal carotid artery; ASPECTS, Alberta Stroke Program Early
CT Score.
P⫽0.65). Overall, 41.8% achieved an modified Rankin Scale
ⱕ2 at 3 months, 41.2% in the early group and 42.9% in the
late group (P⫽0.902). Table 2 lists the outcomes and
complications.
In univariate analysis and multivariate modeling, only
presenting NIHSS, not time to treatment or recanalization
method, was a predictor of modified Rankin Scale ⱕ2
(adjusted OR 0.794 [95% CI 0.68 to 0.92], P⫽0.009) and
death (adjusted OR 1.29 [95% CI 1.04 to 1.59], P⫽0.019),
although successful recanalization might also have had an
influence (adjusted OR 5.28 [95% CI 0.56 to 49.65],
P⫽0.074). The results were unchanged when only anterior
circulation strokes or, in separate analysis, isolated MCA
occlusions were considered and they were similarly unchanged when the early group was redefined as 0 to 8 hours.
Discussion
Early recanalization is the most effective treatment for AIS,
yet poorly timed recanalization is a major predictor of ICH,
which has been the major obstacle limiting widespread use of
recanalization therapy. For patients treated with intravenous
tissue plasminogen activator, the effective time window is 3
to 4.5 hours, although the major clinical benefit is in those
receiving therapy within 90 minutes.11,12 The time window is
longer, up to 6 hours, in patients treated with IAT, offering a
robust clinical benefit but with an increased risk of ICH.1 This
apparent time dependence has been a fundamental principal
of stroke neurology. Yet, the author and his colleagues have
anecdotal cases treated beyond 6 hours who had excellent
clinical outcomes.7,8,13,14 This current study suggests that in
select patients with AIS with potentially salvageable brain
tissue defined by CT perfusion (anterior circulation) or
clinical–MRI mismatch (posterior circulation), IAT beyond 6
hours is feasible and safe with no increase in the risk of ICH
or death. Moreover, this approach may be as effective as
⬍6-hour IAT.
The safety of IAT in the late group in this series may have
been due to several factors. First, and likely most important,
is the selection of patients with perfusion imaging. Numerous
preclinical studies and clinical trials have shown that reperfusion in the presence of a large perfusion mismatch and
small necrotic core results in brain tissue salvage,15 whereas
reperfusion of necrotic core in the absence of perfusion
mismatch is ineffective and may increase the risk of ICH.16
Second, in this series, pharmacological thrombolysis was
kept to a minimum, especially in those treated in the late
group. There are data to support this approach, not the least of
which are the intravenous thrombolysis trials that have
clearly shown a relatively short time window for intravenous
thrombolysis safety.11,12,17 Animal models have also shown
that fibrinolytics, especially tissue plasminogen activator, are
associated with a higher propensity to cause ICH independent
of their recanalization efficacy.5 Other factors include the
individualization of the therapy (ie, thrombolysis, embolectomy, or stenting) to each patient taking into account the
known factors that predispose to ICH (ie, hyperglycemia,
hypertension, age, size of necrotic core, etc) as well as
probable stroke etiology.13,17,18 In general, randomized trials
have not taken all of these factors into account when
determining type and dosage of therapy, but rather such
characteristics were exclusion criteria or were not considered
in the treatment algorithm. The author has previously reported on this multimodal approach and subsequently larger
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series have also shown that a multimodal approach may be
more efficacious than fibrinolysis alone.13,17,19
The proportion of patients treated with stents was higher in
the late group. This was expected because stenting was
reserved for those with an underlying atherosclerotic stenosis
and there was an overrepresentation of atherosclerotic occlusions in the late group. The proportion of atherosclerotic
strokes was also higher than would have been expected based
on the prevalence of large vessel atherosclerosis in AIS in the
stroke belt.20 In this series, the late group fared better than
would be expected based on duration of ischemia, which in
the multivariate analysis was not related to stenting, although
the number treated with stenting was small, which likely
affected the ability to detect a benefit. The benefit could have
been due to, as discussed previously in this article, less
neurotoxicity from fibrinolytics. The underlying pathogenesis
of the occlusion could also be the explanation because
patients with underlying atherosclerotic stenoses likely had
developed some degree of chronic pial or other collaterals
and therefore were more likely to progress slowly and present
later than those with embolic occlusion and they may also
have had ischemic preconditioning increasing tolerance to
ischemia21,22; the latter could explain in part the lower NIHSS
scores in the late group. This finding is of importance because
approximately 20% of ischemic strokes are due to large
vessel atherosclerosis with 8% to 10% due to intracranial
atherosclerosis.23 Furthermore, it is reasonable to postulate
that mechanical embolectomy devices (eg, Merci and Penumbra) may not be as safe or effective in patients with an
underlying stenosis, which may prevent clot retrieval, increase the risk of vessel injury, or predispose to reocclusion
and clinical deterioration. It therefore may be important to
attempt to determine the cause of the vascular occlusion
before deciding on which endovascular approach to attempt
and to consider stenting in those who present late. This
concept that therapy be based on known pathophysiological
mechanisms has not been systematically studied in the setting
of AIS and in the ultra-acute setting determining the etiology
of a large vessel occlusion may not be possible; therefore, this
approach requires validation. This is also relevant because if
stents are placed, patients will need dual antiplatelet therapy
acutely as well as chronically and this can increase the risk of
ICH.24 In this series, such an association was not found, but
the number of patients treated was small.
The limitations of this study are the retrospective nature
of the database review and small sample size. The latter limits
the ability to derive statistically significant results from the
data and the ability to correct for differences between the 2
groups. However, all outcomes were measured by independent clinicians who documented the data prospectively as part
of the standard of care for all patients with stroke at our
institution. Because all patients treated were included in this
series, the bias should have been minimized. Another limitation is the relatively higher number of vertebrobasilar occlusions in the late group, although the majority of patients
treated had anterior circulation AIS. This group of patients
has been reported to have potentially longer treatment windows, possibly related to more robust collaterals or relative
resistance of brain stem neurons to ischemia as well as a
higher likelihood of atherosclerotic occlusions, which may
allow for greater collaterals. Also, CT-based penumbral
imaging is not adequate to assess the brain stem and the use
of diffusion-weighted imaging– clinical mismatch has not
been validated. Therefore, a study of just patients with
anterior circulation strokes may have been more appropriate,
although after excluding the vertebrobasilar group, the results
of this study did not change. Another limitation of this study
is that there is currently no consensus on what constitutes a
penumbra and which imaging modality best defines it; an
analysis that included outcomes data on patients not treated
due to lack of perfusion mismatch would have strengthened
the conclusions, but these data are not available. Lastly, based
on the published mechanical embolectomy registries, some
may argue that an 8-hour time window is a more appropriate
definition of early IAT.2,6 A 6-hour cutoff was chosen for this
study because the clinical outcomes of the patients studied in
those registries have generally not been good and therefore it
could not be assumed that IAT up to 8 hours was as safe as
⬍6-hour IAT. The latter is also supported by the results of the
only randomized trial, Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism (PROACT) II, which had a 6-hour window and
which is arguably the cleanest published data set of IAT.1
Nevertheless, when reanalyzed using an 8-hour cutoff, the
results of the study were unchanged.
Summary
This study showed that multimodal IAT may be safely used
to treat patients who present beyond the traditional 6-hour
time window if they are selected based on the presence of
perfusion mismatch. However, more data are needed to better
define which imaging criteria best define mismatch in clinical
practice followed by validation of this approach through
larger prospective trials.
Acknowledgments
I acknowledge the invaluable assistance and expertise of the Stroke
Team: Kerri Remmel, MD, Vincent Truong, MD, Rori Spray,
ARNP, CNRN, Betsy Wise, ARNP, and Craig Zeigler, PhD.
Disclosures
A.A.-C. is on the speaker’s bureau for BMS/Sanofi Partnership and
on the advisory board for Arterain Medical Inc.
References
1. Furlan A, Higashida R, Wechsler L, Gent M, Rowley H, Kase C, Pessin
M, Ahuja A, Callahan F, Clark WM, Silver F, Rivera F. Intra-arterial
prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II study: a randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism.
JAMA. 1999;282:2003–2011.
2. Smith WS, Sung G, Saver J, Budzik R, Duckwiler G, Liebeskind DS,
Lutsep HL, Rymer MM, Higashida RT, Starkman S, Gobin YP, Frei D,
Grobelny T, Hellinger F, Huddle D, Kidwell C, Koroshetz W, Marks M,
Nesbit G, Silverman IE. Mechanical thrombectomy for acute ischemic
stroke: final results of the Multi MERCI trial. Stroke. 2008;39:
1205–1212.
3. Nakano S, Iseda T, Yoneyama T, Kawano H, Wakisaka S. Direct percutaneous transluminal angioplasty for acute middle cerebral artery trunk
occlusion: an alternative option to intra-arterial thrombolysis. Stroke.
2002;33:2872–2876.
4. Dijkhuizen RM, Asahi M, Wu O, Rosen BR, Lo EH. Rapid breakdown of
microvascular barriers and subsequent hemorrhagic transformation after
delayed recombinant tissue plasminogen activator treatment in a rat
embolic stroke model. Stroke. 2002;33:2100 –2104.
Abou-Chebl
Downloaded from http://stroke.ahajournals.org/ by guest on October 9, 2016
5. Ning M, Furie KL, Koroshetz WJ, Lee H, Barron M, Lederer M, Wang X,
Zhu M, Sorensen AG, Lo EH, Kelly PJ. Association between tPA therapy
and raised early matrix metalloproteinase-9 in acute stroke. Neurology. 2006;
66:1550–1555.
6. The Penumbra Pivotal Stroke Trial: safety and effectiveness of a new
generation of mechanical devices for clot removal in intracranial large
vessel occlusive disease. Stroke. 2009;40:2761–2768.
7. Barnwell SL, Clark WM, Nguyen TT, O’Neill OR, Wynn ML, Coull BM.
Safety and efficacy of delayed intraarterial urokinase therapy with
mechanical clot disruption for thromboembolic stroke. AJNR Am J Neuroradiol. 1994;15:1817–1822.
8. Abou-Chebl A, Vora N, Yadav JS. Safety of angioplasty and stenting
without thrombolysis for the treatment of early ischemic stroke. J Neuroimaging. 2009;19:139 –143.
9. The Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) trial. Phase I findings.
TIMI Study Group. N Engl J Med. 1985;312:932–936.
10. Larrue V, von Kummer RR, Muller A, Bluhmki E. Risk factors for severe
hemorrhagic transformation in ischemic stroke patients treated with
recombinant tissue plasminogen activator: a secondary analysis of the
European-Australasian Acute Stroke Study (ECASS II). Stroke. 2001;32:
438 – 441.
11. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National
Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group.
N Engl J Med. 1995;333:1581–1587.
12. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, Brozman M, Davalos A, Guidetti D,
Larrue V, Lees KR, Medeghri Z, Machnig T, Schneider D, von KR,
Wahlgren N, Toni D. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after
acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2008;359:1317–1329.
13. Abou-Chebl A, Bajzer CT, Krieger DW, Furlan AJ, Yadav JS. Multimodal therapy for the treatment of severe ischemic stroke combining
GPIIb/IIIa antagonists and angioplasty after failure of thrombolysis.
Stroke. 2005;36:2286 –2288.
14. Grigoriadis S, Gomori JM, Grigoriadis N, Cohen JE. Clinically successful
late recanalization of basilar artery occlusion in childhood: what are the
odds? Case report and review of the literature. J Neurol Sci. 2007;260:
256 –260.
15. Wintermark M, Flanders AE, Velthuis B, Meuli R, van Leeuwen M,
Goldsher D, Pineda C, Serena J, van der Schaaf I, Waaijer A, Anderson
J, Nesbit G, Gabriely I, Medina V, Quiles A, Pohlman S, Quist M,
Schnyder P, Bogousslavsky J, Dillon WP, Pedraza S. Perfusion-CT
Acute Stroke Treatment Without a Time Window
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
5
assessment of infarct core and penumbra: receiver operating characteristic
curve analysis in 130 patients suspected of acute hemispheric stroke.
Stroke. 2006;37:979 –985.
Gupta R, Yonas H, Gebel J, Goldstein S, Horowitz M, Grahovac SZ,
Wechsler LR, Hammer MD, Uchino K, Jovin TG. Reduced pretreatment
ipsilateral middle cerebral artery cerebral blood flow is predictive of
symptomatic hemorrhage post-intra-arterial thrombolysis in patients with
middle cerebral artery occlusion. Stroke. 2006;37:2526 –2530.
Gupta R, Vora NA, Horowitz MB, Tayal AH, Hammer MD, Uchino K,
Levy EI, Wechsler LR, Jovin TG. Multimodal reperfusion therapy for
acute ischemic stroke: factors predicting vessel recanalization. Stroke.
2006;37:986 –990.
Vora NA, Gupta R, Thomas AJ, Horowitz MB, Tayal AH, Hammer MD,
Uchino K, Wechsler LR, Jovin TG. Factors predicting hemorrhagic complications after multimodal reperfusion therapy for acute ischemic stroke.
AJNR Am J Neuroradiol. 2007;28:1391–1394.
Lin R, Vora N, Zaidi S, Aleu A, Jankowitz B, Thomas A, Gupta R,
Horowitz M, Kim S, Reddy V, Hammer M, Uchino K, Wechsler LR,
Jovin T. Mechanical approaches combined with intra-arterial pharmacological therapy are associated with higher recanalization rates than either
intervention alone in revascularization of acute carotid terminus
occlusion. Stroke. 2009;40:2092–2097.
Lackland DT, Bachman DL, Carter TD, Barker DL, Timms S, Kohli H.
The geographic variation in stroke incidence in two areas of the southeastern stroke belt: the Anderson and Pee Dee Stroke Study. Stroke.
1998;29:2061–2068.
Brandt T, von Kummer R, Muller-Kuppers M, Hacke W. Thrombolytic
therapy of acute basilar artery occlusion. Variables affecting recanalization and outcome. Stroke. 1996;27:875– 881.
Zhang J, Yang ZJ, Klaus JA, Koehler RC, Huang J. Delayed tolerance
with repetitive transient focal ischemic preconditioning in the mouse.
Stroke. 2008;39:967–974.
Sacco RL, Kargman DE, Gu Q, Zamanillo MC. Race– ethnicity and
determinants of intracranial atherosclerotic cerebral infarction. The
Northern Manhattan Stroke Study. Stroke. 1995;26:14 –20.
Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, Cimminiello C, Csiba L, Kaste
M, Leys D, Matias-Guiu J, Rupprecht HJ. Aspirin and clopidogrel
compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient
ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet. 2004;364:331–337.
Endovascular Treatment of Acute Ischemic Stroke May Be Safely Performed With No
Time Window Limit in Appropriately Selected Patients
Alex Abou-Chebl
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El tratamiento endovascular del ictus isquémico agudo
puede realizarse de modo seguro sin límite de ventana
temporal en pacientes adecuadamente seleccionados
Alex Abou-Chebl, MD
Antecedentes y objetivo—La ventana de tiempo tradicional para el tratamiento intraarterial (TIA) del ictus isquémico
agudo es < 6 horas, y se basa en la trombólisis farmacológica sin exploración de imagen de la penumbra. Este estudio
se llevó a cabo para determinar la seguridad de una selección de los pacientes para el TIA basada en el mismatch de
perfusión en vez de en el tiempo.
Métodos—Se identificó una cohorte de pacientes consecutivos tratados con TIA mediante la revisión de una base de datos.
Los pacientes fueron seleccionados para el TIA en función de la presencia de un mismatch de perfusión en la TC o la
RM, con independencia del tiempo de evolución del ictus. El uso de trombolíticos se minimizó a partir de las 6 horas,
en favor de una embolectomía mecánica o una angioplastia±implantación de stent. Los resultados (escala National Institutes of Health Stroke Scale, escala de Rankin modificada) fueron evaluados por evaluadores independientes. Se llevó
a cabo un análisis multivariable para comparar a los pacientes tratados en un plazo < 6 horas (temprano) con los tratados
en un plazo > 6 horas (tardío).
Resultados—Se trató a un total de 55 pacientes (media de National Institutes of Health Stroke Scale = 19,7±5,7), 34 de forma temprana y 21 de forma tardía, con una media de tiempo hasta la intervención de 3,4±1,6 horas y 18,6±16,0 horas,
respectivamente. Se alcanzó una recanalización de grado 2 ó 3 de Thrombolysis In Myocardial Ischemia en el 82,8%
de los pacientes tratados de forma temprana y en un 85,7% de los tratados de forma tardía (p = 1,0). Se produjeron hemorragias intracerebrales en un 25,5% del total de los pacientes, pero las hemorragias intracerebrales sintomáticas se
dieron en el 8,8% de los que recibieron un tratamiento temprano y en el 9,5% de los tratados de forma tardía (p = 1,0).
La mortalidad a 30 días fue similar (29,4% frente a 23,8%, p = 0,650). A los 3 meses, el 41,2% y 42,9%, respectivamente, alcanzaron una puntuación en la escala de Rankin modificada ≤ 2 (p = 0,902). Tan solo la puntuación en la National
Institutes of Health Stroke Scale en el momento de la presentación inicial tuvo valor predictivo para una puntuación de
la escala de Rankin modificada ≤ 2 (OR 0,794 [IC del 95% 0,68 a 0,92], p = 0,009) y para la muerte (OR ajustada 1,29
[IC del 95% 1,04 a 1,59], p = 0,019).
Conclusiones—En pacientes adecuadamente seleccionados, el TIA para el ictus isquémico agudo puede aplicarse de modo
seguro con independencia del tiempo de evolución del ictus. El concepto de ventana de tratamiento del ictus isquémico
agudo deberá ser reevaluado en un ensayo clínico en el que se seleccione a pacientes con mismatch de perfusión. (Traducido del inglés: Endovascular Treatment of Acute Ischemic Stroke May Be Safely Performed With No Time
Window Limit in Appropriately Selected Patients. Stroke. 2010;41: 1996-2000.)
Palabras clave: acute n endovascular therapy n perfusion imaging n reperfusion n stroke n thrombolytic therapy
T
radicionalmente, los pacientes con ictus isquémico agudo (IIA) no han sido tratados con un tratamiento de revascularización intraarterial (TIA) después de las 6 primeras
horas, debido a la percepción de una falta de efectos beneficiosos y un aumento del riesgo de hemorragia intracerebral
(HIC). Este concepto se basa en la experiencia testimonial
existente con la trombólisis farmacológica y en pocos datos
de ensayos clínicos aleatorizados1. Con las técnicas modernas de diagnóstico por la imagen que permiten valorar la
penumbra isquémica y con la disponibilidad de dispositivos
mecánicos para la extracción del coágulo, puede ser posible
tratar a pacientes después de superada la ventana terapéutica
de 6 horas sin aumentar el riesgo de HIC2. La justificación
teórica de este enfoque es que, al limitar la recanalización a
los pacientes con infartos mínimos o pequeños y áreas grandes de mismatch de perfusión, es posible preservar la función
neuronal sin aumentar el riesgo de HIC, mientras que la revascularización de los tejidos más infartados no aporta una
recuperación neuronal significativa y sí aumenta el riesgo de
HIC debido a la lesión asociada del endotelio, el vaso sanguíneo y la barrera hematoencefálica. Además, los agentes farmacológicos, y en particular los fibrinolíticos, pueden tener
una mayor propensión a causar HIC1,3-6. En unas pocas series
de casos se ha descrito el tratamiento después de la ventana
Recibido el 14 de enero de 2010; revisión final recibida el 5 de marzo de 2010; aceptado el 25 de marzo de 2010.
Department of Neurology, University of Louisville School of Medicine, Louisville, Ky.
Remitir la correspondencia a Alex Abou-Chebl, MD, Department of Neurology, Room 114, University of Louisville School of Medicine, 500 S Preston Street, Louisville, KY 40202. E-mail [email protected]
© 2010 American Heart Association, Inc.
Stroke está disponible en http://www.stroke.ahajournals.org
13
DOI: 10.1161/STROKEAHA.110.578997
14 Stroke Abril 2011
temporal de 6 horas, y se ha sugerido que puede ser viable
tratar a pacientes que acuden de forma tardía7,8.
Dado el número significativo de pacientes con IIA que
acuden al centro del autor después de la ventana temporal
de 6 horas, se desarrolló un protocolo de TIA con el empleo
fundamentalmente de TC, angio-TC y TC de perfusión, para seleccionar a los pacientes de manera independiente de la
ventana temporal. Este estudio retrospectivo se llevó a cabo
para evaluar la seguridad de dicho enfoque.
Material y métodos
Se efectuó una revisión retrospectiva de una base de datos
prospectiva, autorizada por el comité ético, de todos los pacientes con IIA, con objeto de identificar una cohorte de pacientes consecutivos tratados entre marzo de 2007 y abril
de 2009 con el empleo de TIA. Todos los TIA fueron realizados por el autor. La decisión de iniciar el TIA se basó
en el diagnóstico clínico de IIA con una puntuación de la
National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) ≥ 10 o
con afasia grave, la ausencia de hipodensidad en la TC que
afectara a más de un tercio del territorio de la arteria cerebral
media (ACM) o más de la mitad del tronco encefálico, la ausencia de toda HIC en la TC, y la presencia de un mismatch
de perfusión, y en los pacientes que acudían en un plazo < 3
horas, una contraindicación para el empleo de activador de
plasminógeno tisular intravenoso. El mismatch de perfusión
de definió por la presencia de una región de flujo sanguíneo cerebral bajo que medía ≥ 20% de la región de volumen
sanguíneo cerebral bajo. No se aplicó el TIA si el núcleo
del infarto evaluado en los mapas de volumen sanguíneo
cerebral era mayor de un tercio del territorio de la ACM.
En los pacientes con una isquemia de tronco encefálico de
una duración > 6 horas, se definió la presencia de mismatch
de perfusión si el déficit clínico era desproporcionadamente
más grave que lo indicado por las lesiones en las imágenes
de ponderación de difusión. El tiempo hasta el tratamiento se definió como el transcurrido desde el inicio del ictus
hasta el inicio del TIA. La edad > 80 años, la hipertensión
arterial > 220/120 mmHg, la hiperglucemia > 300 mg/dL y
la demencia subyacente se consideraron contraindicaciones
relativas para el TIA farmacológico.
En todos los pacientes se obtuvo una TC, angio-TC o TC
de perfusión en un plazo de 15 minutos tras su llegada, con
independencia de la función renal. Las imágenes de angioTC se obtuvieron con el empleo de exploraciones helicoidales de 0,75 mm de grosor a intervalos de 0,5 mm, tras la
inyección de 100 mL de contraste a 4 mL/s. Las imágenes
de TC de perfusión se obtuvieron tras la inyección de 40 mL
de contraste a 8 mL/s, con 40 adquisiciones secuenciales a
intervalos de 1 segundo, cada una formada por 2 cortes adyacentes de 10 mm de grosor.
Se estableció una vía de acceso femoral de 6 Fr en todos
los pacientes, seguido de la administración de 2.000 a 3.000
U de heparina. La decisión de proceder al TIA se tomó tras
la angiografía del vaso afectado. Si era probable el uso del
sistema Merci (Concentric Medical Inc, Mountain View, Calif), se cambiaba la vaina de 6 Fr por una vaina de 8 Fr. Para
la trombólisis intraarterial como primer tratamiento, se utilizó activador de plasminógeno tisular administrado en múlti-
ples bolos a lo largo de 15 a 30 minutos, directamente en el
trombo, con un máximo de 20 mg. Además, se administró
abciximab, 2 a 10 mg, directamente en el trombo si la etiología probable era una aterotrombosis. Si no se obtenía una recanalización en 30 minutos, se intentaba una recanalización
mecánica.
Se llevó a cabo una embolectomía mecánica con el Merci Retriever con oclusión proximal mediante el catéter guía
Merci 8-Fr o con el Penumbra System (Penumbra Medical
Inc, Alameda, Calif). Si no se alcanzaba una recanalización
completa en los primeros 30 a 60 minutos, se utilizaban
trombolíticos o abciximab, si no se habían administrado ya,
hasta las dosis máximas antes mencionadas. Después de 3 introducciones sin éxito del Merci o del uso de > 2 dispositivos
Merci, se empleaba el sistema Penumbra y viceversa.
Se programó una angioplastia e implantación de stent como tratamiento de primera línea en el caso de que fuera muy
probable una lesión aterosclerótica subyacente o si otros métodos no habían dado resultado. Se utilizó un balón de angioplastia de calibre inferior al del vaso, inflándolo hasta la
presión de referencia (nominal) para su tamaño. Si se confirmaba una estenosis subyacente por la presencia de una “cintura” en el balón, una irregularidad de la lesión característica
de la aterosclerosis o una retracción intensa de la lesión, se
utilizaba un stent Vision (Abbott Vascular, Abbott Park, Ill)
que se desplegaba a su presión de expansión de referencia para lesiones intracraneales o se desplegaba un stent carotídeo
aprobado para las lesiones de la arteria carótida interna proximal. Si se preveía el despliegue de un stent, antes de la intervención se administraban 600 mg de clopidogrel y 325 mg de
ácido acetilsalicílico a través de una sonda nasogástrica; en
otro caso, se administraba un bolo de abciximab basado en la
mitad del peso (aproximadamente 8 a 12 mg) por vía intraarterial antes de la implantación del stent (excepto si se había
administrado antes), seguido después de la intervención de
600 mg de clopidogrel y 325 mg de ácido acetilsalicílico. Se
evitó la implantación de stents si había un infarto agudo grande en la TC basal o si se empleaban trombolíticos.
Las intervenciones se realizaron bajo anestesia local, con un
uso juicioso de fentanilo (25 a 100 µg) y de midazolam (1 a 4
mg) para la agitación o molestias intensas. En los pacientes comatosos que no eran capaces de mantener despejadas las vías
aéreas, se utilizó intubación endotraqueal con sedación con
propofol y parálisis. Se mantuvieron las presiones arteriales
sistólicas entre 160 y 200 mmHg, excepto en los pacientes que
fueron tratados con activador de plasminógeno tisular intravenoso, en los que se mantuvieron en valores ≤ 185/110 mmHg.
Se utilizaron bolos de líquido, fenilefrina, betabloqueantes y
nicardipino según las necesidades. Tras al restablecimiento de
la perfusión o en los casos de sospecha de hemorragia intracerebral (HIC), se redujo inmediatamente la presión arterial sistólica a un valor de 90 a 120 mmHg. En los casos en los que no
se alcanzó la recanalización o ésta fue incompleta, la presión
arterial sistólica se mantuvo en 150 a 180 mmHg.
Dos horas después del inicio de la intervención o si el paciente presentaba un deterioro clínico, se realizó una TC intraintervención (DynaCT; Siemens Medical Systems, Inc). Si
la TC era negativa para HIC, se continuaba la intervención si
ello era apropiado, pero si era positiva se interrumpía la in-
Abou-Chebl El tratamiento endovascular del ictus isquémico agudo 15
Tabla 1. Características de los pacientes y detalles de la intervención
Tabla 2. Resultados y complicaciones
Número (%),
media ± DE
Número (%)
Tratamiento Tratamiento
temprano
tardío
Pacientes
Edad, años
34
63,4
Global
21
16,2 59,4
P
0,1
55
17,2 62
Mujeres
18 (52,9%)
8 (38%)
Tiempo hasta el
tratamiento, horas
3,4
1,6 18,6
16,0 9,2
NIHSS
20,9
5,5 17,8
5,5
16,6
12,3 P
5,7 P
0,0000001
0,048
Oclusión
ACM
15 (44,1%)
ACI
4 (11,8%)
8 (14,5%)
ACI/ACM en tándem 11 (32,4%)
2 (9,5%)
13 (23,6%)
Vertebrobasilar
4 (11,8%)
7 (33,3%) 11 (20%)
Cualquier alteración 24 (70,5%)
temprana en la TC
20 (95,2%) 44 (80%)
1,5
8,1
1,4
Rango*
5–10
6–10
Mediana
8
8
8,3
Global
TIMI 2 ó 3
28 (82,8%)
18 (85,7%)
46 (84%)
1
TIMI 3
14 (41,2%)
10 (47,6%)
24 (43,6%)
0,783
9 (26,5%)
5 (23,8%)
14 (25,5%)
0,905
3 (8,8%)
2 (9,5%)
5 (9,1%)
1
8,1
5,5
7
0,19
P
Intracerebral
Hemorragia*
Todos
Sintomáticos
8 (38,1%) 23 (41,8%)
4 (19%)
Puntuación ASPECTS 8,4
Tratamiento
tardío
Recanalización
26 (47,3%)
19,7
Tratamiento
temprano
Cambio postoperatorio
en la NIHSS
Muerte a los 30 días
P
0,082
1,4
6,7
5,9
6,4
10 (29,4%)
5 (23,8%)
15 (27,3%)
0,65
Todos
14 (41,2%)
9 (42,9%)
23 (41,8%)
0,902
Supervivientes
14 (60,9%)
9 (56,3%)
23 (57,5%)
0,896
Escala de Rankin
modificada ≤2 a los 3 meses
*Clasificación del European Cooperative Acute Stroke Study.
TIMI indica grado de Thrombolysis in Myocardial Infarction.
8
Tratamiento
Trombólisis
20 (58,8%)
Intravenoso
7 (20,5%)
5 (23,8%) 25 (45,4%) P
0
7 (12,7%) P
Intraarterial
13(38,2%)
5 (23,8%) 18 (32,7%)
Embolectomía
23 (67,6%)
13 (61,9%) 36 (65,5%)
Angioplastia/
9 (26,5%)
implantación de stent
12 (57,1%) 21 (38,2%) P
Combinación
10 (47,6%) 29 (52,7%)
19 (55,9%)
0,035
0,036
0,023
*Solamente 2 pacientes en cada grupo < 7.
ACI indica arteria carótida interna; ASPECTS, Alberta Stroke Program Early
CT Score.
tervención y se instauraban medidas correctoras (es decir, reducción rápida de la presión arterial sistólica a < 120 mmHg,
infusión de 20 a 30 mg de sulfato de protamina, transfusiones
de plaquetas para revertir la acción de los antiagregantes plaquetarios y plasma fresco congelado en caso de uso de trombolíticos).
Evaluación de los resultados
Los resultados endovasculares se evaluaron con la escala
Thrombolysis In Myocardial Ischemia, considerando una
puntuación de 2 ó 3 como indicativa del éxito de la recanalización9. La HIC se definió con la clasificación del European Cooperative Acute Stroke Study10. Todos los pacientes
fueron examinados por un neurólogo vascular independiente
o una enfermera de ictus en el hospital y en el seguimiento
posterior, utilizando los criterios de valoración de la NIHSS
y la escala de Rankin modificada. Se contactó telefónicamente (como parte de la asistencia ordinaria) con los pacientes
que no pudieron regresar a la clínica, con objeto de evaluar
su función neurológica.
Análisis estadístico
Se utilizó el programa SAS Versión 9.2 (SAS Institute, Cary,
NC) para todos los análisis de los datos. En el análisis univariable, todas las variables categóricas se analizaron con
la prueba de χ2 de Pearson o la prueba exacta de Fisher. Al
comparar los grupos de tratamiento tardío frente a tratamiento temprano, se examinó la distribución de las variables continuas y se utilizaron pruebas de t para muestras independientes o pruebas de U de Mann-Whitney, según fuera apropiado.
Se calculó una regresión logística múltiple, utilizando OR
brutas, OR ajustadas e IC del 95% para valorar la asociación
de tiempo y tratamiento con los diversos resultados evaluados, tras introducir un control respecto a las covariables clínicas pertinentes. Las variables de valoración de los resultados
consistieron en una modelización del éxito de la recanalización, la muerte, la escala de Rankin modificada dicotomizada
(≤ 2 frente a ≥ 3) y las HIC sintomáticas y asintomáticas. El
tiempo hasta el tratamiento se dicotomizó en las categorías
de tratamiento temprano (0 a 6 horas) o tardío (≥ 6 horas)
y para un subanálisis, el tratamiento temprano se redefinió
como el aplicado en un plazo de 0 a 8 horas y el tardío como
el aplicado después de un periodo > 8 horas. Las covariables
consideradas fueron el método de recanalización (farmacológico, embolectomía, angioplastia/implantación de stents, y
tratamiento combinado), la localización de la oclusión (arteria carótida interna, ACM, lesión en tándem de arteria carótida interna y ACM, o vertebrobasilar), la recanalización dicotomizada (ineficaz [Thrombolysis In Myocardial Ischemia
0 a 1] frente a eficaz [Thrombolysis In Myocardial Ischemia
2 a 3]), y la NIHSS en el momento de la presentación inicial.
Resultados
Se trató a un total de 55 pacientes, 34 de forma temprana y
21 de forma tardía. La media de puntuación de la NIHSS en
el momento de la presentación inicial fue de 19,7±5,7 (rango, 7 a 36). La media de tiempo hasta el tratamiento fue de
9,2±12,3 horas (rango, 1 a 68 horas), pero en los grupos
de tratamiento temprano y tardío fue de 3,4±1,6 horas y
18,6±16,0 horas, respectivamente; la mediana de tiempo hasta el tratamiento fue de 5 horas globalmente y de 3,25 horas y
12 horas, respectivamente, en los dos grupos. El embolismo
cardiaco fue la principal causa del ictus en el grupo de trata-
16 Stroke Abril 2011
miento temprano (54,8% frente a 29,2%), mientras que en el
grupo de tratamiento tardío fue más común la aterotrombosis
(29% frente a 45,8%, respectivamente), p=0,199. La proporción de pacientes tratados con trombólisis fue significativamente mayor en el grupo de tratamiento temprano, con un
58,7% frente a 23,8% (p = 0,035), mientras que la angioplastia/implantación de stent fue más común en el grupo de
tratamiento tardío, con un 26,5% frente a 57,1% (p = 0,023).
En la Tabla 1 se resumen las características de los pacientes y
la información sobre la intervención.
Se alcanzó una recanalización eficaz en el 84,0% del total
de pacientes (82,8% con el tratamiento temprano y 85,7%
con el tardío, p = 1,0). Se produjeron HIC en un 25,5% e
HIC sintomáticas en un 9,1% de los casos (8,8% con el tratamiento temprano frente a 9,5% con el tardío, p = 1,0). A
los 30 días, la mortalidad fue similar en los 2 grupos (29,4%
con el tratamiento temprano frente a 23,8% con el tardío,
p = 0,65). Globalmente, el 41,8% de los pacientes alcanzaron una puntuación de la escala de Rankin modificada ≤ 2 a
los 3 meses, y esto se produjo en el 41,2% de los del grupo
de tratamiento temprano y el 42,9% de los de tratamiento
tardío (p = 0,902). En la Tabla 2 se indican los resultados y
las complicaciones.
En el análisis univariable y en la modelización multivariable, solamente la NIHSS en el momento de la presentación inicial, pero no en cambio el tiempo hasta el
tratamiento ni el método de recanalización, mostró un
valor predictivo respecto a la obtención de una puntuación de la escala de Rankin modificada ≤ 2 (OR ajustada
0,794 [IC del 95% 0,68 a 0,92], p = 0,009) y respecto a la
mortalidad (OR ajustada 1,29 [IC del 95% 1,04 a 1,59],
p = 0,019), aunque la recanalización eficaz podría haber
tenido también influencia (OR ajustada 5,28 [IC del 95%
0,56 a 49,65], p = 0,074). Los resultados no se modificaron al considerar solamente los ictus de circulación anterior, ni en los análisis por separado realizados para las
oclusiones de la ACM aisladas, y no se modificaron tampoco al redefinir el grupo de tratamiento inicial como el
correspondiente al periodo de 0 a 8 horas.
Discusión
La recanalización temprana es el tratamiento más efectivo
para el IIA, aunque su aplicación en el momento inadecuado
es un importante predictor de la HIC, lo cual ha constituido
el principal obstáculo que ha limitado un uso generalizado
del tratamiento de recanalización. En los pacientes tratados
con activador de plasminógeno tisular por vía intravenosa, la
ventana temporal efectiva es de 3 a 4,5 horas, aunque el principal beneficio clínico es el que se obtiene en los pacientes
tratados en un plazo de 90 minutos11,12. La ventana temporal es más amplia, de hasta 6 horas, en los pacientes tratados
con el TIA, que aporta un beneficio clínico sólido, pero con
un aumento del riesgo de HIC1. Esta aparente dependencia
temporal ha sido uno de los principios fundamentales en la
neurología del ictus. Sin embargo, el autor y sus colegas tienen experiencia de casos testimoniales tratados después de
las 6 horas que han presentado unos resultados clínicos excelentes7,8,13,14. El presente estudio sugiere que, en pacientes con IIA seleccionados que tienen un tejido cerebral que
puede ser salvado, según lo definido por la TC de perfusión
(circulación anterior) o el mismatch clínico-RM (circulación
posterior), el TIA aplicado después de las 6 horas es viable y
seguro, y no comporta un aumento del riesgo de HIC o muerte. Además, este enfoque puede ser igual de efectivo que el
TIA aplicado antes de las 6 horas.
La seguridad del TIA en el grupo de tratamiento tardío de
esta serie puede haberse debido a varios factores. En primer
lugar, y probablemente ello sea lo más importante, la selección de los pacientes con las imágenes de perfusión. Numerosos estudios preclínicos y ensayos clínicos han demostrado
que la reperfusión en presencia de un mismatch de perfusión
grande y un núcleo necrótico pequeño conduce a la salvación
del tejido cerebral15, mientras que la reperfusión del núcleo
necrótico en ausencia de mismatch de perfusión es ineficaz
y puede aumentar el riesgo de HIC16. En segundo lugar, en
esta serie, la trombólisis farmacológica se mantuvo en un mínimo, sobre todo en los pacientes tratados de forma tardía.
Hay datos que respaldan este enfoque, y no son los menos
importantes los de los ensayos de la trombólisis intravenosa
que han puesto claramente de manifiesto una ventana temporal relativamente corta para la seguridad de la trombólisis intravenosa11,12,17. En modelos animales se ha observado
también que los fibrinolíticos, y especialmente el activador
de plasminógeno tisular, se asocian a una mayor propensión
a causar una HIC de manera independiente de su eficacia de
recanalización5. Otros factores son la individualización del
tratamiento (es decir, trombólisis, embolectomía o implantación de stents) de cada paciente teniendo en cuenta los factores conocidos que predisponen a la HIC (es decir, hiperglucemia, hipertensión arterial, edad, tamaño del núcleo necrótico,
etc.) así como la probable etiología del ictus13,17,18. En general, los ensayos aleatorizados no han tenido en cuenta todos
estos factores al determinar el tipo y la dosis de tratamiento,
sino que estas características han sido más bien criterios de
exclusión o no se han tenido en cuenta en el algoritmo de
tratamiento. El autor ha presentado anteriormente este enfoque multimodal y en series más amplias posteriores se ha observado también que un enfoque multimodal puede ser más
eficaz que la fibrinólisis sola13,17,19.
La proporción de pacientes tratados con stents fue mayor
en el grupo de tratamiento tardío. Esto era previsible, puesto
que los stents se reservan para los pacientes con lesiones ateroscleróticas subyacentes y las oclusiones ateroscleróticas estaban sobrerrepresentadas en el grupo de tratamiento tardío.
La proporción de ictus ateroscleróticos fue también superior
a la que hubiera sido de esperar en función de la prevalencia
de la aterosclerosis de grandes vasos en el IIA en la franja del
ictus20. En esta serie, el grupo de tratamiento tardío tuvo una
evolución mejor de lo que hubiera sido de prever en función
de la duración de la isquemia, que en el análisis multivariable
no estuvo relacionada con la implantación de stents, si bien
el número de pacientes a los que se aplicó este tratamiento es
bajo, lo cual afectó probablemente a la capacidad de detectar
un efecto favorable. El efecto beneficioso podría haberse debido, como se ha comentado antes en este artículo, a la menor
neurotoxicidad por fibrinolíticos. La patogenia subyacente de
la oclusión podría ser también una explicación, ya que los pacientes con estenosis ateroscleróticas subyacentes habían de-
Abou-Chebl El tratamiento endovascular del ictus isquémico agudo 17
sarrollado probablemente un cierto grado de colaterales crónicas de la piamadre u otras, y por tanto era más probable que
progresaran lentamente y acudieran más tarde que los pacientes con oclusiones embólicas; además, y pueden haber tenido
también un preacondicionamiento isquémico que mejorara
la tolerancia a la isquemia21,22; esto último podría explicar
en parte las puntuaciones NIHSS más bajas observadas en el
grupo de tratamiento tardío. Esta observación es importante,
ya que aproximadamente un 20% de los ictus isquémicos se
deben a aterosclerosis de vasos grandes y un 8% a 10% se
deben a aterosclerosis intracraneales23. Además, parece razonable proponer que los dispositivos de embolectomía mecánica (por ejemplo, Merci y Penumbra) puedan no ser seguros
o eficaces en pacientes con una estenosis subyacente, que
puede impedir la extracción del coágulo, aumentar el riesgo
de lesión vascular o predisponer a la reoclusión y el deterioro
clínico. Así pues, puede ser importante intentar determinar
la causa de la oclusión vascular antes de decidir qué método endovascular intentar y contemplar el uso de stents en los
pacientes que acuden tardíamente. Este concepto de que el
tratamiento se basa en mecanismos fisiopatológicos conocidos no se ha estudiado de manera sistemática en el contexto
de los IIA; y en el contexto ultraprecoz puede no ser posible
determinar la etiología de una oclusión de un vaso grande; así
pues, este enfoque requiere validación. Esto es relevante también, ya que si se implantan stents, los pacientes necesitarán
un tratamiento antiagregante plaquetario combinado doble
de forma aguda y también crónica, y ello puede aumentar el
riesgo de HIC24. En esta serie, no se observó una asociación
de este tipo, pero el número de pacientes tratados fue bajo.
Las limitaciones de este estudio son el carácter retrospectivo de la revisión de la base de datos y el bajo tamaño
muestral. Esto último limita la posibilidad de obtener resultados estadísticamente significativos a partir de los datos
y la capacidad de corregir las diferencias existentes entre
los dos grupos. Sin embargo, todos los resultados fueron
evaluados por clínicos independientes que documentaron
los datos de forma prospectiva como parte de la asistencia
estándar de todos los pacientes con ictus de nuestro centro.
Dado que todos los pacientes tratados se incluyeron en la
serie, el sesgo debe haberse reducido al mínimo. Otra limitación es el número relativamente más elevado de oclusiones vertebrobasilares en el grupo de tratamiento tardío,
aunque la mayoría de los pacientes tratados tenían IIA de
la circulación anterior. Se ha descrito que este grupo de
pacientes puede tener una ventana temporal para el tratamiento más amplia, posiblemente a causa de las colaterales
más robustas o de la relativa resistencia de las neuronas del
tronco encefálico a la isquemia, así como la mayor probabilidad de oclusiones ateroscleróticas, que puede permitir la
existencia de mayores colaterales. Además, las exploraciones de imagen para identificar la penumbra en la TC no son
adecuadas para evaluar el tronco encefálico y no se ha validado el uso del mismatch de imagen-clínica con la ponderación de difusión. Así pues, un estudio que incluyera tan solo
a pacientes con ictus de circulación anterior podría haber
sido más apropiado, aunque los resultados de este estudio
no se modificaron tras la exclusión del grupo con afectación
vertebrobasilar. Otra limitación de este estudio es que en
la actualidad no existe un consenso respecto a lo que constituye la penumbra y qué exploración de imagen la define
mejor; un análisis que incluyera los datos de resultados de
pacientes no tratados a causa de la ausencia de mismatch
de perfusión hubiera reforzado las conclusiones, pero no se
dispone de datos al respecto. Por último, según los registros
de la embolectomía mecánica que se han publicado, algunos autores pueden argumentar que una ventana temporal
de 8 horas es una definición más apropiada del TIA temprano2,6. Se eligió como valor de corte para este estudio el de
las 6 horas porque los resultados clínicos de los pacientes
estudiados en estos registros no han sido en general buenos
y por tanto no podía darse por supuesto que el TIA aplicado hasta las 8 horas fuera igual de seguro que el TIA aplicado antes de las 6 horas. Esto último ha sido respaldado
también por los resultados del único ensayo aleatorizado, el
Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism (PROACT)
II, que utilizó una ventana temporal de 6 horas y en el que
cabe pensar que se presentó el conjunto de datos de TIA
más limpio publicado1. No obstante, al volver a analizar los
datos utilizando un valor de corte de 8 horas, los resultados
del estudio se mantuvieron inalterados.
Resumen
Este estudio mostró que el TIA multimodal puede aplicarse
de forma segura en el tratamiento de pacientes que acuden
después de finalizada la ventana temporal tradicional de 6
horas si se realiza una selección adecuada basada en la presencia de mismatch de perfusión. Sin embargo, serán necesarios más datos para definir mejor qué técnicas de imagen
definen mejor el mismatch en la práctica clínica, y luego una
validación de este enfoque en ensayos prospectivos más amplios.
Agradecimientos
Agradecemos la inestimable colaboración y experiencia del Equipo
de Ictus: Kerri Remmel, MD, Vincent Truong, MD, Rori Spray, ARNP, CNRN, Betsy Wise, ARNP, y Craig Zeigler, PhD.
Declaraciones
A.A.-C. forma parte del panel de conferenciantes de BMS/Sanofi
Partnership y del consejo asesor de Arterain Medical Inc.
Bibliografía
1. Furlan A, Higashida R, Wechsler L, Gent M, Rowley H, Kase C, Pessin
M, Ahuja A, Callahan F, Clark WM, Silver F, Rivera F. Intra-arterial
prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II study: a randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism.
JAMA. 1999;282:2003–2011.
2. Smith WS, Sung G, Saver J, Budzik R, Duckwiler G, Liebeskind DS,
Lutsep HL, Rymer MM, Higashida RT, Starkman S, Gobin YP, Frei D,
Grobelny T, Hellinger F, Huddle D, Kidwell C, Koroshetz W, Marks M,
Nesbit G, Silverman IE. Mechanical thrombectomy for acute ischemic
stroke: final results of the Multi MERCI trial. Stroke. 2008;39:
1205–1212.
3. Nakano S, Iseda T, Yoneyama T, Kawano H, Wakisaka S. Direct percutaneous transluminal angioplasty for acute middle cerebral artery trunk
occlusion: an alternative option to intra-arterial thrombolysis. Stroke.
2002;33:2872–2876.
4. Dijkhuizen RM, Asahi M, Wu O, Rosen BR, Lo EH. Rapid breakdown of
microvascular barriers and subsequent hemorrhagic transformation after
delayed recombinant tissue plasminogen activator treatment in a rat
embolic stroke model. Stroke. 2002;33:2100 –2104.
18 Stroke Abril 2011
5. Ning M, Furie KL, Koroshetz WJ, Lee H, Barron M, Lederer M, Wang X,
Zhu M, Sorensen AG, Lo EH, Kelly PJ. Association between tPA therapy
and raised early matrix metalloproteinase-9 in acute stroke. Neurology. 2006;
66:1550 –1555.
6. The Penumbra Pivotal Stroke Trial: safety and effectiveness of a new
generation of mechanical devices for clot removal in intracranial large
vessel occlusive disease. Stroke. 2009;40:2761–2768.
7. Barnwell SL, Clark WM, Nguyen TT, O’Neill OR, Wynn ML, Coull BM.
Safety and efficacy of delayed intraarterial urokinase therapy with
mechanical clot disruption for thromboembolic stroke. AJNR Am J Neuroradiol. 1994;15:1817–1822.
8. Abou-Chebl A, Vora N, Yadav JS. Safety of angioplasty and stenting
without thrombolysis for the treatment of early ischemic stroke. J Neuroimaging. 2009;19:139 –143.
9. The Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) trial. Phase I findings.
TIMI Study Group. N Engl J Med. 1985;312:932–936.
10. Larrue V, von Kummer RR, Muller A, Bluhmki E. Risk factors for severe
hemorrhagic transformation in ischemic stroke patients treated with
recombinant tissue plasminogen activator: a secondary analysis of the
European-Australasian Acute Stroke Study (ECASS II). Stroke. 2001;32:
438 – 441.
11. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National
Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group.
N Engl J Med. 1995;333:1581–1587.
12. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, Brozman M, Davalos A, Guidetti D,
Larrue V, Lees KR, Medeghri Z, Machnig T, Schneider D, von KR,
Wahlgren N, Toni D. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after
acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2008;359:1317–1329.
13. Abou-Chebl A, Bajzer CT, Krieger DW, Furlan AJ, Yadav JS. Multimodal therapy for the treatment of severe ischemic stroke combining
GPIIb/IIIa antagonists and angioplasty after failure of thrombolysis.
Stroke. 2005;36:2286 –2288.
14. Grigoriadis S, Gomori JM, Grigoriadis N, Cohen JE. Clinically successful
late recanalization of basilar artery occlusion in childhood: what are the
odds? Case report and review of the literature. J Neurol Sci. 2007;260:
256 –260.
15. Wintermark M, Flanders AE, Velthuis B, Meuli R, van Leeuwen M,
Goldsher D, Pineda C, Serena J, van der Schaaf I, Waaijer A, Anderson
J, Nesbit G, Gabriely I, Medina V, Quiles A, Pohlman S, Quist M,
Schnyder P, Bogousslavsky J, Dillon WP, Pedraza S. Perfusion-CT
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
assessment of infarct core and penumbra: receiver operating characteristic
curve analysis in 130 patients suspected of acute hemispheric stroke.
Stroke. 2006;37:979 –985.
Gupta R, Yonas H, Gebel J, Goldstein S, Horowitz M, Grahovac SZ,
Wechsler LR, Hammer MD, Uchino K, Jovin TG. Reduced pretreatment
ipsilateral middle cerebral artery cerebral blood flow is predictive of
symptomatic hemorrhage post-intra-arterial thrombolysis in patients with
middle cerebral artery occlusion. Stroke. 2006;37:2526 –2530.
Gupta R, Vora NA, Horowitz MB, Tayal AH, Hammer MD, Uchino K,
Levy EI, Wechsler LR, Jovin TG. Multimodal reperfusion therapy for
acute ischemic stroke: factors predicting vessel recanalization. Stroke.
2006;37:986 –990.
Vora NA, Gupta R, Thomas AJ, Horowitz MB, Tayal AH, Hammer MD,
Uchino K, Wechsler LR, Jovin TG. Factors predicting hemorrhagic complications after multimodal reperfusion therapy for acute ischemic stroke.
AJNR Am J Neuroradiol. 2007;28:1391–1394.
Lin R, Vora N, Zaidi S, Aleu A, Jankowitz B, Thomas A, Gupta R,
Horowitz M, Kim S, Reddy V, Hammer M, Uchino K, Wechsler LR,
Jovin T. Mechanical approaches combined with intra-arterial pharmacological therapy are associated with higher recanalization rates than either
intervention alone in revascularization of acute carotid terminus
occlusion. Stroke. 2009;40:2092–2097.
Lackland DT, Bachman DL, Carter TD, Barker DL, Timms S, Kohli H.
The geographic variation in stroke incidence in two areas of the southeastern stroke belt: the Anderson and Pee Dee Stroke Study. Stroke.
1998;29:2061–2068.
Brandt T, von Kummer R, Muller-Kuppers M, Hacke W. Thrombolytic
therapy of acute basilar artery occlusion. Variables affecting recanalization and outcome. Stroke. 1996;27:875– 881.
Zhang J, Yang ZJ, Klaus JA, Koehler RC, Huang J. Delayed tolerance
with repetitive transient focal ischemic preconditioning in the mouse.
Stroke. 2008;39:967–974.
Sacco RL, Kargman DE, Gu Q, Zamanillo MC. Race– ethnicity and
determinants of intracranial atherosclerotic cerebral infarction. The
Northern Manhattan Stroke Study. Stroke. 1995;26:14 –20.
Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, Cimminiello C, Csiba L, Kaste
M, Leys D, Matias-Guiu J, Rupprecht HJ. Aspirin and clopidogrel
compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient
ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet. 2004;364:331–337.
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