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Advances in Stroke
Advances in Brain Recovery and Rehabilitation 2010
Richard Zorowitz, MD; Michael Brainin, MD, FESO, FAHA
Abstract—Discoveries in the past year have impacted the understanding of brain recovery and there is more of a need than
ever for a foothold in recovery and rehabilitation This review reports on translational efforts, new (and old) potential
drugs, various approaches to neurorehabilitation, and brain imaging that demonstrate reorganization in the human brain
during stroke rehabilitation. (Stroke. 2011;42:294-297.)
Key Words: brain recovery 䡲 imaging 䡲 outcomes 䡲 quality of life 䡲 rehabilitation 䡲 stem cells 䡲 stroke recovery
O
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BDNF after temporary occlusion of the right middle cerebral
artery did not reduce infarct volume significantly, but increased the number of activated and phagocytotic microglia,
suppressed tumor necrosis factor-␣ and mRNA expression,
increased interleukin-10 and mRNA expression, and increased DNA-binding activity of nuclear factor-␬ B. Overall,
intranasal BDNF might protect the brain against ischemic
insult by modulating local inflammation through regulation
of the levels of cellular, cytokine, and transcription factor in
experimental stroke.
To deliver BDNF to the brain, Lee and associates developed genetically modified human neural stem cells that
overexpress in a mouse stroke model.3 After inducing intracerebral hemorrhage in adult rats, a human neural stem cell
line that produces 6-fold higher amounts of BDNF was
transplanted into the brains. The stem cells differentiated and
renewed angiogenesis of host brain and functional recovery
in the animals, thereby suggesting that these cell lines could
be of great value as a cellular source for experimental studies
involving cellular therapy for human neurological disorders.
ver the past 15 years, the focus of stroke medical
advances and healthcare resources has been on acute
and subacute recovery phases, which has resulted in substantial health disparities in later phases of stroke care. More
recently, the field of brain recovery has seen a plethora of
basic, translational, and applied experiments that deserve to
be discussed, reviewed, and evaluated for further research.
Unfortunately, this report can highlight only examples from
the last year that appear most relevant to the authors and hold
promise for clinical relevance. Translational research allows
basic scientists to provide clinicians with new tools for use in
patients and for assessment of their impact at the same time
as clinical researchers make novel observations about the
nature and progression of disease that often stimulate basic
investigations.1 Pharmacotherapy allows researchers to use
already available drugs and develop new medications that can
protect the brain from damage and facilitate and enhance
recovery. Approaches to rehabilitation allow researchers to
develop new methods of facilitating recovery, enhancing
compensatory strategies, and comparing techniques in the
quest to determine the most effective and efficient means of
rehabilitation. Finally, to better understand the mechanisms
of neuroplasticity, research is using imaging and neurophysiological techniques to document the reorganization of the
brain that accompanies functional improvement. The purpose of this review is to describe some of the additions to the
literature that contributed to the ever growing knowledge
base of neurorehabilitation of stroke.
The Search for Potential New (and Not so
New) Drugs
Drugs also have been shown to facilitate brain recovery in
animal models. Ding and associates4 used T2-, diffusionweighted, and susceptibility-weighted MRI imaging to explore whether erythropoietin (EPO) initiated at 24 hours and
administered daily for 7 days after an embolic stroke assists
in repairing ischemic cerebral tissue. In a randomized trial of
22 adult Wistar rats given either treatment or control after
occlusion of the middle cerebral artery occlusion, they found
that expansion of the ipsilateral ventricle was significantly
reduced in the EPO-treated rats. The volume ratio of ipsilateral parenchymal tissue relative to the contralateral hemisphere was significantly increased after EPO treatment compared with control animals, indicating that EPO significantly
Translational Research: Bench to Bedside
and Back
Because inflammation plays a vital role in the pathogenesis of
ischemic stroke, researchers felt that brain-derived neurotrophic factor (BDNF) may protect brain tissues from ischemic
injury. In 1 study, intranasal BDNF was given to rats to
protect the brain from ischemic insult.2 Rats given intranasal
Received December 3, 2010; accepted December 7, 2010.
From the Department of Physical Medicine and Rehabilitation (R.Z.), The Johns Hopkins University School of Medicine, and the Department of
Physical Medicine and Rehabilitation, Johns Hopkins Bayview Medical Center, Baltimore, MD; and the Department of Clinical Medicine and Prevention
(M.B.), Danube University, Krems, Austria.
Correspondence to Michael Brainin, MD, FESO, FAHA, Danube University and Danube Clinic, Department Chairman and Director, Department of
Neurology, Karl Dorrekstrasse 30, Krems, Austria 3500. E-mail [email protected]
© 2011 American Heart Association, Inc.
Stroke is available at http://stroke.ahajournals.org
DOI: 10.1161/STROKEAHA.110.605063
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Zorowitz and Brainin
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reduces atrophy of the ipsilateral hemisphere. Angiogenesis
and white matter remodeling were significantly increased and
occurred earlier in EPO-treated animals than in the controls
as noted on T2- and diffusion-weighted images, respectively.
In a Phase IIa study, Cramer and associates5 gave 15 patients
24 to 48 hours postischemic infarct with National Institutes of
Health Stroke Scale scores from 6 to 24 after a 9-day course
of ␤-human chorionic gonadotropin on Days 1, 3, and 5
followed by EPO on Days 7, 8, and 9. No safety concerns
were noted among clinical or laboratory measures, including
screening for deep vein thrombosis and serial measures of
serum hemoglobin.
As we have seen over many years, other medications have
not been effective. O’Collins and colleagues6 chose magnesium sulfate, melatonin, and minocycline from a library of
neuroprotective agents, and these were tested in a more
“realistic” model favored by the Stroke Therapy Academic
Industry Roundtable. Despite the animal model, this combination of medications was not an effective neuroprotectant
when infarct volume, neurological score, and 2 newly developed scales measuring general health and physiological
homeostasis were measured.
Brain Imaging and Neuroplasticity: Just
Picture This
New imaging techniques continue to be developed and
applied to the detection and staging of white matter reorganization after brain injury with and without neurorestorative
treatment. Jiang and colleagues7 demonstrated how variations
of diffusion tensor MRI methodology could detect white
matter remodeling after brain injury. In addition, Q-space
diffusion tensor MRI, an emerging diffusion-weighted imaging technique that identifies the molecular diffusion probability density function without the need to assume a Gaussian
distribution, can detect early-stage axonal remodeling involving randomly oriented crossing axons.
Imaging also continues to be used in conjunction with
rehabilitation interventions to demonstrate the efficacy of the
activity. Enzinger and colleagues8 used functional MRI longitudinally to relate brain activity changes with performance
gains of the lower limb after 4 weeks of treadmill training
with partial body weight support. Their study in 18 chronic
patients (mean age, 59.9⫾13.5 years) demonstrated not only
that walking endurance improved after training, but also
greater walking endurance was correlated with increased
brain activity in the bilateral primary sensorimotor cortices,
the cingulate motor areas, and the caudate nuclei bilaterally
and in the thalamus of the affected hemisphere.
New and Expanding Therapeutic Approaches
In the past year, researchers continued to explore previously
untested stroke rehabilitation interventions as well as better
define those that have an evidence base. Wolf and associates9
compared functional improvements between stroke survivors
randomized to receive constrain-induced movement therapy
within 3 to 9 months (early group) with those randomized to
15 to 21 months after stroke (delayed group). Although both
groups improved functionally 12 months after treatment,
stroke survivors receiving constrain-induced movement ther-
Advances in Brain Recovery and Rehabilitation
295
apy earlier demonstrated significant improvement than those
in the delayed constrain-induced movement therapy group.
However, 24 months after enrollment, there were no statistically significant differences between groups.
More research was completed to determine the efficacy of
treadmill training with body weight support. The MOBILISE
trial10 randomized 126 stroke survivors who were unable to
walk into an experimental group who received up to 30
minutes per day of treadmill walking with body weight
support and a control group who received up to 30 minutes of
overground walking. Six months after the training, more of
the experimental group was independent in ambulation and
was discharged home after rehabilitation. However, the results were not statistically significant (P⫽0.13).
The role of electric stimulation also continued to be
pursued. Hsu and associates11 studied 66 stroke survivors
with severe motor deficit randomized to receive 0, 30, or 60
minutes of upper extremity neuromuscular electric stimulation daily for 4 weeks. In this case, both groups receiving
neuromuscular electric stimulation demonstrated similar improvements as measured by the Fugl-Meyer Motor Assessment and Action Research Arm Test scales.
The role of transcranial magnetic stimulation also received
attention in 2010. Lindenberg and colleagues12 randomized
20 stroke survivors to receive 5 consecutive sessions of
experimental or sham bihemispheric transcranial direct current stimulation with simultaneous physical/occupational
therapy. Motor function was significantly greater in the
experimental group and outlasted the stimulation by at least 1
week. The improvement was correlated with stronger activation of intact ipsilesional motor regions during paced movements of the affected limb.
Another study of M1 theta burst stimulation (TBS) was
completed by Ackerley and colleagues.13 Ten patients with
chronic subcortical stroke involving the upper limb received
intermittent TBS of the ipsilesional M1, continuous TBS of
the contralesional M1, and sham TBS in separate sessions in
conjunction with standardized training of a precision grip
task. Training with real TBS improved paretic-hand grip–lift
kinetics, whereas training with sham TBS resulted in deterioration of grip–lift. Ipsilesional M1 excitability increased
after intermittent TBS of the ipsilesional M1 but decreased
after continuous TBS of the contralesional M1, resulting in
deterioration of the Action Research Arm Test. They concluded the contralesional hemisphere may play a pivotal role
in recovery after stroke.
Robotics continues to be an area of focus in stroke
rehabilitation. In a randomized study evaluating stroke survivors with long-term upper-limb impairments, Lo and associates14 compared outcomes in 127 subjects at 12 weeks when
given robot-assisted therapy, intensive comparison therapy,
or usual care. Although no adverse events were reported in
any subject, robot-assisted therapy did not significantly improve motor function at 12 weeks as compared with usual
care or intensive therapy. However, in a secondary analysis,
robot-assisted therapy improved outcomes over 36 weeks as
compared with usual care but not with intensive therapy.
Even virtual reality and gaming are becoming pervasive in
stroke rehabilitation. Saposnik and colleagues15 devised a
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Stroke
February 2011
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randomized, single-blinded clinical trial to compare the
feasibility, safety, and efficacy of virtual reality using the
Nintendo Wii gaming system versus recreational therapy
(playing cards, bingo, or “Jenga”). In the 17 subjects of their
pilot project, the 9 subjects using virtual reality using the
Nintendo Wii significantly improved in mean motor function
of 7.4 seconds on the Wolf Motor Function Test after
adjustment for age, baseline functional status, and stroke
severity. They concluded that virtual reality using the Nintendo Wii is a potentially effective alternative to facilitate
rehabilitation therapy and promote motor recovery after
stroke.
Finally, 2 studies in Chinese alternative medicine should be
noted. First, a meta-analysis by Wu and colleagues16 concluded that “acupuncture may be effective in the treatment of
poststroke rehabilitation, [but] poor study quality and the
possibility of publication bias hinder the strength of this
recommendation.” Second, Lee and associates17 completed a
systematic review on moxibustion, a traditional Chinese
method that uses the heat generated by burning herbal
preparations containing Artemisia vulgaris to stimulate acupuncture points. Although moxibustion is popular in east
Asian countries, their meta-analysis of 9 randomized clinical
trials found only limited effectiveness of moxibustion in
stroke rehabilitation.
Spasticity and Disability
In the year that the US Food and Drug Administration finally
approved the use of onabotulinumtoxin (Botox) for upper
limb spasticity, it is appropriate to include some research that
showed that severe poststroke spasticity is rare but when
present contributes to disability and high costs. First, Urban
and colleagues18 found that spasticity developed in 42.6% of
211 subjects 6 months poststroke, but severe spasticity was
relatively rare. Predictors for the development of spasticity
included a severe degree of paresis and hemihypesthesia at
stroke onset. Second, Lundström and associates19 estimated
that the mean direct costs (ie, acute and rehabilitation hospitalization, primary health care, medication, and costs for
municipality services) for a stroke survivor with spasticity
was $84 195 (median, $72 816; interquartile range, $53 707)
compared with $21 842 ($12 385; $17 484) for stroke survivors without spasticity. Costs for hospital care, primary care,
and home or residential care also were significantly higher if
the stroke survivor had spasticity. Thus, spasticity has to be
viewed as 1 of several possible factors impeding motor
function and treatment of spasticity-related disability should
be seen as 1 of several options in chronic stroke management.
Outcomes Research
The Year 2010 also saw more studies that attempted to
delineate good and poor outcomes after stroke. As part of the
Northern Manhattan Stroke Study, Willey and associates20
reported that stroke survivors who stated that they felt
depressed 7 to 10 days poststroke were at odds of severe
disability compared with no disability at 1 (OR, 2.91; 95%
CI, 1.07 to 7.91) and 2 years (OR, 3.72; 95% CI, 1.29 to
10.71) after stroke. However, depressed mood was not
associated with overall mortality or vascular death. Rist and
colleagues21 observed that among the 21 860 men enrolled in
the Physicians’ Health Study, men who consumed ⬍1 drink
per week had a modest beneficial association with functional
outcome after stroke, but otherwise there was no strong
association between increased alcohol consumption and functional outcome.
Meta-Analysis and Scientific Statements: Putting
It All Together
Over the last year, there has been an effort to educate nursing
and other members of the interdisciplinary team about the
potential for recovery in the later or more chronic phases of
stroke care. The American Stroke Association commissioned
a scientific statement that summarizes the best available
evidence and recommendations for interdisciplinary management of the needs of stroke survivors and their families
during inpatient and outpatient rehabilitation and in chronic
care and end-of-life settings.22 The statement makes use of
the International Classification of Functioning, Disability,
and Health of the World Health Organization23 as a foundation for the interdisciplinary team approach to rehabilitation
and the different care settings in which stroke survivors may
receive services.
Batchelor and colleagues24 reviewed evidence relating to
interventions that reduce falls after stroke. In the 13 studies
that met their criteria, variability of falls reported was
observed across the studies. Pooling of results was possible
for only 2 types of interventions: exercise versus usual care
(fall rate, fallers) and bisphosphonate medication versus
placebo (fallers). The only intervention shown to be effective
in reducing falls was vitamin D for female stroke survivors in
an institutional setting, but other interventions were no more
effective than usual care. Like in many other rehabilitation
studies, they conclude that “further research evaluating a
range of single and multifactorial interventions for fall
prevention in the stroke population is required.”
Conclusion: Still a Long Road Ahead
Much progress has been made in stroke rehabilitation over
the past months and years. The physiology of recovery is
being studied intensively. Animal models of recovery are
aimed at establishing the means by which pharmacological
and hormonal treatments to facilitate recovery can be tested
in humans. Clinical interventions that engage the stroke
survivor and stimulate the brain continue to be developed at
an increasing pace. Imaging techniques are assisting in
confirming neuroplastic changes that intensive rehabilitation
causes.
However, much still needs to be done. We still do not
know the types, doses, and combinations of physical and
pharmacological modalities that will help specific stroke
survivors. We still do not know how to initiate movement or
speech when the stroke survivor has none. We still do not
know how to effectively prevent cerebral damage using
neuroprotective agents. We still do not know how to use
cellular therapies to make the “right connections” that allow
regeneration of the neural system. Over the next period,
researchers must set the agenda in stroke rehabilitation so that
we can further decrease the mortality and morbidity that the
Zorowitz and Brainin
American Stroke Association accomplished before its 2010
goal. With strong commitments from government and private
funding sources alike, the world’s stroke rehabilitation can
take strides to decrease impairments and improve activity and
participation. That is something that will never be lost in
translation.
Disclosures
None.
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Advances in Brain Recovery and Rehabilitation 2010
Richard Zorowitz and Michael Brainin
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Avances en recuperación cerebral y rehabilitación 2010
Richard Zorowitz, MD; Michael Brainin, MD, FESO, FAHA
Resumen—Los descubrimientos realizados en el pasado año han influido de manera importante en el conocimiento de la
recuperación cerebral y hay ahora mayor necesidad que nunca de un punto de apoyo para la recuperación y rehabilitación. Esta revisión presenta los esfuerzos traslacionales realizados, los nuevos (y antiguos) posibles fármacos, diversos
enfoques para la neurorrehabilitación y las técnicas de imagen cerebral que muestran la reorganización del cerebro
humano durante la rehabilitación del ictus. (Traducido del inglés: Advances in Brain Recovery and Rehabilitation
2010. Stroke. 2011;42:294-297.)
Palabras clave: brain recovery n imaging n outcomes n quality of life n rhabilitation n stem cellsn n stroke recovery
A
Investigación traslacional: del laboratorio a la
cabecera del paciente y de nuevo al laboratorio
lo largo de los últimos 15 años, el centro de interés en
cuanto a los avances médicos y los recursos de asistencia para el ictus ha estado en las fases de recuperación aguda
y subaguda, y ello ha comportado disparidades sustanciales
en las fases posteriores de la asistencia del ictus. Más recientemente, el campo de la recuperación cerebral ha asistido a
una gran cantidad de experimentos básicos, traslacionales y
aplicados que merecen un comentario, revisión y evaluación
de cara a la investigación futura. Lamentablemente, en este
trabajo solamente podemos resaltar algunos ejemplos del pasado año que en opinión de los autores son de la mayor relevancia y parecen prometedores en cuanto a su trascendencia
clínica. La investigación traslacional permite a los especialistas en ciencias básicas proporcionar a los clínicos nuevos
instrumentos que puedan usarse en los pacientes y para evaluar al mismo tiempo su impacto, cuando los investigadores
clínicos hacen nuevas observaciones acerca de la naturaleza
y la progresión de la enfermedad que a menudo estimulan
las investigaciones básicas1. La farmacoterapia permite a los
investigadores utilizar los fármacos ya disponibles y desarrollar nuevas medicaciones que puedan proteger al cerebro
frente a los daños y facilitar y potenciar la recuperación. Los
enfoques de rehabilitación permiten a los investigadores desarrollar nuevos métodos para facilitar la recuperación, potenciar estrategias de compensación y comparar técnicas, en
su intento de determinar los medios de rehabilitación más
efectivos y eficientes. Finalmente, para comprender mejor
los mecanismos de neuroplasticidad, la investigación utiliza técnicas de imagen y técnicas neurofisiológicas para documentar la reorganización del cerebro que acompaña a la
mejoría funcional. El objetivo de esta revisión es describir
algunas de las nuevas aportaciones de la literatura que han
contribuido a aumentar la base de conocimientos cada vez
más amplia de la neurorrehabilitación del ictus.
Dado que la inflamación desempeña un papel crucial en la
patogenia del ictus isquémico, los investigadores consideraron que el factor neurotrófico de origen cerebral (BDNF)
podía proteger a los tejidos cerebrales frente a la lesión
isquémica. En un estudio, se administró BDNF intranasal
a ratas para proteger al cerebro frente a la agresión isquémica2. En las ratas tratadas con BDNF intranasal tras una
oclusión transitoria de la arteria cerebral media derecha
no hubo una reducción significativa del volumen de infarto, pero sí se observó un aumento del número de células
de microglía activadas y fagocitarias, una supresión del
factor de necrosis tumoral-α y la expresión de su mRNA,
un aumento de la interleuquina-10 y la expresión de su
mRNA, y un aumento de la actividad de unión al ADN
del factor nuclear-κB. Globalmente, el BDNF intranasal
podría proteger al cerebro frente a la agresión isquémica al
modular la inflamación local mediante la regulación a los
niveles celular, de citoquinas y de factores de transcripción en el ictus experimental.
Para administrar BDNF en el cerebro, Lee y colaboradores desarrollaron células madre neurales humanas modificadas genéticamente que se sobreexpresan en un modelo
de ictus en el ratón3. Tras inducir una hemorragia intracerebral en ratas adultas, se trasplantó a los cerebros una
línea de células madre neurales humanas que produce un
cantidad 6 veces superior de BDNF. Las células madre se
diferenciaron y produjeron una angiogénesis renovada en
el cerebro huésped y una recuperación de los animales,
lo cual sugería que estas líneas celulares podrían ser de
gran valor como fuente de células para los estudios experimentales relativos al tratamiento celular de los trastornos
neurológicos humanos.
Recibido el 3 de diciembre de 2010; aceptado el 7 de diciembre de 2010.
Department of Physical Medicine and Rehabilitation (R.Z.), The Johns Hopkins University School of Medicine, and the Department of Physical Medicine and Rehabilitation, Johns Hopkins Bayview Medical Center, Baltimore, MD; y Department of Clinical Medicine and Prevention (M.B.), Danube
University, Krems, Austria.
Remitir la correspondencia a Michael Brainin, MD, FESO, FAHA, Danube University and Danube Clinic, Department Chairman and Director, Department of Neurology, Karl Dorrekstrasse 30, Krems, Austria 3500. Correo electrónico [email protected]
© 2011 American Heart Association, Inc.
Stroke está disponible en http://www.stroke.ahajournals.org
93
DOI: 10.1161/STROKEAHA.110.605063
94 Stroke Julio 2011
La búsqueda de posibles fármacos nuevos
(y no tan nuevos)
Se ha demostrado también que los fármacos facilitan la recuperación cerebral en modelos animales. Ding y colaboradores4 utilizaron imágenes de RM con ponderación T2, con
ponderación de difusión y con ponderación de susceptibilidad, para explorar si la eritropoyetina (EPO) iniciada a las 24
horas y administrada diariamente durante 7 días tras un ictus
embólico facilitaba la reparación del tejido cerebral isquémico. En un ensayo aleatorizado realizado en 22 ratas Wistar
adultas a las que se administró el tratamiento o un control tras
la oclusión de la arteria cerebral media, se observó que la expansión del ventrículo (homolateral) se reducía significativamente en las ratas tratadas con EPO. El cociente de volumen
del tejido del parénquima homolateral respecto al hemisferio
contralateral aumentó significativamente tras el tratamiento
con EPO en comparación con los animales de control, lo cual
indicaba que la EPO reduce significativamente la atrofia del
hemisferio homolateral. La angiogénesis y el remodelado de
la sustancia blanca aumentaron significativamente y se produjeron de forma más temprana en los animales tratados con
EPO, en comparación con los controles, según lo indicado
por las imágenes con ponderación T2 y con ponderación de
difusión, respectivamente. En un ensayo de Fase IIa, Cramer
y colaboradores5 estudiaron a 15 pacientes a las 24 a 48 horas
de sufrir un infarto isquémico, con unas puntuaciones de la
National Institutes of Health Stroke Scale de 6 a 24 tras una
tanda de 9 días de administración de β-gonadotropina coriónica humana los días 1, 3 y 5, seguido de EPO los días 7, 8
y 9. No surgió ninguna alarma de seguridad en cuanto a los
parámetros clínicos y de laboratorio, incluido el examen de
detección de la trombosis venosa profunda y las determinaciones seriadas de la hemoglobina sérica.
A lo largo de muchos años hemos visto cómo otras medicaciones no eran eficaces. O’Collins y colaboradores6 eligieron de una biblioteca de agentes neuroprotectores el sulfato
magnésico, la melatonina y la minociclina, y los estudiaron
en un modelo más “realista” recomendado por la Stroke Therapy Academic Industry Roundtable. A pesar del modelo animal, esta combinación de medicaciones no fue eficaz para la
neuroprotección cuando se utilizó el volumen de infarto, la
puntuación neurológica y 2 escalas recientemente desarrolladas que miden la salud general y la homeostasis fisiológica.
Técnicas de imagen cerebral y neuroplasticidad:
simplemente visualizarlo
Se continúan desarrollando técnicas de imagen que se aplican
a la detección y la determinación del estadio de la reorganización de la sustancia blanca tras la lesión cerebral con o sin
un tratamiento de neurorreparación. Jiang y colaboradores7
observaron que las variaciones en la metodología de RM de
tensor de difusión podían detectar el remodelado de la sustancia blanca tras la lesión cerebral. Además, la RM de tensor
de difusión de espacio Q, una nueva técnica de imagen con
ponderación de difusión que identifica la función de densidad
de probabilidad de difusión molecular sin necesidad de asumir una distribución de Gauss, puede detectar el remodelado
axónico en una fase inicial, en la que hay axones con cruces
de orientación aleatoria.
Las técnicas de imagen se continúan utilizando también
en combinación con intervenciones rehabilitadoras para demostrar la eficacia de la actividad. Enzinger y colaboradores8
utilizaron la RM funcional longitudinalmente para relacionar los cambios de la actividad cerebral con la ganancia de
función de la extremidad inferior tras 4 semanas de entrenamiento en cinta sin fin con apoyo parcial del peso corporal.
Su estudio llevado a cabo en 18 pacientes crónicos (media
de edad, 59,9±13,5 años) demostró no sólo que el ejercicio
de resistencia de caminar mejora tras el entrenamiento, sino
también que una mayor capacidad de caminar estaba correlacionada con un aumento de la actividad cerebral en la corteza sensitivomotora primaria bilateral, las áreas motoras del
cíngulo y los núcleos caudados bilaterales, así como en el
tálamo del hemisferio afectado.
Enfoques terapéuticos nuevos y en expansión
Durante el pasado año, los investigadores han continuado explorando intervenciones de rehabilitación del ictus no evaluadas anteriormente, así como definiendo mejor aquellas que
disponen de unas base de evidencia. Wolf y colaboradores9
compararon las mejoras funcionales de pacientes que habían
sobrevivido a un ictus y a los que se asignó aleatoriamente
el empleo de una terapia de movimiento inducido por constricción en los primeros 3 a 9 meses (grupo de tratamiento
temprano) con las de los pacientes asignados a una terapia
a los 15 a 21 meses del ictus (grupo de tratamiento tardío).
Aunque ambos grupos presentaron una mejora funcional 12
meses después del tratamiento, los que recibieron la terapia
de movimiento inducida por constricción de forma más temprana presentaron una mejoría significativa en comparación
con los tratados de forma tardía. Sin embargo, 24 meses después de la inclusión, no hubo diferencias estadísticamente
significativas entre los grupos.
Se han realizado nuevas investigaciones para determinar la
eficacia del entrenamiento en cinta sin fin con apoyo del peso
corporal. En el ensayo MOBILISE10 se estudió a 126 pacientes que habían sobrevivido a un ictus y no podían caminar,
y se les asignó aleatoriamente a un grupo experimental tratado con ejercicio en cinta sin fin con apoyo de peso corporal durante hasta 30 minutos al día o a un grupo control con
ejercicio de caminar en el suelo durante hasta 30 minutos.
Seis meses después del entrenamiento, hubo más pacientes
del grupo experimental que mostraron una independencia en
la deambulación y fueron dados de alta para regresar a su domicilio tras la rehabilitación. Sin embargo, los resultados no
fueron estadísticamente significativos (p = 0,13).
Se continúa investigando también el papel de la estimulación eléctrica. Hsu y colaboradores11 estudiaron a 66 pacientes que habían sobrevivido a un ictus con un déficit motor
grave y les asignaron aleatoriamente la aplicación de 0, 30
ó 60 minutos de estimulación eléctrica neuromuscular en la
extremidad superior diariamente durante 4 semanas. En este caso, los dos grupos tratados con estimulación eléctrica
neuromuscular presentaron mejoras similares según las determinaciones realizadas con las escalas Fugl-Meyer Motor
Assessment y Action Research Arm Test.
En 2010 se ha prestado atención también a la estimulación
magnética transcraneal. Lindenberg y colaboradores12 estudiaron a 20 pacientes que habían sobrevivido a un ictus y les
Zorowitz y Brainin Avances en recuperación cerebral y rehabilitación 2010 95
asignaron aleatoriamente 5 sesiones consecutivas de estimulación con corriente continua transcraneal bihemisférica o
un tratamiento simulado, junto con una terapia física/ocupacional simultánea. La función motora fue significativamente mayor en el grupo experimental, y persistió después de la
simulación, al menos durante 1 semana. La mejoría estuvo
correlacionada con la activación más potente de las regiones
motoras homolaterales intactas durante los movimientos estimulados de la extremidad afectada.
Ackerley y colaboradores13 realizaron otro estudio con la
estimulación con salvas theta de M1 (TBS). Diez pacientes
con ictus subcorticales crónicos que afectaban a la extremidad superior fueron tratados con TBS intermitente de la M1
homolateral a la lesión, TBS continua de la M1 contralateral
respecto a la lesión o una TBS simulada en sesiones separadas, junto con un entrenamiento estandarizado de la tarea
de aprensión de precisión. El entrenamiento con TBS real
mejoró la cinética de prensión-elevación de la mano parética, mientras que la TBS simulada produjo un deterioro de la
prensión-elevación. La excitabilidad de la M1 homolateral a
la lesión aumentó tras la TBS intermitente de la M1 homolateral pero se redujo tras la TBS continua de la M1 contralateral, causando un deterioro en la Action Research Arm Test.
Los autores llegaron a la conclusión de que el hemisferio
contralateral a la lesión puede desempeñar un papel clave en
la recuperación tras el ictus.
La robótica continúa siendo un campo de interés en la rehabilitación del ictus. En un estudio aleatorizado en el que se
evaluó a pacientes que habían sobrevivido a un ictus y presentaban un deterioro de la función de la extremidad superior
a largo plazo, Lo y colaboradores14 compararon los resultados obtenidos en 127 pacientes a las 12 semanas al utilizar
un tratamiento robotizado, un tratamiento de comparación
intensivo o la asistencia habitual. Aunque no se registraron
acontecimientos adversos en ningún paciente, el tratamiento
robotizado no mejoró de forma significativa la función motora a las 12 semanas en comparación con la asistencia habitual
o la terapia intensiva. Sin embargo, en un análisis secundario,
el tratamiento robotizado mejoró los resultados a lo largo de
36 semanas, en comparación con la asistencia habitual pero
no en comparación con el tratamiento intensivo.
Incluso la realidad virtual y los juegos se están introduciendo de manera generalizada en la rehabilitación del ictus.
Saposnik y colaboradores15 diseñaron un ensayo clínico aleatorizado y ciego simple para comparar la viabilidad, seguridad y eficacia de la realidad virtual utilizando el sistema de
juego de Nintendo Wii en comparación con el tratamiento
recreativo (jugar a cartas, bingo o “jenga”). En los 17 pacientes de su proyecto piloto, los 9 que utilizaron la realidad
virtual con la Nintendo Wii mejoraron significativamente en
la función motora media de 7,4 segundos en la Wolf Motor
Function Test tras introducir un ajuste para la edad, el estado
funcional basal y la gravedad del ictus. Los autores llegaron
a la conclusión de que la realidad virtual con el empleo de la
Nintendo Wii puede ser una alternativa efectiva para facilitar
el tratamiento de rehabilitación y fomentar la recuperación
motora tras el ictus.
Por último, deben señalarse 2 estudios de medicina alternativa china. El primero de ellos, un metanálisis de Wu y
colaboradores16 llegó a la conclusión de que “la acupuntura
puede ser eficaz en el tratamiento de la rehabilitación tras el
ictus, [pero] la mala calidad de los estudios y la posibilidad
de un sesgo de publicación limitan la fuerza de esta recomendación.” En segundo lugar, Lee y colaboradores17 llevaron a
cabo una revisión sistemática de la moxibustión, un método
tradicional chino que utiliza el calor generado por la quema
de preparados de plantas medicinales que contienen Artemisia vulgaris para estimular los puntos de acupuntura. Aunque
la moxibustión es popular en los países del oriente asiático,
el metanálisis de 9 ensayos clínicos aleatorizados solamente
encontró una efectividad limitada de la moxibustión en la rehabilitación del ictus.
Espasticidad y discapacidad
En el año en el que la Food and Drug Administration de
EEUU ha autorizado finalmente el uso de la onabotulinumtoxina (Botox) para la espasticidad de la extremidad superior, es apropiado mencionar algunas investigaciones que
han mostrado que la espasticidad grave tras el ictus es muy
poco frecuente pero, cuando se da, contribuye a causar la discapacidad y unos costes elevados. En primer lugar, Urban y
colaboradores18 observaron que se produjo una espasticidad
en el 42,6% de 211 pacientes 6 meses después del ictus, pero la espasticidad grave fue relativamente infrecuente. Los
factores que predecían la aparición de espasticidad eran un
grado elevado de paresia y hemihipoestesia al inicio del ictus. En segundo lugar, Lundström y colaboradores19 calcularon que los costes directos medios (es decir, hospitalización
aguda y de rehabilitación, asistencia sanitaria primaria, medicación y costes de los servicios sociales) para un paciente
que sobrevivía a un ictus con espasticidad eran de $84.195
(mediana, $72.816; rango intercuartiles, $53.707) en comparación con $21.842 ($12.385; $17.484) para los supervivientes a un ictus sin espasticidad. Los costes de asistencia
hospitalaria, atención primaria y cuidados domiciliarios o
en residencia fueron también significativamente mayores si
el superviviente del ictus presentaba espasticidad. Así pues,
la espasticidad debe considerarse uno de los varios factores
posibles que impiden la función motora y el tratamiento de
la discapacidad asociada a la espasticidad debe considerarse
una de las varias opciones existentes para el tratamiento crónico del ictus.
Investigación sobre parámetros de valoración
En el año 2010 hemos asistido también a nuevos estudios que
han intentado delimitar el buen o mal resultado después de
un ictus. Como parte del estudio Northern Manhattan Stroke
Study, Willey y colaboradores20 indicaron que los pacientes que sobrevivían a un ictus e indicaban que estaban deprimidos 7 a 10 días después del episodio tenían una mayor
probabilidad de presentar una discapacidad grave que de no
presentar discapacidad al cabo de 1 año (OR, 2,91; IC del
95%, 1,07 a 7,91) y de 2 años (OR, 3,72; IC del 95%, 1,29
a 10,71) después del ictus. Sin embargo, el estado de ánimo
deprimido no se asoció a la mortalidad global ni a la muerte
de causa vascular. Rist y colaboradores21 observaron que, en
los 21.860 varones incluidos en el estudio Physicians’ Health
Study, que consumían < 1 bebida por semana hubo una asociación favorable modesta con los resultados funcionales tras
96 Stroke Julio 2011
el ictus, pero por lo demás no se observó ninguna asociación
intensa entre el aumento del consumo de alcohol y el resultado funcional.
Metanálisis y declaraciones científicas: combinarlo
todo
En el pasado año se ha realizado un gran esfuerzo por formar al personal de enfermería y otros miembros del equipo
interdisciplinario acerca del potencial de recuperación en las
fases posteriores o más crónicas de la asistencia del ictus. La
American Stroke Association encargó la elaboración de una
declaración científica que resumiera la mejor evidencia disponible y las recomendaciones para el manejo interdisciplinario de las necesidades de los pacientes que han sobrevivido
a un ictus y sus familias durante la rehabilitación del paciente
hospitalizado o ambulatorio y en los contextos de asistencia
crónica y terminal22. Esa clasificación utiliza la clasificación
International Classification of Functioning, Disability, and
Health de la Organización Mundial de la Salud23 como base
para el abordaje con un equipo interdisciplinario de la rehabilitación y los diferentes contextos en los que se presta asistencia a los pacientes que han sobrevivido a un ictus.
Batchelor y colaboradores24 revisaron la evidencia relativa
a las intervenciones que reducen las caídas tras el ictus. En
los 13 estudios que cumplían sus criterios, se observó la variabilidad de las caídas descritas en los estudios. Solamente
fue posible combinar los resultados para 2 tipos de intervenciones: ejercicio frente a asistencia habitual (frecuencia de
caídas, pacientes que sufrieron alguna caída) y medicación
de bisfosfonato en comparación con placebo (pacientes que
sufrieron alguna caída). La única intervención para la que se
demostró una eficacia en la reducción de las caídas fue la
vitamina D en las mujeres que habían sobrevivido a un ictus
y estaban internadas, pero las demás intervenciones no fueron más eficaces que la asistencia habitual. Como en muchos
otros estudios de rehabilitación, los autores concluyen que
“serán necesarias nuevas investigaciones para evaluar toda
una gama de intervenciones individuales o multifactoriales
para la prevención de las caídas en la población con ictus”.
Conclusión: queda un largo camino
por recorrer
En los últimos meses y años se han realizado grandes avances en la rehabilitación del ictus. Se está estudiando intensamente la fisiología de la recuperación. Los modelos animales
de la recuperación tienen como objetivo establecer los medios con los que poner a prueba los tratamientos farmacológicos y hormonales para facilitar la recuperación en el ser
humano. Se continúan desarrollando a un ritmo creciente intervenciones clínicas que involucran a los pacientes que han
sobrevivido a un ictus y estimulan el cerebro. Las técnicas
de imagen están facilitando la confirmación de los cambios
neuroplásticos que causa la rehabilitación intensiva.
Sin embargo, queda mucho por hacer. Todavía no conocemos los tipos, dosis y combinaciones de modalidades
de terapia física y de tratamiento farmacológico que serán
útiles para pacientes específicos que han sobrevivido a un
ictus. Todavía no conocemos cómo iniciar el movimiento
o el habla cuando el paciente que ha sobrevivido a un ic-
tus no los tiene. Todavía no conocemos cómo prevenir de
manera efectiva el daño cerebral con el empleo de agentes
neuroprotectores. Todavía no conocemos cómo utilizar las
terapias celulares para establecer las “conexiones correctas” que permitan la regeneración del sistema neural. En el
próximo periodo, los investigadores deberán establecer los
puntos a considerar en la rehabilitación del ictus, de manera que podamos reducir en mayor medida la mortalidad y
la morbilidad que la American Stroke Association ha establecido antes de su objetivo de 2010. Con un compromiso
claro por parte de la administración y de las fuentes de financiación privadas, la rehabilitación del ictus en el mundo puede tener resultados en la reducción del deterioro y la
mejora de la actividad y la participación. Esto es algo que
no se puede olvidar.
Declaraciones de conflictos de intereses
Ninguna.
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4
Stroke 日本語版 Vol. 6, No. 2
Stroke Vol. 42; 294-297
Advances in Stroke 2010
脳機能回復とリハビリテーションの進歩 2010
Advances in Brain Recovery and Rehabilitation 2010
Richard Zorowitz, MD; Michael Brainin, MD, FESO, FAHA
本報では，臨床的に重要な昨年の報告に焦点をあ
て，脳卒中神経リハビリテーション（リハ）
の知識の
基盤を広げる文献をいくつか提示する。
橋渡し研究：BDNF が細胞・サイトカイン・転写因
子等を調節することで，虚血性脳卒中の病因に重要
な局所炎症を調節し虚血から脳を保護する可能性が，
BDNF を 経 鼻 投 与 し た 動 物 モ デ ル で 示 さ れ た 1。
BDNF を過剰発現したヒト神経幹細胞をラット脳へ
移植し BDNF が脳へ良好に輸送された。
将来性ある薬剤の探索：エリスロポエチンで脳の回
復効果が検討され，MCA 閉塞ラットでは脳萎縮を減
らし血管再生や白質再構築に効果を認めた。ヒトの
第 II 相試験が行われ安全性に問題はなかった 2。
脳イメージングと神経可塑性：治療の有無による脳
障害後の白質再構築や病期分類の検出に新しいイ
メージング法が用いられている。MRI 拡散テンソル
により，脳障害後の白質再構築が見出され，Q-space
拡散テンソルでは交差する早期の軸索再構築が検出
された 3。fMRI では訓練後の改善と脳活動増加の相
関が示された。
新しい治療法：3 ～ 9 カ月と 15 ～ 21 カ月の患者群で
非麻痺手抑制リハによる上肢の機能改善効果を比較
し，治療後 12 カ月で早期リハ群に機能改善を認めた
が，24 カ月では両群に差はなかった。体重免荷型ト
レッドミルで統計的有意差はないものの治療 6 カ月
の独歩自宅退院数が多かった。電気刺激療法では，
上肢の神経筋電気刺激で運動障害の改善を認めた。
経頭蓋磁気刺激では運動機能の有意な改善を認め，
その改善は障害肢運動中での対側運動野の活動と相
関した 4。M1 のθバースト刺激で，上肢麻痺手把握
運動に改善効果がみられた。ロボット工学は他のリ
ハ法と比べ優位性は十分に証明されていない。任天
堂 Wii ゲームによる仮想現実は，脳卒中後のリハビ
リ療法を容易にし，運動回復を促進させた 5。鍼灸の
有効性は十分に証明されていない。
痙縮と身体障害：米国食品医薬品局が上肢の痙縮へ
Botox 使用を承認した。しかし，脳卒中後高度な痙
縮の発症率は低く Botox は費用が高いので，痙縮の
みに囚われるのではなく，慢性脳卒中患者の治療法
の 1 つと考えるべきである。
転帰の分析：脳卒中後 7 ～ 10 日間うつ症状がある患
者は重度障害のオッズ比が高いが，うつ症状は死亡
率と関係なかった。週 1 回未満の飲酒は脳卒中後の
機能回復に多少有益であったが，飲酒量と機能回復
に強い関連はなかった。
メタ解析と科学的声明：リハ中や慢性・終末期に患
者や家族が必要とする学際的管理につき有用なエビ
デンスや提言を集約した科学的声明を米国心臓協会
が発表した。
結論：まだ道半ば。昨年は脳卒中リハに関する数多
くの進展がみられたが，取り組まなければならない
問題は数多く存在する。さらに死亡率や罹患率をさ
らに減らすために研究者は脳卒中リハの検討すべき
課題を決めねばならない。強力な政府の関与と民間
出資により，世界の脳卒中リハが脳卒中後の障害を
減らすことが可能である。
（文責：福山　秀直）
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