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Universidad Centroccidental Lisandro Alvarado
Decanato de Ciencias Veterinarias
Area de Farmacología
Profesores:
Nelson L Daló
María Sol González
Maribel Bravo
Farmacología General
INTRODUCCIÓN
Aportamos esta sección general, que se presentará muy rápidamente en el
curso, con el objetivo primordial de aclarar conceptos, recordar los aspectos generales
más relevantes de la farmacología que puedan servir al practicante de futura
referencia, hasta llegar a la farmacocinética sobre la cual comenzaremos las
discusiones prácticas.
Concepto de Farmacología: La definición más sencilla es: Es la ciencia que estudia
las drogas y su interacción con los organismos vivientes. Una droga es cualquier
sustancia química que se use con el propósito de alterar las funciones corporales de
tal forma que pueda ser beneficioso en el diagnóstico prevención o tratamiento de
enfermedades. Droga que en inglés se escribe drug, significa hoja seca.
Etimológicamente, para denominar a un fármaco como droga, debería tener como
requisito su origen natural proveniente de una planta. Pero hoy, denominamos como
droga a cualquier sustancia química.
La palabra droga también tiene otra
denominación en el campo de los psicotrópicos. Se denomina droga a los
estupefacientes, analgésicos narcóticos, alucinógenos, cocaína, entre otras, y que
tienen un efecto claro sobre neurotransmisores cerebrales.
El campo de la farmacología puede ser subdividido en varias áreas de estudios
especiales:
Farmacodinamia: Es el estudio de la acción de drogas en el organismo y el
mecanismo por medio del cual su efecto ocurre.
Farmacocinética: Estudia los factores que determinan la magnitud y el curso de los
niveles de una droga en el organismo. Incluye la dosis, el intérvalo de administración,
ruta de administración, rata de absorción, distribución, biotransformación y excreción
de las drogas.
Farmacología Clínica: Es la aplicación de las informaciones farmacodinámicas y
farmacocinéticas y los principios para un uso clínico racional. Incluyendo el diseño de
esquemas óptimos de administración.
Toxicología: Estudio los tóxicos y el efecto dañino de algunas drogas naturaoles o
sintéticas.
Toxicología: Se dedica exclusivamente al estudio de las toxinas de origen natural. Por
ejemplo: tetradotoxina (TTX), botulinotóxina, saxitoxina, argiotoxina, conotoxina,
toxinas de venenos de serpientes. Los avances en esta disciplina a sido muy
significativa en los últimos 20 años y ella nos ha permitido comprender los
mecanismos moleculares de la acción de drogas. Por ejemplo, gracias a la
bungarotoxina, extraída de la serpiente Bungarus multicintus, se ha logrado aislar y
caracterizar la estructura del receptor nicotínico de la acetilcolina (ACh). La
bungarotoxina se une covalentemente e irreversiblemente, al receptor de la ACh y ello
permitió su identificación. La TTX es el inhibidor las potente (0.6 µM) de los canales
de sodio, indispensables para la transmisión de impulsos nerviosos.
Farmacotecnia: Trata de la preparación y fabricación de las drogas. Esta rama esta
ligada a la farmacia.
Farmacognosia: Trata de las diferentes fuentes de las drogas, las cuales
generalmente son plantas. Esta rama se encuentra hoy ligada a la botánica.
Farmacología Molecular: Estudia los eventos intracelulares que tienen lugar cuando
se administra una droga, y que en última instancia serán responsables del efecto
mostrado por la misma.
Farmacogenética: Estudia cómo las diferencias genéticas influencian la variabilidad
de los pacientes a la respuesta a una droga. La variación del DNA de un individuo
permitirá predecir la acción de un medicina particular.
Farmacología de Canales( o Channel Pharmacology):
Hoy existen varias
enfermedades del sistema nervioso (incluyendo algunos tipos de epilepsia), del
miocardio y del músculo estiado, cuya causa es un transtorno de canales iónicos o
canalopatía. Muchas de las acciones de drogas, hormonas y neurotransmisores se
explican por su acción sobre receptores ligados a canales iónicos. Abundarán los
ejemplos de este tipo.
Nomenclatura de drogas:
Una droga puede tener muchos nombres: 1) EL NOMBRE QUÍMICO ( el cual idenfifica la
estructura química del compuesto), se usan poco por lo complicado y difícil de
recordar de estos nombres. 2) EL NOMBRE OFICIAL O NOMBRE GENÉRICO (generalmente
más corto que el químico), es mucho más fácil de memorizar. En teoría el nombre
genérico debería ser único, pero en la práctica no es así; por ejemplo: el
acetaminofeno, también lo llaman paracetamol; a la dipirona también la denominan
metamizol. Estas diferencias en nombre se atribuyen a preferencias del continente
europea con relación al americano. Sin embargo, en un mismo país UD. Encontrará
hasta tres denominaciones genéricas para una misma droga. 3) Los NOMBRES
COMERCIALES que pueden llegar a ser muchos y usualmente se les coloca al final el
símbolo ® o la de ™. Ello significa Marca registrada o Trade name. Aparte de estos
nombres, algunas drogas tienen un NOMBRE COMÚN que es a veces diferente de los
nombrados anteriormente.
Cuando una droga es descubierta o desarrollada por una compañía, a menudo sólo es
conocida por esa compañía bajo un código o un número. Si la droga puede ser
comercializada un nombre no ligado con el propietario es asignado a esa droga por el
U.S. Adopted Name Council ( este consejo esta formado por varios representantes de
varias organizaciones relacionadas con la estandarización de drogas). Este nombre
usualmente se convierte en el nombre oficial o el nombre genérico. El nombre
comercial es dado por la compañía que desarrolló dicha droga, la cual posee los
derechos de patente por un período de 17 años. Después de ese lapso otras
compañías pueden hacer la misma droga y asignar otros nombres comerciales, o
venderla bajo su nombre oficial. Dentro de esos 17 años, otras compañías podrían
fabricar dicha droga si consiguen licencia y pagan los derechos de patente
respectivos, y podrían ponerle el nombre comercial de su escogencia.
La ventaja del nombre comercial es que es fácil de recordar y hasta pegajoso. La
ventaja del nombre oficial es que dicha droga será siempre reconocida por ese
nombre independiente de el nombre comercial, porque el nombre oficial siempre tiene
que aparecer en la etiqueta del envase.
Compendios de Drogas.
1) La Farmacopea de los estados Unidos (The United States Pharmacopeia o U.S.P.)
Describe los agentes terapéuticos aceptados, su fuente, química, propiedades físicas,
pruebas de identificación, estandard de pureza, condiciones para su almacenamiento,
rango terapeútico en los humanos y los usos médicos generales.
2) El Formulario Nacional ( The National Formulary o N.F.) Describe mezclas de
drogas, además de drogas individuales. Después de 1981 el U.S.P. y el N.F.
aparecen como una sola publicación.
Estos son los dos compendios de drogas en los cuales se puede confiar
completamente. Otras publicaciones como por ejemplo: Guía de la especialidades
Farmaceúticas de Venezuela, Productos Farmaceúticos Veterinarios de Venezuela,
The Veterinarian's Product and Therapeutic Reference (VP&TR), Veterinary
Pharmaceutical and Biologicals (VP&B) contienen informaciones suministradas sólo
por la casas fabricantes que podrían en algunos casos no ajustarse estrictamente a la
verdad. El AMA (American Medical Association) Drug Evaluations provee información
y evaluaciones de drogas realizadas por autoridades independientes. Además incluye
muchas drogas no incluídas aún en la U.S.P. o el N.F.
Regulación Legal de Drogas:
En Venezuela esta depende del Instituto Nacional de Higiene y del Ministerio de
Sanidad. Muchas de sus decisiones se basan en resoluciones previas de un instituto
estadounidense, el FDA (Food Drug Administration). El FDA tiene el poder de aprobar
o rechazar solicitudes provenientes de compañías farmacéuticas para comercializar
drogas nuevas. También puede prohibir la comercialización de drogas viejas que
fallen en cumplir con los estandares de pureza, seguridad y eficacia.
El uso de drogas con actividad sobre el sistema nervioso central y/o que produzcan
potencial adicción o problemas sociales son controladas por el Ministerio de Sanidad y
Desarrollo Social (MSDS). El uso de sustancias psicotrópicas por el médico humano o
el veterinario requiere de un récipe especial. El uso indebido de sustancias
estupefacientes es penado por la Ley de Estupefacientes.
Compendios de Referencia:
United States Pharmacopea (USP) and National Formulary (NF).
American Drug Index.
Veterinary Drug Index.
Merck Index.
AMA Drug Evaluations
Physician's Desk Reference.
Veterinary Pharmaceutical and Biological (VP&B)
Veterinarian's Product and Therapeutics References (VP&TR)
Productos Farmacéuticos Veterinarios.
Conceptos generales en relación al movimiento de las drogas en el organismo.
Cuando se administra una droga, es raro que la misma se aplique en el mismo sitio
donde se pretende que ella actúe. Generalmente la droga se mueve del sitio de
administración a el sitio de acción. Este movimiento implica que la droga (si es una
forma sólida de administración) debe disolverse en los líquidos corporales antes de
que pueda moverse. Por ello, las drogas deben tener cierto grado de solubilidad en
agua para poder ser absorbidas. No importa que ruta de administración se use, la
droga debe pasar una o más barreras antes de que alcance su sitio de acción.
Tipos de barreras
A) Lecho capilar. La mayoría de los lechos capilares actúan más como coladores
que como barreras, permitiendo que las moléculas de drogas se muevan hacia
adentro o hacia afuera de los capilares, pasando por los "poros" entre las células
endoteliales. En este sentido, existen dos casos extremos:
1) Los capilares de los glomérulos renales y de los sinusoides de el hígado y la
placenta (hemocorial, endoteliocorial), los cuales son buenos "coladores".
2) Los capilares del cerebro, los cuales no son coladores en lo absoluto, porque
las células endoteliales están en fuerte aposición.
De esta manera, el tamaño molecular determina si una droga puede o no pasar
a través de la pared de los capilares, moviéndose entre las células endoteliales.
Drogas con un tamaño molecular menor que el de la albúmina, pueden hacer este
movimiento muy fácil.
B) Las membranas celulares. Para atravesar una membrana celular una droga
debe tener una de las siguientes características:
1) Muy pequeño tamaño molecular (como el agua o la úrea), de tal manera que
puedan pasar a través de los "poros o canales" de la membrana. Muy pocas drogas
son tan pequeñas.
2) Algún grado de liposolubilidad de manera que pueda disolverse y difundir a través
de la membrana lipídica de la membrana celular. Más adelante se verá que la porción
no-ionizada de una droga es la que tiene la propiedad de ser liposoluble; por tanto, es
la fracción de la droga que pasará las membranas. También se entenderá que la
fracción ionizada y no-ionizada de una droga, se encuentran en equilibrio
dependiendo del pH del medio.
3) Alguna afinidad especial por algún transportador, que pueda pasarla a través de
la membrana.
C) Las membranas epiteliales o mesoteliales. Estas varían desde unas muy
delgadas como es el caso de el peritoneo o la pleura, a membranas multicelulares
como es el caso de la vejiga urinaria, con un epitelio estratificado de transición. El
epitelio de el aparato gastrointestinal y el del pulmón se pueden considerar de un
grosor intermedio. Los mismos factores que operan en el paso de una droga a través
de una membrana celular, también se aplican a las superficies epiteliales, pero en
este caso, hay al menos dos, y a veces más, membranas celulares que las drogas
deben penetrar para poder pasar a través de ellas.
Mecanismos por medio de los cuales las drogas pasan a través de las barreras.
A) Filtración. Utilizado en casi todos los lechos capilares del cuerpo (los del
sistema nervioso son la excepción). Este mecanismo permite que muchas drogas
pasen desde el torrente sanguíneo a los líquidos intersticiales, para que puedan
alcanzar su sitio de acción. Es importante también en el glomérulo, como primer paso
en la excreción de drogas y en el hígado para la excreción biliar. Las drogas
hidrosolubles y liposolubles pueden ser filtradas. Sólo drogas pequeñas, con un peso
molecular equivalente o mayor que la albúmina pueden pasar por filtración.
B) Difusión pasiva. Es el mecanismo más importante por medio del cual las
drogas atraviesan las barreras en el cuerpo. Las drogas pueden pasar la pared
capilar difundiendo a través de las células endoteliales (como entre ellas). Ellas
pueden pasar a través de la mayoría de las superficies epiteliales y mesoteliales por
difusión. Sólo drogas liposolubles pueden difundir a través de las membranas. La
velocidad y la dirección de la difusión dependen del gradiente a ambos lados de la
barrera.
c) Procesos mediados por un transportador. El papel de los mecanismos de
difusión facilitada o de transporte activo son bastante limitados, en comparación con la
importancia que tienen en la transferencia de metabolitos endógenos (azúcares,
aminoácidos, iones inorgánicos). Los mecanismos de paso de drogas que involucran
un transportador, lo utilizan ciertas drogas y en muy pocos lugares del cuerpo. Ellos
son:
1) Los túbulos renales, el sistema biliar y los plexos coroideos, los cuales tienen
un sistema de transporte para ciertos ácidos o bases. Dicho proceso mueve
esas drogas a la orina, a la bilis o fuera del líquido cefaloraquídeo.
2) Las terminaciones nerviosas adrenérgicas y otras células de
almacenamiento, las cuales tienen procesos de transporte para la recaptación o
captación de aminas dentro de dichas células.
Un ejemplo a nivel de los túbulos renales sería el sulfato de morfina (base
orgánica) . En este caso su transporte puede ser bloqueado por sustancias que
impidan el transporte de bases, como es el caso de cianina863 cuya acción toma lugar
a nivel de la membrana peritubular. Sustancias como el sulfato de fenol, ácido úrico y
penicilina que son ácidos, son también transportados a la orina por transporte activo a
nivel de los túbulos. La excreción de ácidos orgánicos puede ser bloqueada a nivel de
la membrana peritubular por otra droga denominada probenecida. La probenecida
tiene actualmente utilidad terapética, ya que la misma prolonga la vida media de las
penicilinas en el organismo. Cuando se administra, por ejemplo, la ampicilina en
combinación con la probenecida, bastará generalmente de una sola dosis del
antibiótico para lograr la curación clínica de una infección
D) Pinocitosis. Por este mecanismo drogas muy grandes pueden moverse a
través de membranas celulares. Puede ocurrir en los alveolos pulmonares, la mucosa
intestinal y en células endoteliales. Tiene una importancia muy limitada.
E) Exocitosis. Es importante para drogas que son "falsos transmisores", porque
permite su liberación a nivel de las terminaciones nerviosas.
Características químicas de las drogas que le permite su paso a través de las
barreras.
A) Tamaño molecular (relacionado al peso molecular). La mayor parte de las
drogas se ubican en un peso molecular entre 100 a 500, aunque unas pocas son más
pequeñas o más grande.
B) La naturaleza hidrofílica o hidrofóbica
1) La mayor parte de las drogas hidrofóbicas (llamadas también no polares) son
hidrocarbonadas. Son altamente liposolubles pero pobremente hidrosolubles.
Ejemplos de drogas fuertemente hidrofóbicas son las drogas esteroideas, anestésicos
volátiles tales como el cloroformo e insecticidas como el DDT (clorinados).
2) Las drogas hidrofílicas (llamadas también polares) son moléculas que contienen
grupos hidroxílicos, amínicos u otros grupos capaces de formar enlaces de hidrógeno
con el agua. Son solubles en agua (e insolubles en lípidos) en proporción al número
relativo de grupos polares que ellas contengan y también en relación al peso
molecular. Ejemplos:
a) El etanol es soluble en agua y también en lípidos, pero el octanol (mayor peso) es
altamente liposoluble y pobremente hidrosoluble.
b) La epinefrina (adrenalina) es más soluble en agua y menos liposoluble que la
anfetamina.
C) La carga eléctrica. Las drogas ionizadas son fuertemente polares, por lo tanto,
son solubles en agua e insolubles en lípidos. Un buen ejemplo de drogas ionizadas
son los compuestos de amonio cuaternario (tienen una carga positiva permanente en
el N), tales como la acetilcolina o el hexametonio. También las formas ionizadas de
todas las drogas que se comporten como ácido orgánicos débiles y bases orgánicas
débiles. Se debe aclarar, que las formas no-ionizadas de ácidos orgánicos débiles y
de bases orgánicas débiles, son más liposolubles que hidrosolubles.
De lo que se discute arriba se puede desprender que las características de
solubilidad y la presencia o no de carga eléctrica, son los factores determinantes de la
mayor o menor habilidad de las drogas para atravesar las barreras orgánicas.
Ionización de drogas.
El hecho de que muchas drogas sean ácidos o bases débiles, obliga a tener algunos
conceptos cuantitativos del grado de ionización de esas drogas a diferentes pH, con el
fin de predecir o tener una idea de su comportamiento en el organismo. Los
siguientes conceptos deben estar muy claros:
1) El paso de drogas a través de membranas biológicas por difusión depende de la
liposolubilidad de la droga (excepto para aquellas muy pequeñas)
2) La forma no-ionizada de la mayoría de las drogas que son ácidos o bases
orgánicas débiles tienen una considerable liposolubilidad.
3) La forma ionizada de esas drogas es insoluble en lípidos, y este hecho (además
de su carga eléctrica) esencialmente impide su paso por difusión a través de
membranas.
Para predecir el grado de ionización de un electrolito orgánico débil a un
determinado pH, uno debe conocer el pKa de la droga y debe entender la ecuación de
Henderson-Hasselbalch. Revisemos estos conceptos para un ácido orgánico débil:
K1
+
[H ] + [A ] ========
[HA]
K2
a equilibrio, K2 =
K1
[H+]
=
[ H+] [A-]
[HA]
=
Ka (constante de disociación
para un ácido débil)
Ka x [HA]
[A-]
- log [H+] = -log Ka + - log [HA]
[ A-]
pH = pKa + log [A-]
[HA]
pH - pKa = log
sustituyendo I (ionizado) por [A-] y
NI (no-ionizada) por [HA], tendremos
I
NI
Veamos algunos ejemplos:
Si pH = pKa, log I = 0
NI
y
I = 1,
NI
Si pH - pKa = 1, log I = 1 y I =
NI
NI
Si pH - Pka = -1, log I = -1
NI
Por lo tanto
I = 10 ( pH-pKa)
NI
y
y
por lo tanto I = NI
10
I = 0.1
NI
I = NI x 10(pH-pka) como regla general
para ácidos orgánicos débiles.
Por ejemplo, asumiendo que un ácido orgánico débil tiene un pKa de 7.4. La
influencia de el pH de el medio es el siguiente:
pH del medio
log I/NI
I/NI
Porcentaje aproximado de la droga
Ionizada
No-ionizada
____________________________________________________
5.4
-2
0.01
1
99
6.4
-1
0.1
10
90
7.4
0
1
50
50
8.4
1
10
90
10
9.4
2
100
99
1
10.4
3
1000
99.9
0.1
____________________________________________________
Observe que para un ácido orgánico débil un pH mayor que el pKa se asocia con el
predominio de formas ionizadas de la droga, y que a pH inferiores que el pKa, se
relaciona con predominancia de de formas no-ionizadas. Note asimismo, que los
mayores cambios cuantitativos en el grado de ionización por unidad de cambio en el
pH, ocurren en un rango donde el pH esta cercano al pKa. (vea el gráfico más
adelante)
La ecuación de Henderson-Hasselbalch es algo diferente cuando se trata de bases
orgánicas débiles:
Ka = [H+] [RNH2]
[RNH3+]
y
pH - pKa = log NI
I
Véase el efecto del pH del medio en el siguiente ejemplo para una droga básica
cuyo pKa es 6.4.
pH del medio
log NI/I
NI/I
Porcentaje aproximado de la droga
Ionizada
No-ionizada
________________________________________________________
4.4
-2
0.01
99
1
5.4
-1
0.1
90
10
6.4
0
0
50
50
7.4
1
10
10
90
8.4
2
100
1
99
________________________________________________________
Representación gráfica del proceso de ionización de un ácido orgánico débil y de
una base orgánica débil.
TABLA 1
COEFICIENTE DE PARTICION DE ALGUNOS BARBITURICOS
_________________________________________________________
Agente
Duración
Coeficiente de
pKa
% de absorción
aproxi.
partición
(ácido débil)
__________________________________________________________
Tiopental
5 min.
580
7.4
Muy alto
Secobarbital
25 min
52
7.9
Alto
Pentobarbital2 hr
39
8.0
Intermedio
Fenobarbital
4-6 hr
3
7.3
Bajo
_________________________________________________________
La capacidad de una droga de llegar al torrente sanguíneo está determinada
por el coeficiente de partición de dicha droga. El coeficiente de partición es la relación
existente entre la liposolubilidad y la hidrosolubilidad. Para obtener dicho coeficiente
se procede de la siguiente manera: a) Se coloca una droga en un tubo de ensayo, al
mismo, se le añade agua y un solvente orgánico tal como el cloroformo. La
proporción en que la droga se disuelva tanto en el cloroformo como en el agua, nos dá
el coeficiente de partición. Para que una droga llegue a la sangre tiene que atravesar
membranas celulares, con su capas dobles de fosfolípidos; por lo tanto, la capacidad
de atravesar por las mismas guarda estrecha relación con el coeficiente antes
mencionado.
Los barbitúricos que se presentan en la Tabla 1, son un grupo de drogas con un
pKa similar; ellos presentan una excelente correlación entre el coeficiente de partición
y la extensión de su absorción (la cual se mediría por la duración de su acción). Una
duración corta, nos indicaría una rápida redistribución en el organismo (pasaría las
diferentes membranas en corto tiempo), lo cual terminaría con sus efectos. Esa es la
razón por la cual el tiopental sódico es un hipnótico de acción ultracorta: llega
rápidamente al sistema nervioso central que es un órgano altamente irrigado, y los
lípidos de las membranas neuronales se saturan. En los órganos de menor irrigación,
(músculos y después tejido adiposo) los procesos de saturación toman más tiempo;
sin embargo, en corto plazo disminuyen el gran nivel de barbitúricos en sangre. Esto
se comprenderá mejor cuando tratemos el capítulo de drogas hipnóticas.
Valores del pKa de algunos agentes farmacológicos usados en Medicina
Veterinaria
___________________________________________________________
Acidos
pKa
Bases
___________________________________________________________
Fuertes
Débiles
1
Cafeína, teofilina
1.5
2.0
Fisostigmina, estricnina
Penicilinas
2.5
Metronidazole
Flucitosina
3.0
Diazepam
Aspirina, probenecida
3.5
azul de metileno
Acido ascórbico, novobiocina,
4.0
Aminopirina, quinidina.
furosemida, tiacetarsamida.
Fenilbutazona, oxifenbutazona
4.5
Atropina
Sulfisoxazol, warfarina, Vit. K.
5.0 Aminofilina.
Metocarbamol.
5.5
Epinefrina
Sulfadimetoxina, 2-PAM
6.0
Histamina.
Sulfadiazina
6.5 Paraverina, trimetoprim, reserpina.
Nitrofurantoina, edrofonium,
7.0 Gentamicina, neomicina, kanamicina
sulfamerazina.
tilosina, cimetidina.
Pentobarbital(barbitúricos)
sulfametazina, dietilcarbamazina
7.5
Apomorfina,lidocaína, lincomicina
dantrolene
dihidroestreptomicina, droperidol.
Difenilhidantoína, sulfapiridina
8.0
Morfina, neostigmina, estricnina,
amikacina, fentanilo, bupivacaína,
naloxone.
8.5
Difenilhidantoína, eritromicina,
quinidina, meperidina.
9.0
Aminofilina, procaína, epinefrina
9.5
Atropina, propranolol, clorfeniramina, cloropromazina
Fenol
10
Antihistamínicos, isoproterenol
Sulfanilamida
10.5
Quinacrina
Pentazocina
11
Sulfaguanidina
12
Débiles
Fuertes
_________________________________________________________
Tomado del Compendium of Continuing Education 5(10), 839-845,1983.
VIAS DE ADMINISTRACION DE LAS DROGAS
I) Vias de administración sistémicas: Una vía sistémica es aquella que intenta la
colocación de la droga en el sistema circulatorio, de tal manera, que una
concentración efectiva de la misma pueda ser distribuida a sus sitios de acción.
A) Vías entéricas de administración (en cualquier parte del tracto gastro- intestinal)
1) Administración oral
a) Es la vía más común y más segura. Pero no en los grandes animales, donde la vía
parenteral por razones prácticas es la más usada.
b) La absorción ocurre lenta y gradualmente (1/2 a varias horas), pero puede ser muy
variable dependiendo de la especie, ingestión de alimentos o el estado de
funcionamiento del aparato gastrointestinal.
c) Algunas drogas pueden ser parcialmente absorbidas en el estómago, pero la mayor
absorción ocurre en el intestino delgado debido a la enorme superficie absortiva de la
mucosa intestinal y las vellosidades, permitiendo un excelente contacto de la droga
con la mucosa.
d) Puesto que el intestino delgado es el principal lugar de absorción, la frecuencia del
vaciamiento gástrico influencia los niveles sanguíneos que puedan lograrse después
de la administración oral de una droga. De manera que, drogas administradas junto
con comida alcanzan niveles sanguíneos menores, que cuando son administradas con
el estómago vacío.
e) Ciertas drogas no pueden ser administradas vía oral; por ejemplo:
1) Drogas inactivadas por el bajo pH del estómago. Ejemplo, la penicilina.
2) Drogas destruidas enzimáticamente por secreciones, (proteínas o sustancias
peptídicas), por microflora intestinal o ruminal, (algunos esteroides) o por la mucosa
intestinal ( inactivación por la MAO).
3) Drogas que son ampliamente biotransformadas por las enzimas hepáticas
durante su circulación a través del hígado ("efecto de primer paso")
4) Drogas que por su insolubilidad en lípidos o carga, no pueden ser absorbidas.
5) Drogas que producen una marcada irritación intestinal.
f) La vía oral es una forma segura de administración. No es traumática, la droga
podría retirarse del estómago después de administrada a través de la inducción del
vómito, se podría diluir (con comida), o se podría adsorber con quelantes o
substancias adsorbentes (carbón adsorbente).
2) Administración intragástrica. En este caso la droga se coloca dentro del estómago
a través de una sonda. Es común en el equino (sonda naso-esofágica).
3) Administración rectal. Se usa en el caso de sustancias de olor desagradable, y
para drogas que son inactivadas en el hígado (el drenaje venoso de el recto no entra a
la circulación portal), o en animales inconscientes incapaces de tragar, o en aquellos
que ameritan fluido terapia y que presentan mucho vómito.
4) Administración sublingual. Es una vía rápida y efectiva de administración en
humanos, (nitroglicerina en pacientes con estenosis de las coronarias) pero no es útil
en medicina veterinaria.
B) Vías parenterales de administración. Estas vías se explican en orden decreciente
de su velocidad.
1) Vía intravesosa. (IV) Por esta vía las soluciones acuosas son inyectadas
directamente en el torrente sanguíneo; por ello, no se puede hablar de absorción.
Recuerde lo siguiente de esta:
a) El efecto de una droga inyectada IV se consigue inmediatamente. Es útil en
emergencias o cuando otras vías esten contraindicadas.
b) La inyección IV debe hacerse lentamente. Inyecciones rápidas de muchísimas
drogas producen reacciones de alarma en el animal, que conllevan a un colapso de la
presión arterial.
c) Esta vía se usa frecuentemente para drogas irritantes (tetraciclinas, fenilbutazona,
etc), o para sustancias de muy alto pH (10 a 11) como es el caso de los barbitúricos
(tiopental sódico). La rápida dilución de drogas inyectadas IV y la capacidad buffer del
plasma, reduce las propiedades irritantes en una elevada proporción.
d) Drogas en suspensión no deben ser inyectadas IV Se debe tener cuidado con la
inyección de burbujas. Estos dos errores pueden matar al animal por embolismos.
e) Errores en el cálculo de la dosis de drogas peligrosas son mortales, ya que la
misma no se puede retirar una vez inyectada.
2) Administración pulmonar (drogas por inhalación).
a) Se usa para anestésicos generales (gases o vapores).
b) En medicina humana, la inhalación de adrenalina en pacientes
asmáticos es una práctica común.
3) Administración intraperitoneal. (IP) ( la solución es inyectada en la cavidad
peritoneal).
a) De uso común en animales de laboratorio. Es una vía de absorción rápida. Util
en animales difíciles de sujetar, o con venas muy delgadas o colapsadas o cuando
se desee hacer diálisis peritoneal.
b) La absoción es rápida (1 a 10 min) debido a la superficie del peritoneo (tanto la
cara visceral como la parietal), por cuanto la droga se distribuye ampliamente en la
superficie absortiva.
c) Tiene el peligro de pinchar (aunque difícil) una víscera o vasos con la punta de la
aguja. La droga podría inyectarse en una víscera y ello negaría la ventaja de la
inyección intraperitoneal, en cuanto a absorción.
d) La administración IP nunca debe usarse en caso de drogas irritantes o drogas
en suspensión debido al peligro de inflamación y al dolor .
4) Administración intratorácica. (la droga se inyecta en la cavidad pleural).
Este vía sólo se describe en libros. Es de grave peligro por el posible daño a los
pulmones y pleuritis.
5) Administración intramuscular (IM) La droga se injecta en el líquido intersticial de
grandes masas musculares.
a) Es una vía común de administración. La absorción es más o menos rápida (3 a
15 min) para drogas en solución acuosa debido al flujo sanguíneo.
b) La absorción se incrementa con el masaje (extiende la solución en un área
mayor) o con el ejercicio por el incremento del flujo sanguíneo.
c) La absorción puede disminuirse con un torniquete (si se inyecta en un miembro)
o si la droga es en suspensión oleosa. La absorción de partículas de lenta
absorción depende de la velocidad con que la droga pueda solubilizarse en el
medio acuoso de los líquidos intersticiales.
d) Cuando se desee la injección de suspensiones IM se debe estar seguro de que
la punta de la aguja no esté dentro de un vaso sanguíneo. Ello se logra aspirando
el émbolo de la jeringa un poco hacia atrás. En caso de aparecer sangre, la aguja
se debe retirar y la inyección se debe intentar en otro sitio distinto.
6) Administración subcutánea (SC). La droga se inyecta en el líquido intersticial,
debajo de la piel.
a) Es muy común. La absorción es lenta (5 a 30 min) debido al menor flujo
sanguíneo del área.
b) La velocidad de absorción se incrementa con masajes (dispersa la droga), con
calor aplicado sobre la piel (aumenta el flujo sanguíneo) o con la aplicación de
hialuronidasa (hidrolisa el ácido hialurónico el cual es uno de los constituyentes
bioquímicos del tejido conectivo). Esta vía es útil en casos que ameriten inyectar
grandes volúmenes.
c) La velocidad de absorción se disminuye enfriando la piel, o por la aplicación de
drogas vasoconstrictoras (epinefrina) en conjunto con la droga. La absorción es
aún más lenta si la inyección se hace en suspensión oleosa o si se inyectan pelets.
d) La velocidad de absorción depende del status del aparato circulatorio del animal.
Un animal con una hipotensión severa o con un choque (shock) hipovolémico el
cual por vía refleja, compromete la circulación subcutánea, prácticamente no
absorberá una droga inyectada SC hasta que no se corrija el problema circulatorio
y se renueve la irrigación subcutánea. Un error a veces grave, es administrar fluido
terapia por vía subcutanea en animales gravemente deshidratados
e) Drogas irritantes, o de alto pH, propenden al dolor intenso, inflamación del tejido
y necrosis. Una droga irritante debe administrarse IV, más que IP, y esta más que
IM, y la menos adecuada sería SC.
II) Vías de administración locales Mediante el uso de una vía local se pretende que
una droga actúe sólo en el sitio de la aplicación. Pero la mayoría de las drogas
administradas localmente en realidad llegan a la circulación sistémica; sin embargo, el
proceso es tan lento, que una concentración efectiva se alcanza sólo en el sitio de
aplicación. Al menos esto es lo que se intenta. En ocasiones concentraciones
sistémicas efectivas de una droga podrían alcanzarse con vías locales de
administración.
a) Administración intra-arterial (IA). Una droga en solución acuosa se inyecta en la
arteria que va a un órgano o a una región del cuerpo. Es una práctica difícil en
medicina veterinaria.
b) Administración intra-traqueal. Soluciones en aerosol se hacen inhalar para que
tengan acción en el árbol respiratorio.
Este es un método común para administrar simpaticomiméticos broncodilatadores
(producen también efectos cardiovasculares). También para administrar enzimas
proteolíticas al tracto respiratorio, con la finalidad de remover exudados purulentos
y viscosos, que no pueden ser removidos por la acción ciliar.
c) Administración oftálmica (conjuntival). En este caso gotas o ungüentos se
aplican a la superficie del ojo.
Se pretende que tengan acción en la conjuntiva (ejemplo: anti-inflamatorios), o que
vayan a la cámara anterior o posterior del ojo (midriáticos y mióticos). Una
absorción significativa puede ocurrir si la droga llega a través del conducto naso-
lagrimal a la mucosa nasal y/o bucal. La inflamación ocular también aumenta la
absorción.
d) Administración dérmica (tópica). La droga se aplica en la superficie de la piel,
usualmente ungüento de acción sobre la piel.
La piel normal es la mejor barrera para el movimiento de las drogas o su
penetración en el cuerpo. Primero, porque es una membrana epitelial de un buen
grosor y porque la capa más externa se compone de células queratinizadas
muertas y secas. Esta capa no contiene solventes en los cuales las drogas se
puedan disolver para permitirle su difusión. Drogas en polvo, y una gran mayoría,
en solución acuosa, no penetran a través de la piel. Sin embargo, si la piel esta
lesionada o inflamada (trauma, dermatitis, quemaduras), o si la capa cornificada a
sido previamente cargada con solventes, algunas drogas pueden pasar esta capa
externa y tener acción en la epidermis, dermis y aún sistémicamente. Es de hacer
notar, que existen drogas con una amplia capacidad de penetración. El levamisol
en solución oleosa u organofosforados, son dos buenos ejemplos de
antiparasitarios que tienen acción sistémica, aún cuando se apliquen sobre la piel
intacta.
La hidratación de la capa cornea se logra con ungüentos hidrifílicos o con
vendajes para prevenir la evaporación.
La lipidificación de la piel se logra con aceites o ungüentos que contengan grasas.
Solventes de rápida penetración como el DMSO (dimetil-sulfóxido) son excelentes
vehículos para la penetración de drogas en la piel intacta. En este curso daremos
especial atención al uso de este compuesto en grandes animales.
La aplicación tópica de drogas es más común para los antisépticos, antibióticos
para tratar infecciones de la piel, esteroides para tratar alergias u otras formas de
prurito y dermatitis. Los esteroides aplicados localmente, tienen la ventaja de que
logran altas concentraciones en la piel, sin el riesgo de efectos indeseables en caso
de tratamientos prolongados, que si se observarían si la concentración fuese
también alta a nivel sistémico.
E) Administración intradérmica. Pequeños volúmenes de una droga son
inyectados sub-epidérmicamente.
Se usa en ciertas vacunaciones (PPD), en pruebas de sensibilidad alérgica
(alergenos, penicilina). Lo que se intenta es lograr una absorción sistémica muy
lenta de la sustancia inyectada.
F) Aplicación sobre las mucosas. La droga en solución se aplica sobre la superficie
de membranas mucosas (bucal, nasal, faríngea, uretral).
Es común en la aplicación de anestésicos locales con el fin de bloquear la
sensaciones dolorosas, previa alguna manipulación en el área, o cuando se utilizan
hemostáticos con el fin de disminuir el sangramiento. Se debe esperar absorción
sistémica, más aún, si la mucosa esta inflamada.
G) Administración intra-uterina. La droga se coloca directamente en el lumen del
útero. Esta práctica ha sido discutida en cursos previos.
Se usa para tratar metritis o para solubilizar exudados purulentos en el lumen del
útero. Muchas drogas (antimicrobianos) alcanzan concentraciones significativas a
nivel sistémico; por ello, esta no es una forma de evitar residuos en la leche o en la
carne. La leche proveniente de vacas bajo tratamiento con antibióticos por vía
uterina, no se debe destinar al consumo humano.
H) Administración intra-articular. En grandes animales con lesiones articulares de
naturaleza no infecciosa se usa esta vía para drogas tales como anti-inflamatorios
esteroidales, hialuronidato de sodio o el polisulfato glicosaminoglicano.
I) Administración intra-mamaria. La droga en solución o suspensión se inyecta por
el canal del pezón dentro de la glándula mamaria.
Es una vía común para el tratamiento de las mastitis. Es bueno aclarar que las
mastitis agudas deben recibir antibióticos sistémicos porque la distribución de la
droga en todo el cuarto infecctado es cuestionable e incierto. Aunque la absorción
de drogas después de la administración intramamaria ocurra, su concentración
sanguínea es usualmente menor, que la concentración inhibitoria mínima requerida
para su actividad antibacteriana. Esto es particularmente cierto, cuando existen
mecanismos de trampa iónica (ionización de la droga básica en un medio
ligeramente alcalino, como es el caso de la leche). Por ejemplo, si el antibiótico
que se administra por vía intramamaria es lincomicina o dihidroestreptomicina (que
son bases débiles), estos permaneceran atrapados en la leche, ya que estarán
principalmente en su forma no-ionizada. Por supuesto la leche conteniendo
antibióticos no debe destinarse al consumo humano (vuelva a revisar los conceptos
de ionización de las drogas si esto no esta claro). Estos conceptos son
fundamentales cuando se discuta sobre los avances en terapia antimicrobiana.
I) Administración para inducir bloqueo de la conducción nerviosa. El anestésico
local se inyecta en la vecindad de un tronco nervioso.
La acción del anestésico es local, pero el efecto se manifiesta en toda el área o
región inervada por dicho tronco nervioso.
Varias técnicas se emplean (se estudiarán en detalle después):
a) Anestésia truncular.
b) Anestésia epidural.
c) Anestésia sub-dural o espinal.
ABSORCION DE LAS DROGAS
Cuando una droga se administra localmente se dice que la absorción ocurre
cuando ella alcanza su "blanco" en el sitio de su acción.
Una droga administrada sistémicamente el proceso de absorción involucra el
movimiento desde el sitio de administración a los capilares sanguíneos. Una vez que
ella se encuentre en el torrente sanguíneo se considera absorbida.
Independientemente de la ruta de administración, la absorción de una droga ocurre
primariamente por difusión pasiva. El transporte activo no esta involucrado en la
absorción de la vasta mayoría de las drogas, no importa que vía de administración se
este usando. Sólo los procesos de pinocitosis (aunque parezca raro) tienen alguna
significancia como un medio de absorción de algunas drogas, además de la difusión
pasiva.
I) Factores generales que influencian la absorción sistémica de drogas.
a) Presentación de la droga (esto determina el tiempo necesario para que la droga
entre en solución acuosa)
b) La vía de administración (esto determina la presencia de barreras naturales)
c) Area de la superficie absortiva que entra en contacto con una droga en solución.
d) Flujo sanguíneo en el área de absorción.
e) Características químicas de la droga (peso molecular, carga eléctrica, etc)
f) El gradiente de concentración entre el sitio de administración y el torrente
circulatorio
II) Influencia de las características químicas de la droga
a) Excepto en los casos de administración tópica, la droga debe estar en, o ir en
solución acuosa como una primera etapa en la absorción, porque la droga debe
moverse inicilamente por difusión en las secreciones acuosas de las membranas
mucosas, o en el líquido intercelular, si la droga fue inyectada IM o SC.
b) Si una membrana celular o epitelial debe ser atravesada en el proceso de
absorción, la droga debe tener algún grado de liposolubilidad (a menos que tenga
un peso molecular tan pequeño como el agua).
Solventes como el etanol (la cual es hidro y liposoluble), satisfacen estos criterios
sin necesidad de existir en dos formas moleculares. Sin embargo, la mayoría de
las drogas no pueden hacer lo mismo porque son ácidos orgánicos débiles o bases
orgánicas débiles. Las formas ionizadas son solubles sólo en agua; las noionizadas generalmente tienen un alto o moderado grado de liposolubilidad. Puesto
que la ionización de electrolitos orgánicos débiles (ácidos y bases) es un fenómeno
de acción de masas con puntos de equilibrios químicos, siempre existe algo de
cada forma presente en el medio acuoso (ionizadas y no-ionizadas). Esto
dependerá del pH del medio y del pK de la droga.
Acidos orgánicos débiles y bases orgánicos débiles serían las drogas ideales con
propósitos de administración. Por el contrario, drogas que poseen una carga
eléctrica permanente (compuestos de amonio cuaternario) o que son sólo solubles
en agua, no son efectivamente absorbidas por vías que requieran atravesar
membranas epiteliales (mucosa gastrointestinal), pero pueden ser administradas
por inyecciones parenterales.
III) Influencia de la presentación de la droga.
a) La forma que permite la absorción más rápida es cuando la droga esta en
solución acuosa (excepto la aplicación tópica)
b) Drogas disueltas en aceite se absorberán más lentamente porque solamente
parte de la droga se disolverá en agua en un determinado tiempo. Esto dependerá
del coeficiente de solubilidad aceite/agua para cada droga en específico.
La velocidad de absorción de drogas en solución tienen una cinética (movimiento)
de primer orden, porque hay que tomar en cuenta el gradiente hacia el cual ellas se
mueven entre el sitio de administración y los capilares sanguíneos. De esta
manera, la velocidad de absorción es alta inicialmente y disminuye
exponencialmente a medida que el proceso de absorción progresa.
c) Drogas que se administran en forma de tabletas deben desintegrarse y
disolverse antes de ser absorbidas. Las suspensiones sólo deben disolverse.
Cuando las velocidad de disolución es menor que la velocidad de absorción, (como
sucede en la mayoría de las suspensiones para inyección IM o SC o las formas
sólidas para uso oral) el proceso de disolución es el factor limitante. La disolución
de formas sólidas depende más criticamente de la superficie de dicho sólido, que
de la cantidad total de la droga. La absorción de drogas en forma sólida se rige por
una cinética de cero orden, (es decir una cantidad constante de la droga se
absorbe por unidad de tiempo) y ocurre más lentamente y de forma pareja que la
absorción de drogas en soluciones.
1) Drogas en forma sólida (suspensiones oleosas, acuosas y pelets para
implantación) se administran comúnmente por vía parenteral (pero nunca IV).
2) Entre las presentaciones de drogas en forma sólida están las tabletas, bolos,
comprimidos, cápsulas, tabletas entéricas (la desintegración y disolución no
comienza hasta que la tableta no alcance el intestino delgado). Cápsulas de
liberación sostenida, que contienen pequeños gránulos de las drogas con
diferentes recubiertas, de esta manera, la desintegración y disolución comienza a
diferentes tiempos después de que la cápsula es ingerida. Polvos y polvos
micronizados que se usan para drogas muy insolubles como la fenotiazina, con la
finalidad de aumentar la superficie de la droga y así facilitar la disolución.
IV) Influencia de las diferencias entre especies.
Las mayores diferencias en cuanto a la absorción de drogas después de su
administración oral se presentan entre poligástricos y monogástricos.
a) Debido al almacenamiento y a la función de los pre-estómagos de los rumiantes,
las drogas administradas VO sufren un gran retardo en su absorción; por ejemplo: la
máxima concentración plasmática de una sulfonamida en el perro se observa de 2 a 4
horas después de ser administrada, mientras que en la vaca la misma dosis (mg/kg),
se observa es de 12 a 18 horas después. Este retardo ocurre porque las sulfas, tanto
en los monogástricos como en los rumiantes, se absorben en el intestino delgado, y
las drogas por supuesto, duran más para llegar al intestino en los rumiantes. En
general, la VO no es apropiada en los rumiantes si el inicio de su actividad se desea
más o menos dentro de unas horas. Es bueno enfatizar que los antimicrobianos
administrados VO en los rumiantes pueden provocar graves desequilibrios en la flora
ruminal.
b) El ambiente de el rumen y el retículo no es apropiado para ciertas drogas que son
suficientemente estables en el estómago de los monogástricos. Ejemplos:
1) Muchas drogas esteroideas son inactivados activamente por la flora ruminal,
antes de que se absorban.
2) El cloranfenicol ( un excelente antibiótico VO en monogástricos) es reducido por
la flora ruminal, originándose un compuesto inactivo.
Influencia del pKa de drogas que son ácidos o bases débiles en la presentación para
la administración IV.
Acidos débiles o bases cuya forma no-ionizada son muy insolubles en agua deben
transformarse en un 99.9% a su forma ionizada para poder solubilizarse en agua en
una concentración útil para su administración. Para lograr esto, se requiere ajustar el
pH de la solución 3 unidades de logaritmos, separado del pKa de la droga. Sería: 3
unidades hacia arriba, en el caso de ácidos débiles; y 3 unidades hacia abajo, en el
caso de bases débiles. Puesto que el pKa de ácidos y bases débiles tiene un rango
entre 2 y 13, para muchas drogas (ver Tabla 2), es imposible disolverlas dentro de
rangos fisiológicos de pH. Es por ello que muchas soluciones de drogas para
inyección tienen un pH extremo, y son muy dolorosos e irritantes, al menos de que se
inyecten IV. Un ejemplo de ello es el tiamilal (Surital) cuya solución tiene un pH
alrededor de 11.
Algunos solventes orgánicos miscibles en agua se pueden agregar a la solución
para disolver las formas no-ionizadas de la droga, de esta manera, se disminuye el
ajuste de pH que se requiere. Un ejemplo es el pentobarbital con un pH de sus
soluciones de 8 a 9, pero cuyo contenido de alcohol y propilen glicol esta sobre el
30%.
Tanto el tiamilal como el pentobarbital son ácidos débiles de un pKa de 7.5. El pH
de sus soluciones acuosas debe ajustarse a un pH muy alto con el fin de lograr un
99% de ionización y de hacerlos útiles para sus inyecciones parenterales.
Influencia de el pH y el pKa en la absorción de ácidos orgánicos débiles y bases a
través de capas celulares (membranas epiteliales)
Cuando se requiere de la absorción de sustancias a través de la mucosa intestinal,
solamente las formas liposolubles de los ácidos orgánicos débiles y bases orgánicos
débiles pueden pasar por difusión a través de la membrana. Por ello, sólo las formas
no-ionizadas (en lugar de la concentración total de la droga) pueden establecer un
gradiente para el movimiento neto por difusión. Como ya se dijo, el gradiente de
concentración favorece el movimiento a través de la membrana; por ello, la absorción
se incrementa si la droga esta en una solución acuosa cuyo pH favorezca la formación
de formas no-ionizadas. En esto existe un punto que aparentemente es contradictorio
porque al favorecer las formas no-ionizadas, también favoreceríamos la insolubilidad,
pero hay que considerar que la rápida velocidad de absorción de las formas noionizadas, contra restaría la acumulación de formas insolubles.
Es bueno aclarar este punto: la mayor parte de cualquier droga se absorbe en el
intestino delgado, independientemente de que sea un ácido orgánico débil o una
base, la explicación para esto es la enorme superficie absortiva de la mucosa
intestinal. Sin embargo, y como regla general, los ácidos orgánicos débiles son
parcialmente absorbidos en el estómago, porque prevalecen las formas noionizadas, mientras que las bases orgánicas débiles no lo son. Como ejemplos de
ácidos orgánicos débiles tendríamos a la aspirina (ácido acetil salicílico), el
pentobarbital (derivado del ácido barbitúrico) y sulfomanidas: la sulfametazina. La
estricnina (base orgánica débil) no se absorbe en el estómago; si nos basamos en
esto, el lavado estomacal de un animal que recién ingiera este tóxico puede salvarse
de presentar convulsiones. El etanol que es un solvente, (no un electrolito orgánico
débil) puede ser absorbido en el estómago debido a su liposolubilidad.
DISTRIBUCION DE DROGAS EN EL ORGANISMO
Después de que la absorción de una droga ocurre, o después de su administración
intravenosa (lo que obvia la absorción), la mayoría de las drogas se desplazan del
torrente sanguíneo y se distribuyen en diferentes compartimientos corporales.
Existen varios factores que determinarán a que compartimiento se desplazará dicha
droga y cual será su velocidad de movimiento.
I) Factores generales que influencian la distribución de drogas.
A) Irrigación sanguínea de los diferentes órganos (ml/g de tejido/min)
1) Los altamente irrigados: corazón, pulmones, cerebro, riñones e hígado.
2) Los moderadamente irrigados: músculos (si el tono simpático es bajo), piel y
membranas mucosas.
3) los pobremente irrigados: huesos, tejido conectivo y tejido adiposo.
B) Presencia de barreras que la droga debe pasar.
1) Los capilares son fácilmente atravesados por drogas lipo y hidrosolubles de
moderado peso molecular. Pero, solamente las liposolubles atravesarán los
capilares del sistema nervioso.
2) Las membranas celulares y las capas de células epiteliales son atravesados
solamente por drogas sin carga y liposolubles.
De esta manera puede decirse, que todas las drogas que llegen al torrente
sanguíneo pueden salir de él y llegar al líquido intercelular para actuar en
receptores ubicados en la superficie de las células. Pero, solamente las
liposolubles podrán llegar al interior de la célula y actuar en sitios intracelulares.
Los mecanismos de transporte activo tiene un papel muy pequeño o
practicamente ninguno en la distribución de drogas en el cuerpo.
C) Características químicas de la droga.
1.
2.
3.
4.
Peso molecular
Lipo solubilidad
Carga eléctrica
pKa para ácidos o bases orgánicas débiles.
D) Características del compartimiento a el cual la droga entrará.
1) El solvente que predomina en dicho compartimiento; por ejemplo: lípidos en el
tejido adiposo, agua en el tejido muscular.
2) El pH del compartimiento acuoso.
3) Presencia o ausencia de sitios de unión (diferente de los receptores) para una
droga.
Las características citadas arriba pueden hacer que una droga se distribuya
desuniformemente en un determinado compartimiento.
II ) Fases temporales en la distribución de una droga.
A) Fase inicial de distribución de drogas administradas IV
Una droga recién administrada IV se distribuirá rápidamente dependiendo del flujo
sanguíneo de los diferentes órganos.
1) Si el sitio de acción es un receptor ubicado en la superficie celular, cualquier
droga que llege al líquido intercelular, mostrará una rápido inicio en su efecto (más
o menos el tiempo necesario para que ocurra una circulación completa en
órganos con buena irrigación).
2) Si el sitio de acción es el SNC o es intracelular, se necesita no sólo alta
irrigación, sino también buena liposolubilidad para que exista un rápido inicio de
sus efectos. En el caso de que la droga deba pasar la barrera hemato-encefálica,
debe ser liposoluble, asi como también resistente a la degradación enzimática
durante su paso a través de las células gliales de la barrera.
Las drogas que posean las características químicas apropiadas mostrarán efectos
rápidos, pero los mecanismos de redistribución a órganos menos irrigados dará fin
a sus efectos. Tal es el caso de los barbitúricos de acción ultracorta (tiopental), el
cual es resistente a la degradación enzimática y altamente liposoluble. Casi
inmediatamente después de su inyección IV , el animal pierde la conciencia
porque alcanza una alta concentración en el SNC (sitio de acción) pero al cabo de
unos 10 minutos, debido a la redistribuido a órganos menos perfundidos, finalizan
sus efectos hipnóticos. En este caso, si a los 10 minutos se mide la cantidad total
del barbitúrico presente en el cuerpo, esta será más o menos igual que al
momento de la inyección, pero ya no se encontrará concentrado en el SNC. Para
este momento, ya el tejido adiposo (además del SNC) contendrán una
concentración similar del barbitúrico. Con ello se quiere decir que los mecanismos
de distribución deben ser tomados muy en cuenta a la hora de querer lograr un
efecto.
B) Fase tardía (estable) de la distribución de drogas.
En esta fase el flujo sanguíneo relativo de los órganos no es ya un factor
importante. La distribución dependerá de las características químicas de la
droga, el número de barreras para los diferentes compartimientos y de las
características de tal compartimiento.
1) Drogas solubles en agua y de alto peso molecular que tienen una alta unión a
la albúmina (por ejemplo el colorante azul de Evans), permanecerán solamente
en el lecho vascular después de su inyección IV.
2) Las drogas que son solamente hidrosolubles (incluyendo las
permanentemente cargadas) permanecerán en el líquido extracelular
(excluyendo el SNC) después de su inyección parenteral.
3) Las drogas que tienen liposolubilidad entrarán a las células y atravesarán las
membranas epiteliales cuando se administren VO o parenteralmente
4) Las drogas que tengan una liposolubilidad o una afinidad especial (unión) por
un determinado tejido o compartimiento tendrán una distribución irregular en el
cuerpo.
III ) Afinidad especial de algunas drogas por un determinado tejido o
compartimiento.
A) Afinidad especial debido a solubilidad
El ejemplo más resaltante es el de las drogas altamente liposolubles (pobremente
hidrosolubles), las cuales se acumulan en el tejido adiposo y permanecen allí mucho
tiempo después de su administración, o exposición crónica. Entre ellos tenemos: los
insecticidas hidrocarbonados, clorinados (DDT) y los agentes anestésicos por
inhalación (muchos de los cuales son también hidrocarbonados).
B) Afinidad especial debido a unión a moléculas del cuerpo.
Aunque algunas drogas tienen una gran afinidad por sus receptores, la unión a
receptores generalmente no influye significativamente su distribución debido a su
pequeño número en comparación con la concentración de droga libre.
Algunas drogas, sin embargo, se unen ávidamente a otros sitios de uniones
moleculares (que no son receptores) que están presentes en gran número en tejidos
corporales específicos o algunos compartimientos. Entre los ejemplos de unión
tenemos:
1) El fluor, el plomo y las tetraciclinas (antibióticos) que se unen al tejido oseo.
2) La cloroquina (antimalárico y antiamibiano) que se une a proteínas intracelulares
y ácidos nucleicos, principalmente del hígado. Por ello, esta droga es efectiva en el
tratamiento de la fase hepática de la amibiasis.
3) Un gran número de drogas tienen afinidad por las proteínas plasmáticas
(primariamente albúminas). Como se sabe, al pH normal del plasma, la albúmina
posee una carga neta negativa, pero posee grupos cargados, tanto positivo como
negativamente. De esta manera, la albúmina puede unirse a drogas cargadas
negativo y positivamente que estén ionizadas, pero también a drogas no-ionizadas
que posean diferentes grupos polares.
Si [D] es la concentración de droga libre, [A] es la concentración de albúmina y [DA]
es la concentración de droga unida, podemos establecer la siguiente reacción:
[D]
+
Kd = K2 =
K1
[A]
K1
_____________
K2
[D] [A]
[DA]
[DA]
Kd es la constante de disociación del complejo
droga-albúmina.
Ka = 1/Kd, llamada constante de asociación, se
usa para expresar la afinidad de una droga por su
sitio de unión, que en este caso es la albúmina.
Sólo la droga libre puede difundirse fuera de el lecho capilar, alcanzar un equilibrio
en otros compartimientos, alcanzar su sitio de unión, biotrans-formarse y excretarse.
Si una droga se une muy extensamente a la albúmina, no sólo se concentra más en el
plasma (que generalmente no es lo que se espera), sino que reduce la concentración
efectiva para una determinada dosis. Actúa como reservorio (depósito) de la droga y
disminuye su metabolismo y excreción, pues solamente la droga libre es excretada.
Variabilidad de unión a proteínas plamáticas:
a) La unión a albúmina varía extensamente entre diferente grupos de drogas y aún
entre aquellas relacionadas químicamente. Por ejemplo, a dosis terapeúticas la
cloxacilina se une un 75% y la ampicilina un 18% (ambos son penicilinas); para la
digitoxina es 89% y para la digoxina es 27% (ambos son glucósicos cardioactivos).
b) Varía considerablemente entre especies debido a diferencias en la configuración
y estructura de su albúmina. El hombre (de una manera general) tiene una mayor
capacidad de unir drogas a la albúmina que muchos de los animales domésticos.
c) Varía considerablemente con el estado de salud del animal. Durante
hipoproteinemias (enfermedades hepáticas, nefrosis, inanición) se reduce la fracción
de droga unida en el plasma, lo que resulta en toxicidad después de dosis
terapeúticas normales. La uremia reduce la afinidad de muchas drogas por su sitio de
unión en la albúmina, lo que también resulta en peligro de toxicidad a dosis
terapeúticas. Tanto la afinidad, como el número de sitios de unión en la albúmina
cambian con cambios en el pH sanguíneo, y con cambios en la temperatura corporal.
Por ello, existe la posibilidad de la aparición de efectos adversos a drogas en animales
que tengan disturbios en el equilibrio ácido-básico, fiebre o hipotermia.
d) Una importante influencia en la variabilidad de la unión de drogas a la albúmina
es la presencia de otra droga que compita por el mismo sitio de unión. Existen
muchos casos trágicos de efectos tóxicos de una droga después de la administración
de una segunda que produjo desplazamiento en su sitio de unión.
En general, si una droga se administra a una dosis por debajo de la requerida para
saturar los sitios de unión de las proteínas plasmáticas, cambios en la dosis dentro del
rango terapeútico no afecta notablemente la concentración de droga libre en el
plasma. Sin embargo, si una droga se une a una determinada dosis en más de un
83% a las proteínas plasmáticas, posteriores administraciones de ella misma, o de
alguna otra que compita con sus sitios de unión, puede resultar en un aumento
significativo en la concentración de droga libre.
Para determinar el porcentaje de unión de drogas a las proteínas plasmáticas se
toma una muestra de sangre y se dializa. Sólo la droga libre pasará por difusión a
través de la membrana de diálisis. Estos estudios también se pueden hacer con
ultrafiltración. Una manera común de calcular este porcentaje es tomando muestras
de saliva, fluido sinovial, o líquido cerebro espinal, pues sólo la droga libre puede
llegar a esos compartimientos, pero esto es válido para drogas liposolubles las cuales
pueden atravesar barreras.
La albúmina tiene diferentes sitios de unión y se sabe que una droga es capaz de
unirse a uno o varios de esos sitios, y cada unión puede tener una constante de
asociación diferente (Ka). Se puede determinar el número de esos sitios de unión y el
Ka para cada sitio de unión utlizando una clase especial de estudios y el uso de las
gráficos de Scatchard.
Tabla 3
Agentes que se han reportado como capaces de unirse en más del 75% a la
albúmina plasmática humana.
________________________________________________________
Acidos
Bases
_________________________________________________________
Acetazolamida
Bupivacaína
Acido acetilsalicílico
Cloropromazina
Cloxacilinas
Clorfeniramina
Difenilhidantoína
Clindamicina
Furosemida
Diazepam
Ketoconazole
Eritromicina
Oxifenbutazona
Gentamicina
Fenilbutazona
Lincomicina
Sulfonamidas
Mepivacaína
Tiopental
Propranolol
Warfarina
Quinidina
_____________________________________________________
Tomado del Compendium of Continuing Education
C) Afinidad especial debido a pH diferentes de algunos compartimientos
Para las drogas que son ácidos orgánicos débiles o bases la "fase estable" en la
concentración de la droga en diferentes compartimientos de el cuerpo depende de las
diferencias en su pH. Este fenómeno se conoce mejor bajo el nombre de trampa
iónica y puede llegar a resultar en una gran diferencia en la concentración de la droga
en un determinado compartimiento, en situaciones de equilibrio.
La concentración de una droga en un compartimiento por trampa iónica depende
del hecho de que es la forma no-ionizada de la droga la que atravesará la membrana
que separa dicho compartimiento. Pero, una vez que la forma no-ionizada llege al
líquido de dicho compartimiento, esta se disociará de acuerdo a su pKa y al pH del
nuevo medio, y las formas ionizadas que resulten se quedarán en el nuevo medio,
siendo incapaces de intervenir en el establecimiento de equilibrio a ambos lados de la
barrera.
Los siguientes son ejemplos de compartimientos corporales de diferente pH:
Plasma o líquido extracelular
pH 7.4
Líquido intracelular
pH 6.8-7.2
Fluido ruminal
pH 6.4-6.8
Fluido gástrico o abomasal
pH 2 a 4
Fluido intestinal
pH 6.8 > 7
Leche
pH 6.4-6.8
Saliva
pH 8 rumiantes
pH 7.5 equinos
pH 7.0 carnívoros
Orina
pH 7-8 herbívoros
pH 5-7 carnívoros
Aunque la diferencia en pH entre alguno de estos compartimientos es pequeña, las
diferencias en concentración de drogas dentro de ellos en estados de equilibrio puede
ser muy grande, especialmente cuando el pKa esta muy cerca a el rango de pH
involucrado.
Para tener un modelo que nos pueda servir de ejemplo, supongamos que una
droga (ácido orgánico débil) se administra IV de una manera continua a una vaca
lechera a una velocidad tal, que mantiene una concentración plasmática constante de
22 mg/l, en cierto período de tiempo. Nosotros queremos saber la concentración que
esta droga alcanzará en la leche en situación de equilibrio. Asumiremos que no existe
unión a proteínas, ni en el plasma, ni tampoco en la leche. La unión a proteínas nos
produciría un error en los cálculos porque solamente la droga libre pasaría la
membrana de la glándula mamaria. Sabiendo el pH de los dos compartimientos, la
concentración total de la droga en plasma y el pKa de la droga, nosotros podríamos
estimar la concentración que alcanzaría esa droga en la leche utilizando el método
gráfico que se detalla debajo. Lo primero es determinar la concentración de droga
ionizada y no-ionizada en plasma, luego el la leche y finalmente la concentración de la
droga en la leche.
Problema:
1) Estime la concentración de un ácido orgánico débil de pKa 5.4 en la leche.
2) Estime la concentración si la droga fuera una base orgánica débil de
pKa 5.4, 6.4, 7.4, 8.4 y 9.4.
La estimaciones de este tipo tienen importancia en la predicción de la
concentración de agentes quimioterápicos dentro de la glándula mamaria, fluido
uterino, etc. La distribución de una droga por trampa iónica puede ser cuantificada si
se predice la unión a proteínas plasmáticas o si no se toma en cuenta. También es
necesario asumir que el único proceso involucrado en el paso de las formas noionizadas de la droga es la difusión pasiva (se asume que no existen mecanismos de
transporte activo).
Existen métodos matemáticos más exactos para calcular la concentración de una
droga de un determinado pKa en varios compartimientos, pero este método gráfico
puede cumplir con nuestros objetivos de darnos una idea sobre el proceso y cómo
ocurre.
IV) Problemas especiales en distribución de una droga
A) Rumiantes.
Después de la administración parenteral muchas drogas se distribuyen, hasta cierto
punto, en el lumen y el contenido del tracto gastro intestinal por difusión. La velocidad
y la magnitud de esta entrada dependerá de la concentración plasmática de la droga y
de su liposolubilidad. La fracción de la droga que se queda en este compartimiento
dependerá del fenómeno de trampa iónica en el caso de ácidos y bases orgánicas
débiles.
En los rumiantes, el aparato gastrointestinal y su contenido puede constituir hasta
el 20% del total del peso corporal. Si una droga es administrada en base a mg/kg.p.v.
a monogástricos y poligástricos, y dicha droga no se distribuye significativamnete en el
rumen, ello significa una sobredosis para el rumiante. Por ello, Ud. verá que muchas
drogas (por ejemplo: tetraciclinas) tienen una dosis menor en base a Kg de peso vivo
en los rumiantes que en los monogástricos. La razón es muy sencilla, si la droga no
se distribuye en el rumen, este órgano debe ser excluído del peso vivo total del
animal.
Por otra parte, hay drogas que si se distribuyen significativamente en el rumen. En
este caso el rumen actuaría como "drenaje" de la droga y contribuiría a disminuir su
concentración en sangre, además de los procesos de biotransformación y excreción
que existen en todas las especies.
En los bovinos siempre nos debemos preguntar: ¿En que caso el rumen actuaría
más significativamente como "drenaje" de drogas: para ácidos orgánicos débiles o
para bases?.
B) Distribución de drogas en compartimientos con barreras especiales.
Excepto para drogas muy liposolubles, la distribución de drogas dentro de
compartimientos separados de la sangre por membranas epiteliales a capas celulares,
tiende a ser lenta, dilatada o quizás incompleta. Ejemplos de tales compartimientos
son:
1) El lumen de aparato gastro intestinal
2) Cerebro: separado de la sangre por una pared capilar no filtrable y por células
gliales.
3) Líquido cefalo-raquídeo: separado de los capilares sanguíneos por el epitelio de
los plexos coroideos.
4) Fluido sinovial: separado de la sangre por la membrana sinovial.
5) Humor vitreo y humor acuoso.
6) Circulación fetal: separado de la sangre por una o varias membranas, dependiendo
del tipo de placenta de la especie. Una droga que atraviese la placenta de la rata
(placenta hemocorial) y tenga un efecto embriotóxico (parbendazol), no
necesariamente debe tener el mismo efecto (mg/kg) en los bovinos con una
placenta sindesmocorial.
BIOTRANSFORMACION DE DROGAS
INTRODUCION.
Para eliminar el efecto de una droga en el organismo existen dos procesos
principales: el de biotransformación y el de excreción.
Biotransformación es el cambio en la estructura química de una droga que tiene
lugar por acción enzimática en el cuerpo. Su sinónimo es el de metabolismo de
drogas, pero la mayoría prefiere reservar este término para las sustancias endógenas.
La vieja terminología de destoxificación no se debería usar porque la
biotransformación no siempre conlleva a la formación de productos menos tóxicos.
Las principales funciones del proceso son:
1) Finalizar la acción de una droga (en minutos o segundos). Drogas polares
relativamente pequeñas no requiren ser biotransformadas para ser excretadas
del organismo. Este es el caso de la metacolina, isoproterenol, succinilcolina,
etc.
2) Transformar un gran número de drogas liposolubles en compuestos más
polares (generalmente inactivos) de manera que puedan ser excretados. Este
proceso es más lento, ocurre de horas a semanas, dependiendo de la velocidad
de acceso a los procesos enzimáticos de biotransformación desde los sitios
donde la droga esta actuando.
Este segundo caso es el que trataremos en este capítulo.
Existen dos tipos de biotransformación a saber:
1) Reacciones de tipo no sintéticas o de fase I. Este proceso transforma una droga
relativamente no-polar a un metabolito más polar (hidrosoluble) desenmascarando o
creando un grupo polar en su estructura molecular.
2) Reacciones de tipo sintética o de fase II. Este proceso conjuga un grupo polar a
una droga o a su metabolito de la fase I, con un compuesto orgánico endógeno,
creando un metabolito aún mas polar (frecuentemente cargado o ionizado).
La mayoría de las drogas pasan por ambas fases en secuencia ,antes de ser
excretadas. Algunas drogas son entera o parcialmente excretadas después de la
fase I o de la fase II. Por supuesto, otras drogas pueden ser suficientemente polares
para no requerir ningún tipo de biotransformación antes de ser excretadas.
Efectos de las biotransformaciones de tipo no sintéticas.
1) Droga activa - metabolito inactivo. La mayoría de las drogas se inactivas
despues de la fase I. Ejemplos: pentobarbital, cloranfenicol, cortisol, etc.
2) Drogas activa - metabolito activo. Varias drogas despues de transformarse
presentan metabolitos activos. Ejemplos: codeína, diazepam, fenilbutazona, etc.
2) Droga activa - metabolito tóxico. Generalmente son metabolitos menores o
intermediarios con capacidad potencial de producir daños orgánicos
parenquimatosos, fotosensibilidad, anomalías hematológicas, teratogenicidad o
carcinogenicidad. Ejemplos: cloroformo, promazina, benzopirene, formol (inhalado
por estudiantes de veterinaria en sus prácticas de anatomía)
3) Droga inactiva (pro droga) - metabolito activo. Algunas drogas necesitan
convertirse en el organismo a su forma activa. Ejemplos: hidrato de cloral,
malathion, hetacilina, triamcinolona, acetonide, succinilsulfatiazol, ftalilsulfatiazol,
etc.
Tipos de reacciones no sintética o de fase I
1) OXIDACION
a. Hidroxilación de anillos aromáticos (fenilbutazona)
b. Hidroxilación de cadenas laterales alifáticas (pentobarbital)
c. Oxidación de un alcohol (etanol) a un aldehido
d. Deaminación oxidativa (tiramina, anfetamina)
e. N-dealquilación oxidativa ( morfina)
f. O-dealquilación oxidativa (codeína)
g. Sulfoxidación (promazina)
h. Desulfuración (tiopental, malathión)
i. Dehalogenación (DDT, metoxifluorano)
2) REDUCCION
a. Reducción a un aldehido (hidrato de cloral)
b. Azo o nitro reducción (cloranfenicol)
c. Reducción de doble enlace (cortisol)
3) HIDROLISIS
a. Hidrólisis de ésteres (atropina, procaína, succinilcolina)
b. Hidrolisis de amidas (lidocaína).
Los tipos de recciones no sintéticas o de fase I que van a sufrir las drogas
dependen de los grupos funcionales que ellas poseen y de su estructura
química. Muchas drogas son blanco de más de un tipo de reacción de las
citadas arriba, de manera tal que pueden formarse diferentes metabolitos.
Existen marcadas diferencias entre especies para la biotransformación de una
droga dada. De manera que el tiempo de duración de la acción y el patrón de los
metabolitos a formarse va a depender de la especie a la cual dicha sustancia
haya sido administrada.
Tipos de reacciones sintéticas o de conjugación (fase II)
1) Glucuronización
2) Sulfatación
3) Acetilación
4) Conjugación con glicina
5) Metilación (todas se detallan más adelante)
Conjugación con el ácido glucurónico.
Cuantitativamente es la más importante
a. Muy común para drogas o metabolitos de drogas que contengan OH, COOH,
NH2 o SH. El resultado es un compuesto ampliamente soluble que puede ser
excretado.
b. Reacción catalizada por la enzyma glucuroniltransferasa.
c. Esta reacción ocurre normalmente para conjugar la bilirrubina.
d. Los gatos son deficientes en la glucuroniltransferasa por ello, su habilidad
para eliminar fenoles y salicilatos esta reducida. Sin embargo, ellos pueden
conjugar bién la bilirrubina. Para ejemplificar esto, el ácido acetilsalicílico se
puede dar en el hombre a la dosis de 35 mg/kg.p.v.,cada 4 o 5 horas, en el perro
25 mg/Kg.p.v. cada 8 horas, pero en el gato la dosis de 25 mg/kg.p.v, cada 24
horas. Si el gato se dosifica al mismo intervalo del hombre, casi con seguridad
se le provocaría la muerte.
e. Los recién nacidos alcanzan la madurez en la actividad de esta enzima
después de los 2 a 3 meses de edad. Cuidado con la administración a un recién
nacido, de cloranfenicol u otra droga que deba ser conjugada a la misma dosis
del adulto.
Ver el mecanismo de la conjugación:
Glucosa-1-P + UTP
pirofosforilasa
UDP-glucosa
+
Pi
UDP-glucosa + 2NAD+ + H2O UDPG-dehidrogenasa UDP-glucuronic acid
+ 2NADH + 2H+.
UDP-glucuronic acid + RZH glucuroniltransferasa
RZ-glucuronic acid
+ UDP
H puede ser: O, COO, NH, S.
Hace unos 15 años se había extendido el uso de glucuronato de sodio en
inyección parenteral con la finalidad de "destoxificar" a un animal de una droga. Se
esperaba que el glucuronato se conjugara con la droga y así se promoviera su
eliminación. Se pudo verificar que cuando el glucuronato se marcaba con C14 o 3H
solamente trazas del mismo aparecían en forma conjugada. Se espera que Ud.
pueda explicarse el porque de ese tremendo error terapeútico de unos años atrás.
Hoy se sigue considerando a la glucosa como el mejor protector hepático
disponible.
Compuestos que se conjugan con el ácido glucurónico:
Tipo
Ejemplo (algunos)
Alcohol primario
Tricloro etanol
Fenólico
Fenol
Enólico
Hidroxicoumarina
Carboxil aromático
Acido benzóico
Carboxil heterocíclico
Acido nicotínico
Amino aromático
Anilina
Sulfonamida
Sulfadimetoxina
Heterocíclico
Sulfisoxazol
Nota: Se sabe que las sulfonamidas desplazan a la billirrubina que se pueda
encontrar unida a sus proteínas transportadoras (albúmina), de manera que la
administración de sulfas en pacientes que sufran de ictericia podría agravar el
síndrome ictérico
Existen al menos dos tipos de glucuroniltransferasa:
La actividad de la primera puede ser inducida por un compuesto denominado 3metilcolantreno (3MC) y es la responsable de producir la conjugación de : aminofenol,
naftofenol, aminobenzoato, serotonina, etc. El otro subtipo de enzima puede ser
inducida por fenobarbital y se sabe que glucuroniza a: bilirrubina, testosterona,
estradiol, cloranfenicol, morfina, etc. Pero aparentemente pueden existir otros
subtipos. Esta enzima es difícil de aislar porque se encuentra muy ligada a las
membranas y es resistente a la purificación.
Conjugación con acetato.
a. Acetato en la forma de acetil Co A, se une en presencia de enzimas
transacetiladoras a grupos OH de compuestos endógenos. Este es el caso de la
colina que se acetila para transformarse en acetilcolina. La acetilación tambien acurre
en los grupos NH2.
b. La acetilación de drogas tiene lugar en las células del sistema retículo endotelial.
c. El mejor ejemplo es la acetilación de la sulfonamidas, cuyo grupo amino aromático y
el grupo sulfamil pueden acetilarse.
d. Para muchas sulfonamidas (pero no todas), la acetilación es una excepción a la
regla general de que los metabolitos conjugados son más hidrosolubles que la droga
que les dió origen. Muchas sulfonamidas conjugadas son menos liposolubles pero
también menos hidrosolubles , que la forma no acetilada. El resultado es una
disminución en la reabsorción de la droga filtrada y luego conjugada desde los túbulos
renales, pero existe el peligro de precipitación de los cristales de la droga acetilada en
los túbulos, originando cristalurias, hematúrias y daños renales.
e. Los perros y los zorros no pueden acetilar los grupos aminos aromáticos de las
drogas, pero otras especies, si lo pueden hacer.
f. En general la acetilación de grupos OH de drogas exógenas NUNCA ocurre en
ninguna especie. Pero si ocurre en grupos OH de sustancias endógenas como la
acetilcolina.
Entre algunos compuestos que se acetilan tenemos:
Isoniazida (compuesto anti tbc), sulfametazina, ácido para amino benzóico,
hydralazina, procainamida, etc.
Metilación
a) La finalidad de esta conjugación es la de disminuir la polaridad de la droga
exógena. Esto es lo contrario del proceso que tiene lugar en otras reacciones de
conjugación.
b) Involucra la transferencia de un grupo metílico desde una co-enzima (Sadenosilmetionina) a grupos tales como: fenoles, tioles.
c) S-adenosilmetionina se sintetiza a partir de la metionina y el ATP
l-metionina + ATP metil adenosil transferasa - S-adenosilmetionina + Mg++
PPi + Pi
d. Una enzima metil transferasa cataliza la transferencia del CH3 desde la Sadenosilmetionina y lo une a grupos OH, SH o NH2.
e. Algunos compuestos endógenos pueden ser metilados. Tal es el caso de la
biosíntesis de epinefrina a partir de norepinefrina catalizada por la enzima N-metil
transferasa que se encuentra en la medula de las adrenales. Todas las catecolaminas
son inactivadas por la catecol-O- metiltransferasa; también la histamina, estradiol,
tiroxina. Algunas de esas reacciones no dan lugar a metabolitos más hidrosolubles.
e. La reacción de metilación más importante es la metilación de N terciarios para
formar compuestos cuaternarios del amonio (NH3 a NH4+) Tal metabolito es
altamente hidrosoluble (no pasa membranas). Los compuestos derivados del amonio
cuaternario tampoco se absorben si se dan por vía oral (curare, neostigmina). Uno de
los metabolitos de la nicotina es un ejemplo de cuaternarización por metilación
Algunas sustancias que se metilan:
Norepinefrina a epinefrina
Serotonina
a N-metilserotonina
normeperidina a meperidina
Histamina a 1-N-metilhistamina
Acido cafeínico a ácido ferúlico o iso-ferúlico
N-acetilserotonina a melatonina
Conjugación con sulfato
a. Los compuestos que pueden sulfatarse son: fenoles, alcoholes (primarios o
secundarios), hidroxilaminas, esteroides, sales biliares, etc.
b. Amerita de la activación del sulfato que ocurre en dos pasos:
1) Formación de la adenosina 5-fosfosulfato (APS)
ATP + SO4=
_________
adenosina 5-fosfosulfonato + PPi
2) Formación de 3-fosfoadenosina 5-fosfosulfonato (PAPS)
adenosina 5-fosfosulfonato + ATP
Mg++
PAPS
+ ADP.
c. Las enzimas que transfieren el sulfato desde el PAPS a la droga se denominan
sulfokinasas.
d. Entre los compuestos endógenos que son biotransformados por la sulfokinasas
estan: heparina, condroitin sulfato, esteroides, ácidos biliares.
e. Los cerdos son hasta cierto punto deficientes es esta vía metabólica.
Conjugación con glicina (u otros amino ácidos.)
a. Otros amino ácidos (a.a.) que pueden conjugar drogas son: glutamina, ornitina,
taurina.
b. La conjugación con glutation es importante para la formación de algunos
compuestos endógenos (leucotrienos) y en la biotransformación del acetaminofeno
(después de su N-hidroxilación microsomal).
c. Un ejemplo de conjugación de a.a. con drogas es la conjugación de la glicina con la
aspirina para formar ácido salicilúrico o la conjugación de la glicina con el ácido
benzóico para formar ácido hipúrico. En el caso de la aspirina, la conjugación con
glicina es un metabolito minoritario, en comparación con la conjugación con ácido
glucurónico.
Sitios donde pueden ocurrir estas biotransformaciones.
A) Tejidos y órganos
a. Hígado. Cuantitativamente el más importante
b. Riñones
c. Mucosa intestinal
4. Pulmones.
5. Otros tejidos: músculo, células sanguíneas, células gliales, neuronas, tejido
conectivo. Muchas drogas se metabolizan hasta cierta extensión en el tejido
donde actúan.
6. Microflora del rumen, ciego y colon. Principalmente reacciones de reducción
e hidrólisis. Esto es importante para saber la vía de administración en algunas
especies. Por ejemplo, los glucocorticoides se biotransforman totalmente en el
rumen y son totalmente inefectivos en esta especie cuando se dan VO.
B) Sitios subcelulares
a. Plasma (colinesterasa inespecífica)
b. Membrana celular (acetilcolinesterasa)
c. Membrana mitocondrial (Monoamino oxidasa, MAO)
d. Citoplasma (sulfocinasas, COMT)
e. Retículo endoplásmico liso. Las membranas de éste en forma aislada se
reconstituye en vesículas o pequeños cuerpos (somas) que se denominan
microsomas. El término microsomal sólo refiere la técnica del subfraccionamiento
subcelular de los organelos. Durante la ultracentrifugación diferencial de los
homogenizados de tejidos la fracción que sedimenta a 105.000 x g está formada
principalmente de fragmentos del retículo endoplásmico liso. Cuando se ven al
microscopio electrónico lucen como pequenas burbujas que se denominaron
microsomas.
Tipos de drogas biotransformadas por enzimas microsomales
1) Solamente las drogas liposolubles que puedan pasar a través de la membrana
celular y luego la fase lipídica de la membrana del retículo endoplásmico liso, pueden
ser substrato de estas enzimas.
2) Las principales reacciones no-sintéticas o de fase I (oxidación, reducción hidrólisis)
pueden ser realizadas por las enzimas microsomales. Existen enzimas no
microsomales que catalizan los mismos tipos de reacciones para las drogas menos
liposolubles. De las diferentes reacciones de fase II o de conjugación estudiadas,
solamente la conjugación con el ácido glucurónico puede ser llevada a cabo por los
microsomas.
Enzimas Microsomales de Función Mixta (MFO, MMFO o monoxigenasas)
a. Es el sistema enzimático microsomal que mejor se conoce.
b. Esta formado por un sistema de transferencia de electrones que requiere de
NADPH y oxígeno molecular y contiene los componentes catalíticos siguientes:
1) Un citocromo que se une a las drogas con el fin de oxidarlas. Este
componente se denomina Citocromo P450, porque en forma aislada y en
combinación con el monoxido de carbono tiene un pico de absorción a 450 nm.
2) Una flavoproteína (citocromo P450 reductasa) la cual utiliza NADPH.
Un ejemplo de biotransformación por MFO es el de la anfetamina, la cual no es
degradada por la MAO y suficientemente liposoluble para penetrar dentro del retículo
sarcoplásmico liso. La anfetamina es hidrolisada o deaminada oxidativamente por
MFO. Este proceso toma más tiempo que la deaminación oxidativa, por ejemplo de la
tiramina por la MAO a nivel mitocondrial, y esto es la razón de el mayor tiempo de
acción de la anfetamina.
Drogas que se biotransforman en proporciones variables por enzimas microsomales.
acetilpromazina
digoxina
pentobarbital
acido acetilsalicílico
difenilhidantoina
fenobarbital
apomorfina
dipirona
fenilbutazona
bupivacaína
disofenol
prazocin
butorfanol
doxopram
propranolol
carbenicilina
estradiol
quinidina
cloranfenicol
meperidina
reserpina
cloropromazina
metoxifluorano
sulfonamidas
colesterol
metronidazol
tiamilal
dantrolene
morfina
trimetoprim
dexametasona
naloxone
vitamina K
diazepam
neostigmina
warfarina
dietiletilbestrol
pentazocina
_________________________________________________________
Tomado de Continuing Education 5 (10),842,1983.
Ejemplos de inhibidores de la actividad de las enzimas microsomales
Monoxido de carbono
Tetracloruro de carbono
Cloranfenicol
Parathion y malathion
Quinidina
SKF 525 (experimentación, es irreversible)
______________________________________________________
Inductores de las enzimas microsomales
Cloropromazina
promazina
DDT
diazepam
estradiol
difenhidramina
difenhidantoina
griseofulvina
hexobarbital
metoxifluorano
pentobarbital
progestágenos
fenobarbital
testosterona
fenilbutazona
____________________________________________________
Tomado de Continuing Education 5 (10),842,1983.
Usos de la inducción microsomal
1) Eliminación de la bilirrubina en la ictericia del recién nacido induciendo las enzimas
microsomales con fenobarbital o de la intoxicación por DDT por inyección de
fenobarbital.
Precauciones:
1) Induccion microsomal (fenobarbital, costicosteroides, fenilbutazona) y efectos
extremadamente tóxicos de los anestésicos por inhalación de tipo halogenados.
2) Administración concomitante de dos drogas, si una de ellas es inductora de los
microsomas producirá una tolerancia aparente a la segunda droga.
3) Si dos drogas se estan dando concomitantemente y la que tiene efecto inductor se
elimina del tratamiento, la dosis de la segunda droga debe ajustarse a la nueva
situación biodegradativa. Ejemplo diazepam y warfarina a un mismo paciente. Si el
diazepam se elimina del tratamiento, la dosis de warfarina debe disminuirse al
deprimirse su degradación. Si esto no se toma en cuenta el paciente podría comenzar
a tener hemorragias.
4) Si un animal le llega con el metabolismo microsomal inhibido (tratado con
cloranfenicol, o ligeramente intoxicado con malathion) algunos agentes que son
metabolizados por esas enzimas tendran efecto muy prolongado (por ejemplo, si lo
anestesia con pentobarbital en lugar de que el barbitúrico tenga su acción hipnótica
por 30 min la acción puede prolongarse hasta por 24 horas). En grandes animales
donde el cloranfenicol aún continúa usándose, a pesar de su prohibición por el FDA
de los Estados Unidos, la inhibición del metabolismo microsomal es un efecto a ser
considerado.
ESTANDARIZACION DEL EFECTO DE LAS DROGAS
En esta sección revisaremos los principales conceptos farmacológicos
relacionados con la estandarización biológica de las drogas, los tipos de curvas dosisrespuesta que se pueden obtener, la valoración de los tipos de antagonismo usando
curvas dosis-respuesta y los conceptos sobre DE50%, Dl50%, margen de seguridad.
Intuitivamente, se asume que para cualquier droga existe una dosis mínima
(umbral) debajo de la cual no se obsevan respuestas visibles y que existe una dosis
máxima que produce una respuesta tope, la cual no puede aumentarse más, aunque
se continúe aumentando la dosis. Entre estos dos extremos de los efectos mínimos y
los máximos de una droga, se asume que la respuesta se incrementa progresivamente con el incremento de la dosis.
El propósito de esta sección es el de describir la naturaleza, bases y uso de las
relaciones cuantitativas entre la dosis de una droga ( o la concentración en la
vecindad del receptor) y la respuesta a la misma. Hay dos tipos de relación dosisrespuesta a ser consideradas. La primera se conoce como relación de tipo
cuantitativa o gradual, y la segunda como de tipo cuantal o del todo o nada.
I) Relación dosis-respuesta de tipo cuantitativa
Definición: Tiene que ver con la relación entre la dosis y el grado o la magnitud de
la respuesta de un determinado órgano aislado o de el animal entero.
Ejemplos de la relación entre:
1) La dosis de norepinefrina (NE) y la magnitud del incremento en la presión
sanguínea
2) La dosis de insulina y el grado de disminución de la glucosa sanguínea.
3) La dosis de heparina y el aumento del tiempo de coagulación.
4) La concentración de acetilcolina (Ach) y el grado de contración de un segmento
aislado de intestino.
Observación: Cada vez que Ud. administra una droga y cuantifica (“tantea”) su
efecto, (ejemplo: tiopental para producir anestésia) esta haciendo uso de una
relación dosis respuesta de tipo gradual.
A) Estudio de la relación dosis-respuesta de tipo gradual.
1) Método
a) Se usa solamente un tejido aislado o un animal por experimento que sería la
unidad de respuesta (objeto de prueba)
b) El objeto de prueba se expone secuencialmente a diferentes drogas o a
diferentes concentraciones de una droga que este en estudio.
c) El grado o la magnitud de la respuesta para cada concentración de la droga se
registra en una escala continua.
d) La única variable en este tipo de estudio es la dosis.
e) El estudio se repite las veces que sean necesarias con la finalidad de que tenga
validez estadística.
2) Resultados
a) Para un gran número de drogas (las que interactúan con receptores
específicos), la gráficación del grado de respuesta versus la dosis de la droga en
escala aritmética da lugar a una curva hiperbólica (ver la figura 4-1)
b) Si los mismos datos son graficados en papel logarítmico se obtiene una curva
sigmoidea de los resultados. (ver figura 4-2). Esta es la forma más común de
expresar los resultados, puesto que un amplio rango de dosis pueden incluirse en
el gráfico y porque la sección intermedia de la curva se aproxima a una recta, lo
que facilita la comparación entre datos.
Figura 4-1
Figura 4-2
Figura 4-1 y 4-2: Se representa la curva dosis respuesta para el efecto de la acetilcolina sobre un
segmento aislado de ileum de acure. La dosis indica la concentración de la droga que se colocó en el
baño para órganos aislados.
B) Bases teóricas para la relación dosis respuesta de tipo gradual
1) Por lo arriba expuesto resulta obvio que la respuesta no es proporcional a la dosis,
sinó que es una función hiperbólica de ella (o una función sigmoidea del log de la
dosis). Esta clase de relación es común para muchas clases de fenómenos químicos y
biológicos; por ejemplo:
a) La gráfica del % de ionización de un ácido orgánico débil versus el pH.
b) La gráfica del porcentaje de una droga en plasma que se une a las proteínas versus
la concentración total de la droga.
c) La gráfica de la velocidad de una reacción enzimática versus la concentración del
substrato.
Todos estos ejemplos representan equilibrios químicos que obedecen a la ley de
acción de masas.
2) Se propuso en 1933 (A. J. Clark), y actualmente es aceptado, que para la mayoría
de las drogas una relación dosis respuesta de tipo gradual refleja un equilibrio químico
entre la droga libre, el receptor libre y el complejo droga-receptor.
K1
[D] + [R]
[DR]
K2
Para que los postulados de Clark tengan validez se debe asumir lo siguiente:
a) La droga libre esta presente en exceso en comparación con el número de
receptores, de manera que la unión de la droga a los receptores no cambia la
concentración de la droga libre significativamente.
b) Todos los receptores para una determinada droga son igualmente accesible a la
misma.
c) La magnitud de la respuesta para una droga dada es directamente proporcional a
la fracción de el total de receptores ocupados por moléculas de dicha droga.
C) Usos de los estudios de relación dosis-respuesta de tipo gradual
1) En determinar la efectividad (eficacia) de varias drogas con el mismo tipo de
acción.
a) No todas las drogas que tienen el mismo tipo de acción son capaces de producir el
mismo grado de repuesta máxima. Por ejemplo: tanto la codeína como la morfina son
capaces de producir analgésia (alivio del dolor), pero el máximo grado de analgesia
que se consigue con morfina es considerablemente mayor que el producido por la
codeína, no importa cuan grande sea la dosis de codeína. Se debe decir que la
efectividad o eficacia de la morfina como analgésico es mayor que el de la codeína.
b) En la figura 4-3, la curva log de la dosis-respuesta para la droga A (por ejemplo:
morfina) y la droga B (por ejemplo: codeína), muestra que la droga A produce un
mayor grado de respuesta que el producido por la droga B. Si la droga A y B son
capaces de actuar sobre el mismo tipo de receptores (como es el caso del efecto
analgésico de la morfina y codeína sobre los receptores µ), entonces se dirá que la
droga A tiene una actividad intrinseca mayor a nivel del receptor que la droga B.
Figura 4-3: Curvas log de la dosis respuesta para tres tipos de drogas con el mismo tipo de
acción
C) Dos drogas con el mismo tipo de acción pueden actuar sobre diferentes tipos de
receptores. Por ejemplo: histamina y acetilcolina, ambos producen contracción de la
musculatura lisa bronquial, pero actuando sobre receptores H1 y muscarínicos,
respectivamente. En este caso, una diferencia en el grado máximo de contracción
producido por ambas drogas no implica absolutamente nada acerca de la actividad
intrínseca de las mismas a nivel de su propio receptor.
D) Una diferencia en eficacia entre dos drogas con el mismo tipo de acción es una
consideración terapeútica válida en la selección de una droga en lugar de otra. Por
ejemplo: si se intenta aliviar un dolor de tipo severo, Ud. debería seleccionar a la
morfina en lugar de la codeína, pero si el dolor es moderado, la codeína podría ser
una buena elección.
2) Determinación de la potencia relativa de varias drogas con el mismo tipo de acción.
a) Algunas drogas requieren dosis más elevadas para producir una determinado
magnitud de respuesta que la que ameritan otras. Drogas que requieren dosis más
altas para producir un efecto tendrán un Kd mayor y un Ka (1/Kd) o constante de
asociación menor en comparación en comparación con drogas más potentes. El
Ka nos dice de la afinidad de la droga por su receptor y es una expresión de la
potencia de la misma. A mayor constante de asociación o constante de afinidad
(como la prefieran llamar) , mayor será la potencia de una droga y menor será la
concentración que se necesitaría para obtener un efecto deseado.
b) En la figura 4-3, la droga A es más potente que la droga B y que la droga C. La
droga C es la menos potente de las tres. Pero note que la droga C tiene una
mayor eficacia, pero una menor potencia que la droga B. Estas dos propiedades
de potencia y eficacia son independientes entre si.
c) Una diferencia en la potencia entre dos drogas es un parámetro que raramente
tiene importancia en la toma de desición de cuál droga usar. En la práctica si Ud.
consigue en efecto deseado con una droga a la dosis de 1 µg/Kg o con 1 mg/Kg,
¿Qué diferencia puede haber, desde el punto de vista terapeútico?. Pero si la
droga es tan poco potente que necesita de 500 mg/Kg, el volumen que se debe
administrar y la concentración sería tan alta, que sería defícil de manejar. Otra
consideración importante a la hora de hacer una selección el costo de las drogas
por miligramos, más que el costo por la dosis total.
Un ejemplo de un grupo de drogas con el mismo tipo de acción pero ampliamente
diferentes en potencia es el de las tiacidas (diuréticos). El primer tiacídico que se
desarrolló fué la clorotiacida, la cual es efectiva en el perro a la dosis de 1.25
mg/kg. Un diurético desarrollado posteriormente la hidroclorotiacida, es efectivo a
la dosis de 0.05 mg/kg, mientras que el más nuevo de ese grupo la
bendroflumetacina necesita sólo de 0.01 mg/kg, para tener la misma efectividad.
Las tres drogas tienen básicamente la misma efectividad, pero difieren en potencia
más de 100 veces.
Este punto es bastante interesante y es necesario detenernos en el. Ud. encontrará
que muchos vendedores tratan de tomar ventaja de la diferencia entre la potencia de
dos medicamentos para venderle la droga X (el de la casa que representa y
generalmente el más caro) y no la droga Y. Una justificación del mayor costo de la
droga X, es que es mejor porque es más potente. La razón por la cual esta táctica,
es la mayor parte de las veces, exitosa entre los profesionales de la salud, y en
particular entre los profesionales de la medicina veterinaria, es el pobre entendimiento
de la distinción entre eficacia y potencia. Ud probablemente va a oir a muchos de sus
colegas e incluso profesores de años superiores usar estos términos incorrectamente
y de confundirlos entre si.
3) En la realización de bioensayos.
a) Estandarización de drogas.
Existen varios preparados de origen biológicos cuya estructura química es demasiado
compleja para ser manufacturados analíticamente. La "concentración" de tales
preparados o extractos comerciales deben ser estandarizados utilizando ensayos
biológicos y no por medios químicos. Su concentración, se expresa en unidades de
actividad por mg o ml del extracto. La producción de tales preparados en diferentes
laboratorios se realiza comparando su actividad biológica, con los estandares
internacionales que son en última instancia los patrones de referencia. Por ejemplo:
Una unidad USP de heparina es la cantidad del extracto que previene por 1 hora,
la coagulación de 1 ml de sangre citratada de oveja después de que se le añada
2 mg de CaCl2.
Una unidad USP de insulina es la cantidad del preparado el cual baja la glucosa
sanguínea de un conejo en ayunas de 2 kgs, a 45 mg% (mg/dl).
En este punto debemos detenernos un poco, para examinar el pobre entendimiento
que existe en relación a la estandarización de las drogas. Para comprobarlo pregunte
a un profesional de la medicina lo siguiente: ¿Porqué la penicilina G, la nistatina,
insulina, heparina, etc. se expresan en Unidades Internacionales y no en mg?. La
respuesta que seguramente obtendrá será incorrecta a pesar de ser un aspecto muy
básico de la farmacología.
b) Experimentación.
Existen muchas sustancias que pueden ser determinadas mediante el uso de ciertas
preparaciones que responden de una manera gradual cuando dicha sustancia se
añade a un baño para aislamiento de órganos. Por ejemplo: oxitocina, norepinefrina,
serotonina, histamina, acetilcolina, bradicinina, etc. La oxitocina puede cuantificarse
en un útero aislado de rata; la norepinefrina en tiras de aorta de conejo; la acetilcolina
en un músculo recto-abdominal denervado de rana o sapo; la histamina en segmentos
de ileum de acure; la serotonina en el fundus del estómago de la rata; la bradicinina
en el fundus del estómago de hamster. El aislamiento del órgano debe hacerse en una
solución apropiada (solución Tyrode, Ringer-Clark, Jalon's, Krebs), con suministro
mediante burbujas de O2 + 5% de CO2 y utilizando los antagonistas específicos, que
en última instancia nos permiten identificar una sustancia. Por ejemplo: si un extracto
produce contracción de un músculo estriado y se sospecha que pueda contener
acetilcolina, su efecto contráctil debe ser bloqueado por d-tubocurarina; pero si
estamos utilizando una tira de intestino dichas contracciones deben ser bloqueadas
por atropina.
4) En el estudio de la naturaleza del antagonismo entre drogas a nivel de receptor.
Las drogas que poseen tanto alta afinidad como alta actividad intrínseca a nivel de sus
receptores se denominan agonistas. Las drogas con afinidad alta por su receptor
pero una pequeña o ninguna actividad intrínseca se denominan bloqueadores o
antagonistas. Situaciones intermedias se encuentran con drogas que se denominan
agonistas parciales, cuya actividad intrínseca es baja o moderada.
Exactamente como en el caso de inhibidores enzimáticos, el antagonismo entre
drogas puede ser de tipo competitivo o no competitivo.
a) Antagonismo de tipo competitivo.
1) La presencia de un agonista y un antagonista en la vecindad de un receptor
conduce a una competencia por su ocupación. El grado de respuesta dependerá de
la concentración relativa de ambas drogas. Este tipo de competencia de dos drogas
por su receptor se ilustra en la figura 4-4.
Figura 4-4 Curva log de la dosis-respuesta para la acetilcolina sola y en presencia de dos
concentraciones diferentes de atropina (0.0002 y 0.002 µg/ml).
a) La presencia de un antagonista de tipo competitivo produce un desplazamiento
de la curva paralelo y a la derecha de la curva log de la dosis-respuesta de el
agonista solo. Por cada unidad de logaritmo de incremento en la concentración
del antagonista se produce una unidad de logaritmo en el desplazamineto de la
curva hacia la derecha. La respuesta máxima no cambia
b) El antagonismo de tipo competitivo es reversible. Si una determinada
concentración del antagonista esta presente a nivel del receptor, aumentando
suficientemente la concentración del agonista, se puede llegar a conseguir un
100% de respuesta.
2) La habilidad de una droga de producir un antagonismo de tipo competitivo se
expresa como un valor pA2.
Se define como pA2 a el logaritmo negativo de base 10 de la concentración molar del
antagonista (A), el cual reduce la respuesta de una dosis doble del agonista, a el nivel
de una dosis sencilla.
3) Ejemplos de drogas antagonistas de tipo competitivo son:
Atropina a nivel del receptor muscarínico
Hexametonio a nivel del receptor nicotínico ganglionar
Fentolamina a nivel del receptor adrenérgico alfa.
Propranolol a nivel del receptor adrenérgico ß.
Tripelenamina a nivel del receptor histamínico H1.
Naloxone a nivel del receptor opioide µ
b) Antagonismo de tipo no-competitivo.
1) Si un antagonista se une covalentemente a el receptor o si actúa en otro sitio que
no es el receptor, pero inhibe de esta forma la activación del mismo, entonces
hablaremos de un antagonismo de tipo no-competitivo. En la figura 4-5 se ilustra este
tipo de antagonismo.
Figura 5-5. Curva log de la dosis-respuesta para la epinefrina sola y en la presencia de
dibenamina, un bloqueante de los receptores adrenérgicos alfa.
a) La presencia de un antagonista de tipo no-competitivo disminuye tanto la
pendiente como la máxima respuesta de un agonista. También desplaza la curva
hacia la derecha, pero de una manera diferente.
b) En presencia del antagonista, el aumento en la concentración del agonista no
restablece una respuesta 100%.
El bloqueo es irreversible en el caso de antagonistas no-competitivos que se unen
covalentemente al receptor, hasta que acciones enzimáticas o la síntesis de
nuevos receptores tomen lugar.
2) Ejemplos de drogas que son antagonistas no-competitivos son:
Fenoxibenzamina a nivel del receptor adrenérgico alfa.
Dibenamina a nivel del receptor adrenérgico alfa.
Organosfosforados a nivel de la enzima colinesterasa (considerada como un
receptor para la Ach, por algunos autores).
De esta manera, las curvas dosis-respuesta de tipo gradual son muy útiles en definir
que tipo de antagonismo tiene una droga contra otra a nivel de receptor.
Existen otros tipos de antagonismos además del antagonismo a nivel de receptor,
denominado por algunos autores como antagonismo farmacológico. Ellos son:
Antagonismo fisiológico: Es cuando dos agonistas tienen efectos opuestos pero
actuando a través de mecanismos fisiológicos diferentes. Por ejemplo; el uso de
epinefrina para combatir la hipotensión arterial producida por la anestésia epidural
alta.
Antagonismo químico: Es cuando una droga interactúa directamente con otra para
inactivarla. Por ejemplo: el uso de un agente quelante (EDTA) para combatir la
toxicidad producida por una sobredosis de calcio.
II) Relación dosis-respuesta de tipo cuantal
Definición: Tiene que ver con la relación entre la dosis y la incidencia o frecuencia
de respuestas dentro de una determinada población.
Ejemplos: La relación entre:
1) La dosis de pentobarbital y el porcentaje de ratas que presentan bloqueo en el
reflejo de enderezamiento.
2) La dosis de penicilina y el porcentaje de animales curados de una infección
bacteriana experimental.
3) La dosis de tiabendazol y el porcentaje de animales curados de parásitos
gastro-intestinales.
4) La dosis de PgF2 alfa y el porcentaje de animales que mostraron celo entre las
80 y 90 horas después de la administración.
A) Estudio de la relación dosis respuesta de tipo cuantal
1) Método:
a) El número de animales debe ser suficientemente numeroso para
asegurar significación estadística, porque cada animal es una unidad de estudio.
b) Existen dos formas que pueden utilizarse para estudio de una droga utilizando
esta relación.
1) A cada uno de los animales se les da una pequeña dosis la cual se
incrementa de una manera gradual hasta que se observe la respuesta que se
busca (por ejemplo: aritmias cardíacas, anestesia, muerte), de esta forma el
rango de la dosis se cubre para cada uno los animales.
2) Los animales pueden ser divididos al azar en pequeños sub-grupos y cada
uno de los cuales recibe una dosis sencilla. Este es el diseño más común.
c) En este tipo de estudio existe un criterio del todo o nada o del si o no para cada
nivel de dosis. La magnitud de la respuesta no se toma en cuenta (si esta medio
muerto o medio preñada, no es importante). Lo que interesa es si la respuesta
ocurrió o no ocurrió.
d) En este tipo de estudio existen dos variables que se toman en cuenta. La
dosis y la diferencia biológica en sensibilidad entre animales de una población. En
la figura 4-6, Ud. puede apreciar que los animales ubicados en las barras de la
izquierda son muy sensibles a el alcohol, ya que una pequeña dosis es suficiente
para provocar en ellos un paro respiratorio, en cambio los animales que se ubican
en las barras de la derecha son muy resistentes a el alcohol. Pero por estadística
sabemos que el 68% de los animales van a tener paro respiratorio a una dosis de
5.58 g/kg ( + 1DS) y que el 95% sufrirá del paro a una dosis de 5.58 g/kg ( +
2DS's). Ver la figura 4-8.
2) Resultados:
a) Si se usa el método de dosis creciente a cada animal (descrito en b-1). Por
ejemplo: se toma una rata cada vez y se le comienza a inyectar una dosis cada vez
mayor de una droga (alcohol o algún otro) , hasta que se obtiene en efecto deseado
(muerte por paro respiratorio, en nuestro caso), se obtiene una distribución de
frecuencia en forma de campana, que puede también ser graficada en forma de
curva normal. Ver figura 4-6.
Figura 4-6: Histograma de frecuencias de la incidencia de paro respiratorio causado por el
incremento en la dosis de alcohol etílico en un grupo de 130 ratas.
El experimento anterior puede transformarse a una gráfica de frecuencia
acumulativa de respuesta. Para ello se sumarían los animales que responden
positivamente a una dosis con aquellos que responden a dosis previas.
Expresando los resultados de esta manera se obtiene una curva sigmoidea que se
muestra en la figura 4-7.
Figura 4-7: Gráfica de la frecuencia acumulativa de la respuesta de los datos de la figura 4-6.
Figura 4-8: Curva normal de frecuencia. En la misma los valores de la media y mediana son
idénticos.
b) Si se usa el método de los sub-grupos entonces los resultados se expresan
como el % de los animales que responden en cada sub-grupo versus el nivel de
dosis para cada sub-grupo. La figura que resulta de esta manera es una curva
sigmoidea que podría parecerse a la de la figura 4-7.
B) Bases teóricas de la relación dosis respuesta de tipo cuantal.
1) La forma de campana de la curva de distribición de frecuencias implica
variabilidad en la sensibilidad a una droga.
a) Si la dosis se grafica en escala aritmética la curva tiende a ser algo torcida y
con una cola larga hacia la derecha, donde las barras de toxicidad se localizan,
en lugar de una curva Gaussiana simétrica (normal).
b) Si la dosis se grafica en escala logarítmica la curva tiende a normalizarse, es
decir, se hace más simétrica
2) La mayoría de los animales responden a una dosis ubicada en la mitad del
rango, cercana a la dosis efectiva media.
La desviación estandard (DS) de la dosis efectiva media puede calcularse con
facilidad. 1 DS abarcará el 68% de la población, 2 DS's abarcarán el 95% y 3 DS's
abarcarán el 99.7%.
3) En el gráfico de la frecuencia acumulativa de la respuesta la dosis efectiva
media (la dosis efectiva que produce la respuesta que se esta estudiando en el
50% de los animales o DE50), puede encontrarse por extrapolación de la manera
como se ilustra en la figura 4-7. La DE50 es un valor importante para cualquier
droga. No porque nos dice que dosis debemos administra clínicamente a un
animal, (en terapéutica no estamos interesados en la dosis que va a producir un
efecto en el 50% de los animales), sinó porque es la dosis que puede establecerse
con el mayor grado de credibilidad estadística en cualquier grupo de animales
experimentales. La DE50 es la más confiable cuando se desea comparar una droga
con otra, pero no es la que se usa en la práctica clínica común.
4) La pendiente de la curva acumulativa de frecuencia es también muy importante,
puesto que ella nos indica el grado de uniformidad o variabilidad con la cual una
droga que se este usando produce sus efectos en una población animal. Esto se
ilustra en la figura 4-9, en la cual se muestra la curva dosis respuesta de tipo
cuantal de dos drogas con el mismo tipo de acción, probadas en el mismo grupo de
animales. El valor DE50 para la droga A y B es la misma (se diría que tienen la
misma potencia). Sin embargo, la pendiente de la curva dosis respuesta para la
droga A es más inclinada que para la droga B. La droga A, por lo tanto, es más
predecible en sus efectos cuando se administra a una animal, y es superior a la
droga B en este respecto.
Un ejemplo de dos drogas que tienen curvas dosis respuesta de tipo cuantal con
muy diferentes pendientes serían los depresores del SNC: pentobarbital sódico y
cloropromazina (un tranquilizante derivado de la fenotiazina). Cuando se estudia la
habilidad de ambas drogas de producir pérdida del reflejo de enderezamiento en
cualquier animal, la curva para el pentobarbital sódico es muy pendiente (el rango
de la dosis efectiva es suficientemente estrecho) en comparación con la curva para
la cloropromazina.
C) Usos de los estudios dosis respuesta de tipo cuantal.
Es obvio que la diferencias entre la respuesta de tipo gradual y la cuantal no implica
absolutamente nada de la forma como la droga actúa. Casi todas las acciones de las
drogas (excepto la letalidad) pueden ser estudiada de una manera gradual o cuantal.
Es sólo una materia de decisión el que se escoja medir la magnitud de una respuesta,
o de registrar el punto final, si o no, de la misma.
1) Alguno de los propósitos de los estudios de tipo cuantal son los mismos para los
estudios de tipo gradual.
a) Para establecer comparaciones de la potencia de una droga ( en el caso de
los estudios cuantales el valor que se compara es el de DE50)
b) Para la estandarización de drogas por bio-ensayos; por ejemplo:
La estandarización del polvo de digital NF se realiza determinando la DE50 de
efecto letal en palomas en comparación con un estandard de referencia (1
unidad = 0.1 mg de digitoxina).
El extracto de curare se estandariza con el ensayo de la caída del cuello en el
conejo. 1 unidad es la cantidad justa para producir pérdida del tono de los
músculos del cuello en el 50% de los conejos que se ensayen.
Actualmente nadie usa más el polvo de las hojas del digital, ni el extracto de
curare, puesto que ya se cuenta con la digoxina y la d-tubocurarina. Pero son
dos buenos ejemplos de viejos bio-ensayos que permitieron el uso clínico de
esos productos naturales por muchos años.
2) Una aplicación muy importante de los estudios dosis respuesta de tipo cuantal
son los ensayos de seguridad y toxicidad durante el desarrollo de una droga nueva.
a) Si se toma cualquier droga y se administra a diferentes dosis a varios sub-grupos
de animales se obtiene una curva dosis respuesta para el "efecto terapeútico" y por
consiguiente la DE50 se puede estimar. Si la dosis se eleva por encima de su
rango terapéutico aún más, se obtiene otra curva para el efecto tóxico o letal de
dicha droga que se denomina DL50 (la dosis letal en el 50% de los animales). Ver
la figura 4-10.
Figura 4-9: (Derecha) Curva acumulativa de frecuencias-respuesta para dos drogas (A y B) con el
mismo tipo de acción y las mismas DE50's.
Figura 4-10: (izquierda) Curva acumulativa de frecuencia-respuesta para el efecto terapeútico (DE) y
el efecto letal (DL) de una droga. El índice terapeútico = DL50/DE50 = 3 para esta droga
b) La relación entre la dosis letal y la dosis terapéutica tiene mucha importancia.
DL50
DE50
=
Indice Terapéutico (IT)
El índice terapéutico es una medida del margen de seguridad de una droga. En
general, una droga con un IT de 10 es suficientemente segura para ser prescrita sin
vigilancia médica. Las drogas con un IT de 5 deberían prescribirse bajo supervisión
profesional y drogas con un IT de 2 o menos deben ser administradas sólo por
profesionales expertos en el área.
Varias de las drogas que tienen usos veterinarios tienen un IT menor de 2, entre
ellos tenemos: anestésicos generales, relajantes de la musculatura esquelética,
glucósidos cardíacos, anti-neoplásicos, algunos antiparásitarios (coumafos), etc.
c) Puesto que uno en realidad esta interesado en saber la dosis que es efectiva
para casi todos los animales, pero con una toxicidad casi nula, un índice de
seguridad más relevante que el DL50/DE50 es el DL1/DE99.
DL1 =
DE99
Factor de seguridad verdadero (FSV)
Cualquier FSV con un valor superior a 1 se considera aceptable y tiene más utilidad
clínica. La razón por la cual el IT es citado más que el FSV es que se necesita un
enorme número de animales para poder determinar el DL1 y la DE99 con un grado
estadístico de credibilidad (recuerden que en en esa área del gráfico se encuentran
las porciones curvas de la sigmoidea). En cambio la DL50 y la DE50 pueden
determinarse con un número de animales muchísimo más pequeño.
d) La pendiente de la curva dosis-respuesta de tipo cuantal para el efecto
terapéutico y letal de una droga, también tiene relevancia para la estimación de la
seguridad. La razón por la cual la pendiente es importante se debe a la influencia
en los valores DE o DL1 y DE o DL99. Esto se ilustra en la figura 4-11. En esta
figura los valores de IT para la droga A y B son idénticos, pero los valores para el
FSV son muy diferentes. La droga A claramente es más segura porque las curvas
dosis-respuesta para el efecto terapéutico y letal no se sobreponen en la escala de
la dosis. Por el contrario, la dosis de la droga B que se necesita para producir el
efecto terapéutico en algunos animales, es la dosis tóxica para otros de la misma
población.
Figura 4-11: (izquierda) Curvas de la frecuencia acumulativa-respuesta para el efecto terapeútico
(DE) y letal (DL) de dos drogas (A y B) con el mismo tipo de acción.
Figura 4-12: (derecha) Curva de la frecuencia acumulativa-respuesta para el DE y DL de una droga
C que no muestra paralelismo entre ambas curvas.
e) Las curvas para el efecto terapéutico y letal de una droga podrían no presentar
paralelismo. Cuando esto ocurre una explicación para ese fenómeno es que el
efecto terapéutico y el letal se producen por diferentes mecanismos, o que el efecto
terapéutico ocurre en un órgano y el letal en otro órgano diferente del cuerpo.
FARMACOCINÉTICA.
La farmacocinética estudia los factores que determinan la magnitud y el curso
de los niveles de una droga en el organismo. La dosis, el intervalo de administración y
la rata de excreción de las drogas en condiciones de salud o enfermedad son de
interés clínico. Si una droga comercial debe administrase a la dosis de 5 mg/kg, dos a
tres veces al día, ¿porqué no se administra mejor a 20 mg/kg cada 24 horas?. Si se
hace esta deducción podría caerse en un error fatal. El clínico debe conocer los
factores principales que afectan la actividad de una droga y ellos son: vida media
biológica (t 1/2), clearance y el volumen de distribución (Vd).
Muy probablemente el estudiante encontrará los principios básicos de esta
disciplina muy difícil de entender, muy matemáticos y sin aplicación práctica. Hoy la
etiqueta de los productos comerciales contienen informaciones sobre t 1/2, clearance
y Vd, por ello, el clínico debe saber lo que eso significa y como usar esos valores para
cambiar los parámetros de administración de una sustancia dependiendo de su
Concentración Efectiva Mínima (MEC) y su Concentración Tóxica Mínima (MTC).
También para tomar decisiones sobre el sacrificio de animales para el consumo
humano con valores residuales mínimos de una droga previamente suministrada. Hoy
con el uso de microcomputadoras se facilita tremendamente el manejo de gráficos y
modelos mátemáticos.
El cálculo de los parámetros farmacocinéticos son
relativamente fáciles. Solamente necesitamos comprender y discutir lo que ello
significa para entender la medicina de hoy y adelantarnos un poco hacia el futuro,
tomando en cuenta que la mayoría de los médicos actuales no recibieron, las bases
fundamentales de esta disciplina.
Estan disponibles 3 artículos publicados en el Compendium on Continuing
Education que esperamos le ayuden a suavizar el intento de estudiar esta disciplina.
I) Información Introductoria:
a) Datos experimentales que se necesitan. Se sabe que la concentración de una
droga en la vecindad del receptor no puede ser facilmente determinada en el animal
intacto. Sin embargo, esto si puede determinarse en el plasma y se asume, que dicha
concentración plasmática refleja la concentración de la droga a nivel del receptor ( o
su sitio de acción). De esta manera, los estudios farmacocinéticos utilizan los valores
plasmáticos de la droga (o en otros fluidos de fácil obtención), como datos
experimentales. Después de la administración inicial de una droga, se toman
muestras secuenciales durante un período de tiempo o durante el curso de la terapia
con un medicamento. La concentración de la droga en las muestras se grafica (eje de
la Y) en contra del tiempo (eje de la X).
Se puede usar en el eje de la Y la escala aritmética. En este caso se obtendrá
una curva o graficar en papel semilogarítmico para visualizar mejor la precisión de las
determinaciones realizadas y la prolongación de la gráfica para estimar el valor de la
concentración de la droga en el plasma al momento de la administración (Cpo) Esta
graficación puede hacerse manual o utilizando una microcomputadora.
Figura 5-1: Concentración de una droga en plasma en muestras tomadas hasta 1 hora
después de su administración i.v. Las muestras fueron tomadas 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50 y 60 minutos.
A. Gráfica en escala aritmética. B. Gráfica semilogarítmica de los datos dados en A. Por
extrapolación a tiempo 0 min. se puede determinar la concentración de la droga al momento de la
administración (Cpo) y se puede calcular la vida media t 1/2. La gráfica de B, ilustra la típicamente la
distribución de una droga adaptada al modelo de un compartimiento, que se explica abajo.
b) Modelos de compartimientos usados en la interpretación de los datos. Sin
entrar en detalles, la farmacocinética clásica considera al organismo como un sistema
de compartimientos que son utilizados para representar los datos experimentales.
Estos modelos se usan para simular la "conducta" de la droga en el animal intacto,
más que para representar una estructura anatómica real del organismo animal. El
modelo de compartimiento que se use, va a depender del tipo de gráfica que se
obtenga cuando se grafican los datos experimentales.
1) Modelo abierto de 1 compartimiento:
Se asume que la droga se distribuye en forma homogénea en todo el
organismo animal en relación a su velocidad de entrada y eliminación de todas las
partes del volumen en el cual se distribuye. Este es el modelo más simple y uno de
los que usaremos más en los ejemplos que se ilustrarán, pero no es el que guarda
más relación con la realidad del animal. Pero mientras más compartimientos se
consideren, se aumenta la complejidad de los cálculos matemáticos. Se debe dejar
claro que este modelo sólo se aplica a un grupo muy limitado de drogas, porque
aunque la misma se administre intravenosamente y alcance una concentración más o
menos uniforme en el líquido extracelular su llegada a los diferentes órganos va a
depender del flujo sanguíneo de dicho órgano y de muchos factores ya discutidos.
2) Modelo abierto de 2 compartimientos:
En este modelo se asume que la velocidad de entrada y salida de una droga en
algunas partes del organismo es diferente cinéticamente, de la velocidad de entrada y
salida del resto del cuerpo. El compartimiento central -que es usualmente el plasma
o el fluido intersticial de un órgano de alta perfusión- es donde la droga se distribuye
al compartimiento periférico (músculo, rumen, etc.) y de allí es eliminado del cuerpo.
3) Modelo de compartimientos múltiples.
Este modelo se usa cuando existen más de un compartimiento periférico que
pueda ser diferenciable. La complejidad de los cálculos es notoria.
c) Definición de los parámetros farmacocinéticos.
1) Volumen Aparente de distribución (Vd). El Vd es una constante que
proporcionalmente relaciona la cantidad total de la droga en el cuerpo, en un momento
dado, con la concentración plasmática de dicha droga, en ese tiempo. Se asume que
la absorción y la distrtibución se han completado. Como los valores de Vd no tienen
una correlación precisa con otros parámetros fisiológicos se ha preferido denominar
Volumen Aparente de distribución.
Por ejemplo, un Vd de 0.25 L en un animal de 1Kg no indica necesariamente que la
droga se haya distribuido exacta ni solamente en el líquido extracelular que sería el
compartimiento principal del animal, pero si sugiere que este es su principal sitio de
distribución. Por otra parte, si tenemos un Vd muy alto de; por ejemplo, 1,65 L para
el mismo animal de 1 Kg, ya nos dice muy poco acerca de su distribución verdadera,
pero nos indica una marcada concentración de la droga en algunas partes periféricas
del cuerpo por unión a los tejidos, trampa iónica, mecanismos de secuestro por ciertas
macromoléculas, etc. El Volumen de Distribución a menudo se expresa como
Volumen de distribución aparentemente específico (V'd) en litros por kilogramos de
peso corporal.
Vd = dosis/Cp0
CpO = Concentración de la droga a t = 0. También abreviado como A.
2) Constante de eliminación ( Kel ). La mayoría de las drogas de uso terapeútico
tienen una cinética de eliminación de Primer Orden. Por ello, se puede considerar la
ecuación describiendo los cambios en la cantidad de droga en el cuerpo después de
una sola dosis I.V. :
-dC = Kel x C1
dt
Donde:
-dC = son los cambios en la cantidad de droga en el cuerpo. Es negativo porque la
droga se esta eliminando constantemente.
dt = son los cambios en el tiempo o los intervalos de tiempo.
Kel = velocidad constante de eliminación.
C1 = cantidad (elevada a la primera potencia) de droga remanente. Eliminada por
cinética de Primer Orden.
En la eliminación cinética de Primer Orden, la velocidad a la cual la droga
desaparece del organismo a través de la biotransformación y/o excreción es tal, que
una fracción constante de la cantidad de la droga que permanece en el cuerpo se
elimina por unidad de tiempo. Esta fracción por unidad ( 0.059/hora ) es la constante
de eliminación ( Kel) que define la cinética de eliminación de muchas drogas.
En la Figura 5-1A se ilustra la cinética de eliminación de una droga a través del
modelo de un compartimiento. En dicha gráfica se puede saber la concentración
inicial de la droga ( a T=0) abreviado Cp0 o A y la Constante de eliminación (Kel).
Como la gráfica es una línea se puede decir que:
Cp = A x e Kel (T)
La CpO (abreviada simplemente como A) se estima en la intercepción de la
línea en el eje de la Y. La Kel se determina por la pendiente de la recta (dC/dT). e =
base del logaritmo natural = 2,303 (que se aproxima a 2)
Integrando las dos equaciones anteriores, utilizando el logaritmo natural (ln),
tendremos:
ln Cp = ln A - Kel ( T ).
La anterior expresada en base a logaritmo de base 10 (log) quedará:
log Cp = log A - Kel ( T ) (2,303)
En la gran mayoría de los textos que analizan la distribución en
compartimientos simplifican el cálculo de la Kel. La ecuación simplificada que se usa
es:
Kel = ln 2 = 0.693
t 1/2
t 1/2
3) Clearance Corporal Total (TBC). Esta es otra manera de expresar la velocidad de
eliminación de una droga del cuerpo y se define como el volumen de plasma
totalmente eliminado (cleared) de una droga por unidad de tiempo utilizando todas las
vías de eliminación (esto es, biotransformación y excreción). El TBC depende y es
proporcional tanto a la Kel como a la Vd.
TBC = Kel x Vd
4) Vida Media Biológica ( t 1/2). Se aplica para drogas que tienen una eliminación de
Primer Orden y es un valor constante requerido para que el nivel de dicha droga
disminuya su nivel en un 50% . Para una droga con un Kel igual a 0.059/hora la t 1/2
será de 11.7 horas. Para determinar la t 1/2 se asume que los procesos de absorción
y la distribución hayan concluido y que no existe entrada adicional de la droga durante
la fase de decrecimiento que se esta analizando.
Se puede calcular aproximadamente de la gráfica en papel semilogarítmico
mostrado en la Fig. 5-1B. Como se relaciona a la Kel se puede determinar facilmente
usando la ecuación:
t 1/2 =
ln 2
Kel
=
0.693
Kel
De esta ecuación fue que se dedujo la fórmula para calcular la Kel que se
mostró más arriba:
Kel = 0.693
t 1/2
Valores estimados de este concepto farmacocinético:
A) Estimación de los niveles residuales de una droga en el organismo:
Sabiendo el valor de t 1/2 de una droga en una especie dada, se puede
determinar con que frecuencia se debe administrar dicha droga para alcanzar el nivel
máximo (plateau) para optimizar una terapia (se discutirá más adelante) y se puede
estimar los valores residuales de un medicamento en el organismo para evitar
problemas legales en los productos de origen animal. De esta manera, asumiendo
una eliminación de Primer Orden y usando el modelo de un compartimiento, se puede
saber que fracción de una droga y en que porcentaje permanece en el cuerpo, para un
tiempo dado tomado los múltiplos de la t 1/2.
Tiempo después de la última
dosis (en múltiplos de la t 1/2)
1
2
3
4
5
6
8
10
Porción remanente de la droga
Fracción
Porcentaje
1/2
50
1/4
25
1/8
12.5
1/16
6.25
1/32
3.125
1/64
1.5625
1/256
0.3906
1/1024
0.097.
Utilizando estos simples datos podemos calcular que una droga con una vida
media de 4 horas, necesita de unas 40 horas para que sus niveles en el organismos
llegen a tan solo 0.097% de su valor inicial. Pero un tóxico como el PCB (bifenil
policlorinado) ( t 1/2 de 30 días) determinado en el tejido adiposo de un bovino en
niveles de 2000 ppm, requerirá de más de 300 dias para que alcance niveles
residuales tolerables para el consumo humano menores de 1.5 ppm.
B) Relación entre el aumento de la dosis y los cambios en los niveles y duración de
acción.
Drogas que se eliminan mediante cinética de Primer Orden producen un
aumento desproporcionado en sus niveles cuando se duplica la dosis por vía i.v. En
la siguiente figura se ilustra una droga con una t 1/2 de 4 hs, administrada i.v. que
duplica su concentración plasmática cada vez que se duplica la dosis; sin embargo, la
duración de acción por arriba de su Concentración Efectiva Mínima (MEC) solo
aumenta en una t 1/2 (que es de 4 hs). Los cambios en la duración de acción cuando
se duplica la dosis de una droga que tiene una t 1/2 muy corta, son mucho más
desuniformes.
Si como profesionales de la medicina duplicamos la dosis de un medicamento
deseando duplicar el intervalo de administración, esto no se consigue si la Vida Media
de la droga es de 1 hora. Por el contrario, podemos caer muy facilmente en el plano
de la toxicidad de ese medicamento, sin lograr prolongar considerablemente su
duración de acción.
Mayor éxito se tiene cuando se administran formas farmacéuticas del mismo
medicamento que presenten un velocidad de absorción más lenta. Por ejemplo, en
lugar de suministrar Penicilina G procaínica en suspensión acuosa, se administra el
mismo antibiótico en suspensión oleosa.
Figura 5-2: Relación de la duplicación de la dosis (IV) en la duración del nivel efectivo (MEC) de
una droga en el plasma. En este caso la droga tiene una t 1/2 igual a 4 horas
C) Relación entre la duración de acción y la velocidad de absorción de la droga. Esta
relación se ilustra en la Figura 5-3, para la penicilina en solución acuosa administrada
IV, IM, SC, oralmente, asi como también en suspensión oleosa. Observese la gran
diferencia en relación a la rapidez de eliminación cuando la droga se administra por
vía IV, mientras que los niveles plasmáticos pueden llegar a ser 100 veces mayores,
cuando se usa la vía IV. Mientras que la penicilina en suspensión oleosa puede
alcanzar niveles plasmáticos de efectividad significativamente mayores, sin aumentar
mucho su nivel de concentración.
Las drogas que tienen menor velocidad de eliminación muestran
progresivamente menores diferencias dependiendo de la vía de administración.
Figura 5-3: Tiempo de concentración plasmática para la misma dosis de penicilina administrada IV, IM,
SC y oralmente, en comparación con la permanencia del mismo antibiótico dado en suspensión oleosa.
2) Modelo de 2 compartimientos. En la gran mayoría de los casos cuando se grafica en
papel semilogarítmico, la concentración de la droga versus el tiempo después de una
administración IV, la gráfica presenta una fase de rápida disminución cuando la droga
se distribuye del plasma a las diferentes compartimientos periféricos, seguida por una
fase más lenta que se debe a la sola eliminación de la droga del organismo.
La parte inicial de distribución se denomina fase α , la segunda que es más
lineal se denomina fase β. Cada fase tiene su propia pendiente y son importantes
cuando se desea definir en forma separada la distribución en cada compartimiento.
Más detalles sobre este modelo farmacocinético podrán estudiarse en los
artículos que se anexan.
Administración oral de una dosis simple. Los principios para determinar los
parámetros farmacocinéticos en esta sección, también se aplican para la
administración IP, IM, SC, etc.
Las estimaciones se realizan bajo el modelo de un compartimiento y para
procesos de eliminación de Primer Orden. Los cálculos para la VO son más
complejos que la vía IV porque la velocidad de absorción y la fracción que se absorbe
deben ser tomadas en consideración.
1) Datos experimentales:
En la Figura 5-4 se muestra la gráfica típica en escala aritmética y en en escala
semilogarítmica, de los niveles plasmáticos de una droga que se absorbe con cierta
rapidez después de ser administrada en un monogástrico con el estómago vacío.
Figura 5-4: Curva típica de la concentración de una droga en plasma después de la
administración oral. En las dos gráficas inferiores se muestra el método para derivar la constante de
absorción (Kab) de los datos experimentales superiores. En la gráfica de abajo y a la derecha se
regraficaron los datos de los valores residuales presentados a la izquierda.
2) Determinación de los parámetros farmacocinéticos:
a) Los valores para la t 1/2 y Kel deben determinarse después de la administración IV,
usando papel semilogarítmico.
b) La velocidad constante de absorción (Kab). Este valor proviene de la graficación de
los valores residuales mostrados en la Figura 5-4.
Pendiente = - Kab
2,303
o
- Kab = pendiente x 2,303.
c) Volumen aparente de distribución (Vd). La determinación de este valor es más
complejo que la determinación de la Cpo en la gráfica con papel semilogaritmico, ya
que los procesos de absorción y eliminación estan ocurriendo simultaneamente y de
una manera evidente. Asimismo, la fracción que se absorbe se debe estimar, pese a
que sabemos que al mismo tiempo tienen lugar los procesos de eliminación.
Cpo = Kab x FD
Vd (Kab - Kel).
Vd = Kab x FD
Cpo (Kab - Kel)
d) Fracción de la dosis absorbida (F). Esta puede ser determinada mediante la
administración de una dosis oral y otra dosis IV simple en dos experimentos
separados. En escala aritmética se grafica los niveles plasmáticos de la droga versus
el tiempo, en cada uno de los experimentos. Esta Area Bajo la Curva (AUC) se mide
en los dos experimentos. Esto puede hacerse simplemente contando los cuadros
pequeños del papel de graficación. La diferencia entre las areas (AUC), en caso de
que exista, representa la porción de la droga que se dió por vía oral que no se
absorbió.
F = AUC oral.
AUC IV
La ecuación que más se usa es la siguiente:
F =
AUC oral x Kel x Vd
Dosis
Otras consideraciones de la farmacocinética no serán tratados. Le
recomendamos estudiar los problemas que sobre este punto analizamos a
continuación.
ALGUNOS PREGUNTAS EN FARMACOCINETICA
1) Al finalizar este estudio debemos ser capaces de definir los siguientes téminos:
a) Modelo de un compartimiento.
b) Volumen aparente de distribución (Vd)
c) Constante de eliminación (Kel)
d) Clearance Corporal Total (TBC).
e) Vida media biológica (t 1/2).
2) Asuma que una droga X es administrada a la dosis de 50 mg/kg a un animal de 10
Kg y la concentración de la droga en plama en varios momentos después de la terapia
es la siguiente:
1 hora
2 horas
140 mg/L
100 mg/L
5 horas
8 horas
12 horas
35 mg/L
12.5 mg/L
3 mg/L.
La graficación de estos valores nos dará:
103
102
101
100
0
2
4
6
8
10
12
14
Tiempo (horas)
a) Se elimina esta droga por cinética de Cero Orden o de Primer Orden.
b) Si la Cpo en la gráfica es de 200 mg/L, calcule los siguientes parámetros
farmacocinéticos:
1) Vd
respuestas: 2500 ml.
2) V'd
250 ml/kg.
3) t 1/2
2 horas.
4) Kel
0.3465 hs.
5) TBC
866.25 ml/hs.
La Vd = dosis/Cpo = 500 mg / 200 mg . L = 500 mg/0.2 mg. ml
= 2500 ml.
La V'd = Vd /peso del animal = 2500 ml/10 kg = 250 ml/kg.
t 1/2 = 2 hs. Estimado de la gráfica anterior.
Kel = ln 2 / t 1/2 = 0.693/2 hs = 0.3465 hs.
TBC = Kel x Vd = 0.3465 hs x 2500 ml = 866.25 ml/hs.
3) Estudie el siguiente ejemplo. Se administra un antibiótico a una vaca a la dosis de
10 mg/kg y se determinan los niveles del mismo en cinco oportunidades después de la
terapia, obteniéndose el siguiente resultado:
10 min
30 min
60 min
120 min
240 min
89 µg/ml
70 µg/ml
49 µg/ml
24 µg/ml
6 µg/ml
102
101
100
0
100
200
300
Tiempo (min)
La Cp0 es igual a 100 µg/ml. La Kel puede determinarse calculando la
pendiente de la recta usando una calculadora y es igual a 0.012/min La t 1/2 se puede
determinar por la ecuación de arriba y es igual a 58 min. La t 1/2 también podría ser
estimada usando la gráfica en 60 min. El Vd = dose/Cp0 = 100 ml/kg. El TBC = 1.2
ml/min x kg.
CÁLCULO DE DOSIS
La manera más común de expresar las dosis es unidad de peso de la droga/
por unidad de peso corporal del animal. Entre las unidades de peso de drogas
tenemos el microgramo (mcg o µg), gramos (g) y grano (gr) (del inglés grain). El peso
corporal se expresa generalmente en kilogramos (Kg) o libras (lb).
Entre las preparaciones comerciales de que Ud. dispondrá (tabletas, bolos,
polvos, suspensiones y soluciones, la cantidad de droga activa (peso) es indicado en
la etiqueta. En el caso de las soluciones o suspensiones la concentración de la droga
podría ser expresado en cada uno de las siguientes formas:
1) Unidad de peso por unidad de volumen:
Ejemplos: 10 µg/ml, 8 g/500 ml, 25 g/L, 175 mg/oz(onza)
15 gr/galon, etc.
2) Dilución: (peso en gramos: volumen en ml)
Ejemplos: 1:150
(igual a 1 g/150 ml o 6.67 mg/ml)
1:1000
( igual 1 g/L o 1 mg/ml)
1: 50.000
( igual 1 g/50 L, 0.02 g/L o 20 µg/ml)
1: 1.000.000 (igual 1 g/1000 L, 1 mg/L o 1 µg/ml)
3) Porcentaje [ Peso en gramos ; Volumen en ml] X 100
ejemplos: 100%
10%
1%
0.1%
0.01%
0.001%
contiene 1 g/ml
contiene 100 mg/ml
contiene 10 mg/ml
contiene 1 mg/ml
contiene 0.1 mg/ml
contiene 10 µg/ml
Observación: No confunda esta expresión para denotar la concentración de drogas
con la de mg% (mg/100 ml o mg/dl) que comunmente se usa en el laboratorio clínico
para expresar la concentración de sustancias en los fluidos biológicos.
La
concentración de drogas comerciales nunca se expresa en mg%.
Ud. debe ser capaz de hacer conversiones entre las diferentes expresiones de
manera que le sea posible llegar a concentraciones que le sean útiles para cálculos;
por ello, debe tratar de memorizar algunas de ellas. Por ejemplo:
1:1000 es igual a 1 mg/ml e igual a 0.1%
En el caso de polvos y de aditivos usados en nutrición animal, la concentración
de la droga activa se expresa generalmente en una de la siguientes formas:
1) Unidad de peso por unidad de peso
ejemplo: µg/g, gr/lb, g/ton, etc.
2) Porcentaje por peso
ejemplo: 1% que sería igual a 10 mg/g o 10 g/kg.
3) Partes por millón (ppm) o partes por billón (ppb)
ejemplo: 1 ppm es igual a 1 µg/g o 1 mg/Kg.
Una equivalencia útil de memorizar es:
100 ppm es igual a 100 mg/kg, igual a 100 µg/g e igual a 0.01%.
En el cálculo de dosis, Ud. a menudo se encontrará con problemas como el
siguiente:
Dosis recomendada de una droga X: 22 mg/Kg.P.V.
Concentración de la droga en solución: 100 mg/ml
Peso del animal: 22.7 Kg (50 lb)
Ud. debe tratar de hacer estos cálculos mentalmente, y lo primero que debe
hacer es uniformizar las unidades, de peso o volumen. Por ejemplo, si pesó al animal
en libras, inmediatamente exprese dicho peso en kg. En el ejemplo de arriba, Ud.
necesitaría 500 mg de la droga los que están contenidos en 5 ml de la solución.
Aunque es infrecuente, en oportunidades la
solución Molar (M) o Normal (N). Lo anterior podría
común en laboratorios como los ácidos, alcalis,
recordaremos los conceptos básicos de química
pequeños problemas.
dosis debe ser tomada de una
suceder para sustancias de uso
sales (CaCl2, NaCl), etc. Le
general para resolver estos
En otras ocasiones y especialmente en medicina experimental, Ud. encontrará
con frecuencia que las dosis se reportan en mmol/kg o en µmol/kg. Esta expresión
es útil en investigación porque denota con precisión el número de moléculas que se
amerita de una droga para producir un efecto. La misma facilita enormemente la
comparación entre la eficacia y la potencia de dos o más drogas. Como todos
sabemos 1 mol (el peso molecular expresado en g) de cualquier compuesto tiene 6.02
x 1023 moléculas (N° de Avogadro); por lo tanto, 1 mmol tendrá 1000 moléculas
menos y 1 µmol, 1 millón de moléculas menos, etc.
Veamos la utilidad de este tipo de expresión. Ud. desea comparar la toxicidad
de una droga X cuyo peso molecular es de 300, con la toxicidad de otra como la
Concanavalina A, que tiene un PM de 27.000. Ambas producen la muerte de conejos
y ratones a la dosis de 5 mg/kg, I.V. Un análisis rápido podría llevarnos a concluir
que ambas drogas tienen la misma toxicidad, porque tienen la misma DL. Pero si la
dosis se expresa de manera diferente tendremos los siguiente: dosis letal de la droga
X = 16 µmol/kg y la dosis letal de la concanavalina = 0.18 µmol/kg; lo que nos lleva
concluir que la concanavalina A es unas 100 veces más tóxica que la droga X.
Muchos casos de desastres en medicina se deben a errores en el cálculo de
una droga antes de su administración. Estos es sobre todo importante, en aquellas
drogas de uso en emergencia que poseen un estrecho margen de seguridad. Para su
uso, y para futuras referencias le damos a continuación los factores de conversión
más comunes y esperamos que puedan ser de utilidad.
Factores de conversión más comunes
Peso
1 kg = 1000 g
1 g = 1000 mg
1 mg = 1000 µg
1 kg = 2.2 lb
1 gr = 65 ( 64.80) mg
1 g = 15.4 gr
1 onza = 30 g
Volumen
1 l = 1000 ml
1 ml = 1000 µl
1 onza= 30 (29.57) ml
1 l = 0.264 gal
1 galón = 4 cuartos (quarts)
1 cuarto = 2 pintas(pints) = 946.3 ml
1 pinta = 2 tazas = 473.2 ml
1 taza = 236.6 ml
1 cucharada = 3 cucharaditas=
12-15 ml (0.5 0nzas)
1 cucharadita = 4-5 ml
Obsérvese que 1 gr (grano o grain) es igual a 65 mg. Muchos médicos e incluso
maestros, realizan la abreviación de gramo como gr. Esto internacionalmente es
incorrecto. La abreviación aceptada para la unidad gramo es g, aunque algunos
textos lo indican como gm y los antiguos lo expresaban gr. Observe que muy pocas
casas comerciales comenten ese error, pero aún existe.
Algunos problemas en cálculo de dosis
1) Una solución de un anestésico local dice en la etiqueta "1.5% de procaina y
1:50.000 de epinefrina HCl". ¿Cuál es la concentración de cada droga en mg/ml?
2) Ud. tiene una onza de una solución de un antiséptico cuya etiqueta dice: "0.1% de
ingrediente activo". Si Ud. quiere lavar una herida con esta sustancia a una
concentración de 1:10.000, ¿Cuánta agua le debería agregar a una onza de la
solución del antiséptico?
3) Ud. desea mezclar una droga en el agua de bebida para un grupo de terneros. La
concentración final debe ser de 0.2%. Cada tanque de agua tiene 50 galones.
¿Cuántas libras de la droga necesita para cada tanque de agua?
4) La dosis I.M. de una droga que debe ser administrada a un perro es de 20 mg/kg.
¿Cuál sería la concentración más conveniente que nos permitiera administrarla en
un volumen de inyección apropiado a un perro pequinés?.
5) Un antiparasitario para equinos tiene en su etiqueta: "Mezcle una libra por tonelada
de alimento y adminístrelo en la proporción de 10 libras de alimento por cada 1000
libras de peso del animal por día". ¿Qué dosis (mg/kg) debe recibir cada caballo
diariamente?
6) Si Ud desea administrar una solución de sulfanilamina por vía intravenosa a un
novillo de 1000 libras. La dosis recomendada es de 200 mg/kg y la etiqueta de la
solución dice contener 1.5 gr/ml. ¿Qué volumen debe ser administrado?
7) Algunos soluciones de pentobarbital sódico importadas de los Estados Unidos
estan etiquetadas: "1 gr / cc. Adminístrese a la dosis de 1 cc por cada 5 libras de
peso vivo". ¿Cuál es la dosis en mg/kg.?
8) La dosis usual de aspirina que un hombre adulto necesitaría para aliviar un dolor de
cabeza es de 10 gr. Exprese esta dosis en g y en mg.
9) Ud. desea añadir un promotor del crecimiento a el alimento de su ganado. El nivel
recomendado en el alimento de dicha droga (generalmente antibióticos) es de 50
ppm. ¿Cuántos gramos de la droga deberían ser añadidos por cada tonelada de
alimento?
10) Si Ud quiere administrar una droga X a la dosis de 100 mg/Kg a un gato de 2
Kgs. Calcule el volumen y la concentración que sería apropiada para la
administración I.M. de dicha droga.
A. 2 ml de una solución al 10%
B. 4 ml de una solución al 10%
C. 0.2 ml de una solución al 1%
D. 0.05 ml de una solución al 6.5%
E. 0.8 ml de una solución al 65%.
11) Tiene una solución al 10% de pentobarital sódico para inyectar una dosis de 30
mg/kg a un ratón de 30 gms. ¿Qué volumen debe tomar de la solución para su
inyección I.P.?
A) 0.01 ml de la solución
B) 0.1 ml de la solución
C) 1 ml de la solución
D) 0.2 ml de la solución
E) 0.3 ml de la solución
12) Ud. ha estado buscando un medicamento Y, pero sólo encuentra una solución 1
M facilitada por un laboratorio. ¿Cómo haría para tomar 30 mg de la droga en
solución, cuando posee jeringas de 1 ml o más?. El bioanalista le informa que el
PM de Y es de 200.
13) Durante un acto quirúrgico Ud. necesita elevar la presión arterial con epinefrina
i.v. a un canino de 20 kg en estado de shock. Sabe que la dosis del hipertensor es
de 2 µg/kg, pero sólo dispone de una solución cuya etiqueta dice: Epinefrina 1: 50
000.
La cantidad de solución que debe tomar que contenga la dosis recomendada es
de __________ (complete) ml.
14) Ud. posee en su consultorio una solución al 10% de una droga X y de ella quiere
tomar 5 µg. Sólo cuenta con jeringas de 1 a 10 ml y de un cilindro graduado para
hacer diluciones.
a) Para tomar esa cantidad que dilución haría Ud.
a) 1 : 5, b) 1 : 10, c) 1 : 20, d) 1 : 100, e) 1 : 1000, f) 1 : 10 000
g) 1 : 100 000
b) Para hacer la solución de arriba expuesta tomaría:
a) 1 ml y lo diluiría en 4 ml
b) 1 ml y lo diluiría en 9 ml
c) 0.1 ml y lo diluiría en 999,9 ml
d) 1 ml y lo diluiría en 19 ml
e) 0.1 ml y lo diluiría en 99.9 ml
f) 1 ml y lo diluiía en 100 ml
g) Ninguna de las anteriores.
c) El volumen de la solución preparada que contienen los 5 µg de la droga es de
_________ (complete) ml.
15) Le llega a Ud. un animal anoréxico, con diarrea y con aumento de la frecuencia
respiratoria. Evalúa la hidratación de dicho paciente y por clínica decide corregirle
la acidosis metabólica en forma conjunta con la restitución de los líquidos
perdidos. Amerita de 3 a 5 gramos de bicarbonato de sodio (NaHCO3), (PM 84),
pero sólo tiene una solución esteril a una concentración 2.5 M. ¿Cuántos ml de
dicha solución debe tomar para poder tratar el cuadro de acidosis?.
16) Ud. necesita del elevar el nivel del antibiótico monensina que viene en el alimento
para las aves en una proporción de 90 ppm a 120 ppm. Se supone que Ud
dispone de una mezcladora y sólo quiere elevar dicha concentración de
antibióticos en 200 Kg del alimento comercial para un grupo de aves en
problemas. ¿Cúantos gramos de monensina debe agregarle a esos 200 Kg de
alimento para alcanzar la proporción buscada?.
17) Ud. tiene un antibiótico cuya etiqueta dice: adminístrese a la dosis de
1 cc/10
Kg.P.V. Si la concentración del fármaco es de 75 mg/ml. Exprese dicha dosis en
mg/Kg.P.V.
18) Ud necesita tratar a una vaca que presenta hipocalcemia, pero no dispone de
gluconato de calcio al 5% en forma comercial. El laboratorio clínico del pueblo
donde Ud. se encuentra le ofrece una solución de cloruro de calcio 1 N. Sabe que
el animal requiere de 8 gramos de calcio. En una tabla localiza el PM del Ca= 40
y del Cl = 35.5. ¿Cuántos ml de la solución 1 N, Ud debería tomar para salvar la
vida del animal?.