1. Ingeniería

Revista de
Hematología
Rev Hematol Mex 2016;17: enero-marzo
EDITOR
PRESIDENTE
Guillermo J. RUIZ-ARGÜELLES. Puebla, México
Dr. J. Ramón RIVAS-LLAMAS
VICEPRESIDENTE
COMITÉ EDITORIAL
Dra. Adolfina BERGES-GARCÍA
Álvaro AGUAYO. Ciudad de México, México
Javier BOLAÑOS-MEADE. Baltimore, EUA
Jorge CORTÉS. Houston, EUA
Aurora DE-LA-PEÑA. Ciudad de México, México
Sergio GIRALT. Nueva York, EUA
David GÓMEZ-ALMAGUER. Monterrey, México
Renán A. GÓNGORA-BIACHI. Mérida, México
Bertha IBARRA. Guadalajara, México
José Carlos JAIME-PÉREZ. Monterrey, México
Francesco Lo COCO. Roma, Italia
Xavier LÓPEZ-KARPOVITCH. Ciudad de México, México
Alejandro MADRIGAL. Londres, Inglaterra
Carlos MARTÍNEZ-MURILLO. Ciudad de México, México
Héctor MAYANI. Ciudad de México, México
Rubén A. MESA. Scottsdale, EUA
José María MORALEDA. Murcia, España
Rubén NIESVIZKY. Nueva York, EUA
Guillermo J. RUIZ-DELGADO. Puebla, México
Arlette RUIZ-de-SAEZ, Caracas, Venezuela
Jesús F. SAN-MIGUEL. Salamanca, España
Luz del Carmen TARIN-ARZAGA. Monterrey, México
Enrique TORRE-LÓPEZ. San Luis Potosí, México
José Francisco TOMAS. Madrid, España
Jorge VELA-OJEDA. Ciudad de México, México
Luis A. VILLELA. Monterrey, México
SECRETARIA
Dra. Nidia P. ZAPATA-CANTO
TESORERO
Dr. Ignacio AGUIRRE-AGUIRRE
VOCAL DE ACTIVIDADES ACADÉMICAS
Dr. Guillermo J. RUIZ-DELGADO
VOCAL DE MEMBRESÍA
Dr. Jorge DUQUE-RODRÍGUEZ
Coordinadora Académica
Q.F.B. Josefa Piedras-Ross
Coordinadora administrativa
Mayra OVIEDO-PELL
Revista de Hematología, año 17, número 1, enero-marzo 2016, es una
publicación trimestral editada por la Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, A.C. San Francisco 1626, Desp. 406, Colonia
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5524-1112, 52 (55) 5534-1856, www.amehac.org.
Editor responsable: Guillermo J Ruiz-Argüelles. Reserva de Derechos al
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04-2013-012813573700-102. ISSN: 2448-4709, otorgado por el Instituto Nacional del Derecho de Autor. Certificado de Licitud de Título en
trámite. Certificado de Licitud de Contenido en trámite, otorgados por
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Impresa en Roma Color SA de CV. Pascual Orozco 70, colonia San Miguel Iztacalco, CP 08650, México, DF. Este número se terminó de imprimir el 20 de diciembre de 2015, con un tiraje de 500 ejemplares.
Las opiniones expresadas por los autores no necesariamente reflejan la
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Queda estrictamente prohibida la reproducción total o parcial de los
contenidos e imágenes de la publicación sin previa autorización de la
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Volumen 17, Núm. 1, enero-marzo, 2016
CONTENIDO
CONTENTS
EDITORIAL
EDITORIAL
1
1
El síndrome de desgaste (burnout) en el área de la salud
María Fernanda Vallejo-Villalobos
The burnout syndrome in healthcare workers
María Fernanda Vallejo-Villalobos
ARTÍCULOS ORIGINALES
ORIGINAL ARTICLES
3Evaluación subjetiva y personal de 70 congresos o reuniones de interés hematológico entre 2013 y 2015
José Rodríguez-Carrillo
8
Caracterización clínica de la eritrocitosis patológica de
altura
Ricardo Amaru, Teddy Quispe, Gina Torres, Josué Mamani,
María Aguilar, Hortencia Miguez, Rosario Peñaloza, Janeth
Velarde, Daniela Patón, Jhonny Ticona, Heriberto Cuevas
21
Plasma rico en factores de crecimiento leucocitario en
pacientes con parálisis cerebral
Juana María Sánchez-López, Jesús Alcaraz-Rubio, Antonio
Oliver-Iguace
3
ARTÍCULO ESPECIAL
SPECIAL ARTICLE
34
34
Consenso de leucemia mieloide crónica por hematólogos
del ISSSTE
Martha Alvarado-Ibarra, Mariela Cardiel-Silva, Alinka GarcíaCamacho, Lourdes González-González, Eleazar HernándezRuiz, Faustino Leyto-Cruz, Sergio José Loera-Fragoso, Mario
Martínez-Ramírez, Annel Martínez-Ríos, Jesús E MedinaCoral, Maricela Ortiz-Zepeda, Juan Manuel Pérez-Zúñiga,
Ena Marcela Ramos-León, Hilda Romero-Rodelo, Carlos
Silvestre Ron-Guerrero, Azucena Saavedra-González, Salvador Silva-López, Karina Silva-Vera, Ana Laura Tapia-Enríquez
8
21
A subjective and personal evaluation of 70 hematology
meetings in the period 2013-2015
José Rodríguez-Carrillo
Clinical characterization of high altitude pathological
erythrocytosis
Ricardo Amaru, Teddy Quispe, Gina Torres, Josué Mamani,
María Aguilar, Hortencia Miguez, Rosario Peñaloza, Janeth
Velarde, Daniela Patón, Jhonny Ticona, Heriberto Cuevas
Platelet-derived leukocyte growth factors in cerebral palsy
Juana María Sánchez-López, Jesús Alcaraz-Rubio, Antonio
Oliver-Iguace
Consensus on chronic myelogenous leukemia by hematologists of the ISSSTE
Martha Alvarado-Ibarra, Mariela Cardiel-Silva, Alinka GarcíaCamacho, Lourdes González-González, Eleazar HernándezRuiz, Faustino Leyto-Cruz, Sergio José Loera-Fragoso, Mario
Martínez-Ramírez, Annel Martínez-Ríos, Jesús E MedinaCoral, Maricela Ortiz-Zepeda, Juan Manuel Pérez-Zúñiga,
Ena Marcela Ramos-León, Hilda Romero-Rodelo, Carlos
Silvestre Ron-Guerrero, Azucena Saavedra-González, Salvador Silva-López, Karina Silva-Vera, Ana Laura Tapia-Enríquez
CASOS CLÍNICOS
CLINICAL CASES
63
63
67
Invasión al sistema nervioso central de mieloma múltiple
Yahveth Cantero-Fortiz, Andrés A León-Peña, Mónica
León-González, Guillermo J Ruiz-Delgado, Guillermo J
Ruiz-Argüelles
Enfermedad de Gaucher. Informe de una nueva mutación
Wilfrido Herrera-Olivares, Octavio Castelan-Cruz
67
Central nervous system involvement in multiple myeloma
Yahveth Cantero-Fortiz, Andrés A León-Peña, Mónica
León-González, Guillermo J Ruiz-Delgado, Guillermo J
Ruiz-Argüelles
Gaucher’s disease: A report of a new mutation
Wilfrido Herrera-Olivares, Octavio Castelan-Cruz
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Editorial
Rev Hematol Mex. 2016 ene;17(1):1-2.
El síndrome de desgaste (burnout)
en el área de la salud
The burnout syndrome in healthcare
workers
María Fernanda Vallejo-Villalobos
El síndrome de desgaste (burnout) lo describió en 1974 el psiquiatra estadounidense Herbert Freudenberg, quien lo definió
como un estado de fatiga o frustración que se produce por la
dedicación a una causa, forma de vida o relación que no produce
el refuerzo esperado.1
En 1982, la psicóloga estadounidense Cristina Maslach desarrolló el Maslach Burnout Inventory (MBI), que es un cuestionario
basado en las respuestas de los trabajadores ante diferentes
situaciones en su vida cotidiana laboral.2
En la actualidad el síndrome de desgaste se ha conceptualizado
como una respuesta al estrés laboral crónico que afecta a un gran
número de profesionistas. No existe una explicación clara acerca
de las causas que desencadenan este síndrome; sin embargo,
una de las teorías más aceptadas es la descrita por Maslach, en
la que el síndrome de desgaste se distingue por tres puntos principales: 1) el agotamiento emocional, 2) la despersonalización
o deshumanización, 3) la realización personal.
Se trataría, entonces, de un conjunto de conductas en el que
están implicados factores internos (valores personales) y externos
(laborales, organizacionales). Esta desmotivación como consecuencia de las condiciones laborales afecta negativamente la
calidad de vida del trabajador y, por consecuencia, la calidad
asistencial del mismo.
Residente de tercer año de la especialidad en Ciencias de Laboratorio Clínico, Clínica Ruiz de Puebla.
Estudios recientes demostraron que el síndrome de desgaste
en el área de la salud alcanza cifras alarmantes; los síntomas
principales son: agotamiento emocional, deshumanización,
Este artículo debe citarse como
Vallejo-Villalobos MF. El síndrome de desgaste
(burnout) en el área de la salud. Rev Hematol Mex.
2016 ene;17(1):1-2.
www.nietoeditores.com.mx
Correspondencia
QFB María Fernanda Vallejo Villalobos
Díaz Ordaz 808
72530 Puebla, Puebla, México
[email protected]
1
2016 enero;17(1)
Revista de Hematología
negativismo, falta de realización personal en el
trabajo e, incluso, cinismo hacia los pacientes.
El tema es motivo de preocupación por sus repercusiones en el ámbito personal y laboral. Un
sinnúmero de circunstancias pueden ser la causa
de estrés crónico en los profesionistas; sin embargo, la percepción personal y los mecanismos
de afrontamiento marcan la vulnerabilidad de
una persona a padecer el síndrome, razón que
explicaría por qué sólo algunos profesionistas
lo padecen en condiciones de igualdad en el
trabajo.3-5
En un estudio realizado por Shanafelt y colaboradores en la Clínica Mayo se demostró
que la prevalencia del síndrome de desgaste
aumentó considerablemente en la población
profesional en el periodo de 2011 a 2014; los
profesionistas del área de la salud registraron
el mayor aumento. En 2011 la prevalencia del
síndrome era de 45%, en tanto que en 2014 se
incrementó a 54%.5 En especial en el área de la
salud, los profesionistas se sienten satisfechos
con la carrera que eligieron desarrollar, pero
experimentan, por lo menos una vez, desgaste
profesional e insatisfacción con el equilibrio
trabajo-vida personal; las mujeres tienen mayor
riesgo de padecer el síndrome. En los residentes
de áreas de la salud la prevalencia del síndrome
de desgaste aparentemente es mayor.6
Shanafelt y colaboradores recomiendan que las
organizaciones de salud trabajen en conjunto
con sus trabajadores para fomentar un ambiente de compañerismo, flexibilidad y control;
también recomiendan implementar planes que
ayuden a promover el equilibrio trabajo-vida
personal.5,6
2
De manera individual, los profesionistas del área de
la salud deben procurar su bienestar identificando
sus valores personales y profesionales y actuando
con coherencia y responsabilidad cuando se enfrenten a conflictos relacionados con el equilibrio
trabajo-vida personal. Pueden desarrollarse cualidades y hábitos que promuevan la resiliencia del
profesionista en situaciones de estrés.
Todos los que laboramos en el área de la salud
estamos expuestos a sufrir este síndrome y parece
que la manera de tratar de evitarlo o de minimizarlo debiera ser el producto de la interacción
entre empleador y empleado y entre paciente y
trabajador de la salud. Más de la mitad de quienes nos desempeñamos en esta área sufriremos
alguna forma de este síndrome. Estar conscientes
de este tipo de riesgos, sin duda, contribuirá a
que mejoremos nuestra calidad de vida y nuestra
atención a los pacientes.
REFERENCIAS
1.
Freudenberg H. Staff burnout. J Soc Issues 1974;30:159165.
2.
Maslach Burnout Inventory (2nd ed.) Palo Alto: Consulting
Psychologists Press, 1986.
3.
Cebriá J, Segura J, Corbella S, Sos P y col. Rasgos de personalidad y burnout en médicos de familia. Atención Primaria
2001;27:459-468.
4.
Caballero-Martín MA, Bermejo-Fernández F, Nieto Gómez
R, Caballero-Martínez F. Prevalencia y factores asociados al burnout en un área de salud. Atención Primaria
2001;27:313-317.
5.
Shanafelt TD, Hasan O, Dyrbye LN, Sinsky C, et al. Changes
in burnout and satisfaction with work-life balance in physicians and the general US working population between 2011
and 2014. Mayo Clin Proc 2015;90:1600-1613.
6.
Dyrbye L, Shanafelt T. A narrative review on burnout experienced by medical students and residents. Med
Educ 2016;50:132-149.
Artículo original
Rev Hematol Mex. 2016 ene;17(1):3-7.
Evaluación subjetiva y personal
de 70 congresos o reuniones
de interés hematológico entre
2013 y 2015
Rodríguez-Carrillo J
Resumen
OBJETIVOS: analizar y evaluar algunas características de 70 actividades educativas identificadas en un periodo de 24 meses y proponer
propuestas de mejora para organizadores, asistentes y patrocinadores.
MATERIAL Y MÉTODO: se comunica una visión subjetiva y propositiva. Se contabilizaron todas las reuniones educativas en el periodo de
diciembre de 2013 a diciembre de 2015 en las que el autor fue testigo
presencial de sesiones mensuales, congresos, reuniones privadas con
servicio de alimentos y algunos cursos internacionales a los que asistieron hematólogos mexicanos. Se identificaron las reuniones organizadas por las Sociedades y Colegios de Hematología o por la industria
farmacéutica y se analizaron los temas presentados tres o más veces
en un periodo de seis meses, durante un año.
RESULTADOS: de 70 actividades educativas con interés hematológico
identificadas en 24 meses, las sociedades de hematología organizaron
14% y el resto (86%) fueron promovidas por la industria farmacéutica
con temas de enfermedades hematológicas malignas. En términos
de aprovechamiento educativo, sólo 20% se calificó arbitrariamente
como bueno.
CONCLUSIONES: en México existe una sobreoferta educativa en temas
de interés hematológico, en donde sólo 20% de las conferencias se
calificaron como “buenas”.
PALABRAS CLAVE: congresos, actividades educativas.
Rev Hematol Mex. 2016 Jan;17(1):3-7.
A subjective and personal evaluation of
70 hematology meetings in the period
2013-2015.
Rodríguez-Carrillo J
Abstract
OBJECTIVES: To analyze and assess some characteristics of 70 educational events identified in a period of 24 months and to do improvement
proposals for organizers, attenders and sponsors.
MATERIAL AND METHOD: A subjective and purposeful vision is presented. All educational meetings from December 2013 to December
www.nietoeditores.com.mx
Departamento de Medicina Transfusional, Hospital
México Americano, Guadalajara, Jalisco, México.
Recibido: octubre 2015
Aceptado: enero 2016
Correspondencia
Dr. José Rodríguez Carrillo
[email protected]
Este artículo debe citarse como
Rodríguez-Carrillo J. Evaluación subjetiva y personal
de 70 congresos o reuniones de interés hematológico entre 2013 y 2015. Rev Hematol Mex. 2016
ene;17(1):3-7.
3
2016 enero;17(1)
Revista de Hematología
2015 were counted; author was eye witness of monthly sessions, congresses, private meetings with food and some international courses to
Mexican hematologists assisted. Meetings organized by societies and
colleges of Hematology or by pharmaceutical industry were identified
and themes presented three or more times in a period of six months for
a year were analyzed.
RESULTS: Seventy educational events of hematological interest were
identified in a 24-month period. Hematology societies organized 14%
and the rest 86% were promoted by the pharmaceutical industry, mainly
with issues of malignant hematological diseases. Educational achievement was arbitrarily qualified as good only in 20% of the meetings.
CONCLUSIONS: In Mexico there is an educational saturation in topics
of hematological interest in which only 20% of the conferences were
qualified as “good”.
KEYWORDS: congresses; educational activities
ANTECEDENTES
Durante muchos años en México, la Jornada
Anual de la Agrupación Mexicana para el Estudio
de la Hematología AC (AMEH) representó el único
foro para comunicar resultados de proyectos de
investigación y recibir capacitación presencial.
Al esfuerzo de la AMEH se han incorporado las
Sociedades y los Colegios de Hematología y la
industria farmacéutica, comunican a los más de
700 médicos hematólogos mexicanos, una amplia
oferta educativa. Este artículo analiza y evalúa
algunas características de 70 actividades educativas identificadas en un periodo de 24 meses,
con lo que se ofrecen propuestas de mejora para
organizadores, asistentes y patrocinadores.
4
Departamento de Medicina Transfusional,
Hospital México Americano, Guadalajara,
Jalisco, México.
Correspondence
Dr. José Rodríguez Carrillo
[email protected]
Hematología o por la industria farmacéutica y se
analizaron los temas presentados tres o más veces en un periodo de seis meses, durante un año.
Para estimar de manera subjetiva la calidad de los
contenidos y el formato de las presentaciones,
se formularon las siguientes preguntas:
1. ¿El contenido de la conferencia respondió
a necesidades regionales de actualización?
2. ¿La presentación fue distinta y novedosa?
3. ¿Los asistentes tuvieron tiempo suficiente
para interactuar con el profesor?
MATERIAL Y MÉTODO
4. ¿Existió equilibrio comercial y científico?
Se contabilizaron todas las reuniones educativas
en el periodo de diciembre de 2013 a diciembre
de 2015 en las que el autor fue testigo presencial
de sesiones mensuales, congresos, reuniones
privadas con servicio de alimentos y algunos
cursos internacionales a los que asistieron médicos mexicanos. Se identificaron las reuniones
organizadas por las Sociedades y Colegios de
5. ¿Se extendió una constancia de asistencia con valor curricular ante el Consejo
Mexicano de Hematología?
Cuando la respuesta del autor fue Sí a alguna de
las preguntas anteriores se concedía un punto de
manera arbitraria; si la respuesta era No, no se
concedía ningún punto.
Rodríguez-Carrillo J. Evaluación de 70 congresos de interés hematológico
La calificación a obtener fue: buena: cinco
puntos; regular: tres a cuatro puntos; mala: uno
a dos puntos.
RESULTADOS
En 24 meses se contabilizaron 70 actividades
educativas; en promedio, 2.9 por mes. El 14%
de las reuniones lo organizó alguna sociedad
de Hematología: Agrupación Mexicana para el
Estudio de la Hematología AC (AMEH), Colegio
de Hematología del Noroeste (COLHNOR),
The conference; organizada por el Instituto
Nacional de Cancerología, Colegio Jalisciense
de Hematología AC (CJH), Sociedad Americana
de Hematología (ASH), Asociación Europea de
Hematología (EHA) y Sociedad Americana de
Oncología Clínica (ASCO). El resto (86%) estuvo
a cargo de la industria farmacéutica.
Destacaron seis temas por presentarse tres o
más veces en un periodo de seis meses en el
territorio nacional, organizados por la industria farmacéutica: mieloma múltiple, síndrome
mielodisplásico, neoplasias mieloproliferativas,
leucemia linfocítica crónica, leucemia aguda
linfoblástica y trombocitopenia inmunitaria
primaria. El 20% de las actividades obtuvo
calificación de buena y 80% de regular a mala
(Figura 1).
DISCUSIÓN
Los contenidos presentados en las reuniones
organizadas por las sociedades de Hematología los diseñó un comité científico con alguna
influencia del patrocinador; cuando la industria
farmacéutica convocaba se revisaron principalmente temas de enfermedades malignas
(mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico,
neoplasias mieloproliferativas, leucemia linfocítica crónica y leucemia aguda linfoblástica). En
el segundo semestre de 2015, los hematólogos
mexicanos fueron “expuestos” en 60 días a siete
Malo
Regular
Bueno
0
10
20
30
40
Porcentaje
50
60
Figura 1. Calificación de 70 actividades educativas.
reuniones acerca de trombocitopenia inmunitaria primaria (“fiebre de TIP”).
Fueron pocas las sesiones en las que se observó
una nutrida participación de preguntas y respuestas, lo que pudo verse influido por la repetición
de los temas, la carga horaria del programa, el
montaje del salón y ofrecer servicio de alimentos
a la mitad de la sesión (Cuadro 1).
También llamó la atención la similitud del material de presentación (Cuadro 2) en algunas
conferencias, a pesar de ser dictadas por un
profesor distinto, lo que permite suponer que la
industria farmacéutica proporcionó el material
didáctico.
Cuadro 1. Factores que limitan la interacción con el profesor
en reuniones educativas
•
•
•
•
Repetición de temas
Carga horaria
Montaje del salón
Ofrecer alimentos durante la sesión
Cuadro 2. Reuniones en las que el material de la presentación fue similar
• IV Simposio Iberoamericano de Síndromes Mielodisplásicos. Octubre 30-31, 2015. Puerto Vallarta, Jalisco.
• Sesión mensual del Colegio Jalisciense de Hematología, síndrome mielodisplásico, noviembre 9, 2015.
Guadalajara, Jalisco.
5
Revista de Hematología
No fue infrecuente observar a un experto que
tuvo que viajar diez mil kilómetros, participar 30
minutos y que, al terminar, se retirara con rapidez
para abordar el avión que lo llevaría a un destino
nacional para dictar la misma conferencia. Esta
logística acotaba la oportunidad de cambiar impresiones con el profesor visitante. El Dr. Carlos
Martínez Murillo, durante su gestión como presidente de la Asociación Mexicana para el Estudio
de la Hematología (2011-2013), implementó con
gran éxito las videoconferencias interactivas, que
trasmitían en vivo las sesiones mensuales. Ya es
tiempo de aprovechar la tecnología, contener
los costos y olvidar el romanticismo de querer
tomarnos la foto con el profesor.
En el periodo analizado destacaron tres reuniones por su organización y objetivos alcanzados
(Cuadro 3); el común denominador se resume
en una frase: “Mira lo que hago y dime cómo
mejorar”.
El aspecto ergonómico se pierde durante las
actividades prolongadas y puede disminuir el
aprovechamiento; en el Foro Nacional de Hemofilia (noviembre 8, 2014, Ciudad de México),
la Dra. Aideé Gibraltar Conde, del Servicio de
Rehabilitación de la Unidad Médica de Alta
Especialidad Dr. Victorio de la Fuente Narváez,
del IMSS, invitó a los asistentes a participar en
una breve sesión de ejercicios de activación
neuromuscular y trabajo de respiración con
Cuadro 3. Reuniones destacadas por su organización y
efecto educativo
• Taller experiencia con brentuximab vetodin en linfomas no Hodgkin (“The conference” Cancún, QR,
México, octubre de 2014, profesor Luis E Fayad del
Hospital MD Anderson, Estados Unidos)
• Curso mieloma múltiple y síndrome mielodisplásico,
17-20 de junio de 2015. Universidad de Navarra,
España, profesor Jesús San Miguel)
• Uso de los nuevos anticoagulantes “How I treat”
profesor Harry Roger Büller, MD, PhDAcademic Medical Center, Amsterdam, Netherlands; Congreso ASH
diciembre 3, 2015, Estados Unidos
6
2016 enero;17(1)
excelentes resultados. Algunos cursos internacionales incluyen la pausa para la salud en los
recesos.1
El segundo semestre del año se satura de
reuniones; las fechas muy cercanas entre sí y
ocasionalmente varias actividades coincidieron
en una misma semana y ciudad.
Al observar los principios éticos de credibilidad
y transparencia nadie pone en duda los beneficios de la interrelación del binomio sociedades
de Hematología-industria farmacéutica para el
desarrollo científico;2 sin embargo, es necesario
mantener una “sana distancia” entre ambas; los
promotores educativos deben gestionar patrocinios complementarios, con autoridades civiles
y universitarias, como la AMEH lo hizo por
muchos años, y agregar a la lista las cadenas de
los grandes hospitales y laboratorios clínicos privados para que ejerzan su responsabilidad social.
Por desgracia, la cultura del menor esfuerzo seduce a organizadores y asistentes. Se consigue
“apoyo” para la sesión académica mensual con
servicio de alimentos incluidos, consintiendo
que el tema y la orientación de la presentación
quede en manos del mecenas. Dicho de otra
manera: Nos estamos vendiendo por un plato
de lentejas.3
Al seguir las políticas del anglicismo “compliance” se cubren honorarios a los profesores
participantes. La relación de la industria farmacéutica con los médicos, el concepto de
“líder de opinión” y esta nueva generación de
profesores pagados y capacitados en advisory
boards, master classes o speaker training courses
es valientemente analizada por el Dr. Guillermo
J Ruiz Argüelles,4,5 quien cita declaraciones de
autores que describen a estos profesores pagados
como representantes disfrazados de la industria
farmacéutica, quienes, por cierto, ganan terreno
en la diseminación del conocimiento nuevo, por
Rodríguez-Carrillo J. Evaluación de 70 congresos de interés hematológico
lo que se recomienda estar atentos y diferenciar
entre la medicina “pseudoacadémica” y la verdaderamente académica.
Propuestas para organizadores y asistentes a
reuniones educativas
1. El diseño de un curso debe responder a la
epidemiologia de la región.
2. Que la AMEH ejerza liderazgo, registre y
difunda el calendario de cursos a nivel nacional.
3. Es recomendable que la industria farmacéutica
rediseñe el formato de sus actividades.
4. El apoyo de la industria farmacéutica se necesita, pero no debe ser irrestricto.
5. Los cursos y congresos requieren tener varias
fuentes de financiamiento.
6. Condicionar la entrega de un reconocimiento
de asistencia a la aprobación de una evaluación
poscurso.
7. Videograbar y distribuir a los hematólogos
mexicanos las conferencias de actividades locales y regionales.
8. Fortalecer el intercambio entre las sociedades
de Hematología nacionales.
9. Utilizar las tecnologías de la comunicación
para compartir casos problema.
10. Programar pausas para la salud en cursos de
más de una hora de duración.
ConclusioneS
En México existe una sobreoferta educativa en
temas de interés hematológico, pero sólo 20% de
las conferencias se calificaron como “buenas”.
La industria farmacéutica organizó 86% de las
actividades, en su mayor parte con una agenda
repetitiva de temas de enfermedades hematológicas malignas. “Mira lo que hago y dime cómo
mejorar” puede servir de guía cuando se planifique un curso o congreso. El segundo semestre
del año se satura de actividades.
Lo manifestado aquí es una visión subjetiva
y propositiva; no representa la opinión de las
sociedades de Hematología ni de la industria
farmacéutica; queda abierta la oportunidad de
retroalimentar los datos comunicados y evaluar
las reuniones futuras de manera prospectiva con
el fin de rediseñar los procesos y compartir la experiencia, al aprovechar el foro que proporciona
la Revista de Hematología de México.
Referencias
1.
Rejuvenation exercise, led by Anthony L Back, MD, Seattle
Cancer Care Alliance, 3.40-3.50 h. Cancer survivorship
symposium: Advancing Care and Research. January 15-16,
2016. San Francisco, CA, USA.
2.
Zamarriego Izquierdo JF. Relación entre el médico y la
industria farmacéutica. ¿Cómo debe ser? Medicina clínica
2008;130:298-299.
3.
Ruiz-Argüelles GJ. Sobre las lentejas, los profesionales de
la salud y la industria farmacéutica. En: Narrativa Médica
en los 150 años de la Academia Nacional de Medicina.
2014;1:225-228.
4.
Ruiz-Argüelles GJ. Reflexiones sobre las relaciones entre
médicos e industria farmacéutica. Rev Invest Clín Méx
1997;49:79-80.
5.
Ruiz-Argüelles GJ. A new breed in the teaching of medicine:
Paid lecturers, trainers or speakers? Acta Haematol 2016;
135:191-192.
7
Artículo original
Rev Hematol Mex. 2016 ene;17(1):8-20.
Caracterización clínica de la
eritrocitosis patológica de altura
Amaru R, Quispe T, Torres G, Mamani J, Aguilar M, Miguez H, Peñaloza R,
Velarde J, Patón D, Ticona J, Cuevas H
Resumen
ANTECEDENTES: la baja presión de oxígeno en grandes alturas y tiempos de exposición distintos a los que vivieron los tibetanos y los andinos
permitieron una selección natural y adaptación genética diferente en
cada una de las poblaciones. En la región de Los Andes existen habitantes que padecen eritrocitosis de características propias, en relación
con otras eritrocitosis.
OBJETIVO: describir la eritrocitosis patológica de altura, eritrocitosis
propia de la población andina.
MATERIAL Y MÉTODO: estudio descriptivo que incluyó 40 muestras
de sangre periférica y médula ósea para establecer la caracterización
biológica. Además, 175 sujetos fueron evaluados para determinar sus
características clínicas; todos eran varones que radicaban en las ciudades de La Paz y El Alto, a 3,600 y 4,000 msnm, respectivamente. El
seguimiento clínico consideró estudios biomoleculares y evaluaciones
en consultorio externo.
RESULTADOS: los pacientes con eritrocitosis patológica de altura tuvieron
la hemoglobina y el hematócrito moderadamente elevados; sin embargo,
la hemoglobina fetal y la metahemoglobina fueron normales. El índice de
reticulocitos estaba aumentado, la concentración de eritropoyetina sérica
era normal, no tenía mutación del gen Jak2V617F y la apoptosis celular estaba retardada, en relación con los controles sanos. Las manifestaciones
clínicas fueron síntomas de hiperviscosidad sanguínea y cianosis.
CONCLUSIONES: la eritrocitosis patológica de altura es una nueva
entidad clínica de características propias, que se manifiesta en habitantes nativos de Los Andes. Las características biomoleculares más
representativas son la concentración de eritropoyetina sérica normal,
apoptosis celular retardada, presencia de colonias BFU-E endógenas y
ausencia de mutación del gen JAK2V617F. La manifestación clínica más
importante es la ausencia de episodios trombóticos en relación con
eritrocitosis secundaria y policitemia vera.
PALABRAS CLAVE: eritrocitosis patológica de altura, eritrocitosis.
Rev Hematol Mex. 2016 Jan;17(1):8-20.
Unidad de Biología Celular, Facultad de Medicina,
Universidad Mayor de San Andrés, La Paz, Bolivia.
Clinical characterization of high altitude
pathological erythrocytosis.
Recibido: octubre 2015
Amaru R, Quispe T, Torres G, Mamani J, Aguilar M, Miguez M, Peñaloza R,
Velarde J, Patón D, Ticona J, Cuevas H
Dr. Ricardo Amaru
[email protected]
Abstract
BACKGROUND: Low partial pressure of oxygen at high altitudes and different exposure times of Tibetan and Andean populations have allowed a
8
Aceptado: enero 2016
Correspondencia
Este artículo debe citarse como
Amaru R, Quispe T, Torres G, Mamani J y col. Caracterización clínica de la eritrocitosis patológica
de altura. Rev Hematol Mex. 2016 ene;17(1):8-20.
www.nietoeditores.com.mx
Amaru R y col. Eritrocitosis patológica de altura
natural selection and genetic adaptation that differ from each one. In The
Andes region, there are dwellers affected by a type of erythrocytosis that
has own characteristics in relation to other pathological erythrocytosis.
OBJECTIVE: To describe a specific erythrocytosis of the Andean population: high altitude pathological erythrocytosis (HAPE).
MATERIAL AND METHOD: A descriptive study that included 40 peripheral blood and bone marrow samples to establish the biological
characterization. Then, 175 subjects were evaluated to determine
the clinical characteristics. Subjects were all men living in La Paz
and El Alto cities (Bolivia) at 3,600 and 4,000 m.a.s.l., respectively.
Clinical follow-up considered biomolecular studies and outpatient
assessments.
RESULTS: HAPE patients reflected an increased hemoglobin and
hematocrit; however, fetal hemoglobin and methemoglobin levels
were normal. Likewise, reticulocytes rate was increased; serum
erythropoietin concentration was normal, there was no mutation of
JAK2V617F gene and the apoptosis was delayed in relation to normal
controls. The clinic was represented by hyperviscosity syndrome
and cyanosis.
CONCLUSIONS: High altitude pathological erythrocytosis is a new
clinical entity with own characteristics and it is present in Andean dwellers. The most representative biomolecular features were normal serum
erythropoietin levels, delayed apoptosis, presence of endogenous BFU-E
colonies and no JAK2V617F gene mutation. The most important clinical
feature was the absence of thrombotic events in relation to secondary
erythrocytosis and polycythemia vera.
KEYWORDS: high altitude pathological erythrocytosis; erythrocytosis
ANTECEDENTES
El estudio de determinados cambios evolutivos
del genoma humano y, en particular, de la repercusión de las condiciones ambientales extremas
ha proporcionado información valiosa acerca de
la biología humana de las poblaciones nativas del
Tíbet y Los Andes, que colonizaron regiones de
grandes alturas desde hace 25,000 y 11,000 años,
respectivamente.1-3 En la actualidad, alrededor de
3 millones de personas residen en el Tíbet y 35
millones en Los Andes.4-8 La baja presión de oxígeno en grandes alturas y tiempos de exposición
Unidad de Biología Celular, Facultad de Medicina, Universidad Mayor de San Andrés,
La Paz, Bolivia.
Correspondence
Dr. Ricardo Amaru
[email protected]
distintos a los que vivieron ambas poblaciones
permitieron una selección natural y adaptación
genética de manera diferente.9-11 Los tibetanos
montañeses, gracias a la selección positiva de
genes implicados en el control de la eritropoyesis, evolucionaron hacia una concentración de
hemoglobina similar a la de los habitantes a nivel
del mar; mientras que los andinos evolucionaron
a una concentración de hemoglobina elevada,
en relación con los habitantes a nivel del mar;
esto debido probablemente a mecanismos de
selección genética distintos o por un periodo
insuficiente de exposición a grandes alturas.12-15
9
2016 enero;17(1)
Revista de Hematología
La eritropoyesis, proceso de proliferación y diferenciación de la línea eritroide, desde células
progenitoras hematopoyéticas hasta eritrocitos,
está regulada por un delicado equilibrio entre
la proliferación y la apoptosis de los eritrocitos.
La citocinas hematopoyéticas juegan un papel
decisivo en la regulación de este equilibrio homeostásico y la falta de estas citocinas inducen
a la apoptosis celular. La eritropoyetina es una
citocina hematopoyética de linaje específico,
importante en la proliferación, diferenciación y
supervivencia de la línea eritroide. Asimismo, todos esos procesos están regulados por proteínas
antiapoptósicas que involucran a los reguladores
Bcl-XL y Bim, de la familia Bcl-2.16-18
La eritrocitosis es el incremento patológico de la
masa eritrocitaria en la sangre circulante; ocurre
por encima del límite normal establecido en
cada región y está asociada con aumento de la
hemoglobina y del hematócrito.19-21 El cuadro clínico de las eritrocitosis patológicas se manifiesta
mediante síntomas de hiperviscosidad sanguínea
y complicaciones sistémicas. Los síntomas de
hiperviscosidad se caracterizan por cefaleas,
parestesias, acúfenos, hipersomnias, disneas,
alteraciones del estado de conciencia, visión
borrosa y mialgias;22 las principales complicaciones sistémicas se caracterizan por episodios
trombóticos, hipertensión arterial sistémica,
hipertensión arterial pulmonar, hemorragia e
insuficiencia cardiaca congestiva.23
Los síntomas de hiperviscosidad son característica común de las principales eritrocitosis
patológicas;23,24 sin embargo, cada una de éstas
tiene síntomas adicionales que distinguen una
de otra. La eritrocitosis secundaria por lo general
manifiesta una afección cardiopulmonar;25,26
mientras que la policitemia vera tiene síntomas
propios de enfermedades neoplásicas.27-29 El
punto de corte de los valores de hemoglobinahematócrito en el diagnóstico de eritrocitosis en
una población depende de muchas variables, en-
10
tre ellas: edad, género, raza y lugar de residencia;
por ejemplo, en la ciudad de La Paz, Bolivia, se
considera eritrocitosis cuando el paciente tiene
hemoglobina superior a 18 g/dL en mujeres y
superior a 19 g/dL en varones.23 Este estudio tiene
el objetivo de describir la eritrocitosis patológica
de altura como una nueva entidad clínica propia
de los habitantes de grandes alturas.
MATERIAL Y MÉTODO
Estudio descriptivo que incluyó 40 muestras de
sangre periférica y médula ósea para establecer
la caracterización biológica; además, se evaluaron 175 sujetos para determinar características
clínicas.
Muestras
Previo consentimiento informado, se obtuvieron
muestras de aspirado de médula ósea y sangre
venosa periférica. Para establecer las características biológicas de la eritrocitosis patológica
de altura se obtuvieron 10 muestras de sujetos
sanos, que fueron los controles, y 30 muestras
de pacientes con eritrocitosis patológicas. El estudio clínico incluyó a 175 sujetos distribuidos
en controles sanos, pacientes con eritrocitosis
patológica de altura, eritrocitosis secundaria y
policitemia vera. Todos los sujetos estudiados
eran varones que radicaban en las ciudades de La
Paz y El Alto, en Bolivia, a 3,600 y 4,000 msnm,
respectivamente. Los datos clínicos se recolectaron de la historia clínica de cada paciente.
Estudios de laboratorio
Las concentraciones de hemoglobina y hematócrito se obtuvieron de las muestras de
sangre venosa periférica depositadas en tubos
Vacutainer con EDTA (BectonDickinson, Estados
Unidos) y procesadas en un contador hematológico automático (Micro 60, Estados Unidos).
Para confirmar los resultados se realizaron es-
Amaru R y col. Eritrocitosis patológica de altura
tudios con técnicas manuales, utilizando una
microcentrífuga (Hawksley, Inglaterra) para el
hematócrito y técnica colorimétrica (Unico
1200 Spectrophotometer, Estados Unidos) para
la concentración de hemoglobina.5
La concentración de hemoglobina fetal se estableció por método fotocolorimétrico, con el
equipo Emoglobina Fetale Kit (Globe Diagnostic, Italia) en un espectrofotómetro (Unico1200
Spectrophotometer, Estados Unidos); la metahemoglobina se determinó mediante el método
de Malloy-Evelyn. La determinación de la concentración de hemoglobina fetal se revalidó por
HPLC (high pressure liquid chromatography).6,7
El recuento de reticulocitos se realizó mediante
microscopia, previa tinción con azul brillante
de cresil; la determinación de eritropoyetina
sérica se realizó en muestras de sangre venosa
periférica depositadas en tubos Vacutainer SST
II Advance (Becton Dickinson, Plymouth, Reino
Unido), con el método de ELISA, utilizando equipo comercial (R&D System, Estados Unidos) y
un lector Stat Fax 2100 (Awareness Technologies
Inc., Estados Unidos). Estos datos se revalidaron
con la técnica de quimioluminiscencia.
La cuantificación de leucocitos y plaquetas se
realizó en la sangre venosa periférica obtenida
en tubos con EDTA (Becton Dickinson, Estados
Unidos) y procesados en un contador hematológico automatizado (Micro 60, Estados Unidos).
La gasometría se determinó mediante un gasómetro automatizado (Critical Care Xpress,
Nova Biomedical, Reino Unido); la medición
se realizó en muestras de sangre obtenidas de
la arteria radial.
Con el método fenol-cloroformo se extrajo ADN
de las células mononucleares de la médula
ósea para evaluar la mutación del gen Jak2V617F.
Para la amplificación por reacción en cadena
de la polimerasa se usaron 100 ng de ADN,
50 pM de los oligos JAK2R (5’ CTGAATAGTCCTACAGTGTTTTCAGTTTCA3’), JAK2F (5’
AGCATTTGGTTTTAAATTATGGAGTATATT3’)
y JAK2FWT (5’ ATCTATAGTCATGCTGAAAGTAGGAGAAAG3’). La hibridación se realizó a
59°C, seguida de 35 ciclos de amplificación.
El producto de la reacción en cadena de la polimerasa se separó en gel de agarosa a 2%; se
observó la banda de 364 bp, correspondiente
al exón 12 del gen Jak2 no mutado, y la banda
203 bp, correspondiente al gen Jak2V617F mutado.
Para el cultivo celular, las células progenitoras hematopoyéticas de la médula ósea se separaron por
centrifugación en gradiente de densidad Histopaque 1077 (Sigma-Aldrich, Estados Unidos), luego
se lavaron con tampón de lisis y RPMI1640 con
suero fetal bovino a 2%; posteriormente se identificaron y cuantificaron por citometría de flujo con
anti-CD34; por último, la viabilidad se determinó con azul de tripano. Se cultivaron 2x105cel/
mL de células progenitoras hematopoyéticas en
cajas de Petri de 33 mm con grilla, en 1 mL de
metilcelulosa (MethoCult H4230 Without Epo,
StemCell Technologies, Canadá), penicilina 250
UI/mL, estreptomicina 50 μg/mL y suplementadas
con y sin 2 UI/mL de eritropoyetina. Los cultivos
se realizaron a 37ºC y 5% de CO2 y la lectura de
las colonias BFU-E se realizó a los días 7 y 14, de
acuerdo con los criterios estandarizados.
La sensibilidad de las células progenitoras hematopoyéticas a la eritropoyetina se determinó por técnica
de cultivo celular; para ello se cultivaron 2x105 cel/
mL de estas células en medio de metilcelulosa
(Metho Cult 4531medium, StemCell Technologies
Inc, Vancouver, Canadá) con penicilina 250 UI/
mL, estreptomicina 50 μg/mL y suplementadas con
eritropoyetina a las siguientes concentraciones: 0,
0.03, 0.06, 0,125, 0.250 y 2 U/mL.
El estudio de la apoptosis celular se realizó con
las técnicas ADN ladder, cultivo de colonias
11
2016 enero;17(1)
Revista de Hematología
BFU-E y anexina V/7AAD. a) Para el ADN ladder
se cultivaron 5x106cel/mL de células mononucleares en 700 μL de RPMI-1640 con 300 μL de
suero fetal bovino, 2 nM de L-glutamina, 250 UI
de penicilina, 50 mg de estreptomicina y 2 UI/mL
de eritropoyetina. Los cultivos se realizaron en
placas CCW (Corning Cell Well, Estados Unidos)
a 37°C y 5% de CO2; se cultivaron durante 1, 2,
7 y 14 días; luego, estas células fueron adquiridas, lavadas con fosfato salino (PBS) y lisadas en
solución de guanidinio; luego fueron expuestas a
proteasa K. Se procedió a la incubación de células a 58ºC por 60 minutos, para luego separarlas
mediante electroforesis en gel de agarosa a 2%.
El patrón de ADN ladder se visualizó y fotografió
bajo luz ultravioleta. b) Para el cultivo de BFU-E
se usaron 2x105 cel/mL de células progenitoras
hematopoyéticas en metilcelulosa (Metho Cult
4531medium, StemCell Technologies Inc., Vancouver, Canadá) con 250 UI/mL de penicilina, 50
μg/mL de estreptomicina y 2 UI/mL de eritropoyetina. Los cultivos se realizaron en cajas de Petri
de 35 mm, a 37°C y 5% de CO2 durante 14 días.
La lectura de BFU-E se realizó de acuerdo con
los criterios estandarizados. c) Para la técnica de
anexina-V/7AAD (BectonDickinson, Pharmigen,
Estados Unidos) se cultivaron 5x106cel/mL de
células mononucleares en RPMI-1640 a 30%
de suero fetal bovino con 2 nM de L-glutamina,
250 UI de penicilina, 50 μg de estreptomicina y
2 UI/mL de eritropoyetina por 48 horas; posteriormente las células se marcaron con anexina
V/7AAD, de acuerdo con las recomendaciones
del fabricante y se evaluaron en un citómetro de
flujo FASCAN (Becton Dikinson, Estados Unidos).
12
de la saturación de oxígeno: cianosis periférica;
d) hipervolemia: facies pletórica, ingurgitación
venosa y edema; e) complicaciones: episodios
trombóticos, hipertensión arterial sistémica,
hipertensión arterial pulmonar, hemorragia e
insuficiencia cardiaca congestiva. El diagnóstico de los eventos trombóticos se confirmó con
ecografía doppler y tomografía axial computada.
RESULTADOS
Los resultados obtenidos mediante los diversos
procedimientos realizados se detallan en el Cuadro 1, que describe las características biológicas;
el Cuadro 2 comunica las características clínicas
observadas en cada grupo, principalmente en la
eritrocitosis patológica de altura.
Caracterización biológica de la eritrocitosis
patológica de altura
Concentraciones de hemoglobina y hematócrito
Seguimiento de los pacientes
Los sujetos sanos tuvieron un valor medio de
hemoglobina de 15.9 g/dL (hematócrito: 50.5%);
los pacientes con eritrocitosis patológica de altura
tuvieron hemoglobina de 20.2 g/dL (hematócrito:
62%), los pacientes con eritrocitosis secundaria
reportaron hemoglobina de 22.9 g/dL (hematócrito:
71%); finalmente, los pacientes con policitemia
vera resultaron con hemoglobina de 20.3 g/dL
(hematócrito: 63%). De esta manera se evidenció
que los pacientes con eritrocitosis patológica de
altura tienen la hemoglobina y el hematócrito
estadísticamente diferentes a los pacientes con
eritrocitosis secundaria y a los controles sanos,
pero similares a los pacientes con policitemia vera.
Se realizó de manera mensual, en consultorio externo. Los signos y síntomas evaluados fueron: a)
hiperviscosidad sanguínea: cefaleas, parestesias,
acúfenos, hipersomnias, disneas y alteraciones
del estado de conciencia; b) aumento de la
masa eritrocitaria: hiperemia; c) disminución
Las concentraciones de hemoglobina en condiciones normales y de enfermedad dependen
de la edad, género, grupo étnico y altura de
residencia (Amaru-Prchal, datos no publicados). Los valores normales de los habitantes
adultos de las ciudades de La Paz y El Alto,
Amaru R y col. Eritrocitosis patológica de altura
Cuadro 1. Características biológicas de la eritrocitosis patológica de altura
Controles sanos
(n=10)
Eritrocitosis patológica Eritrocitosis secundaria
de altura (n=10)
(n=10)
Hemoglobina g/dL (DS)
15.9 (±0.6)
Hemoglobina fetal % (mediana e 0.46 (0.27-0.55)
intervalos)
MetHb % (mediana e intervalos) 0.63 (0.98-0.40)
Hematócrito % (DS)
50.5 (±2.7)
Índice de reticulocitos % (DS)
1.3 (±0.3)
Leucocitos x103/mL (DS)
6.3 (±1.6)
Plaquetas x103/mL (DS)
273 (±80)
Eritropoyetina sérica mU/mL (DS)
10.0 (±1.7)
pH
7.39 (±0.01)
pCO2 (mmHg)
30 (±0.1)
pO2 (mmHg)
60.2 (±0.4)
Sat O2 (%)
93.2 (±1.6)
Mutación Jak2 V617F
0/10
BFU-E autónomos, núm. (intervalos)
0
Hipersensibilidad a Epo
0/3
Apoptosis celular
Normal
Policitemia vera
(n=5)
20.2(±0.8)
0.57 (0.36-0.72)
22.9 (±1.1)
0.76 (0.31-1.24)
20.3 (±2.5)
0.44 (±0.28-0.84)
0.43 (0.24-2.35)
62.1 (±3.7)
2.9 (±1.3)
7.2 (±1.9)
229 (±58)
10.5 (±1.1)
7.41 (±0.02)
34.1 (±3.3)
49.9 (±4.3)
86.1 (±3.8)
0/10
11 (2-25)
3/3
Retardada
0.34 (0.28-0.99)
70.7 (±3.7)
3.6 (±1.2)
6.6 (±1.7)
193 (±54)
30.5 (±2.8)
7.39 (±0.02)
37.8 (±3.5)
43.4 (±1.6)
78.3 (±2.7)
0/10
0
0/3
Normal
0.29 (0.11-0.82
63.4 (±5.9)
2.1 (±0.3)
16.6 (±4.8)
604 (±177)
2.1 (±0.6)
7.42
27.5
48.3
91
5/5
46 (25-70)
3/3
Retardada
Cuadro 2. Características clínicas de la eritrocitosis patológica de altura
Número de pacientes
Masculino/femenino
Edad en años (mediana e intervalos)
Cefalea, n (%)
Parestesias, n (%)
Acúfenos, n (%)
Hipersomnia, n (%)
Disnea, n (%)
Cianosis, n (%)
Episodio trombótico, n (%)
Hipertensión arterial sistémica, n (%)
Controles sanos
Eritrocitosis
patológica de altura
Eritrocitosis
secundaria
Policitemia
vera
15
15/0
36.5 (28-46)
NA
NA
NA
NA
NA
NA
0
0
17
17/0
49.3 (43-71)
17 (100)
17 (100)
9 (53)
8 (47)
17 (100)
17 (100)
0
2 (12)
51
51/0
51.2 (36-76)
51 (100)
51 (100)
24 (47)
24 (47)
51 (100)
51 (100)
6 (11)
25 (49)
8
6/2
61 (56-73)
8 (100)
5 (62)
3 (50)
1 (12)
8 (100)
8 (100)
2 (25)
1 (12.5)
El estudio se realizó con sujetos masculinos para eliminar el factor de confusión género, debido a la acción inhibitoria de la
heritropoyesis de las hormonas femeninas.
Bolivia, son de 14 a 17 g/dL, en las mujeres, y
de 15 a 18 g/dL en los varones. Se consideraron
eritrocitosis patológicas las concentraciones de
hemoglobina mayores de 18 g/dL en las mujeres y mayores de 19 g/dL en los varones; estos
puntos de corte se determinaron al considerar
la existencia del síndrome de hiperviscosidad
sanguínea en más de 80% de los pacientes.
Hemoglobina fetal y metahemoglobina
Los controles sanos reportaron una concentración media de hemoglobina fetal de 0.46%
(metahemoglobina: 0.63%), los pacientes
con eritrocitosis patológica de altura tuvieron
hemo-globina fetal de 0.57% (metahemoglobina: 0.43%), los pacientes con eritrocitosis
13
2016 enero;17(1)
Revista de Hematología
Reticulocitos
Los controles sanos reportaron una media de
índice de reticulocitos de 1%, los pacientes con
eritrocitosis patológica de altura tuvieron 3%; con
eritrocitosis secundaria 4% y con policitemia vera
2%. El análisis estadístico realizado para verificar
las diferencias entre grupos evidenció que las eritrocitosis patológicas (eritrocitosis patológica de
altura, eritrocitosis secundaria y policitemia vera)
reportaron un incremento del índice de reticulocitos, pero sin diferencias estadísticas entre ellas.
Concentraciones de eritropoyetina sérica
Los controles sanos tuvieron una media de eritropoyetina sérica de 10 mU/mL; los pacientes con
eritrocitosis patológica de altura, 10.5 mU/mL;
con eritrocitosis secundaria, 30.5 mU/mL y con
policitemia vera, 2.1 mU/mL. Estos datos reflejaron
que la concentración de eritropoyetina sérica en
pacientes con eritrocitosis patológica de altura fue
normal, elevada en los pacientes con eritrocitosis
secundaria y disminuida en los sujetos con policitemia vera (Figura 1).
Leucocitos y plaquetas
Los grupos estudiados reportaron una media de
leucocitos y plaquetas de 6.300/µL. Los controles
sanos tuvieron 273,000/µL; los pacientes con eritrocitosis patológica de altura tuvieron 7,200/µL
y 229,000/µL; con eritrocitosis secundaria 6,600/
µL y 193,000/µL; y con policitemia vera, 16,600/
µL y 604,000/µL.
14
120
Eritropoyetina sérica (mUl/mL)
secundaria tuvieron hemoglobina fetal de 0.76%
(metahemoglobina: 0.34%) y con policitemia
vera reportaron hemoglobina fetal de 0.44%
(metahemoglobina: 0.29%). De acuerdo con
los valores citados, la hemoglobina fetal y la
metahemoglobina en pacientes con eritrocitosis
patológica de altura, eritrocitosis secundaria y
policitemia vera fueron normales.
100
80
60
40
20
0
CS
EPA
ES
PV
Figura 1. Concentración de eritropoyetina sérica.
CS: controles sanos; EPA: eritrocitosis patológica de altura; ES: eritrocitosis secundaria; PV: policitemia vera.
Los datos analizados reflejan que los pacientes
con policitemia vera tuvieron leucocitosis y
trombocitosis; mientras que los pacientes con
eritrocitosis patológica de altura y eritrocitosis
secundaria reportaron valores normales. La
leucocitosis y la trombocitosis son características de la policitemia vera, afección neoplásica
mieloproliferativa que daña la línea mieloide.
Gasometría arterial
Se observó que el pH de los cuatro grupos estudiados fue normal; la pCO2 estuvo elevada en la
eritrocitosis secundaria y en la eritrocitosis patológica de altura, pero más en la primera; la pO2
estuvo disminuida en la eritrocitosis secundaria y
en la eritrocitosis patológica de altura, pero más
disminuida en la primera, y la saturación de O2
estuvo disminuida en la eritrocitosis secundaria y
en la eritrocitosis patológica de altura (Cuadro 3).
El incremento de pCO2, la disminución de pO2
y Sat O2 reportados en la eritrocitosis secundaria
probablemente se debieron a hemoglobina-hematócrito elevados, además del origen pulmonar
que dificultó el intercambio gaseoso en este
grupo de pacientes.
Amaru R y col. Eritrocitosis patológica de altura
Cuadro 3. Gasometría arterial
Controles sanos
n=10
Eritrocitosis patológica de
altura n=15
Eritrocitosis secundaria
n=10
Policitemia vera
n=5
7.39±0.01
30±0.1
60.2±0.4
93.2±1.6
7.41±0.02
34.1±3.3
49.9±4.3
86.1±3.8
7.39±0.02
37.8±3.5
43.4±1.6
78.3±2.7
7.42±0.02
27.5±3.8
48.3±3.4
91±2.6
pH (mmHg)
paCO2 (mmHg)
paO2 (mmHg)
Sat O2 (%)
Mutación del gen Jak2V617F
Los pacientes con policitemia vera tuvieron mutación del gen Jak2V617F, mientras que las muestras de
los controles sanos y de los pacientes con eritrocitosis patológica de altura y eritrocitosis secundaria
no tuvieron la mutación de este gen (Figura 2).
BFU-E endógenas
Asimismo, se observó un crecimiento autónomo
de las colonias eritrocitarias BFU-E (BFU-E endógenas) en los pacientes con policitemia vera y
eritrocitosis patológica de altura, aunque el número de colonias fue menor en esta última (Figura 3).
Sensibilidad de las células progenitoras
hematopoyéticas en la eritropoyetina
Apoptosis celular
Los estudios evidenciaron que los progenitores
eritropoyéticos de los pacientes con eritrocitosis
patológica de altura tuvieron apoptosis celular
retardada, en relación con los controles sanos
(Figuras 5 a 7).
Caracterización clínica de la eritrocitosis
patológica de altura
Cefalea
En nuestro estudio, todos los pacientes con
eritrocitosis patológicas tuvieron cefalea, que
constituyó el síntoma más frecuente y el primer
Número de CEE
La evaluación de este experimento evidenció que
estas células en los pacientes con eritrocitosis
patológica de altura y policitemia vera son hipersensibles a la eritropoyetina, mientras que estas
mismas células en los controles sanos y en los pa-
cientes con eritrocitosis secundaria respondieron
de manera normal a la eritropoyetina (Figura 4).
Figura 2. Mutación del gen Jak2V617F.
EPA: eritrocitosis patológica de altura; ES: eritrocitosis
secundaria; PV: policitemia vera.
50”
45”
40”
35”
30”
25”
20”
15”
10”
5”
0”
CS
EPA
ES
PV
Figura 3. BFU-E endógenas de pacientes con eritrocitosis patológicas.
CS: controles sanos; EPA: eritrocitosis patológica de altura; ES: eritrocitosis secundaria; PV: policitemia vera.
15
2016 enero;17(1)
Revista de Hematología
BFU-E %
100
80
60
40
20
0
0
0.03
CS
0.06
0.125
Epo mU/mL
EPA
ES
0.25
2
PV
Figura 7. Apoptosis con técnica anexina-V/7AAD.
Figura 4. Sensibilidad a eritropoyetina.
CS: controles sanos; EPA: eritrocitosis patológica de altura; ES: eritrocitosis secundaria; PV: policitemia vera.
motivo de consulta médica. La cefalea fue de
tipo indefinido, la mayoría de los pacientes la
describió como “pesadez”, ubicada usualmente
en la región occipital, de intensidad moderada a
leve, con manifestación en las mañanas; algunas
veces los pacientes se despertaron por el dolor.
Parestesia
Figura 5. Apoptosis con técnica ADN ladder.
CS: controles sanos; EPA: eritrocitosis patológica de
altura; PV: policitemia vera.
Número de BFU-E
160
Acúfenos
120
80
40
0
Todos los pacientes con eritrocitosis patológica
de altura y eritrocitosis secundaria tuvieron
parestesias; sólo 62% de los pacientes con
policitemia vera manifestaron esta afección. La
parestesia apareció generalmente en los miembros superiores e inferiores; inició durante la
noche, mientras los pacientes dormían y usualmente se asoció con la falta de movimiento.
7
CS
14
días
EPA
21
ES
De los pacientes con eritrocitosis, 50% tuvo esta
afección, descrita como silbido, soplo o chirrido, que se exacerbaba durante la noche, pero
remitió luego de las primeras sangrías.
PV
Hipersomnia
Figura 6. Apoptosis de colonias BFU-E.
CS: controles sanos; EPA: eritrocitosis patológica de altura; ES: eritrocitosis secundaria; PV: policitemia vera.
Los números representan los días de lectura de las
colonias.
16
De los pacientes con eritrocitosis patológica
de altura y eritrocitosis secundaria, 47% tuvo
hipersomnia y sólo 12% de los pacientes con
policitemia vera manifestaron esta afección.
Amaru R y col. Eritrocitosis patológica de altura
Disnea
Se observó como síntoma común en pacientes
con eritrocitosis patológicas; se reportó de medianos esfuerzos y con frecuencia asociada con
palpitaciones precordiales.
Prurito
Éste se manifestó en 50% de los pacientes con policitemia vera, por lo general se evidenció después
de las duchas con agua caliente; en contraste, los
pacientes con eritrocitosis patológica de altura y
eritrocitosis secundaria no tuvieron este síntoma.
Hiperemia
Todos los pacientes con eritrocitosis patológicas
tuvieron hiperemia; se evidenció que a mayor
concentración de hemoglobina-hematócrito,
mayor fue la hiperemia; ésta se manifestó con
más evidencia en la palmas, los labios y los
lóbulos de las orejas.
Cianosis periférica
Los pacientes con eritrocitosis tuvieron diversos
grados de cianosis, desde leves hasta los más
severos, evidenciables principalmente en los
pulpejos de los dedos, los labios y los lóbulos de
la oreja; los pacientes con hábitos de tabaquismo tuvieron cianosis más severas, al igual que
aquéllos con afecciones pulmonares.
Hipervolemia
Los signos de ésta se caracterizaron por facies
pletórica, ingurgitación venosa y edema en los
miembros inferiores. Estos signos afectaron con
mayor intensidad a los pacientes con hemoglobina-hematócrito muy incrementados.
Complicaciones de las eritrocitosis
Episodio trombótico
El 25% de los pacientes con policitemia vera tuvieron episodio trombótico, seguido de los pacientes
con eritrocitosis secundaria, con 12%; mientras
que los sujetos con eritrocitosis patológica de altura
no reportaron estos episodios (Figura 8). El evento
trombótico observado con mayor frecuencia fue la
trombosis venosa profunda, mientras que la trombosis mesentérica, la tromboembolia pulmonar y la
trombosis en la vena porta fueron poco frecuentes.
Estas tres últimas condiciones, por lo general, se
asociaron con comorbilidades como obesidad mórbida, dislipidemia e hipertensión arterial sistémica
(Cuadro 4).
Hipertensión arterial sistémica
El 13% de los pacientes con eritrocitosis patológica
de altura y 49% de los pacientes con eritrocitosis
secundaria manifestaron hipertensión arterial sistémica. Estas complicaciones se normalizaron luego
de las sangrías, con excepción de los pacientes con
eritrocitosis secundaria (12%), que continuaron
con este síntoma y tuvieron comorbilidades como
obesidad y dislipidemia (Cuadro 5 y Figura 9).
30%
% de evento trombótico
La hipersomnia en pacientes eritrocíticos fue
frecuente durante la marea alcalina posprandial.
25%
20%
25%
15%
10%
12%
5%
0%
CS (100)
EPA (16)
ES (51)
PV (8)
Figura 8. Episodios trombóticos en pacientes con
eritrocitosis patológicas. CS: controles sanos; EPA:
eritrocitosis patológica de altura; ES: eritrocitosis secundaria; PV: policitemia vera.
17
2016 enero;17(1)
Revista de Hematología
Cuadro 4. Comorbilidades asociadas con trombosis en pacientes con eritrocitosis patológicas
Diagnóstico
Edad (años)
Comorbilidad
Hb (g/dL)
P/A diagnóstico
Trombosis
Policitemia vera
Policitemia vera
60
73
23.5
18.7
130/88
150/120
Eritrocitosis secundaria
68
No
Diabetes mellitus, hipertensión arterial sistémica
Obesidad, várices
19.1
105/90
Eritrocitosis secundaria
38
Obesidad, várices
22.9
125/90
Eritrocitosis secundaria
Eritrocitosis secundaria
Eritrocitosis secundaria
64
71
43
Obesidad
Dislipidemia
Obesidad
21.3
10
18.8
114/80
110/80
110/80
Eritrocitosis secundaria
38
Obesidad, hipertensión
arterial sistémica
22.9
126/90
Vena porta
Trombosis venosa
profunda
Trombosis venosa
profunda
Trombosis venosa
profunda
Mesenterio
Vena porta
Tromboembolia
pulmonar
Trombosis venosa
profunda
Cuadro 5. Comorbilidades en pacientes con eritrocitosis patológicas
Diagnóstico
Edad (años) Evolución
Eritrocitosis secundaria
Eritrocitosis secundaria
Eritrocitosis secundaria
42
53
38
2
10
5
Comorbilidad
Hb
P/A
P/A
Obesidad
Obesidad, hipertensión arterial sistémica
Obesidad, hipertensión arterial sistémica
25.3
20.9
22.9
140/102
150/120
126/90
120/90
130/90
150/110
manera notable luego de las sangrías, aunque sin
llegar a las concentraciones normales.
49%
50%
40%
Epistaxis
30%
20%
10%
0%
13%
12%
0%
EPA (16)
ES (51)
Al diagnóstico
PV (8)
Postsangría
Figura 9. Hipertensión arterial sistémica en pacientes
con eritrocitosis patológicas. EPA: eritrocitosis patológica de altura; ES: eritrocitosis secundaria; PV:
policitemia vera.
Hipertensión arterial pulmonar
Los pacientes con eritrocitosis patológicas reportaron esta afección y se evidenció que a mayores
concentraciones de hemoglobina-hematócrito,
los valores de hipertensión arterial pulmonar
fueron mayores; esta hipertensión disminuyó de
18
Esta complicación se reportó aproximadamente
en 5% de los pacientes; la mayoría tuvo presión
arterial elevada.
Insuficiencia cardiaca congestiva
Dos de los pacientes observados reportaron esta
afección; éstos tuvieron en común rasgos de obesidad y hematócrito superior a 70%. El cuadro
clínico remitió con sangrías de volúmenes menores (100 mL) hasta alcanzar concentraciones
normales de hemoglobina-hematócrito.
Convulsiones
Esta complicación se observó en un solo paciente, quien tuvo hematócrito superior a 70%
Amaru R y col. Eritrocitosis patológica de altura
y saturación de oxígeno inferior a 70%; fue
necesaria la prescripción de ácido valproico.
3.
CONCLUSIONES
5.
La eritrocitosis patológica de altura es la manifestación hematológica de la enfermedad crónica
de montaña (enfermedad de Monge), caracterizada por el aumento del número de eritrocitos,
hemoglobina y hematócrito; clínicamente se
expresa por existencia del síndrome de hiperviscosidad sanguínea y cianosis.
La eritrocitosis patológica de altura tiene características propias que la distinguen de las demás
eritrocitosis patológicas; las más representativas
son la concentración normal de eritropoyetina
sérica, apoptosis celular retardada, existencia
de colonias BFU-E endógenas y ausencia de la
mutación del gen JAK2V617F.
Los pacientes con eritrocitosis patológica de
altura con seguimiento por más de tres años no
reportaron episodios trombóticos, probablemente porque la eritrocitosis aislada no es un factor
de riesgo de éstos; sin embargo, las trombosis
son frecuentes en policitemia vera y eritrocitosis
secundaria, ambas asociadas con obesidad, y en
el caso de la policitemia vera, por la existencia
de factores procoagulantes propios de una enfermedad neoplásica.
La eritrocitosis patológica de altura tiene como
principales complicaciones la hipertensión arterial sistémica y la hipertensión arterial pulmonar,
ambas secundarias a hipervolemia.
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Artículo original
Rev Hematol Mex. 2016 ene;17(1):21-33.
Plasma rico en factores de
crecimiento leucocitario en
pacientes con parálisis cerebral
Sánchez-López JM1, Alcaraz-Rubio J2, Oliver-Iguace A1
Resumen
ANTECEDENTES: el plasma rico en plaquetas es una técnica médica
común como parte de la medicina regenerativa, que por medio del
efecto local y sistémico de los factores de crecimiento plasmático se
produce la activación, proliferación y diferenciación celular según la
fracción celular recuperada en el producto final obtenido.
OBJETIVO: comunicar el beneficio de la aplicación sistémica de factores de crecimiento plasmático de origen leucocitario en pacientes con
parálisis cerebral sometidos a programas específicos de rehabilitación
neurológica.
MATERIAL Y MÉTODO: estudio de casos y controles realizado en una
población de 50 pacientes de raza caucásica y bajo el mismo programa de neurorrehabilitación, con límites de edad entre 5 y 15 años
diagnosticados con parálisis cerebral marcada y severa espasticidad
generalizada; se administró una inyección intravenosa de plasma rico
en factores de crecimiento leucocitario concentrado (25 cc) en 25 de
ellos. Se realizó el seguimiento de la evolución cognitiva mediante la
escala de Barthel uno, dos, tres, cuatro, cinco y seis meses después de
la inyección. Se determinó el conteo celular leucocitario-plaquetario
mediante coulter tipo Beckman, así como las concentraciones plasmáticas de los siguientes factores de crecimiento: factor similar a la
insulina 1 (IGF-1), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF),
factor de crecimiento vasculoendotelial (VEGF) y factor de crecimiento
transformante b (TGF-b) a través de técnica específica ELISA en los pacientes antes del tratamiento, en el producto final obtenido, así como
en ambos grupos a las 24 h del tratamiento y al mes y dos, tres, cuatro,
cinco y seis meses después del mismo. Utilizamos técnicas de estadística
descriptiva y análisis de correlación y potencia estadística mediante la
prueba F de Fisher para interpretación de los datos.
RESULTADOS: no se observaron efectos adversos en los pacientes, a
excepción de un pequeño hematoma en la zona de la canalización de
acceso venoso. Se observó una notoria mejoría en la esfera cognitiva
(memoria, capacidad de realizar tareas más complejas y la adquisición
de nuevas habilidades), claramente superior en el grupo de pacientes
tratados con plasma rico en factores de crecimiento leucocitario, diferencia significativamente estadística a los dos meses de seguimiento
(p=0.013), que se mantuvo estable a partir del tercer mes. Aunque a las
24 h de tratamiento en el grupo de estudio, las concentraciones séricas
de factores de crecimiento de tipo VEGF y TGF-b se incrementaron entre
cinco y seis veces más respecto a las concentraciones de referencia
basales y las del grupo control, hecho significativamente estadístico
(p=0.02), no se correlacionó con la mejoría cognitiva durante los seis
meses de seguimiento clínico, porque las concentraciones plasmáticas
obtenidas de factores de crecimiento fueron similares en ambos grupos.
CONCLUSIÓN: proponemos que este tratamiento es útil en pacientes
con parálisis cerebral para aprovechar el poder neuroestimulador y neu-
www.nietoeditores.com.mx
1
Unión Murciana de Hospitales, Unidad de Hematología, Departamento de Ciencias de la Salud, Grado
en Medicina, Facultad de Ciencias de la Salud, UCAM
Universidad Católica San Antonio de Murcia, España.
2
Unidad de Neuroendocrinología, Hospital Rúber.
Recibido: noviembre 2015
Aceptado: enero 2016
Correspondencia
Dra. Juana María Sánchez López
Carretera de Águilas, Buzón 252-B
30800 Lorca, Murcia, España
[email protected]
Este artículo debe citarse como
Sánchez-López JM, Alcaraz-Rubio J, Oliver-Iguace A.
Plasma rico en factores de crecimiento leucocitario
en pacientes con parálisis cerebral. Rev Hematol
Mex. 2016 ene;17(1):21-33.
21
Revista de Hematología
rorregenerador de los factores de crecimiento endógenos derivados de
leucocitos, lo que aumenta el efecto de la neurorrehabilitación y acorta
los tiempos de recuperación cognitiva, sin encontrar correlación con
las concentraciones plasmáticas de factores de crecimiento obtenidas
durante el periodo de estudio.
PALABRAS CLAVE: plasma rico en leucocitos, parálisis cerebral, factores
de crecimiento, plasticidad neuronal, infusión intravenosa.
Rev Hematol Mex. 2016 Jan;17(1):21-33.
Platelet-derived leukocyte growth
factors in cerebral palsy.
Sánchez-López JM1, Alcaraz-Rubio J2, Oliver-Iguace A1
Abstract
BACKGROUND: Platelet-rich plasma is now a common medical technique known as regenerative medicine, through power cell activation
and differentiation, which produces different growth factors, depending on the cell fraction recovered in the final product both locally and
systematically.
OBJECTIVE: To report the benefit of the systemic application of plasma
growth factors in patients with cerebral palsy undergoing specific programs of neurorehabilitation.
MATERIAL AND METHOD: A case-control study done in a population
of 50 Caucasian patients under the same program of neurorehabilitation
and age range between 5 and 15 years with perinatal cerebral palsy,
cognitive impairment, and marked and severe generalized spasticity;
we administered an intravenous injection of concentrated leukocyterich plasma (25 cc) in a group of 25 of them. We performed follow-up
at 1, 2, 3, 4, 5 and 6 months after the injection. All serum samples
for determination were obtained by ELISA technique and Beckman
Coulter. Cognitive Barthel scale was used before and after treatment.
The determination protocol that was applied before the analysis was
performed manually and the self-transfusion was considered suitable for
treatment. We determined cellular composition and the plasma levels
of factor similar to insulin-1 (IGF-1), platelet-derived growth factor
(PDGF), vasculo-endothelial growth factor (VEGF), and transforming
growth factor b (TGF-b) before, in the final product obtained in both
groups before treatment and at 24 hours and at 1, 2, 3, 4, 5 and 6 months
after treatment. Correlations between Cognitive responses in the two
population groups throughout the follow-up period were analyzed by
Fisher correlation analysis.
RESULTS: No adverse effects were observed in the patients except for a
small hematoma in the area channeling venous access. We observed a
clear improvement in the cognitive sphere (memory, ability to perform
more complex tasks, and acquisition of new skills) clearly higher in the
group of patients treated with plasma rich in leukocyte growth factors,
significantly statistical difference at 2 months follow-up (p=0.013),
maintaining stable from the third month follow-up. Although after 24
hours of treatment in the group of treatment, serum levels of growth
22
2016 enero;17(1)
Sánchez-López JM y col. PRL en parálisis cerebral
factors type VEGF and TGF-b increased 5-6 fold over baseline levels
and the group control (p=0.02), it was not correlated with cognitive
improvement over six months of clinical follow-up in this group, since
virtually objectified plasma levels of growth factors were similar in both
groups from the month follow-up study.
CONCLUSION: We propose that this therapy is useful in these patients
to harness the neurostimulative and neuroregenerative power of endogenous growth factors derived from leukocytes, enhancing the effect of
neurorehabilitation and shortening cognitive recovery
KEYWORDS: leukocyte-rich plasma; cerebral palsy; growth factors;
neuronal plasticity; intravenous infusion
ANTECEDENTES
El uso de plasma rico en factores de crecimiento
en varios campos de la Medicina, sobre todo
Traumatología, Odontología y Cirugía general, ha
experimentado un desarrollo extraordinario debido
a la enorme capacidad de regeneración, diferenciación y quimiotaxis que producen los factores de
crecimiento, al modular la angiogénesis y la plasticidad celular de tejidos lesionados. Entre ellos, los
más conocidos son el factor de crecimiento tipo
insulina (IGF-1), el factor de crecimiento transformante a o b (TGF-a o b), el factor de crecimiento
derivado del endotelio vascular (VEGF) y el factor
de crecimiento derivado de la plaqueta (PDGF).
A través de complejos mecanismos bioquímicos de regulación tipo retroalimentación en los
que intervienen diversas citocinas, la propia
célula lesionada tiene receptores específicos
para este tipo de proteínas que han demostrado
gran facultad para intervenir en los mecanismos
apoptósicos y antiapoptósicos que regulan su
propio ciclo vital y el de diferenciación celular.
En estudios recientes también se ha objetivado
la posibilidad de potenciar ciertos factores de
crecimiento plasmático de un tipo u otro en fun-
1
Unión Murciana de Hospitales, Unidad de
Hematología, Departamento de Ciencias
de la Salud, Grado en Medicina, Facultad
de Ciencias de la Salud, UCAM Universidad
Católica San Antonio de Murcia, España.
2
Unidad de Neuroendocrinología, Hospital
Rúber.
Correspondence
Dra. Juana María Sánchez López
Carretera de Águilas, Buzón 252-B
30800 Lorca, Murcia, España
[email protected]
ción del enriquecimiento del concentrado final
obtenido, ya sea con la fracción leucocitaria-mononuclear o la fracción plaquetaria del mismo.
Sin embargo, hay otros campos de aplicación en
Medicina que abren nuevas expectativas, como
la neuroendocrinología y neurorrehabilitación,
en las que infundidos de manera local o sistémica por vía endovenosa, tienen la capacidad
de inmunomodulación y quimiotaxis sobre las
células neuronales. Además, se ha demostrado
que en pacientes con enfermedades degenerativas neurológicas (por ejemplo, enfermedad
de Alzheimer, encefalopatía vascular, esclerosis
múltiple, esclerosis lateral amiotrófica y encefalopatía hipóxico-anóxica), las concentraciones
plasmáticas de ciertos factores de crecimiento
están por debajo de las cifras basales, por lo que
se planteó la hipótesis de que podrían interferir en
el mecanismo de hipoxia celular, al producir una
función de neuroprotección y de regeneración y
diferenciación del tejido neuronal. El objetivo de
este estudio es evidenciar la posibilidad de mejoría en el rendimiento cognitivo de pacientes con
tara neurológica central de tipo hipóxico-anóxico,
como es la parálisis cerebral perinatal, al acortar
los tiempos de neurorrehabilitación específica.
23
Revista de Hematología
MATERIAL Y MÉTODO
Estudio de casos y controles, efectuado en una
población de 50 pacientes de raza caucásica y
bajo el mismo programa de neurorrehabilitación,
con límites de edad entre 5 y 15 años, diagnosticados con parálisis cerebral marcada y severa
espasticidad generalizada; se administró una
inyección intravenosa de plasma rico en factores
de crecimiento leucocitario concentrado (25 cc)
en 25 de ellos.
Consideraciones éticas
Todos los pacientes o representantes autorizados
incluidos en el estudio dieron su consentimiento
oral y escrito en un formulario en el que se les
explicaba la finalidad del procedimiento, el
mecanismo de realización y los posibles efectos
colaterales asociados con el mismo.
Criterios de selección del grupo de tratamiento
El grupo de tratamiento con factores de crecimiento se seleccionó de acuerdo con las normas
de inclusión analíticas para autotransfusión de
la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia en cuanto a controles bioquímicos,
hematológicos y serológicos previos a la obtención de las muestras de sangre total. Según lo
establecido en la bibliografía científica, se excluyeron del estudio los pacientes con enfermedad
tumoral, infecciosa o hematológica previa, en
los que se contraindica la aplicación del tratamiento con factores de crecimiento plasmático
de cualquier origen.
Articulación de los brazos de estudio
Se seleccionó una muestra de 50 pacientes de
origen caucásico, con parálisis cerebral con espasticidad y deterioro cognitivo severo según las
normas de la Sociedad Europea de Neurología y
Neuropediatría. La edad estuvo comprendida en-
24
2016 enero;17(1)
tre 5 y 15 años; 20 de los pacientes eran varones
y 30 mujeres. Todos los pacientes de la población
seleccionada se sometieron a la misma pauta de
tratamiento de neurorrehabilitación y durante las
mismas horas a la semana, como se especifica
en el Cuadro 1. Los 50 pacientes se dividieron
en dos brazos: brazo 1, que correspondía a 25
pacientes (10 mujeres y 15 varones) sometidos
a infusión endovenosa a dosis única (25 cc) de
concentrado de factores de crecimiento plasmático enriquecidos con leucocitos, y brazo 2 como
grupo control de 25 pacientes (10 mujeres y 15
varones) que siguieron simplemente la terapia
específica de neurorrehabilitación.
Obtención y procesamiento de las muestras
sanguíneas
Todas las muestras de sangre total se obtuvieron
mediante venopunción con sistema de vacío
Vaccutainer con aguja de 20-22 G en tubos
de 9 mL de EDTA. Las determinaciones reológicas previas y tras el periodo de seguimiento
del estudio se procesaron mediante Coulter
tipo Beckman para determinar el conteo celular y equipos específicos de ELISA para la
determinación de los siguientes factores de
crecimiento plasmático: tipo insulina (IGF-1),
transformante b (TGF-b), derivado del endotelio
(VEGF) y derivado de la plaqueta (PDGF). La
centrifugación de las muestras se realizó en
centrifugadora tipo CEMCON-2, de 16 tubos y
eje angular de 5 cm de radio. Se utilizó el protocolo de obtención de factores de crecimiento
enriquecidos con la fracción mononuclear leucocitaria estandarizada de Alcaraz y su grupo
(2015), consistente en una centrifugación única
a 3,500 rpm durante 30 minutos a temperatura
ambiente. La obtención del concentrado final
leucocitario se realizó de manera aséptica bajo
campana de flujo laminar B en tubos de EDTA
de 3.5 mL. La aplicación se hizo en el grupo de
tratamiento mediante infusión lenta endovenosa
a velocidad de 1 mL/segundo.
Sánchez-López JM y col. PRL en parálisis cerebral
Cuadro 1. Técnicas utilizadas de neurorrehabilitación específica
Concepto Bobath: aprendizaje motor en el que se facilitan las vías de movimiento normal a través de funciones propuestas
y guiadas por el terapeuta.
Método Affolter: estimulación táctil y cinestésica mediante la realización de actividades de la vida diaria con la finalidad
de hacer interaccionar al paciente con el ambiente. Aplicación muy útil en estados vegetativos.
Ejercicio terapéutico cognoscitivo o método Perfetti: la implicación de procesos cognitivos (elementos corticales) dentro de
una rehabilitación motora potencia mayor capacidad para procesar información y organizar el movimiento.
Vojta: técnica en la que a partir de estímulos definidos y partiendo de posturas determinadas, desencadenamos reacciones
motoras repetidas (patrones de locomoción refleja) en el tronco y en las extremidades.
Técnica Grimaldi: facilitación neuromuscular en la que se utiliza un medio de trasmisión plástico para normalizar el tono
muscular.
Terapia craneosacral: técnica no invasiva que mediante el trabajo sobre las fascias y membranas mejora las funciones
corporales del paciente.
Estimulación basal: concepto basado en un acercamiento personal en el que las experiencias vividas y la percepción del día
a día toman importancia. Es muy útil en casos en los que se dificultan las relaciones comunicativas, mentales, sensitivas
y motoras.
Técnicas virtuales: utilización de videoconsolas (wii, wii-fet) que estimulan la coordinación, equilibrio, planificación motora,
etc., ofreciendo retroalimentación constante muy útil en neurorrehabilitación.
Valoración cognitiva de los pacientes
Para la valoración cognitiva de los pacientes se
utilizó la escala de Barthel, que evalúa una serie
de apartados con una puntuación que varía de
0 a 15 para cada uno (Cuadro 2).
Tratamiento estadístico de los datos
Para el cálculo estadístico e interpretación de los
datos obtenidos según las variables estudiadas
se utilizaron técnicas de estadística descriptiva
(media, mediana, valor máximo, mínimo y desviación estándar) e inferencial mediante análisis
de simetría, correlación y potencia estadística
con la prueba F de Fisher mediante el programa
informático SPSS versión 5.
RESULTADOS
No hubo eventos adversos, salvo un pequeño hematoma en la zona de la venopunción de alivio
espontáneo. En los Cuadros 3 a 5 se muestran
los datos obtenidos en cuanto a determinaciones
reológicas en sangre total de los 50 pacientes,
en los 25 plasmas enriquecidos con leucocitos
purificados, así como en los 25 pacientes a las
24 horas de administración del tratamiento. Se
observa que a las 24 horas de la infusión, las
concentraciones de factores de crecimiento
en el grupo de pacientes sometidos al mismo
fueron entre dos y cuatro veces mayores para
los factores tipo PDGF e IGF-1 y entre cinco y
siete veces mayores para los factores tipo VEGF
y TGF-b, con respecto a las cifras basales iniciales para este grupo y con respecto al grupo
control, lo que fue significativamente estadístico
con valor de p=0.02 (Figura 1). Sin embargo, a
partir del primer mes de seguimiento hasta el
sexto, los valores de todos los factores de crecimiento determinados se mantuvieron estables y
similares en ambos grupos de estudio, sin hallar
correlación con la evolución cognitiva observada (Figura 2). En la Figura 3 vemos cómo las
puntuaciones de la prueba cognitiva eran muy
similares en ambos brazos del estudio, previo al
tratamiento. Desde el primer mes de seguimiento
la mejoría cognitiva fue más evidente en el grupo
de pacientes tratados con factores de crecimiento
leucocitario, diferencia estadísticamente significativa en el segundo mes tras el tratamiento
(p=0.013); hecho que se muestra en las Figuras 4
y 5 y se mantuvo estable en este grupo. Durante
los meses de estudio posteriores (Figuras 6 a 9),
las puntuaciones totales de la prueba cognitiva
del grupo control se aproximaron de manera
paulatina a lo largo del periodo de seguimiento a los del brazo tratado con plasma rico en
25
Revista de Hematología
leucocitos y fueron prácticamente coincidentes
durante los dos últimos meses de seguimiento.
Cuadro 2. Índice de Barthel
Comer
0 = incapaz
5 = necesita ayuda para cortar, extender mantequilla,
usar condimentos, etc.
10 = independiente (la comida está al alcance de la mano)
Trasladarse entre la silla y la cama
0 = incapaz, no se mantiene sentado
5 = necesita ayuda importante (una persona capacitada
o dos personas), puede estar sentado
10 = necesita algo de ayuda (una pequeña ayuda física
o ayuda verbal)
15 = independiente
Aseo personal
0 = necesita ayuda con el aseo personal
5 = independiente para lavarse la cara, las manos y los
dientes, peinarse y afeitarse
Uso del retrete
0 = dependiente
5 = necesita alguna ayuda, pero puede hacer algo solo
10 = independiente (entrar y salir, limpiarse y vestirse)
Bañarse-ducharse
0 = dependiente
5 = independiente para bañarse o ducharse
Desplazarse
0 = inmóvil
5 = independiente en silla de ruedas en 50 m
10 = anda con pequeña ayuda de una persona (física o
verbal)
15 = independiente al menos 50 m, con cualquier tipo
de muleta, excepto andador
Subir y bajar escaleras
0 = incapaz
5 = necesita ayuda física o verbal, puede llevar cualquier
tipo de muleta
10 = independiente para subir y bajar
Vestirse y desvestirse
0 = dependiente
5 = necesita ayuda, pero puede hacer la mitad aproximadamente, sin ayuda
10 = independiente, incluyendo botones, cremalleras,
cordones, etc.
Control de heces
0 = incontinente (o necesita que le suministren enema)
5 = accidente excepcional (uno a la semana)
10 = continente
Control de orina
0 = incontinente, o sondado incapaz de cambiarse la
bolsa
5 = accidente excepcional (máximo uno/24 horas)
10 = continente, durante al menos siete días
26
2016 enero;17(1)
DISCUSIÓN
La evolución de la medicina regenerativa en
varias áreas clínicas revoluciona el campo de
la reparación de tejido, proporcionando un
instrumento de tratamiento que es barato, fácil
de usar, sin efectos adversos y menos invasivo.1,2 Sin embargo, las exigencias científicas
y sociales hacen necesario diseñar procesos
clínicos apropiados para establecer protocolos
de tratamiento para cada aplicación médica
particular.1,3
Hoy día, las áreas médicas con evidencia científica más sólida acerca del uso de factores de
crecimiento plasmático son la Odontología (para
reparar el lecho alveolar dental) y Traumatología
(artropatías, tendinopatías, lesiones de ligamento
y meniscopatía), con el diseño adecuado de
ensayos clínicos con distribución al azar en
fase I-II.1,4 Pero su aplicación empírica en el
tratamiento de muchas enfermedades y en especialidades médicas a veces supera la capacidad
científica para producir evidencia con suficiente
potencia para su utilización.
Un hecho importante a comentar, como demostraron previamente otros autores, es la gran capacidad
de difusión que tienen estas proteínas a través de
los tejidos y la corta vida media observada una
vez alcanzadas concentraciones plasmáticas terapéuticas que no suele superar las 48 a 72 horas,5,6
lo que muestra que el mecanismo de actuación
es complejo, se cree que ocurre al activar vías
o cascadas bioquímicas a través de numerosas
quimiocinas o citocinas que intervendrían en los
procesos inflamatorios tisulares específicos y en
la migración, proliferación y diferenciación de
precursores celulares en diferentes estados de maduración, así como en fenómenos de angiogénesis
que incrementarían la oxigenación del tejido y la
célula con la consecuente protección y aumento
de supervivencia de la misma.
Sánchez-López JM y col. PRL en parálisis cerebral
Cuadro 3. Valores reológicos de los 50 pacientes estudiados
Paciente 1
Paciente 2
Paciente 3
Paciente 4
Paciente 5
Paciente 6
Paciente 7
Paciente 8
Paciente 9
Paciente 10
Paciente 11
Paciente 12
Paciente 13
Paciente 14
Paciente 15
Paciente 16
Paciente 17
Paciente 18
Paciente 19
Paciente 20
Paciente 21
Paciente 22
Paciente 23
Paciente 24
Paciente 25
Paciente 26
Paciente 27
Paciente 28
Paciente 29
Paciente 30
Paciente 31
Paciente 32
Paciente 33
Paciente 34
Paciente 35
Paciente 36
Paciente 37
Paciente 38
Paciente 39
Paciente 40
Paciente 41
Paciente 42
Paciente 43
Paciente 44
Paciente 45
Paciente 46
Paciente 47
Paciente 48
Paciente 49
Paciente 50
Máximo
Mínimo
Promedio
PDGF-AB TGF-b1
(10-50 pg/ (10-70
mL)
pg/mL)
45
40
43
43
15
35
20
30
91
45
35
12
45
43
15
42
41
44
40
17
37
25
33
99
41
32
11
47
45
19
40
43
48
42
12
33
22
39
99
47
34
15
45
43
15
45
40
43
43
15
99
11
32.75
60
25
55
67
25
24
15
20
60
55
20
15
60
55
55
67
21
53
66
22
23
17
22
68
52
21
13
69
51
57
62
21
52
62
28
22
18
27
67
51
29
14
65
51
55
69
27
53
60
20
69
13
36.09
IGF-1
(0.5-19.5
pg/mL)
VEGF
(15-85
pg/mL)
Plaquetas
(150,000350,000/mm3)
Leucocitos
(3,200-9,000/
mm3)
Granulocitos
/mm3
Mononucleares
/mm3
CD34
+
/mm3
18
10
17
15
7
12
7
7
16
18
15
4
17
17
18
18
10
17
15
7
12
7
7
16
18
15
4
17
17
18
18
10
17
15
7
12
7
7
16
18
15
4
17
17
18
18
10
17
15
7
18
4
12.14
80
45
80
75
30
40
30
35
75
70
40
25
75
70
70
87
44
88
74
32
43
31
33
77
76
40
23
72
79
75
82
43
81
73
31
42
39
33
76
71
44
22
78
79
71
89
45
89
74
33
89
22
53.03
210,000
210,000
190,000
170,000
180,000
175,000
260,000
176,000
350,000
195,000
205,000
250,000
240,000
300,000
214,907
220,659
215,401
195,793
181,098
191,209
175,397
262,981
169,127
339,129
184,091
200,436
251,465
201,154
330,012
260,123
218,013
219,032
191,913
171,934
187,091
175,708
260,000
174,814
255,060
195,000
260,124
255,098
243,981
317,321
217,877
212,066
217,912
190,543
178,913
188,912
350,000
169,127
259,563
7,500
6,500
6,230
7,500
8,900
8,900
7,200
7,430
7,430
9,500
8,300
8,500
8,700
7,600
7,500
7,590
6,201
6,013
7,901
8,587
8,401
7,010
7,091
7,178
9,280
8,120
8,401
8,598
7,901
7,689
7,211
6,480
6,219
7,500
8,967
8,941
7,212
7,012
7,432
9,019
8,190
8,122
8,000
7,801
7,546
7,209
6,109
6,320
7,591
8,011
9,500
6,013
7,709
4,875
3,575
3,738
4,500
5,340
5,340
4,320
4,458
4,086
5,700
4,980
5,100
5,481
4,560
4,500
4,109
3,600
3,490
4,501
5,354
5,176
4,012
4,301
4,912
5,769
4,210
5,300
5,900
4,390
4,211
4,600
3,410
3,800
4,212
5,012
5,900
4,150
4,800
4,120
5,500
4,123
5,450
5,911
4,012
4,560
4,900
3,123
3,800
4,911
5,901
5,911
3123
4619
1,275
1,625
1,246
1,125
1,335
1,956
1,440
1,114
1,337
1,425
1,909
1,890
1,131
1,140
1,500
1,221
1,624
1,276
1,112
1,309
1,966
1,490
1,830
1,900
1,421
1,932
1,890
1,900
1,140
1,500
1,275
1,625
1,219
1,119
1,321
1,780
1,503
1,145
1,903
1,093
1,012
1,701
1,016
1,045
1,501
1,200
1,601
1,222
1,125
1,333
1,966
1012
1405
0.9
0.3
0.4
0.5
0.3
0.2
0.2
0.4
0.7
0.7
0.2
0.1
0.7
0.4
0.2
0.8
0.5
0.8
0.2
0.6
0.6
0.6
0.5
0.9
0.8
0.4
0.2
0.5
0.4
0.5
0.8
0.3
0.7
0.6
0.8
0.6
0.9
0.5
0.6
0.5
0.4
0.5
0.8
0.5
0.3
0.8
0.4
0.5
0.4
0.5
0.9
0.1
0.5
27
Revista de Hematología
2016 enero;17(1)
Cuadro 4. Concentraciones medias de factores de crecimiento en los plasmas enriquecidos con leucocitos obtenidos
Paciente 1
Paciente 2
Paciente 3
Paciente 4
Paciente 5
Paciente 6
Paciente 7
Paciente 8
Paciente 9
Paciente 10
Paciente 11
Paciente 12
Paciente 13
Paciente 14
Paciente 15
Paciente 16
Paciente 17
Paciente 18
Paciente 19
Paciente 20
Paciente 21
Paciente 22
Paciente 23
Paciente 24
Paciente 25
Máximo
Mínimo
Promedio
PDGF-AB
(10-50 pg/
mL)
TGF-b1
(10-70
pg/mL)
IGF-1
(0.5-19.5
pg/mL)
VEGF
(15-85
pg/mL)
Plaquetas
(150,000350,000/mm3)
Leucocitos
(3,200-9,000/
mm3)
Granulocitos
/mm3
296
270
190
250
150
160
200
150
253
220
150
190
280
250
245
280
270
250
230
220
130
210
230
240
200
296
130
215.39
450
300
370
480
365
370
390
350
520
470
370
350
420
420
430
459
380
390
490
390
380
290
400
590
490
590
290
407.19
250
150
200
190
110
160
120
105
277
210
160
190
230
199
190
253
153
290
170
100
190
100
103
240
200
290
100
172.82
575
545
590
540
460
530
470
390
590
590
480
320
570
570
590
590
580
570
590
499
580
489
391
570
510
590
320
521.32
500,000
600,000
500,000
400,000
600,000
500,000
400,000
700,000
600,000
700,000
690,000
500,000
710,000
650,000
570,000
620,000
660,000
710,000
630,000
700,000
610,000
730,000
630,000
730,000
670,000
730,000
400,000
604,147
21,000
22,000
21,000
20,000
21,000
24,000
21,500
21,500
21,500
24,000
23,000
20,000
22,000
22,000
23,000
21,000
22,600
27,000
20,900
21,530
24,070
26,700
25,000
22,700
23,000
27,000
20,000
22,411
3,150
4,400
3,150
4,000
4,200
6,000
4,515
3,440
4,085
3,600
4,600
4,000
3,300
4,400
4,370
3,100
4,500
3,000
4,900
4,100
6,400
4,400
3,500
4,001
3,670
6,400
3,000
4,038
Mononu- CD34+
cleares
/mm3
/mm3
18,270
16,500
16,800
17,400
14,700
19,200
15,910
12,900
18,705
20,400
17,940
12,000
18,700
16,500
19,550
18,500
16,700
16,500
17,900
14,500
19,900
15,900
12,480
18,400
20,900
20,900
12,000
16,913
240
180
270
210
170
175
170
120
215
200
150
70
200
185
200
240
180
270
210
259
300
350
270
200
290
350
70
203
Cuadro 5. Concentraciones medias de factores de crecimiento en el grupo de pacientes sometidos a infusión de factores de
crecimiento leucocitario a las 24 horas del tratamiento (Continúa en la siguiente página)
PDGF-AB TGF-b 1
(10-50 pg/ (10-70
mL)
pg/mL)
Paciente 1
Paciente 2
Paciente 3
Paciente 4
Paciente 5
Paciente 6
Paciente 7
Paciente 8
Paciente 9
28
200
230
120
200
110
110
160
110
203
420
270
320
440
325
340
360
320
500
IGF-1
(0.5-19.5
pg/mL)
VEGF
(15-85
pg/mL)
Plaquetas
(150,000350,000/mm3)
Leucocitos
(3,200-9,000/
mm3)
Granulocitos
/mm3
Mononucleares
/mm3
CD34
+
/mm3
220
130
180
150
100
140
100
99
250
530
510
520
500
420
510
430
350
530
200,436
251,465
201,154
330,012
260,123
218,013
219,032
191,913
171,934
8,120
8,401
8,598
7,901
7,689
7,211
6,480
6,219
7,500
4,210
5,300
5,900
4,390
4,211
4,600
3,410
3,800
4,212
1,932
1,890
1,900
1,140
1,500
1,275
1,625
1,219
1,119
0.4
0.2
0.5
0.4
0.5
0.8
0.3
0.7
0.6
Sánchez-López JM y col. PRL en parálisis cerebral
Cuadro 5. Concentraciones medias de factores de crecimiento en el grupo de pacientes sometidos a infusión de factores de
crecimiento leucocitario a las 24 horas del tratamiento (Continuación)
PDGF-AB TGF-b 1
(10-50 pg/ (10-70
mL)
pg/mL)
Paciente 10
Paciente 11
Paciente 12
Paciente 13
Paciente 14
Paciente 15
Paciente 16
Paciente 17
Paciente 18
Paciente 19
Paciente 20
Paciente 21
Paciente 22
Paciente 23
Paciente 24
Paciente 25
Máximo
Mínimo
Promedio
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
190
110
120
220
210
215
220
220
230
200
190
100
180
190
190
170
230
100
169,74
420
350
300
400
410
400
409
350
360
450
350
330
270
350
520
430
450
120
272,7
IGF-1
(0.5-19.5
pg/mL)
VEGF
(15-85
pg/mL)
Plaquetas
(150,000350,000/mm3)
Leucocitos
(3,200-9,000/
mm3)
Granulocitos
/mm3
Mononucleares
/mm3
CD34
+
/mm3
200
130
170
200
180
170
240
130
250
140
90
150
98
99
210
180
200
55
127,3
560
440
300
520
550
540
540
530
530
540
445
550
440
340
530
500
505
200
415,45
187,091
175,708
260,000
174,814
255,060
195,000
260,124
255,098
243,981
317,321
217,877
212,066
217,912
190,543
178,913
188,912
290,000
190,000
223,602
8,967
8,941
7,212
7,012
7,432
9,019
8,190
8,122
8,000
7,801
7,546
7,209
6,109
6,320
7,591
8,011
8,900
3,950
7,638
5,012
5,900
4,150
4,800
4,120
5,500
4,123
5,450
5,911
4,012
4,560
4,900
3,123
3,800
4,911
5,901
4,000
3,100
3,629
1,321
1,780
1,503
1,145
1,903
1,093
1,012
1,701
1,016
1,045
1,501
1,200
1,601
1,222
1,125
1,333
2,000
1,600
1,768
0.8
0.6
0.9
0.5
0.6
0.5
0.4
0.5
0.8
0.5
0.3
0.8
0.4
0.5
0.4
0.5
20
5
11
70
P= 0.02
P= 0.9
60
50
40
30
20
10
1
PDGF-AB
2
TGFB
Grupo control
3
IGF-1
4
VEGF
Grupo de tratamiento
Figura 1. Concentraciones reológicas medias de factores de crecimiento leucocitarios en ambos grupos
de estudio a las 24 horas de tratamiento.
En el grupo de pacientes tratados con plasma enriquecido con leucocitos las concentraciones de factores
de crecimiento tipo VEGF y TGF-b se incrementaron
entre cinco y siete veces, mientras los factores de
crecimiento tipo PDGF e IGF-1 lo hicieron entre dos
y cuatro veces con respecto a las cifras basales de este
mismo grupo y con respecto al brazo control.
0
1
2
PDGF-AB
TGFB
Grupo control
3
4
IGF-1
VEGF
Grupo de tratamiento
Figura 2. Concentraciones reológicas medias de factores de crecimiento leucocitarios en ambos grupos de
estudio a partir del primer mes de tratamiento hasta
el final del periodo de estudio.
En los dos grupos de estudio las concentraciones de
factores de crecimiento son prácticamente similares
desde el primer mes de seguimiento hasta el final del
periodo de estudio, lo que indica que estas proteínas
tienen una labilidad plasmática grande.
29
Revista de Hematología
2016 enero;17(1)
P= 0.5
5
4
3
2
1
0
LEUKO-PRP
Control
Figura 3. Puntación en la escala de Barthel en los dos
grupos de estudio antes del tratamiento.
Previo al tratamiento en los dos brazos del estudio las
puntuaciones cognitivas de la prueba fueron similares.
70
Figura 5. Puntación en la escala de Barthel en los dos
grupos de estudio a los dos meses de seguimiento.
Se acentúa la diferencia en la puntación de la prueba
cognitiva a favor del grupo de tratamiento, con diferencia estadísticamente significativa.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
P= 0.08
Valores de Barthel
50
40
30
20
10
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
Pacientes
LEUKO-PRP
Control
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
Pacientes
LEUKO-PRP
Figura 4. Puntación en la escala de Barthel en los dos
grupos de estudio al mes de seguimiento.
En el grupo de tratamiento las puntaciones de la prueba cognitiva fueron ligeramente mayores con respecto
al grupo control.
Algunos campos médicos más prometedores
para la utilización de esta biotecnología son
la Neurología, Neuroendocrinología y Neurorrehabilitación. Hace unos meses se publicó
el primer caso clínico de mejoría cognitiva
soportado mediante prueba de imagen con
tomografía por emisión de positrones cerebral
en un niño de cinco años con parálisis cerebral
severa al que se le administró mediante infu-
30
Control
P= 0.09
60
Valores de Barthel
P= 0.013
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
Pacientes
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
Pacientes
LEUKO-PRP
0
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Valores de Barthel
Valores de Barthel
6
Control
Figura 6. Puntación en la escala de Barthel en los dos
grupos de estudio a los tres meses de seguimiento.
Las puntuaciones en la prueba cognitiva del grupo
control se aproximan a las del brazo de tratamiento;
las puntaciones del grupo de tratamiento fueron
estables.
sión endovenosa un concentrado plasmático
de factores de crecimiento enriquecido con la
fracción leucocitaria-mononuclear.7 Diversos
autores plantearon la hipótesis de fenómenos
neurorregenerativos, antiapoptósicos, inmunomoduladores, así como efectos neurotrópicos
que producirían estos factores de crecimiento
Sánchez-López JM y col. PRL en parálisis cerebral
P= 0.15
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
Pacientes
LEUKO-PRP
Control
Figura 7. Puntación en la escala de Barthel en los dos
grupos de estudio a los cuatro meses de seguimiento.
Los valores del grupo control siguen aproximándose
a los del brazo de tratamiento, que siguieron estables
en este último.
120
P= 0.2
Valores de Barthel
100
80
60
40
20
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
Pacientes
LEUKO-PRP
Control
Figura 8. Puntación en la escala de Barthel en los dos
grupos de estudio a los cinco meses de seguimiento.
Los valores en la prueba cognitiva del grupo control
y los del brazo de tratamiento fueron similares, manteniéndose estables.
plasmático autólogos en el tejido neuronal,
haciendo este tratamiento totalmente factible
desde el punto de vista médico, para prescribirse en enfermedades neurológicas con perfil
neurodegenerativo o hipóxico-anóxico, como
enfermedad de Alzheimer, accidentes vasculares cerebrales, herida de médula espinal y
parálisis cerebral.8,9 La remisión espontánea de
120
100
80
60
40
20
0
P= 0.5
Valores de Barthel
Valores de Barthel
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
Pacientes
LEUKO-PRP
Control
Figura 9. Puntación en la escala de Barthel en los dos
grupos de estudio a seis meses de seguimiento.
Los valores de la prueba cognitiva prácticamente
fueron coincidentes en ambos grupos, conservando
la estabilidad.
los signos y síntomas de la parálisis cerebral es
poco frecuente debido a la gran cantidad de
masa neuronal y glial degenerada secundaria
a los efectos de la hipoxia en la evolución de
la enfermedad.10 Se han observado efectos de
neuroestimulación, neurorregeneración y neuroprotección en estos pacientes tratados con
la hormona de crecimiento sintética (HGF),
que causa mejoría funcional, sobre todo en el
campo cognoscitivo (por ejemplo, memoria,
lengua, capacidad de realizar tareas complejas
y adquisición de nuevas habilidades). En estos
pacientes, el efecto degenerativo neuronal
se ha acompañado de la marcada disminución cualitativa y cuantitativa en factores de
crecimiento plasmático, como HGF-IGF1-VEGD, PDGF y TGF-b,11,12 regulada por el
eje hipotálamo-hipofisario que produce un
efecto neuroprotector, debido a fenómenos
neurotropos de quimiotaxis, diferenciación de
célula y neuroplasticidad en el tejido neuronal.
Además, estas sustancias tienen capacidad de
estimular las llamadas zonas de penumbra
correspondientes a los tejidos neuronales que
se encuentran en estado de hibernación como
consecuencia del efecto hipóxico o anóxico
lesional. Sin embargo, el tratamiento con la
hormona de crecimiento sintética es costoso,
31
Revista de Hematología
no sólo desde el punto de vista económico, sino
también desde el punto de vista del clínico. La
posibilidad de utilizar factores de crecimiento autólogos plasmáticos, de manera local o
sistémica en una única dosis para conseguir
un efecto terapéutico a medio-largo plazo,
similar al resultado clínico producido por la
hormona de crecimiento, sin efectos secundarios oncogénicos,8,11 los hace atractivos para
su administración en estos pacientes al reducir
considerablemente el costo económico y clínico del tratamiento.
2016 enero;17(1)
neurorregenerador de los factores de crecimiento endógenos derivados de leucocitos,
para aumentar el efecto de la neurorrehabilitación y acortar los tiempos de recuperación
cognitiva, sin encontrar correlación con las
concentraciones plasmáticas de factores de
crecimiento obtenidos durante el periodo de
estudio de la muestra; puede ser una alternativa más económica y fisiológica sin efectos
colaterales, que puede coadyuvar con las terapias convencionales de neurorrehabilitación.
Agradecimientos
Limitaciones del estudio
En primer lugar, el tamaño pequeño de la muestra que hace que no haya podido obtenerse
suficiente potencia estadística al momento de
interpretar los datos de las variables recabadas.
En segundo lugar, no sabemos en qué momento
del estudio las concentraciones de los factores
de crecimiento se estabilizaron en el grupo de
tratamiento, hecho importante para correlacionar con el efecto clínico que pudieran tener.
Esta labor es compleja debido a la labilidad
plasmática que tienen. No obstante, sería
interesante indagar en el momento en el que alcanzada la concentración plasmática máxima,
las concentraciones comienzan a descender
hasta alcanzar valores prácticamente basales en
el paciente. Por último y no menos importante,
debemos definir la funcionalidad concreta de
cada factor de crecimiento estudiado para determinar el efecto clínico observado, con el fin
de diseñar estudios científicos adecuadamente
estructurados con distribución al azar en forma
de ensayos clínicos.
CONCLUSIÓN
Proponemos que este tratamiento es útil en pacientes con parálisis cerebral hipóxico-anóxica
para aprovechar el poder neuroestimulador y
32
A todas las personas, pacientes, familiares y
compañeros que confiaron en nosotros, a nuestras familias por su paciencia y tiempo robado,
y a mi hijo, futuro de esta maravillosa profesión.
REFERENCIAS
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platelet-rich plasma produced by 2 different methods:
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patient with cerebral palsy. Am J Case Rep 2015;16:1-4.
33
Artículo especial
Rev Hematol Mex. 2016 ene;17(1):34-62.
Consenso de leucemia mieloide
crónica por hematólogos del
ISSSTE
Alvarado-Ibarra M1, Cardiel-Silva M2, García-Camacho A1, González-González
L3, Hernández-Ruiz E4, Leyto-Cruz F5, Loera-Fragoso SJ6, Martínez-Ramírez
M7, Martínez-Ríos A8, Medina-Coral JE1, Ortiz-Zepeda M1, Pérez-Zúñiga JM8,
Ramos-León EM1, Romero-Rodelo H1, Ron-Guerrero CS9, Saavedra-González
A10, Silva-López S11, Silva-Vera K12, Tapia-Enríquez AL1
Resumen
La leucemia mieloide crónica es una enfermedad hematológica que se
diagnostica habitualmente mediante pruebas de laboratorio de rutina y
su atención requiere la intervención de un médico hematólogo. Debido
a que todos los hematólogos en el Instituto de Seguridad y Servicios
Sociales de los Trabajadores del Estado (ISSSTE) cuentan con los recursos terapéuticos (incluidos los inhibidores de tirosina cinasa, imatinib,
nilotinib y dasatinib), es importante unificar los criterios diagnósticos,
terapéuticos y de pronóstico para la mejor atención de los pacientes
con leucemia mieloide crónica en los hospitales de esta institución.
Para este propósito se reunió un grupo de expertos hematólogos que
laboran en diferentes instituciones del ISSSTE y en diferentes entidades
del país en noviembre de 2015. Con evidencia científica actualizada
nacional e internacional y con las guías NCCN y ELN vigentes hasta
ese momento, se elaboró este consenso válido para la población derechohabiente de esta institución.
PALABRAS CLAVE: leucemia mieloide crónica, tratamiento, inhibidores
de tirosina cinasa.
Rev Hematol Mex. 2016 Jan;17(1):34-62.
Consensus on chronic myelogenous
leukemia by hematologists of the ISSSTE
Alvarado-Ibarra M1, Cardiel-Silva M2, García-Camacho A1, González-González
L3, Hernández-Ruiz E4, Leyto-Cruz F5, Loera-Fragoso SJ6, Martínez-Ramírez
M7, Martínez-Ríos A8, Medina-Coral JE1, Ortiz-Zepeda M1, Pérez-Zúñiga JM8,
Ramos-León EM1, Romero-Rodelo H1, Ron-Guerrero CS9, Saavedra-González
A10, Silva-López S11, Silva-Vera K12, Tapia-Enríquez AL1
Abstract
Chronic myeloid leukemia (CML) is a hematological disorder commonly
diagnosed in an examination by routine laboratory tests and their care
requires referral to a hematologist. Because all hematologists at the
Institute for Social Security and Services for State Workers of Mexico
(ISSSTE) have therapeutic resources (including tyrosine kinase inhibitors, imatinib, nilotinib and dasatinib) it is important to unify diagnostic,
34
1
Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, Ciudad
de México.
2
Hospital Regional de Zacatecas, Zacatecas.
3
Hospital Regional de Puebla, Puebla.
4
Hospital Regional Presidente Juárez, Oaxaca,
Oaxaca.
5
Hospital Regional Lic. Adolfo López Mateos, Ciudad
de México.
6
Hospital General Dr. Santiago Ramón y Cajal,
Durango.
7
Hospital de Alta Especialidad de Veracruz, Veracruz.
8
Hospital Regional Ignacio Zaragoza, Ciudad de
México.
9
Hospital General de Tepic, Nayarit.
10
Hospital Regional de Alta Especialidad Bicentenario
de la Independencia, Tultitlán, Estado de México.
11
Hospital Regional 1º de Octubre, Ciudad de México.
12
Hospital General, Tampico, Tamaulipas.
Recibido: diciembre 2015
Aceptado: enero 2016
Correspondencia
Dra. Martha Alvarado Ibarra
Centro Médico Nacional 20 de Noviembre
Félix Cuevas 540
03229 México, DF
[email protected]
Este artículo debe citarse como
Alvarado-Ibarra M, Cardiel-Silva M, García-Camacho
A, González-González L y col. Consenso de leucemia
mieloide crónica por hematólogos del ISSSTE. Rev
Hematol Mex. 2016 ene;17(1):34-62.
www.nietoeditores.com.mx
Alvarado-Ibarra M y col. Consenso de leucemia mieloide crónica
therapeutic approaches and tips for the best care of patients with CML
who are treated in hospitals of this institution. For this purpose an expert
group of hematologists working in different institutions of the ISSSTE and
in different states of the country met in November 2015. With national
and international current scientific evidence and the NCCN and ELN
current guidelines so far, this consensus applied to insured population
of this institution was developed.
KEYWORDS: chronic myeloid leukemia; treatment; tyrosine kinase
inhibitors
OBJETIVO
El Consenso de leucemia mieloide crónica por
hematólogos del ISSSTE tiene como objetivo ser
un marco de referencia para la toma de decisiones clínicas con base en las recomendaciones
sustentadas en la mejor evidencia disponible en
la actualidad; tiene como finalidad homologar
la conducta y práctica médicas en el tratamiento
adecuado de la leucemia mieloide crónica con
el propósito de mejorar la seguridad y calidad de
la atención de la población. Las diferentes fases
de difusión e implementación de las recomendaciones clínicas deben planearlas y supervisarlas
debidamente las respectivas instancias normativas
y regulatorias de la propia institución, así como de
las agencias gubernamentales respectivas.
Limitaciones del consenso: este consenso no
abarca esta enfermedad en la población pediátrica.
Alcance: este consenso está dirigido principalmente a los médicos especialistas en
hematología.
PROCESO DE ELABORACIÓN DE LA GUÍA
Conformación del grupo
Para la elaboración de este consenso se invitó
a participar a expertos en Hematología que
Correspondence
Dra. Martha Alvarado Ibarra
Centro Médico Nacional 20 de Noviembre
Félix Cuevas 540
03229 México, DF
[email protected]
cumplieran con los criterios de selección, como
su conocimiento de la metodología para el desarrollo de estos consensos y experiencia en el
tema central del mismo; aceptaron participar
19 especialistas en Hematología, quienes se
encargaron de la preparación de las secciones
que conforman este consenso.
METODOLOGÍA
Estudio retrospectivo, realizado con base en el
análisis de la información encontrada en PubMed
y sitios web especializados en guías de práctica
clínica, revisiones sistemáticas, metanálisis y consensos, todos relacionados con leucemia mieloide
crónica, publicados en idiomas inglés y español
entre enero de 2010 y junio de 2015.
Se delineó un plan de trabajo para que al final
el documento incluyera: definición, epidemiología, fisiopatología, clasificación, cuadro
clínico, criterios diagnósticos, tratamiento y
recomendaciones.
Este documento reúne la mejor evidencia científica disponible en el momento de su preparación
y pretende ser una herramienta útil que agilice
la toma de decisiones en el diagnóstico y tratamiento con base en la mejor evidencia científica
disponible, las necesidades y preferencias individuales del paciente y la disponibilidad de
recursos locales de la institución.
35
Revista de Hematología
Todos los participantes en la conformación
de este documento recibieron copias de los
artículos previamente seleccionados, para que
determinaran el nivel de evidencia y grado de
recomendación establecidos por las guías NICE.
Población objetivo
La prevalencia de la leucemia mieloide crónica y
sus principales complicaciones han suscitado la
elaboración de diferentes documentos enfocados
en el tratamiento adecuado de esta enfermedad;
sin embargo, no todos los consensos pueden ser
válidos para la población. Por ello, los autores
definieron los temas para abordar la problemática más frecuente a la que se enfrenta el
especialista al momento de tomar la decisión
acerca del tratamiento a elegir.
2016 enero;17(1)
utilizarse teniendo en cuenta el criterio médico,
las necesidades y preferencias de los pacientes
y la disponibilidad de los recursos locales. Está
diseñado para proporcionar información con
base en la mejor evidencia científica disponible
en el momento de su elaboración. Es importante
insistir en que nuevos resultados de la investigación clínica pueden proporcionar nuevas
evidencias que hagan necesario cambiar la práctica usual, incluso antes de que este consenso
sea actualizado.
Recomendaciones, nivel de evidencia y
justificación
Este consenso se comunica como una lista de
recomendaciones para cada pregunta del tema
seleccionado, seguidas por un nivel de evidencia
(NE) y grado de recomendación (GR).
Desarrollo
El proceso de elaboración de este consenso se
realizó con la finalidad de garantizar la vigencia
y calidad de sus recomendaciones a través de
la búsqueda y análisis críticos de la bibliografía
actual que pudiera afectar o no su contenido.
Se excluyeron temas que, a consideración del
grupo, no eran parte del objetivo y alcance del
consenso.
El sitio web especializado consultado, además
de PubMed, fue Imbiomed (Revista de Hematología). La búsqueda se realizó en relación con el
término: leukemia myeloid chronic.
De inicio se encontraron 97 artículos que se decantaron por el peso específico de la publicación
y quedaron solamente 44 que se utilizaron para
la elaboración de este consenso.
Exoneración de responsabilidades
Este documento es sólo un consenso cuyo propósito es mejorar las decisiones médicas y debe
36
Niveles de evidencia para estudios de
tratamiento
La información compartida en este Consenso
está jerarquizada según la escala del National
Institute for Health and Clinical Excellence
(NICE), luego del análisis crítico de la bibliografía
científica. Por ello, se observará que luego de
cada afirmación o declaración importante se
añade el nivel de evidencia científica (NE) de
la que se disponía en el momento. Los niveles
de evidencia considerados en este consenso se
comunican en el Cuadro 1.
Recomendaciones del consenso para estudios
de tratamiento
Las recomendaciones finales también se elaboraron luego del análisis crítico de la bibliografía
científica y están jerarquizadas según la escala
NICE. En caso de adopción y adaptación de las
guías de práctica clínica internacionales, las
evidencias y recomendaciones se gradaron de
acuerdo con la escala original usada, especifi-
Alvarado-Ibarra M y col. Consenso de leucemia mieloide crónica
Cuadro 1. Niveles de evidencia (NICE)
1++ Metanálisis de gran calidad, revisiones sistematizadas de ensayos clínicos con asignación al azar
o ensayos clínicos con asignación al azar con muy
bajo riesgo de sesgos
1+
Cuadro 2. Grados de recomendación (NICE)
A
Al menos un metanálisis o un ensayo clínico con
asignación al azar categorizados como 1++, que
sea directamente aplicable a la población objetivo,
o una revisión sistematizada o un ensayo clínico
con asignación al azar o un volumen de evidencia
con estudios categorizados como 1+, que sea
directamente aplicable a la población objetivo
y demuestre consistencia de los resultados.
Evidencia a partir de la apreciación de NICE
B
Un volumen de evidencia que incluya estudios
calificados de 2++ que sean directamente
aplicables a la población objetivo y que
demuestren globalmente consistencia de los
resultados, o extrapolación de estudios calificados
como 1++ o 1+
C
Un volumen de evidencia que incluya estudios
calificados de 2+ que sean directamente aplicables
a la población objetivo y que demuestren
globalmente consistencia de los resultados o
extrapolación de estudios calificados como 2++
Metanálisis de gran calidad, revisiones sistematizadas de ensayos clínicos con asignación al azar
o ensayos clínicos con asignación al azar con bajo
riesgo de sesgos
1-
Metanálisis de gran calidad, revisiones sistematizadas de ensayos clínicos con asignación al azar
o ensayos clínicos con asignación al azar con alto
riesgo de sesgos*
2++ Revisiones sistematizadas de alta calidad de estudios
de cohortes o de casos-controles, o estudios de cohortes o de casos-controles de alta calidad, con muy bajo
riesgo de confusión, sesgos o azar, alta probabilidad
de que la relación sea causal
2+ Estudios de cohortes o de casos-controles bien realizados, con bajo riesgo de confusión, sesgos o azar y
moderada probabilidad de que la relación sea causal.
2Estudios de cohortes o de casos y controles con alto
riesgo de sesgo*
3
Estudios no analíticos, como informe de casos y
series de casos
4
Opinión de expertos
Cuadro adaptado del publicado por la Scottish Intercollegiate
Guidelines Network (SIGN) en 2009.
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE).
The guidelines manual 2012 [citado 29 Nov 2015]. Disponible en: http://www.nice.org.uk/article/pmg6/resources/
non-guidance-the-guidelines-manual-pdf.
*Los estudios con nivel de evidencia “1-” o “2-“ no deben
usarse como base para elaborar una recomendación, por su
alto potencial de sesgo.
cando la guía correspondiente. En este consenso,
luego de cada recomendación final se añade
el grado asignado (GR), según la escala que se
comunica en el Cuadro 2.
GENERALIDADES
La leucemia mieloide o mielógena crónica es
una neoplasia mieloproliferativa de naturaleza
clonal originada en las células madre hematopoyéticas, caracterizada por la existencia de una
traslocación genética entre los cromosomas 22
y 9 (denominado cromosoma Filadelfia [Ph]).1
Esta traslocación resulta en un oncogén llamado BCR-AB (Breakpoint cluster region-Abelson
D
Evidencia niveles 3 o 4, o extrapolación de
estudios calificados como 2+ o consenso formal
CGE Consenso general de expertos
Cuadro adaptado del publicado por la Scottish Intercollegiate
Guidelines Network (SIGN) en 2009.
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE).
The guidelines manual 2012 [citado 29 Nov 2015]. Disponible en: http://www.nice.org.uk/article/pmg6/resources/
non-guidance-the-guidelines-manual-pdf.
murine leukemia), que codifica una oncopoteína
(p210 y más raramente, p190 y p230),2 conocida como tirosina cinasa que activa una serie
de vías de transducción de señales que afectan
el crecimiento y supervivencia de las células
hematopoyéticas,1,3 donde se incrementa la proliferación, afecta la diferenciación y bloquea la
apoptosis de las mismas (Figuras 1 y 2).1,4
El sello distintivo de la leucemia mieloide crónica es el cromosoma Filadelfia [Ph], mismo que se
encuentra en la mayoría de los pacientes. La fusión del ARNm (b2a2 o b3a2) se traduce en una
proteína quimérica de 210 kDa llamada p210
BCR/ABL. Las regiones del punto de interrupción
de otras fusiones de genes en la leucemia, como
PML/RARa son diferentes en mestizos mexicanos
y latinoamericanos, en comparación con los
caucásicos, y estas observaciones han conducido
a especulaciones de la posible susceptibilidad
37
Revista de Hematología
2016 enero;17(1)
regiones del punto de interrupción del gen BCR/
ABL en pacientes con PH1 (+) no son diferentes
de los pacientes caucásicos.5
Figura 1. Cromosoma Filadelfia y oncoproteínas relacionadas. Puntos de ruptura y translocación de BCR-ABL.
Estructura de los genes BCR-ABL que indican con flechas
los tres diferentes sitios de ruptura del gen BCR. En la
parte inferior se indican las proteínas producto de cada
sitio de ruptura y translocación: mBCR genera p190BCRABL
(característico de LLA: leucemia linfoblástica aguda),
M-BCR genera p210BCR-ABL (característico de LMC: leucemia mieloide crónica) y muBCR genera p230BCR-ABL
(característico de LNC: leucemia neutrofílica crónica).
Tomada de la referencia 4.
Figura 2. Cromosoma Filadelfia. Tomada de la referencia 1.
genética a sufrir ciertas formas de leucemia, específicamente leucemia promielocítica aguda.5
En un estudio de las muestras positivas para la
fusión del gen BCR/ABL de 238 pacientes con
leucemia mieloide crónica efectuado en los laboratorios clínicos de Puebla, Puebla, en el periodo
de junio de 1994 a enero de 2004, se identificaron
132 mujeres y 106 hombres, en los que el subtipo
b3a2 fue el más prevalente (54%), seguido del
subtipo b2a2 (43%) y el subtipo b3a2/b2a2 fue el
menos frecuente (2%). En este estudio se demostró
que la prevalencia de leucemia mieloide crónica
no es diferente en los mexicanos mestizos, en
comparación con otras poblaciones, y que las
38
Las células BCR-ABL positivas son genéticamente
inestables y son propensas a desarrollar anormalidades genómicas múltiples y heterogéneas,
que ocasionan la transformación del fenotipo
leucémico de crónico a agudo y progresa de la
fase crónica a las fases aceleradas y blástica. Un
evento importante asociado con la progresión es
el desarrollo de mutaciones en el dominio cinasa
del gen BCR-ABL, lo que causa resistencia de los
inhibidores de la tirosina cinasa.2
La leucemia mieloide crónica afecta a sujetos alrededor de los 67 años;3 sin embargo, en nuestro
país la media de edad es de 40 años; por ejemplo,
en el artículo publicado por López-Hernández y
colaboradores reportaron una media de 43 años
con límites de edad de 15 a 86 años;6 en otro artículo de la epidemiología de la leucemia mieloide
crónica en México, Cervera-Ceballos y su grupo
reportaron una mediana de edad de 41.4 años con
límites de 12 a 82 años.7 En la mayor parte de los
estudios clínicos la mediana de edad al diagnóstico
es de 55 a 60 años; sin embargo, el intervalo de
edad en países en vías de desarrollo, como Brasil,
Pakistán y México, es de 35 a 44 años, como lo
explica Aguayo-González en su artículo publicado
en 2012.8 En otro estudio de datos epidemiológicos efectuado en el Centro Médico Nacional de
Occidente (IMSS) de Guadalajara, Jalisco, México,
Ibarra-Hernández y colaboradores publicaron que
la media de edad en ese estudio fue de 39 años.9
Gracias a los nuevos tratamientos, la leucemia
mieloide crónica ha pasado de ser una enfermedad fatal a una enfermedad crónica.
Epidemiología
En Estados Unidos, la leucemia mieloide crónica
representa 15% de las leucemias en el adulto,
Alvarado-Ibarra M y col. Consenso de leucemia mieloide crónica
con incidencia de 1 a 2 casos/100,000 adultos,
con 6,660 nuevos casos en 20151,3 y prevalencia
en 2010 de 70,000 casos y se espera que haya
un incremento de 112,000 para el año 2020.1
En 2015 se calculó una mortalidad de 1,140
pacientes.3
En México, las leucemias en general representan 4% (6,325 casos) de incidencia de todos los
cánceres, con mortalidad de 5% (4,264 casos)
y prevalencia a cinco años de 2% (6,100),
reportado en el GLOBOCAN 2012 (Estimated
Cancer Incidence, Mortality and Prevalence
Worldwide in 2012, Cuadro 3).10 En México, la
incidencia y prevalencia no son datos que se
tengan de manera confiable debido a la ausencia de un registro nacional de la enfermedad;
sin embargo, los hospitales institucionales de
mayor concentración tienen datos confiables
de acuerdo con su población de cobertura de
atención y otros reportes de diversos centros a
nivel nacional.11
Cuadro 3. Incidencia y mortalidad entre hombres y mujeres
con leucemia mieloide crónica en comparación con todos
los cánceres en México10
Incidencia
Mortalidad
Prevalencia
a cinco
años
Hombres adultos
(quinto lugar de incidencia de leucemia
mieloide crónica y
sexta causa de muerte
de todos los cánceres)
Mujeres adultas (séptimo lugar de incidencia de leucemia mieloide crónica y octava
causa de muerte de
todos los cánceres)
5%
(3,363
casos)
6%
(2,280
casos)
2%
(3,105
casos)
4%
(2,962
casos)
5%
( 1,984
casos)
1%
(2,995
casos)
Total (octavo lugar
de incidencia de
leucemia mieloide
crónica y octavo lugar de mortalidad de
todos los cánceres)
4%
(6,235
casos)
5%
(4,264
casos)
2%
(6,100
casos)
Adaptado de la referencia 10.
En México existen diferencias significativas de
la leucemia mieloide crónica en comparación
con los países industrializados. Es la leucemia
crónica más frecuente con una relación aproximada de 3 a 1 en comparación con la leucemia
linfocítica crónica. La incidencia de la enfermedad es menor a 1 por cada 100,000 habitantes/
año y la mediana de edad al diagnóstico es, al
menos, una década menor.11
En el hospital de especialidades del IMSS de
la ciudad de Puebla, México, en 2013 se diagnosticaron y trataron 236 pacientes nuevos con
neoplasias hematológicas, de los que 11 pacientes (4%) tuvieron leucemia mieloide crónica. Este
hospital reportó una incidencia de 13 casos en
promedio por año (2008, 10 casos nuevos; 2009,
13 casos nuevos; 2010, 15 casos nuevos; 2011,
14 casos nuevos; 2012, 16 casos nuevos; 2013,
11 casos nuevos).12
Cuadro clínico
Entre 30 y 50% de los pacientes con leucemia
mieloide crónica diagnosticados en Estados Unidos
están asintomáticos y generalmente el diagnóstico
se realiza por exámenes de laboratorio de rutina.13
Los síntomas son inespecíficos y no son frecuentes e incluyen: pérdida de peso, astenia, fiebre,
diaforesis, dolor en el hipocondrio izquierdo,
saciedad temprana y malestar general; en
aproximadamente 40% de los casos el diagnóstico es fortuito con base en conteos sanguíneos
anormales (Cuadro 4). En la exploración física
se encuentra esplenomegalia en más de 50%
de los pacientes. En el conteo diferencial de
sangre se encuentra leucocitosis con basofilia
y con granulocitos inmaduros (metamielocitos,
mielocitos, promielocitos y mieloblastos). La
anemia severa es rara y es frecuente la trombocitosis. Los recuentos sanguíneos con diferencial
son muy importantes para la distinción entre las
fases crónica, acelerada y blástica.2
39
Revista de Hematología
2016 enero;17(1)
Cuadro 4. Signos y síntomas de la leucemia mieloide
crónica13
Comunes
Poco frecuentes
Síntomas
leucostáticos
Anemia, esplenoHemorragia
Disnea, mareo,
megalia, fatiga,
Trombosis
pérdida de
pérdida de peso,
Artritis gotosa
coordinación y
malestar, saciedad
Priapismo
confusión
temprana, dolor
Hemorragia retien el cuadrante
niana
superior izquierdo Úlceras y sangrado
del abdomen.
gastrointestinal
Esplenomegalia (50 alto. La hepatomea 60% de los casos)
galia es rara
Adaptado de la referencia 13.
El conocimiento de la progresión de la enfermedad de la fase crónica a la fase blástica es
relevante para el tratamiento y el pronóstico.2
Diagnóstico
El diagnóstico comúnmente se establece durante
la fase crónica de la enfermedad (incluso en 90%
de los pacientes).4
El diagnóstico requiere una historia clínica
completa con exploración física, que incluye
palpación y medición del bazo (centímetros por
debajo del borde costal izquierdo), biometría
hemática completa que incluya diferencial y
cuenta plaquetaria, perfil bioquímico, aspirado
de médula ósea con biopsia (revisión de la
morfología, porcentaje de blastos y de basófilos;
citogenética, FISH), reacción en cadena de la
polimerasa en tiempo real (RT-PCR) cuantitativa usando la escala internacional (en sangre o
médula ósea), determinar la escala de riesgo,
HLA (human leukocyte antigen) si se considera
trasplante de células hematopoyéticas (NE 2+,
GR A).3
Antes de iniciar el tratamiento, a todos los pacientes debe realizárseles aspirado de médula
ósea y biopsia de hueso (para descartar fase
blástica, obligado ante sospecha de progresión),
40
para establecer el diagnóstico y tener una muestra para el estudio citogenético y estadificar la
enfermedad (NE 2+, GR B).13 Cuadro 5
Los recuentos sanguíneos con diferencial son muy
importantes para el cálculo del riesgo (pronóstico).
El riesgo relativo de un paciente con leucemia
mieloide crónica puede calcularse usando datos
clínicos y hematológicos evaluados antes de iniciar
el tratamiento (NE 2+, GR C).2 Éstos son tres sistemas de evaluación: Sokal, desarrollado en 1984 en
la era de la quimioterapia convencional; EURO,
que se obtuvo en 1998 de pacientes tratados con
interferón alfa, y EUTOS (European Treatment and
Outcome Study), que se obtuvo recientemente
(2011) de los pacientes tratados con imatinib. La
puntuación de riesgo de EUTOS es más simple y
en los pacientes tratados con imatinib tiene un
valor pronóstico, porque los que tienen puntuación
mayor a 87 son pacientes con alto riesgo de no
alcanzar respuesta citogenética completa a los 18
meses de tratamiento (Cuadro 6).15 Su valor predicCuadro 5. Definiciones de la leucemia mieloide crónica en
fase acelerada y blástica de acuerdo con los criterios de la
Organización Mundial de la Salud14
Fase acelerada
•
•
•
•
•
Blastos 10 a 19% en •
sangre periférica, médula ósea o ambas
Basófilos >20% en •
sangre periférica
Trombocitopenia per- •
sistente (<100x109/L)
no relacionada con
el tratamiento o trombocitosis persistente
(>100x109/L) sin respuesta al tratamiento
Esplenomegalia progresiva e incremento
de leucocitos sin respuesta al tratamiento
Evidencia citogenética
de evolución clonal*
Fase blástica
Blastos >20% en sangre
periférica, médula ósea
o ambas
Proliferación extramedular
Grandes focos o acumulaciones de blastos en
biopsia de médula ósea
*Evolución clonal: +8, +19, +Ph (3;9;22) (17;9;22), doble
cromosoma Filadelfia.15
Adaptado de la referencia 14.
Alvarado-Ibarra M y col. Consenso de leucemia mieloide crónica
Cuadro 6. Comparación de los tres sistemas para el riesgo relativo de un paciente con leucemia mieloide crónica2,3,15
Sokal y su grupo
Edad (años)
EURO
EUTOS
0.116 (edad -43.4)
0.666 cuando la edad es mayor
NA
de 50
Tamaño del bazo (cm)
0.345 x (tamaño del bazo -7.51)
0.042 x tamaño del bazo
4 x tamaño del bazo
Cuenta de plaquetas (x109/L) 0.188 x [(plaquetas/700)2- 0.563] 1.0956 cuando las plaquetas ≥1500
NA
Blastos (%)
0.887 x (% blastos -2.10)
0.0584 x % blastos
NA
Basófilos (%)
NA
0.20399 cuando los basófilos >3%
7 x % basófilos
Eosinófilos (%)
NA
0.0413 x % eosinófilos
NA
Riesgo relativo
Exponencial del total
Total x 1,000
Total
Bajo
<0.8
Menor o igual a 780
Mayor o igual 87
Intermedio
0.8 a 1.2
781 a 1,480
NA
Alto
>1.2
>1480
>87
NA: no aplica.
Adaptado de las referencias 2, 3 y 15.
tivo se confirmó en un estudio de validación con
2,060 pacientes incluidos en estudios de primera
línea con imatinib; sin embargo, el valor predictivo
no se ha confirmado en estudios subsecuentes, por
lo que se necesitan más estudios para confirmar sus
resultados.3 La medición del bazo es por palpación
manual y se expresa como la máxima distancia del
reborde costal.2
Tratamiento inicial de primera línea
El objetivo del tratamiento de la leucemia mieloide crónica es inducir remisiones citogenéticas
y moleculares.16
Sin tratamiento, la leucemia mieloide crónica
progresa inevitablemente desde una fase crónica
hasta una fase aguda o blástica como leucemia
mieloide o linfoide aguda;17 antes del año 2000,
la supervivencia era menor de 65%; sin embargo,
con el interferón alfa y el trasplante alogénico de
células madre hematopoyéticas se incrementó1
y sólo 40% (entre 20 y 44 años de edad) permanecía vivo cinco años después del diagnóstico
con resultados significativamente menores en
mayores de 65 años.18
Los inhibidores de la tirosina cinasa (TKI, por sus
siglas en inglés, tyrosine kinase inhibitor), cuyo
blanco terapéutico es BRC/ABL, fueron aprobados por la Dirección de Alimentos y Fármacos
de Estados Unidos (FDA) en el tratamiento de
la leucemia mieloide crónica desde 2001; son
altamente efectivos y cambian drásticamente
el curso de la enfermedad,18 con supervivencia
actual a ocho años de 87%.1
Su recomendación se basa en la eficacia antileucémica en cualquiera de las fases de la enfermedad
(CGE). En la actualidad están disponibles: imatinib,
nilotinib, dasatinib, bosutinib y ponatinib; en México sólo se dispone de los tres primeros. La elección
de cada uno dependerá de variables importantes,
como: accesibilidad, toxicidad, riesgo calculado
de evolución (estratificación de riesgo de Sokal o
Hasford), comorbilidades y tolerancia.19
Tratamiento de la leucemia mieloide en fase
crónica
Existen múltiples inhibidores de tirosina cinasa para pacientes de diagnóstico reciente; sin
embargo, cada uno tiene distinto perfil de toxicidad, lo que debe considerarse cuando se elige
alguno de ellos (Cuadro 8), así como el riesgo de
evolución; por ejemplo, es preferible considerar
nilotinib o dasatinib en pacientes de riesgo de
Sokal o Hasford intermedio y alto (CGE).
41
Revista de Hematología
2016 enero;17(1)
Cuadro 7. Criterios de respuesta15
Respuesta
hematológica
Respuesta
citogenética*
Cuadro 8. Consideraciones especiales para la elección de
un inhibidor de tirosina cinasa19-21
Respuesta
molecular**
Completa (RCC):
Mayor
Completa:
metafases Ph+ 0%
(RMM)***
Plaquetas
BCR-ABL
<450x109/L
menor o igual
Leucocitos
a 0.1%
<10x109/L
Sin presencia
Parcial (RCP):
Completa
de granulocitos
metafases Ph+ 1-35%
(RMC):
Menor (RCm):
inmaduros
Transcritos de
metafases Ph+ 36-65% BCR-ABL no
Basófilos <5%
Mínima (RCmin):
Bazo no palpable
cuantificables
metafases Ph+66-95%
o indetectaSin respuesta:
bles****
metafases Ph+ >95%
RC mayor (RCM) =
RCP + RCC
Adaptado de la referencia 15.
*Si las metafases en médula ósea no pueden obtenerse o
evaluarse por bandeo cromosómico, la definición de RCC
debe basarse en los resultados de FISH en interfase, siempre
que se haga con sistema bicolor de doble fusión BCR-ABL1
o sondas para hibridación in situ, con al menos 200 núcleos
analizados.
** Para evaluar de manera estandarizada la respuesta molecular, se recomienda la conversión de los resultados de
cada uno de los laboratorios a la escala internacional con la
que se corrige la variabilidad de los ensayos en los distintos
laboratorios.
***El valor basal estandarizado representa 100% en la IS:
0.1% de BCR-ABL/gen control=reducción de 3 log respecto
al valor basal estandarizado.
****Transcritos (ARNm) BCR-ABL no detectables mediante
RQ-PCR o anidada en dos muestras de sangre periférica
consecutivas de buena calidad.
El tratamiento de primera, segunda, tercera y
otras líneas se muestra en el Cuadro 9. El tratamiento de la leucemia mieloide crónica en fase
acelerada o blástica se muestra en el Cuadro 10.
Tratamiento de la leucemia mieloide crónica
con hiperleucocitosis, trombocitosis o ambas
El Consenso General de Expertos (CGE) recomienda considerar lo siguiente:
• En leucocitosis sintomática, considerar
hidroxicarbamida, leucocitoféresis o
inhibidor de tirosina cinasa.
42
Inhibidor de la No se recomienda su administración
tirosina cinasa en:
Imatinib
Nilotinib
Dasatinib
Hepatopatía, nefropatía (ajustar dosis),
administración de anticoagulantes, retención de líquidos
Hipocalemia, hipomagnesemia, síndrome
QT largo o arritmias ventriculares, intolerancia a la lactosa, enfermedad vascular
cerebral y enfermedad arterial periférica,
hepatopatía (ajustar dosis)
Riesgo alto de derrame pleural (enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia
cardiaca congestiva, hipertensión arterial
sistémica, hipertensión arterial pulmonar),
hemorragias (por administración de anticoagulantes orales y antiagregantes plaquetarios)
Bosutinib y ponatinib aún no cuentan con un perfil de toxicidad bien establecido.
Adaptado de las referencias 19, 20 y 21.
Cuadro 9. Tratamiento de primera, segunda, tercera y otras
líneas3,22
Primera línea
Imatinib o nilotinib o dasatinib
Tipificación de HLA en pacientes y en hermanos de
pacientes de alto riesgo, CCA/Ph+
Segunda línea, intolerancia al primer inhibidor de
tirosina cinasa
Administrar cualquiera de los otros de primera línea
disponibles
Segunda línea, falla a imatinib*
Nilotinib o dasatinib o bosutinib o ponatinib
Segunda línea, falla a nilotinib*
Dasatinib o bosutinib o ponatinib
Segunda línea, falla a dasatinib*
Nilotinib o bosutinib o ponatinib
Tercera línea, falla o intolerancia a segundo inhibidor
de tirosina cinasa*
Cualquiera de los otros inhibidores restantes
Mutación T315I*
Ponatinib
Falla a tercera línea *
Omacetaxina
Ensayo clínico
HLA: antígeno leucocitario humano
*Tipificación HLA de paciente y hermanos, considerar
trasplante alogénico. CCA/Ph+, anomalías cromosómicas
clonales en células Ph+.
Adaptado de las referencias 3 y 22.
Alvarado-Ibarra M y col. Consenso de leucemia mieloide crónica
Cuadro 10. Tratamiento de la leucemia mieloide crónica en
fase acelerada o blástica4,23
Fase
Pacientes recién diagnosticados, que no han
recibido tratamiento
con inhibidores de tirosina cinasa
Tratamiento
Imatinib a dosis de 600 mg una
vez al día
Dasatinib a dosis de 50 mg dos veces al día o 150 mg una vez al día*
Quimioterapia previa a alotrasplante
Cualquiera de los inhibidores de
Pacientes en fase cró- tirosina cinasa que no se hayan
nica, pretratados con administrado previamente.
inhibidores de tirosina Ponatinib, en caso de mutación
cinasa con progresión T315I**
Quimioterapia previa a alotrasplante
*En México sólo está comercializada la presentación de 50
mg. La dosis recomendada en la bibliografía internacional es
de 70 mg dos veces al día o 140 mg una vez al día.
**En ausencia de ponatinib se sugiere agregar interferón
pegilado o hidroxiurea y considerar trasplante.
Adaptado de las referencias 4 y 23.
• En trombocitosis sintomática, considerar:
hidroxicarbamida, antiagregantes plaquetarios, anagrelide, leucocitoféresis. • La evaluación de la eficacia terapéutica
de los inhibidores de la tirosina cinasa
se basa en la vigilancia citogenética y
molecular, que constituye la base de los
criterios actuales de respuesta, incidiendo en la supervivencia global y libre de
enfermedad.
Imatinib representa una revolución en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica; se
observan impresionantes tasas de respuesta
citogenética completa, adecuada supervivencia
global a largo plazo y buena tolerabilidad, lo
que lo ha convertido en el patrón de referencia
del tratamiento y el más prescrito como primera
línea para pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica a dosis de 400 mg/día (NE
2+, GR C).24 Con el tratamiento de imatinib, la
ocurrencia de la progresión cae de una tasa esperada de aproximadamente 15% por año a una
tasa de 2 a 3% por año, sólo para los primeros
dos a tres años de tratamiento y durante los siguientes años; la progresión es ocasional debido
a la reducción de la masa leucémica, resultado
de la aparente desaparición del clon leucémico
y también del hecho de que imatinib inhibe la
actividad de la tirosina cinasa de BRC-ABL.24
En el estudio internacional con distribución al
azar con interferón y STI571 (IRIS: International
Randomized Study Interferon and STI571) se
demostró una importante efectividad del imatinib en pacientes recientemente diagnosticados
con leucemia mieloide crónica en fase crónica.
A los 18 meses la tasa de respuesta citogenética
completa en pacientes tratados con imatinib
fue de 76 contra 15% (p<0.001) en pacientes
tratados con interferón (IFN) más citarabina. A
los siete años de seguimiento, los pacientes con
distribución al azar en el brazo de imatinib que
continuaron el tratamiento mostraron una respuesta hematológica y citogenética duradera con
tasas bajas de progresión a una fase acelerada o
crisis blástica y excelentes resultados de supervivencia, con tasa de supervivencia global de 86%.
Las tasas de recaída o progresión fueron bajas
en los pacientes tratados con imatinib, con supervivencia global libre de enfermedad de 81%.
El estudio IRIS fue el primero con distribución
al azar en demostrar la importancia pronóstica
de la vigilancia de transcripciones BCR-ABL
mediante reacción en cadena de la polimerasa
cuantitativa en tiempo real. Los pacientes en el
grupo de imatinib tuvieron una reducción en el
nivel de transcripciones de BRC-ABL menor de
3 log, en comparación con el basal estandarizado de riesgo de progresión en los siguientes
12 meses. La reducción de 3 log en BRC-ABL se
definió como una respuesta molecular mayor.25
Con un seguimiento de más de siete años, los niveles de transcripción de BRC-ABL continuaron
disminuyendo en los pacientes que respondieron
y que permanecieron en el grupo de imatinib.
43
Revista de Hematología
Los niveles de transcripción de BRC-ABL a los 6,
12 y 18 meses fueron predictores a largo plazo
de supervivencia libre de evento y libre de progresión de fase acelerada o crisis blástica a 12
meses y predictivo por las altas tasas de supervivencia libre de evento a 84 meses. A 18 meses la
respuesta molecular mayor se asoció con mejoría
en la supervivencia libre de evento, incluso con
reducción de 2 a 3 log de BRC-ABL (BRC-ABLIS
menor a 0.1% a menor o igual a 1%). Este estudio
muestra una asociación estrecha entre el grado
en que la transcripción de BCR-ABL se reduce
por el tratamiento y los resultados clínicos a largo
plazo, por lo que apoya el uso de las mediciones
moleculares como seguimiento para determinar
la respuesta óptima al tratamiento.25
Nilotinib (300 mg, dos veces al día) y dasatinib
(100 mg, una vez al día) son inhibidores de tirosina cinasa de segunda generación aprobados y
registrados como tratamiento de primera línea y
están incluidos en las guías ELN y NCCN. Estos inhibidores de tirosina cinasa fueron primeramente
aprobados como de segunda línea para pacientes
intolerantes o resistentes al imatinib.24 La eficacia y toxicidad de nilotinib a dosis de
400 mg dos veces al día se evaluó en el estudio
GIMEMA. Los resultados obtenidos en 73 nuevos
casos diagnosticados con leucemia mieloide
crónica en fase crónica en este estudio mostraron
que se lograron respuestas citogenéticas completas (CCyR: complete cytogenetic response)
a los tres meses en 78% de los pacientes y en
96% a los seis meses, mientras que la tasa de
respuesta molecular mayor (MMR: major molecular response) observada fue de 52 y 66% a los
tres y seis meses, respectivamente, y de 85% a
los 12 meses.24
En el estudio ENESTnd (fase 3, con distribución
al azar, abierto, multicéntrico) se comparó la
eficacia y seguridad de nilotinib con imatinib en
pacientes recién diagnosticados con leucemia
44
2016 enero;17(1)
mieloide crónica, a los que se les siguió durante
cinco años. Se incluyeron 846 pacientes con
distribución al azar en tres grupos: nilotinib
300 mg, dos veces al día (n=282); nilotinib 400
mg, dos veces al día (n=281); imatinib 400 mg,
una vez al día (n=283). La respuesta molecular
mayor a 12 meses fue significativamente más
alta para el grupo de nilotinib (44%) que para
imatinib (22%), p menor a 0.0001. Nilotinib a
dosis de 300 mg dos veces al día fue aprobado
por la FDA y EMA como tratamiento de primera
línea. Al comparar nilotinib a dosis de 300 mg
dos veces al día contra imatinib a dosis de 400
mg una vez al día durante tres meses, 91% de
los pacientes en el grupo de nilotinib contra 67%
en el grupo de imatinib logró niveles de transcripción de BCR-ABL menor o igual a 10 y 56%
contra sólo 16% de los pacientes que lograron
niveles de transcripción BCR-ABL menores o
iguales a 1%.24
Nilotinib es un derivado del imatinib con mayor
especificidad contra la actividad de la cinasa
de BCR-ABL,26 aprobado para el tratamiento de
pacientes con leucemia mieloide crónica Ph+
recién diagnosticada en fase crónica o fase acelerada o en fase crónica resistente o intolerante
al tratamiento previo, incluido imatinib.27
A lo largo de los seis años de seguimiento en
el ensayo pivotal de primera línea de nilotinib
contra imatinib en pacientes con leucemia
mieloide crónica en fase crónica (ENESTnd),
nilotinib mostró eficacia superior sobre imatinib,
respuestas moleculares más tempranas y profundas. ENESTnd logró su objetivo primario, con
tasas estadísticamente significativamente más
altas de respuesta molecular mayor (BCR- ABL1
menor o igual a 0.1% en la Escala Internacional)
a los 12 meses con nilotinib a dosis de 300 mg
dos veces al día. La progresión a fase acelerada
o blástica tendió a ser menos común con nilotinib contra imatinib. El perfil de seguridad de
nilotinib es distinto al de imatinib. En el estudio
Alvarado-Ibarra M y col. Consenso de leucemia mieloide crónica
ENESTnd, la náusea, la diarrea y los espasmos
musculares fueron los efectos adversos más comunes reportados con imatinib, mientras que la
erupción cutánea y la cefalea fueron los efectos
adversos más comunes con nilotinib. Los eventos
cardiovasculares también fueron más frecuentes
con nilotinib, aunque no destacaron entre los
eventos adversos más comunes.27
DASISION fue un estudio fase 3, con distribución
al azar, abierto, multicéntrico que comparó la eficacia y seguridad de dasatinib a dosis de 100 mg
una vez al día contra imatinib a dosis de 400 mg
una vez al día, como primera línea de tratamiento
para pacientes recientemente diagnosticados con
leucemia mieloide crónica, con seguimiento a
cinco años. El criterio de evaluación primaria era
la respuesta citogenética completa a los 12 meses,
que fue significativamente mayor para dasatinib
(83%, p<0.0001) y para imatinib (72%), lo que
permitió que dasatinib fuera aprobado como
tratamiento de primera línea por la FDA y EMA.24
La dosis de imatinib de 400 mg diarios es la
primera línea de tratamiento para pacientes con
leucemia mieloide crónica en fase crónica. Se
realizó una revisión sistemática y un metanálisis
de estudios con distribución al azar que comparó
400 mg diarios con dosis más altas (mayores o
iguales a 600 mg diarios) de imatinib. Se incluyeron cuatro estudios con 1,673 pacientes. Aunque
los resultados con dosis altas de imatinib fueron
mejores, se necesitan estudios con seguimiento
a largo plazo para seguir evaluando la eficacia
de imatinib a altas dosis (NE 1+, GR A).28
En México, imatinib sigue siendo el fármaco de
primera elección en todas las fases de la enfermedad en la mayor parte de las instituciones, a
excepción del ISSSTE, PEMEX y obviamente a
nivel privado (Cuadro 11).11
La era de los inhibidores de tirosina cinasa incluye tres tipos de estudios: a) ensayos clínicos
internacionales fases 2 y 3 (ver sección Cambio
a tratamiento de segunda línea), b) experiencia
nacional y c) programas de uso compasivo11 (ver
sección Cambio a tratamiento de segunda línea).
El servicio de Hematología del Centro Médico
Nacional 20 de Noviembre, del ISSSTE, en la
Ciudad de México, publicó su experiencia de 20
años en el tratamiento de la leucemia mieloide
crónica. El objetivo del estudio observacional,
longitudinal, retrospectivo, descriptivo y comparativo fue analizar los resultados obtenidos con
diferentes tipos de tratamiento en pacientes con
leucemia mieloide crónica Ph+ de novo, mayores de 15 años atendidos en ese hospital en el
periodo de 1990 a 2011 (Cuadro 12).6
Entre las conclusiones de ese estudio se mencionan: “Nuestra experiencia claramente muestra
que los inhibidores de tirosina cinasa representan
la mejor opción para pacientes con leucemia
mieloide crónica”. La supervivencia global a 200
meses casi dobla la lograda con trasplante de
células progenitoras hematopoyéticas. Aunque
sólo un tercio de los pacientes que recibieron
inhibidores de la tirosina cinasa logró respuesta molecular mayor y 60% alcanzó respuesta
citogenética completa, menos de 10% tuvo progresión de la enfermedad. “En nuestro grupo, la
experiencia más amplia fue con imatinib, creemos que en un futuro próximo los inhibidores de
tirosina cinasa serán considerados la columna
vertebral del tratamiento de la leucemia mieloide
crónica”. Su combinación con otros fármacos,
como interferón pegilado y citarabina, es una
opción que podría ofrecer mayor eficacia sin
incremento en la toxicidad.6
Vigilancia citogenética y molecular
La leucemia mieloide crónica es el prototipo
de enfermedad en el que la biología molecular
puede usarse como herramienta para la evaluación de los enfoques terapéuticos. El método
45
Revista de Hematología
2016 enero;17(1)
Cuadro 11. Experiencia en México11 (Continúa en la siguiente página)
Tipo de estudio
Centro
Ensayo clínico con distribución
al azar que comparó imatinib
con imatinib-citarabina en el
tratamiento de primera línea
de pacientes con leucemia
mieloide crónica Ph+11
Instituto Nacio- 99 pacientes de los que 57 La tasa de respuesta citogenética completa fue
nal de Ciencias habían recibido imatinib. Me- muy favorable para imatinib contra los demás
Médicas y Nu- diana de edad: 37 años
tratamientos
trición Salvador Zubirán
Grupo GIRAP de leucemia Instituto
Nacional de
mieloide crónica11
Cancerología
(INCan)
Experiencia con trasplante no
mieloablativo en leucemia mieloide crónica en comparación
con imatinib en 200811
Número de pacientes
417 pacientes en todas las fases Sin diferencia en supervivencia en los pacientes
de la enfermedad (con predo- tratados en fase crónica temprana o tardía ni
minio de la fase crónica), cerca por riesgo de Sokal
de la mitad eran del INCan.
Mediana de edad: 39 años
Dos institucio- 72 pacientes (22 trasplantados)
nes, una en
Puebla y otra
en Monterrey,
IMSS
38 pacientes: 50% sexo masculino; mediana de edad: 43.4
años.
Riesgo de Sokal: 68% bajo,
26% intermedio, 5% alto.
Sin diferencia en la supervivencia a siete años
de tratamiento. De acuerdo con su discusión
de costos muy favorable para el trasplante no
mieloablativo
Estudio descriptivo y retrospectivo realizado de marzo de
2003 a julio de 2011. Establecer la respuesta citogenética
en leucemia mieloide crónica
tratada con imatinib medida
en cualquier momento del
tratamiento y su relación con
la supervivencia libre de progresión30
Hospital General de Occidente, Universidad
de Guadalajara, Jalisco, México
70 pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica
tratados con 400 mg de imatinib. Se midió la profundidad de
la respuesta citogenética, apego
al tratamiento, comorbilidad,
escala de Sokal y supervivencia
libre de progresión
Se realizaron estudios citogenéticos con mediana de 11 meses, 84% de los pacientes alcanzó
respuesta citogenética completa, 10% respuesta
citogenética parcial (respuesta molecular completa, 95%) y 6% no alcanzó ninguna respuesta.
La supervivencia libre de progresión tuvo mediana de 33 meses. La supervivencia global
fue de 98%. A mayor tiempo de tratamiento,
mayor posibilidad de alcanzar respuesta
citogenética completa
Estudio para evaluar la respuesta citogenética temprana y su
correlación con la respuesta
molecular, tratados con imatinib y dasatinib31
Varios centros
LAOH, SC y
Hematología
integral, IMSS,
ISSSTE, SSA
50 pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica.
Imatinib (38 pacientes), dasatinib (12 pacientes); mediana
de edad: 48 años; 22 hombres
y 28 mujeres; tiempo de seguimiento: 6 a 48 meses
6 a 12 meses de evolución: 35 pacientes (70%)
tuvieron respuesta citogenética completa
(RCC), 10 (20%) respuesta parcial y 5 (10%)
sin respuesta. Los casos de RCC tempranas se
asociaron con mayor porcentaje de respuesta
molecular completa confirmada y estable a
los 48 meses de seguimiento. Los casos de
RCC adquirida después de ocho meses de
tratamiento logran respuesta molecular mayor
subóptimas e inestables con gran probabilidad
de perder la RCC
Estudio ambiespectivo cuasiexperimental de pacientes
con leucemia mieloide crónica
tratados con triple esquema:
interferón pegilado alfa 2 a 90
µg SC/semana x 4 + imatinib
800 mg VO /día x 30 días +
citarabina 20 mg/m2 día 1-1029
para identificar la proteína de fusión BCR/ABL
es capaz de detectar una célula maligna en 105
células normales, es decir, tiene sensibilidad de
10. Con esta metodología fuimos capaces de
46
Resultados
97% de los pacientes obtuvo respuesta hematológica completa
68% (26 pacientes) obtuvo respuesta molecular
mayor a los 12 meses, con seguimiento de
59.6 meses
Sin diferencia por grupos de riesgo de Sokal,
persistencia de la respuesta molecular mayor en
84% de los pacientes y una respuesta molecular
completa de 46% a cinco años de seguimiento
encontrar que sólo en la sangre periférica de
trasplantes alogénicos de células madre pudieron
dar remisiones moleculares en pacientes con
leucemia mieloide crónica.16
Alvarado-Ibarra M y col. Consenso de leucemia mieloide crónica
Cuadro 11. Experiencia en México11 (Continuación)
Tipo de estudio
Centro
Número de pacientes
Resultados
Estudio transversal para describir las características epidemiológicas, respuesta citogenética
completa (RCC) y molecular
mayor (RMM) en pacientes con
leucemia mieloide crónica con
inhibidores de tirosina cinasa
en el Centro Médico Nacional
de Occidente9
Centro Médico
Nacional de
Occidente,
IMSS, Guadalajara, Jalisco,
México
54 pacientes, mediana de edad:
39 años. 78% de los pacientes
estaban en fase crónica. Todos
los pacientes recibieron imatinib como primera línea
52% de los pacientes alcanzó una RCC y 42%
mantuvo una RMM. Hasta 30% tuvo resistencia
al imatinib.
Por costo-beneficio se reservaron los TKI de segunda generación para pacientes con resistencia
primaria o secundaria al imatinib. El seguimiento
citogenético y molecular no fue óptimo debido a
la disponibilidad variable a los mismos. El acceso
limitado a estudios y medicamentos afecta la
forma de tratar a los pacientes
37 pacientes tratados con nilotinib a dosis de 400 mg cada
12 h.
28 pacientes tratados con dasatinib 100 mg cada 24 h por
vía oral. Periodo comprendido
entre octubre de 2010 y enero
de 2013. Evaluación clínica
al inicio y cada 6 a 12 meses.
Criterios de exclusión: enfermedades cardiacas significativas
Los eventos adversos cardiacos en pacientes
con leucemia mieloide crónica tratados con
TKI de segunda generación son poco comunes y pueden estar relacionados con factores
independientes, como edad, comorbilidades
crónicas cardiopulmonares e interacciones
farmacológicas. En nuestra experiencia los
resultados no difieren de manera significativa
de lo publicado en el ámbito internacional
Estudio para identificar altera- Instituto
ciones clínicas, electrocardio- Mexicano del
gráficas y ecocardiográficas Seguro Social
en pacientes con leucemia
mieloide crónica tratados con
inhibidores de segunda generación basales y durante el
tratamiento32
TKI: inhibidores de tirosina cinasa.
Adaptado de las referencias 9, 29, 30, 31 y 32.
Cuadro 12. Resumen del estudio. Tratamiento de la leucemia mieloide crónica: 20 años de experiencia en una sola institución6
Objetivo final
Comparar la supervivencia global alcanzada con los diferentes tratamientos analizados
Número de pacientes
206 pacientes con límites de edad de 15 a 86 años.
192 pacientes en fase crónica y 14 pacientes en fase blástica al momento del diagnóstico
Método de obtención Base de datos del servicio de Hematología del Centro Médico Nacional 20 de Noviembre del
de datos y criterios de ISSSTE. Revisión de expedientes. Se excluyeron los pacientes con expedientes clínicos incompletos
exclusión
Leucocitosis persistente mayor de 20x109/L, predominantemente con granulocitosis en varios estados
Criterios diagnósticos de maduración, aumento de deshidrogenasa sérica láctica (LDH), hipercelularidad en médula ósea
con abundantes granulocitos y existencia de Ph+
Riesgo de Sokal
38% riesgo bajo, 32% riesgo intermedio y 30% riesgo alto
Quimioterapia: 66 pacientes (busulfán, 0.25 mg/kg vía oral hasta obtener disminución de 50% de
leucocitos, posteriormente reducir la dosis hasta obtener más de 50% de remisión hematológica.
Hidroxiurea 50 mg/kg vía oral hasta obtener una disminución de 50% de los leucocitos
Interferón: 40 pacientes (5,000,000 IU/día, vía subcutánea)
Tratamientos recibidos Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas: 35 pacientes, ocho fueron no mieloablativos
(de donador relacionado)
Inhibidores de la tirosina cinasa: 64 pacientes (imatinib, 400 a 600 mg/día vía oral; nilotinib 600
mg/día vía oral; dasatinib 140 mg/día vía oral)
Resultados
Doce pacientes tratados con quimioterapia fueron cambiados a inhibidores de la tirosina cinasa
(TKI), por progresión a fase acelerada entre 7 y 84 meses de iniciado el tratamiento
Doce pacientes del grupo de interferón fueron cambiados a TKI
En el grupo de TKI, 59 pacientes iniciaron con imatinib y cinco con nilotinib. A la fecha del análisis
del estudio, 42 pacientes continuaban con imatinib, 13 con dasatinib y 9 con nilotinib. El cambio
se debió a intolerancia, falta de remisión citogenética o pérdida de respuesta
Adaptado de la referencia 6.
47
Revista de Hematología
2016 enero;17(1)
La vigilancia es muy importante para evaluar la
respuesta al tratamiento. A tres meses de iniciado
el tratamiento, las guías sugieren que si el BCRABL1/ABL1 es mayor de 10% debe examinarse el
apego del paciente y evaluar la resistencia (Figuras
3 y 4). Varios estudios en los últimos tres años comprobaron que la vigilancia temprana, a tres meses
después de iniciado el tratamiento, es uno de los
hitos más importantes del mismo (NE 2+, GR C).33
La vigilancia molecular se realiza con PCR
cuantitativa en tiempo real (RT-PCR), una técnica simple que puede realizarse en muestras de
sangre periférica y es más sensible y conveniente
que la citogenética convencional. El primer nivel
de respuesta evaluado en la escala molecular es
una respuesta molecular mayor que corresponde
a la reducción de tres en la escala logarítmica en
los niveles de transcripción de BCR-ABL1 a partir
de un nivel basal estandarizado menor o igual
a 0.1% BCR-ABL1 en la escala internacional.34
Por ejemplo, en un estudio alemán (CML IV) que
incluyó 1,440 pacientes, se observó que 28% de
los sujetos que no lograron una respuesta menor
o igual a 10% BCR-ABL1, la supervivencia global
a cinco años era más baja (87%) contra 94% en
los pacientes con respuesta menor de 1%, pero
menor o igual a 10% contra 97% para pacientes
con respuesta menor o igual a 1%.33
En otro estudio en el que se trataron 282 pacientes con imatinib en el Hospital Hammersmith en
Londres, BRC-ABL1 mayor de 10% fue el predictor más fuerte de peor supervivencia libre de
enfermedad (event-free survival), supervivencia
libre de progresión (progression-free survival) y
supervivencia global.33
Estas observaciones sugieren que la respuesta
molecular en tres meses puede proporcionar
más información pronóstica que a seis meses
con respuesta citogenética mayor (MCyR: major
cytogenetic response) o 12 meses con respuesta
citogenética completa (CCyR) [NE 2+, GR C].33
Los niveles clave de respuesta molecular son:
MMR (major molecular response: respuesta
Seguimiento a 3 meses
Evaluación
a los 3
meses
BCR-ABL1 transcriptos
≤10% por QPCR(IS) o
respuesta parcial citogenética
(PCyR) en citogenética de
médula ósea si QPCR (IS) no
está disponible.
Tratamiento de primera
línea con imatinib
BCR-ABL1 transcriptos >10%
por QPCR (IS) o falta de
respuesta parcial citogenética
(PCyR) en citogenética de
médula ósea si QPCR (IS)
no está disponible.
Figura 3. Seguimiento de tres meses.3
Adaptada de la referencia 3.
48
Coninuar con misma
dosis de imatinib o
nilitinib o desatinib
Tratamiento de primera
línea con nilotinib o
desatinib
Monitorear con QPCR cada 3 meses
Estudio clínico o cambiar tratamiento
por otro TKI o incrementar la dosis del
imatinib al máximo de 800 mg de
acuerdo con la tolerancia (si no es
apto para otro TKI y evaluar para
trasplante de células hematopoyéticas)
Estudio clínico o continuar con misma
dosis de nilotinib o desatinib o cambiar
el tratamiento por otro TKI y evaluar
para trasplante de células
hematopoyéticas
Alvarado-Ibarra M y col. Consenso de leucemia mieloide crónica
Recomendaciones exámenes de seguimiento
Citogenética de médula ósea
Niveles de transcripción de
BCR-ABL1(IS) en sangre periférica
Análisis de mutación del dominio
cinasa ABL
· Al diagnóstico
· A los 3 meses si QPCR no está
disponible
· A los 12 meses si no se obtiene
CCy R (respuesta citogenética
completa) o MMR (respuesta
molecular mayor)
· A los 18 meses si no se logra CCyR
o MMR a los 12 meses
· Si se incrementan los niveles de
transcripción de BCR-ABL1 (5-10
veces) en ausencia de MMR
· Al diagnóstico para establecer nivel
basal
· Cada 3 meses hasta lograr CCyR
(respuesta citogenética completa)
· Cada 3 meses después de obtener
CCyR por 2 años y posteriormente
cada 3-6 meses
· Cada 3-6 meses después de lograr
MMR (respuesta molecular mayor)
· Cuando los niveles de transcripción
de BCR-ABL1 se incrementen 5-10
veces con respuesta molecular
mayor repetir 1-3 meses
· Si no se obtiene respuesta parcial
citogenética a los 3 meses o si
BCR-ABL1 IS >10% a los 3 meses
· Si no se obtiene CCyR a los 12 o 18
meses
· Si se incrementan 5-10 veces los
niveles de transcripción de
BCR-ABL1
· Progresión de la enfermedad a fase
acelerada o crisis bástica
· Pérdida de respuesta hematológica
o citogenética
Figura 4. Recomendaciones acerca de los exámenes de seguimiento.33
Adaptada de la referencia 33.
molecular mayor): reducción de tres en la escala
logarítmica del nivel basal estandarizado (por
ejemplo, BCR-ABL1 0.1% o menos), ahora se
indica como respuesta molecular profunda y
calificada como MR4, MR4.5 y MR5, de acuerdo
con la reducción logarítmica desde el nivel basal
estandarizado (Cuadro 13).35
La respuesta molecular mayor (MMR) se asocia con
mejoría de la supervivencia libre de progresión y
libre de enfermedad. La definición de respuesta
molecular mayor como BCR-ABL1 menor o igual
a 0.1% se origina del estudio IRIS. Niveles más profundos de respuesta molecular pueden definirse de
acuerdo con la escala internacional, donde MR4 indica reducción mayor o igual a 4.0 log (BCR-ABL1
menor o igual a 0.01%), MR4.5 indica reducción
mayor o igual a 4.5 log (BCR-ABL1 menor o igual
a 0.0032% y MR5log indica reducción mayor o igual
a 5.0 log (BCR-ABL1 menor o igual a 0.001%).34
Cuadro 13. Definición de la respuesta al tratamiento con inhibidores de tirosina cinasa de primera línea (imatinib, nilotinib,
dasatinib)2
Óptima
(continuar el tratamiento)
3 meses
6 meses
12 meses
En
cualquier
momento
Ph+ ≤95%, o BCR-ABL <10%
Ph+ ≤35%, o BCR-ABL <10%
Ph+ 0, o BCR-ABL ≤1%
Alerta (“warning”)
(vigilar más cuidadosamente, algunos
pacientes pueden beneficiarse del cambio
del tratamiento)
Ph+ 35 a 65%
Pérdida de respuesta molecular mayor
Falla
(cambiar el tratamiento)
Ph+ >95% o BCR-ABL >10%
Ph+ >65% o BCR-ABL >10%
Ph+ ≥1% o BCR-ABL >1%
Pérdida de respuesta hematológica completa, respuesta citogenética completa, mutaciones
Adaptado de la referencia 2.
49
Revista de Hematología
Las Guías de Práctica Clínica en Oncología
(NCCN) definen la respuesta molecular completa (CMR: complete molecular response)
como BVR-ABL1 ARNm quimérica no detectable según la evaluación de PCR cuantitativa
en tiempo real (RT-PCR) al usar la escala
internacional con una reducción de 4.5 en la
escala logarítmica o más desde el nivel basal
estandarizado; mientras que la European
Leukemia Net (ELN) recomienda el uso del
término leucemia molecularmente indetectable en lugar de respuesta molecular completa
y acota la importancia del control, especifica
el número de copias del gen al informar el
nivel de respuesta.34
La respuesta del paciente debe medirse cada
tres meses hasta que se logre y se confirme una
respuesta molecular mayor; posteriormente cada
seis meses a menos de que haya algún dato de
alarma que indique que la respuesta no es óptima, lo que requeriría realizar mediciones más
frecuentes.35
La vigilancia molecular debe continuarse durante
la vida del paciente y debe hacerse incluso más
frecuentemente si se decide intentar suspender el
tratamiento y dejar al paciente en una condición
de remisión libre de tratamiento (TFR: treatmentfree remission). El objetivo del tratamiento es
lograr una respuesta molecular mayor (MR3 BCRABL1 0.1%) o menos en la escala internacional
y mantener este nivel de respuesta segura para la
supervivencia (NE 2+, GR C).35
Resumen de las recomendaciones para vigilancia
molecular:35
a) La determinación de PCR cualitativa se
recomienda solamente al diagnóstico
para identificar el nivel basal y el tipo de
transcripción.
b) La determinación de PCR cuantitativa en
tiempo real se recomienda:
50
2016 enero;17(1)
a. Cada tres meses hasta que la respuesta molecular mayor se logre.
b. Con más frecuencia en caso de valores límites o fluctuantes.
c. Cada seis meses, una vez que la
respuesta molecular mayor se ha
logrado y confirmado.
d. Cada mes durante un año, después
cada tres meses, si el tratamiento se
suspendió.
c) El análisis mutacional se recomienda:
a. Al inicio, solamente en fase blástica.
b. Durante el tratamiento: en todos los
casos de falla y en algunos casos de
alerta o respuesta subóptima.
c. Por lo menos cada tres meses, en caso
de tratamiento con segunda o tercera
línea en pacientes que ya tienen una
mutación.
PCR estandarizado
Con la reacción en cadena con polimerasa (PCR)
puede evaluarse la fusión de los transcriptos de
BCR/ABL en pacientes con leucemia mieloide
crónica, al diagnóstico y para el seguimiento de
la respuesta al tratamiento.16
La reacción en cadena con polimerasa de
transcriptasa reversa (reverse transcriptase-polymerase chain reaction) o RT-PCR es sumamente
sensible para la detección de enfermedad mínima residual.13
La vigilancia molecular de los niveles de transcripción de BCR-ABL por PCR cuantitativa en
tiempo real (RQ-PCR) se convirtió en una manera
más útil y precisa de controlar a los pacientes
con leucemia mieloide crónica. Con respecto al
análisis citogenético convencional, la RQ-PCR
permite no sólo vigilar los primeros pasos de
reducción de la carga leucémica que ocurren en
los primeros meses del tratamiento con TKI, tam-
Alvarado-Ibarra M y col. Consenso de leucemia mieloide crónica
bién permite estimar la cantidad de enfermedad
residual una vez que se ha logrado la respuesta
completa citogenética, porque la sensibilidad que
puede alcanzarse con RQ-PCR en una muestra de
buena calidad es en la mayoría de los casos entre
1x10-4/10-5, que corresponde a una cantidad entre
dos y tres registros por debajo del umbral logrado
de respuesta completa citogenética.24
Entre las variadas técnicas disponibles, la vigilancia molecular de BCR-ABL1 con RT-PCR
(RT-qPCR, también RQ-PCR) es esencial para
evaluar la respuesta del paciente, vigilar la enfermedad mínima residual y detectar recaídas,
por lo que la estandarización de RT-qPCR es
muy importante en el tratamiento de la leucemia
mieloide crónica y la conducción de estudios
clínicos con nuevos fármacos contra esta enfermedad (Figura 5).36
Aunque hay un esfuerzo continuo para implementar la estandarización internacional, existen
varias maneras de evaluar la RT-qPCR, que es una
técnica de varias etapas técnicamente difícil.36
Toma de
muestra de
sangre periférica
Análisis de
datos y reporte
Preparación celular
(la mayor parte de
los laboratorios
aíslan el total de las
células de serie
blanca realizando un
simple paso de lisis
de glóbulos rojos)
Preparación
de ARN
Transcripción inversa
en ADNc
qPCR de BCR-ABL1 y el control interno de genes con
curvas estándar con materiales de referencia
(qPCR de BCR-ABL1 y el gen de control son
normalmente realizados en paralelo en el mismo
análisis y el análisis duplicado de las curvas estándar,
referencias y materiales del paciente se requieren
para una cuantificación exacta)
Figura 5. Principales pasos del procedimiento RTqPCR.36
Adaptada de la referencia 36.
La respuesta molecular medida por BCR-ABL1
RT-qPCR provee información importante acerca
del pronóstico de pacientes tratados con inhibidores de la tirosina cinasa.36
Recomendaciones para la vigilancia
El CGE recomienda efectuar la vigilancia de los
pacientes con leucemia mieloide crónica de la
siguiente manera:
1. Cada dos semanas para vigilar la respuesta hematológica hasta la normalización
de la biometría hemática y evaluaciones
de control. En caso de no alcanzar normalización en un periodo de tres a seis
meses se considerará resistencia primaria,
por lo que el paciente será apto para
someterse a trasplante.
2. A los tres meses, vigilancia con PCR de
BCR-ABL1 y biometría hemática:
• Si las concentraciones de BCR-ABL1
son mayores o iguales a 10%, valorar
el apego del paciente e interacciones
con otros medicamentos. Se recomienda ajustar la dosis o el cambio
de inhibidor de tirosina cinasa.
• Si las concentraciones de BCR-ABL1
son menores a 10%, continuar el tratamiento con el mismo inhibidor de
tirosina cinasa y vigilar nuevamente
a los 6 y 12 meses.
3. A los seis meses, vigilancia con biometría
hemática y con PCR de BCR-ABL1:
• Si las concentraciones de BCRABL1 son menores a 1% continuar
con el mismo inhibidor de tirosina
cinasa.
• Si las concentraciones de BCR-ABL1
son mayores a 1%, realizar análisis
mutacional y citogenético. Iniciar estudio de HLA de posibles donadores
para trasplante alogénico.
51
Revista de Hematología
4. A los 12 meses, vigilancia con biometría
hemática y con PCR de BCR-ABL1:
Respuesta citogenética
• Si las concentraciones de BCR-ABL1
son menores a 0.1%, continuar con
el mismo tratamiento y vigilar en
seis meses.
• Respuesta citogenética completa (CCyR).
Sin metafases ni Ph+.
• Si las concentraciones de BCR-ABL1
son mayores a 0.1%, realizar análisis
mutacional y citogenético. Cambiar
de inhibidor de tirosina cinasa y valorar trasplante alogénico.
• Respuesta citogenética mayor: 0 a35%
metafases Ph+ (completa + parcial).
5. Realizar concentraciones de BCR-ABL1
a los tres meses y en caso de respuesta
subóptima, valorar análisis mutacional.
Criterios de respuesta óptima
Durante la década pasada, posterior a la salida
al mercado de los inhibidores de tirosina cinasa,
se demostró mejoría en la supervivencia en los
pacientes con leucemia mieloide crónica. En
particular, aunque los pacientes jóvenes tienen
una supervivencia más alta, se ha observado
mejoría en la supervivencia global a cinco años
entre los pacientes de 75 a 84 años, grupo que
históricamente había tenido resultados adversos.18
La National Comprehensive Cancer Network en
su versión 1.2016 estableció los criterios de respuesta hematológica, citogenética y molecular,
así como de recaída.3
Respuesta hematológica completa
• Normalización completa de los conteos
de sangre periférica con cuenta leucocitaria menor de 10x109/L.
• Plaquetas menores de 450x109/L.
• Sin células inmaduras como mielocitos,
promielocitos o blastos en sangre periférica.
• Sin signos o síntomas de enfermedad con
desaparición de esplenomegalia palpable.
52
2016 enero;17(1)
• Respuesta citogenética parcial (PCyR): 1
a 35% de metafases Ph+.
• Respuesta citogenética menor: >35%
metafases Ph+.
Respuesta molecular
Respuesta molecular temprana (EMR): BCR-ABL1
transcritos menor o igual a 10% por QPCR(IS) a
tres y seis meses.
• Respuesta molecular mayor (MMR): BCRABL1 transcritos 0.1% por QPCR(IS) o
mayor o igual a 3 log de reducción en
BCR-ABL1 ARNm del basal estandarizado si QPCR no está disponible
• Respuesta completa molecular (CMR): no
detectable BCR-ABL1 ARNm por QPCR
(IS) usando un ensayo con sensibilidad
de al menos 4.5 logs abajo del basal estandarizado. CMR se describe de manera
variable y es mejor definido por el ensayo
del nivel de sensibilidad (por ejemplo
MR4.5).
Recaída
• Cualquier signo o pérdida de respuesta
(definido como recaída hematológica o
citogenética).
• Incremento de 1-log en las concentraciones de transcriptos BCR-ABL1 con
pérdida de respuesta molecular mayor,
debe evaluarse la médula ósea por pérdida de respuesta citogenética completa,
pero no se define como recaída.
Alvarado-Ibarra M y col. Consenso de leucemia mieloide crónica
Respuesta subóptima (datos de alarma)
El panel de expertos de la European Leukemia
Net (ELN) emitió recomendaciones para clasificar a los pacientes en tres subgrupos con base
en la respuesta al tratamiento. El subgrupo que
responde entre la respuesta óptima y la falla
se denominó de respuesta subóptima, en el
que el pronóstico y el mejor enfoque terapéutico no estaban claros. Los pacientes en este
grupo pueden beneficiarse de continuar con
el tratamiento con imatinib a la misma dosis,
incrementar la dosis o cambiar a un inhibidor
de tirosina cinasa de segunda generación. La
actualización de 2013 de estas recomendaciones nombró este grupo intermedio con “alerta”,
por lo que los pacientes deben mantener el tratamiento y someterse a una estrecha vigilancia
obligatoria debido a la alta probabilidad de
fracasos del tratamiento en el futuro (NE 2+,
GR C).37
El término de respuesta subóptima al imatinib
se introdujo por primera vez en las guías de la
ELN y se definió como no respuesta citogenética
a los tres meses, menor respuesta citogenética
parcial a los seis meses, respuesta citogenética
parcial a los 12 meses y menor respuesta molecular mayor a los 18 meses. Sin embargo, estas
definiciones no son válidas para pacientes recién
diagnosticados con leucemia mieloide crónica
tratados con inhibidores de tirosina cinasa de
segunda generación como primera línea de tratamiento. Jabbour y colaboradores propusieron
recientemente que para este grupo de pacientes
las respuestas citogenéticas completa y parcial
a los tres meses deben considerarse respuestas
óptima y subóptima, respectivamente.3
El término subóptimo puede reemplazarse por
el término “alerta”, lo que significa que la respuesta debe vigilarse más cuidadosamente y
que el paciente puede ser elegible para recibir
tratamientos potencialmente mejores.2
Las respuestas se categorizan como “warning” o
alerta o respuesta subóptima si algunos criterios
citogenéticos o moleculares no se alcanzan durante el tratamiento. La ELN define la respuesta
como “alerta” cuando:37
Basal: alto riesgo o anormalidades clonales cromosómicas en células Ph+.
A los tres meses: BCR-ABL1 >10%, Ph positivo
36 a 95% o ambas circunstancias.
A los seis meses: BCR-ABL1 1 a 10%, Ph+ 1 a
35% o ambas circunstancias.
A los 12 meses: BCR-ABL1 0.1 a 1%.
Después y en cualquier momento: anormalidades clonales cromosómicas en células Ph- (-7
o 7q).
Hay una considerable variabilidad en el nivel
de respuesta molecular lograda con imatinib en
pacientes con leucemia mieloide crónica. Estas
diferencias pueden ser resultado del variable
apego al tratamiento, por lo que se estudiaron
87 pacientes con leucemia mieloide crónica en
fase crónica tratados con imatinib a dosis de 400
mg diarios, con media de edad de 59.7 años, que
lograron una respuesta citogenética completa y a
quienes se les vigiló el apego durante tres meses.
En este estudio se concluyó que en pacientes
tratados con imatinib durante varios años, el mal
apego es la principal razón para obtener una
respuesta molecular inadecuada (Cuadro 14).38
Dos estudios demostraron cómo los pacientes
logran una respuesta molecular mayor (MMR)
después del cambio de tratamiento a nilotinib. En
el estudio ENESTcmr fase III, multicéntrico, con
distribución al azar, se compararon las respuestas
cinéticas y moleculares de los pacientes con
enfermedad detectable después de 24 meses de
tratamiento, se encontró que 22 pacientes en el
53
Revista de Hematología
Cuadro 14. Factores que intervienen en la respuesta subóptima al tratamiento con inhibidores de la tirosina cinasa3
Mal cumplimiento por parte del paciente (apego)
Variación individual en el metabolismo del fármaco
Expresión aberrante de los transportadores del fármaco
Diferencias en la biología intrínseca de la enfermedad, que
pueden resultar en competencia entre clones altamente
sensibles a un inhibidor particular y los resistentes
Adaptado de la referencia 3.
grupo de nilotinib y 24 en el grupo de imatinib
no habían alcanzado la respuesta molecular
mayor después de 24 meses y la probabilidad de
observar respuesta molecular mayor y respuesta
molecular 4.5 fue de 83 vs 53% y 29 vs 3%,
respectivamente.37
Criterios de falla terapéutica
Las guías actuales de la NCCN recomiendan
realizar un análisis mutacional tras el fracaso del
tratamiento, respuesta subóptima o progresión
de la enfermedad. Recomiendan hacer estudios
a los pacientes antes o durante el tratamiento
con inhibidor de tirosina cinasa para detectar
tempranamente las mutaciones y guiar a los médicos a otros tratamientos antes de la resistencia
o antes de que los pacientes progresen a fases
más avanzadas (NE 1+, GR A).39
Cambio a tratamiento de segunda línea
El cambio a un tratamiento con un inhibidor de
tirosina cinasa de segunda generación mejora
significativamente la probabilidad de obtener
respuesta molecular mayor, comparado con
“esperar y observar” con 42 vs 24% de los pacientes con mejoría de la respuesta molecular
mayor a 12 meses y 64 vs 43% a los 24 meses
(NE 2+, GR C).37
La diferencia más significativa entre los pacientes
que cambiaron a otro inhibidor de tirosina cinasa
y los que mantuvieron el mismo tratamiento fue
54
2016 enero;17(1)
la probabilidad de obtener una respuesta molecular mayor y, por tanto, estos pacientes entraron
en el grupo de pacientes clasificados como respondedores óptimos. También se demostró que
el cambio en el tratamiento puede ser efectivo
aun después de un largo periodo en el grupo de
“alerta”. Estas observaciones validan las de un
pequeño subgrupo de 52 pacientes en el estudio
ENESTcmr, en el que los pacientes con respuesta
tardía con distribución al azar en el grupo de
nilotinib lograron una alta incidencia de respuesta molecular mayor y respuesta molecular
4.5 (MR4.5), comparados con el grupo que permaneció en imatinib. Este estudio demuestra que
el cambio a un inhibidor de segunda generación
tiene altas probabilidades de mejorar la respuesta
molecular; sin embargo, este beneficio aún no se
correlaciona con una ventaja en los resultados
de supervivencia y muestra que continuar con
imatinib con un seguimiento más cercano es
una buena estrategia, una vez que se logra la
respuesta citogenética completa (NE 2+, GR C).37
Programa de uso compasivo en México
En octubre de 2006 se inició un programa de uso
compasivo con nilotinib (PUCN), lo que permitió
tener experiencia nacional en pacientes con leucemia mieloide crónica Ph+ (en todas las fases)
resistente o intolerante a imatinib. Iniciaron 51
pacientes con dosis de 400 mg dos veces al día.
En los primeros 47 pacientes, 44% estaba en
fase acelerada, 40% en fase crónica y 15% en
fase blástica; 59% tenía enfermedad avanzada.
La tasa de respuesta hematológica global fue de
79%, 11 pacientes (23%) obtuvieron respuesta
citogenética completa con respuesta molecular
en 5 (10%), incluidos 3 (6%) con respuesta molecular mayor y 2 (4%) con respuesta molecular
completa. En fase avanzada, la tasa de respuesta
citogenética fue alta, incluidas algunas respuestas moleculares. Esto demuestra que nilotinib
es un tratamiento con buena eficacia clínica y
aceptable perfil de seguridad (Cuadro 15).11
Alvarado-Ibarra M y col. Consenso de leucemia mieloide crónica
Cuadro 15. Ensayos clínicos internacionales fase 2 y 3 efectuados en México11
Tipo de estudio
Centros
Número de pacientes
Resultados
Ensayo clínico fase 2 de acceso
expandido con imatinib en pacientes con leucemia mieloide
crónica resistentes o intolerantes
al interferón en todas las fases de
la enfermedad
Ensayo clínico fase 3; CA 180034 (optimización de dosis) con
dasatinib en leucemia mieloide
crónica en fase crónica resistente
o intolerante a imatinib
Tres hospitales de la ciu- Experiencia del CMN
dad de México, dos del La Raza IMSS fue en 28
IMSS (CMN La Raza y pacientes
SXXI) y uno privado (Ángeles Pedregal)
La supervivencia global, supervivencia libre de progresión y el
perfil de seguridad fueron similares
a los observados en el estudio fase
2 publicado
Centro Médico Nacional Experiencia del CMN
La Raza, IMSS
La Raza IMSS fue en
11 pacientes con seguimiento a siete años
La supervivencia global y libre de
progresión fue de 64%, respuesta
citogenética completa en 45% y
respuestas moleculares mayores y
completas de 36%, con sólo 9% de
derrame pleural (grado 1)
Otros ensayos clínicos fase 3:
Se desarrollaron poste- ENACT siete pacientes
ENACT, ENESTnd, LASOR, ENES- riormente en diversas ENESTnd siete pacientes
Txtnd y DASISION (dasatinib)
instituciones
LASOR nueve pacientes
ENESTxtnd siete pacientes
DASISION 36 pacientes
Adaptado de la referencia 11.
Nilotinib es un análogo de imatinib que se administra por vía oral, aprobado en México para el
tratamiento de pacientes con leucemia mieloide
crónica en fase crónica o avanzada resistente o
intolerante al tratamiento previo con imatinib.
Tiene 20 a 50 veces mayor actividad in vitro
contra BCR-ABL en comparación con imatinib
y es eficaz contra la mayor parte de las mutaciones de BCR-ABL. Se realizó un estudio para
describir los resultados de un grupo de pacientes
que recibieron nilotinib como segunda línea de
tratamiento en el Hospital de Especialidades
Núm. 25 del IMSS en Monterrey, Nuevo León,
México. Se incluyeron 16 pacientes (10 hombres
y 6 mujeres) con límites de edad de 24 y 75
años. Todos recibieron imatinib a dosis de 400
mg/día; en siete de ellos se incrementó la dosis a
600 mg/día y en uno a 800 mg/día. El cambio de
tratamiento por nilotinib se debió a intolerancia,
resistencia y progresión de la enfermedad. Los 16
pacientes consiguieron respuesta hematológica,
dos de los pacientes que habían sido intolerantes al imatinib obtuvieron remisión molecular
mayor. Los autores concluyen que a una década
de introducción del imatinib, existen subgrupos
de pacientes con leucemia mieloide crónica que
no logran respuesta óptima o la pierden en el
transcurso del tiempo. Estos grupos comparten
situaciones de riesgo y requieren tratamientos
más eficaces.40
La resistencia a imatinib coloca a los pacientes
con leucemia mieloide crónica en una situación
de riesgo. Dasatinib es una molécula activa en
todas las fases del padecimiento, por lo que se
realizó un estudio para evaluar la eficacia clínica
de dasatinib en pacientes con leucemia mieloide
crónica en fase avanzada resistente a imatinib,
en la Unidad Médica de Alta Especialidad Núm.
25 del IMSS de la ciudad de Monterrey, Nuevo
León, México, con 12 pacientes. Siete mujeres
y cinco hombres con edades entre 31 a 59 años
recibieron dasatinib a dosis de 100 mg/día
como segunda línea de tratamiento. El tiempo
de evolución de la leucemia al momento de
iniciar el dasatinib fue entre 6 meses y 12 años.
Diez pacientes lograron al menos una respuesta
hematológica satisfactoria. La mediana de supervivencia global después del inicio de dasatinib
es de 11 meses. Los autores concluyen que dasatinib es una opción eficaz para pacientes con
leucemia mieloide crónica resistente al imatinib.
55
Revista de Hematología
El perfil de seguridad del fármaco permite atender a los pacientes de manera ambulatoria. La
aparición de mutaciones es un evento frecuente
en esta etapa de la enfermedad.41
Tratamiento de tercera línea o trasplante
El aloinjerto induce remisiones moleculares
particularmente en pacientes con leucemia
mieloide crónica en fase crónica, pero también
puede producir remisiones negativas BCR/ABL
en pacientes con crisis blástica. Uno de los
obstáculos para trasplantar a los pacientes con
leucemia mieloide crónica es la edad. Por lo
general, a pacientes mayores de 40 años no se les
trasplanta por la alta morbilidad y mortalidad del
procedimiento; sin embargo, con el trasplante no
mieloablativo el límite de edad cambia.16
La leucemia granulocítica crónica es en la
actualidad la indicación más frecuente de trasplante alogénico de células hematopoyéticas y
es la única opción verdaderamente curativa del
padecimiento en el sentido que produce remisiones moleculares; sin embargo, su costo, la
necesidad ideal de contar con un donador relacionado HLA idéntico, la enfermedad de injerto
contra huésped y la edad avanzada de muchos
pacientes limitan la prescripción frecuente de
esta modalidad de tratamiento.42
El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas se ha convertido en un tratamiento de
rescate para los casos de resistencia al imatinib.
En la mayor parte de las circunstancias, los signos tempranos de progresión de la enfermedad
deben detectarse apropiadamente por medio de
tamizaje y una vigilancia estricta. El trasplante
está indicado idealmente antes de la progresión
clínica o hematológica de fase acelerada a fase
blástica. Además, induce una remisión durable
en pacientes con leucemia mieloide crónica en
fase blástica en alrededor de 20% de los pacientes (NE 2+, GR C).43
56
2016 enero;17(1)
La causa principal por la que los trasplantes
alogénicos de médula ósea logran el control
hematológico, citogenético y molecular de la
leucemia granulocítica crónica es el efecto de
injerto contra leucemia, parte del efecto de injerto contra huésped. Durante muchos años se
pensó que los trasplantes de médula ósea “curaban” porque se administraba al paciente –y a
su tumor– una gran cantidad de quimioterapia;
sin embargo, ahora es claro que es la inducción
del efecto de injerto contra huésped –y contra su
tumor– “efecto de injerto contra tumor”, el que
realmente “cura” varias neoplasias, entre ellas la
leucemia granulocítica crónica. También es posible inducir el efecto de “injerto contra tumor”
al realizar los trasplantes de médula ósea con
quimioterapia a dosis reducidas.42
El objetivo es producir inmunosupresión en
el receptor para que no rechace las células
hematopoyéticas del donador, que a la larga
reemplazarán las células hematopoyéticas del
receptor e inducirán el efecto de injerto contra
huésped, que incluye el efecto de “injerto contra
tumor”.42
En el Departamento de Hematología del Centro
Médico Nacional 20 de Noviembre del ISSSTE
se realizó un estudio retrospectivo, comparativo
y longitudinal que revisó los expedientes de
pacientes con leucemia mieloide crónica con
cromosoma Filadelfia en el periodo de 1992 a
2009, formando dos grupos (Cuadro 16).44
Se obtuvo remisión hematológica en 44 pacientes y remisión citogenética completa
en 28 pacientes, la enfermedad progresó en
5 pacientes a fase acelerada y en 4 a fase
blástica del grupo de imatinib. El número de
muertes fue cuatro veces mayor en el grupo
de trasplantados (p=0.0009). La supervivencia
global a los 100 meses fue a favor del grupo
de imatinib (p=0.0001). Después de seis años,
los pacientes trasplantados no demostraron
Alvarado-Ibarra M y col. Consenso de leucemia mieloide crónica
Cuadro 16. Comparación de los grupos del estudio retrospectivo, comparativo y longitudinal realizado en el Departamento
de Hematología del Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, ISSSSTE en el periodo 1992 a 200944
Trasplante alogénico de células hematopoyéticas.
Injertos obtenidos de donador vivo relacionado.
Células hematopoyéticas obtenidas de médula
ósea o sangre periférica
Número de pacientes
Edad promedio
Hombres/mujeres
Máxima edad para mieloblación: 45 años.
36 pacientes
30 años
20/16
Busulfán 1 mg/kg cada 6 horas (16 dosis) y ciclofosfamida 120 mg/kg IV dividida en dos dosis.
28 pacientes con trasplantes mieloablativos
Máxima edad para tratamiento Busulfán 10 mg/m2 vía oral dividida en un 3 días +
no mieloablativo: 65 años
fludarabina 150 mg/m2 IV dividida en 5 días.
8 pacientes con trasplantes no mieloablativos
Vigilancia de la respuesta hematológica
Vigilancia de respuesta citogenética (PCR y cariotipo)
Número de meses para el trasplante desde el diagnóstico
Número de pacientes trasplantados en fase crónica/blástica
Tratamiento antes del procedimiento
Imatinib
46 pacientes
Cada dos meses
23/23
Inicio de tratamiento en el primer
mes de diagnóstico en 36 casos.
Los otros 10 pacientes iniciaron el
tratamiento en los primeros cuatro
meses (mediana) con límites de 1 a
83 meses (por falta de disponibilidad de medicamento)
Cada dos meses
Cada tres meses
Cada tres meses
Mediana de 14 meses con límites de 2 a 58 meses
-
34/2
44 pacientes en fase crónica/2
pacientes en fase blástica
Quimioterapia (busulfán, hidroxiurea y citarabina) en Dosis de imatinib: 400 a 800 mg/
33 pacientes. Además 30 pacientes recibieron interfe- día (mediana de 500 mg)
rón y 5 recibieron imatinib sin respuesta citogenética
Adaptado de la referencia 44.
progresión de la enfermedad. Después de 17
años de iniciado este programa, los pacientes
mostraron mayor probabilidad de supervivencia global, sin progresión de la enfermedad y
remisión citogenética.44
En este estudio los autores concluyeron que la
supervivencia libre de progresión a 100 meses
es superior con imatinib que con el trasplante
(p=0.00009). La diferencia está determinada
por la alta mortalidad asociada con el procedimiento del trasplante. Después de seis años se
ha establecido en los pacientes que sobreviven
al trasplante sin progresión de la enfermedad y
remisión citogenética persistente.44
Un panel de la Sociedad Americana de Hematología concluyó que si los pacientes son
trasplantados durante la fase crónica de la
enfermedad, la supervivencia libre de progre-
sión es de aproximadamente 50% después de
cinco años.44
Desde hace más de dos décadas, el Centro de
Hematología y Medicina Interna de la Clínica
Ruiz, de Puebla, inició un programa de trasplantes de células hematopoyéticas. Desde el 5 de
mayo de 1993 y hasta el 28 de febrero de 2013
se efectuaron 301 trasplantes de células hematopoyéticas autólogas y alogénicas, incluidas las
células placentarias y células haploidénticas, lo
que convirtió a este programa en el más grande
a nivel privado en todo el país.45
Las características sobresalientes del método
aplicado en los trasplantes alogénicos son:
conducción extrahospitalaria de los trasplantes,
esquemas de acondicionamiento de intensidad
reducida, baja morbilidad y mortalidad de los
procedimientos, disminución de la incidencia y
57
Revista de Hematología
gravedad de la enfermedad injerto contra huésped y menos transfusiones de hemoderivados y
de factores de crecimiento, lo que influye en el
abatimiento de los costos.45
El seguimiento a largo plazo es obligatorio para
probar que el logro de la remisión molecular
está asociado con una larga supervivencia y
supervivencia libre de enfermedad. 16
Recomendaciones para el trasplante
El CGE recomienda que en caso de trasplante
deberán considerarse la edad (menores de 60
años) y comorbilidades existentes.
Serán aptos para someterse a trasplante alogénico
los siguientes casos: pacientes con mutación T315I,
falta de respuesta a los inhibidores de tirosina cinasa disponibles, fase blástica de la enfermedad.
Poblaciones especiales: adultos mayores,
embarazo
Adultos mayores
La mediana de edad al diagnóstico de la leucemia mieloide crónica reportada en estudios
clínicos es generalmente de 50 a 55 años. Una
proporción significativa de pacientes con leucemia mieloide crónica son adultos mayores,
de acuerdo con la definición más aceptada de
“adulto mayor” (edad mayor de 65 años).46
La importancia de la edad en la era del imatinib se ha investigado en varios estudios, lo
que llevó a la reevaluación de su significado
pronóstico. En el estudio GIMEMA (Gruppo
Italiano Malattie Ematologiche dell‘Adulto)
mostró respuestas hematológicas y citogenéticas más bajas en pacientes adultos mayores
(mayores de 65 años), pero con supervivencia
global similar con mediana de 36 meses de
seguimiento. En tres estudios prospectivos,
58
2016 enero;17(1)
multicéntricos, se incluyeron 559 pacientes
de los que 115 tenían edad igual o mayor de
65 años; después de una mediana de seguimiento de 60 meses, las tasas de respuestas
hematológicas, citogenéticas y moleculares
fueron idénticas en pacientes jóvenes y adultos
mayores, mientras que la supervivencia fue significativamente inferior en los adultos mayores.
Esta supervivencia más baja está determinada
principalmente por factores relacionados con
la edad y las comorbilidades, más que con la
progresión de la enfermedad, por lo que una
evaluación geriátrica (estado de fragilidad) puede ser de ayuda en la decisión de tratar a los
pacientes. La edad tuvo relevancia cuando las
estrategias terapéuticas, como el imatinib, no
estaban disponibles; sin embargo, actualmente
la edad per se no debe ser una limitación para
tratar pacientes con leucemia mieloide crónica
con imatinib y la inclusión de estos pacientes
debe fomentarse.46
Recomendaciones en adultos mayores. El grupo de médicos hematólogos que participaron
en el consenso recomienda que en adultos
mayores de 65 años deberán evaluarse las
comorbilidades y la función cardiopulmonar y
metabólica para la selección del inhibidor de
tirosina cinasa. (CGE)
Embarazo
Las neoplasias hematológicas durante el embarazo son poco frecuentes: el tratamiento de las
mismas plantea desafíos para la paciente y para
el equipo médico, debido a que el tratamiento
tiene riesgos para la madre y para el feto y deben
considerarse las preferencias de la paciente con
respecto a la continuación del embarazo.47
Se estima que la leucemia ocurre en aproximadamente 1 por cada 750,000 a 100,000 embarazos;
en menos de 10% de estas pacientes se trata de
leucemia mieloide crónica.48
Alvarado-Ibarra M y col. Consenso de leucemia mieloide crónica
La leucemia mieloide crónica es una neoplasia
de crecimiento relativamente lento que se puede
manifestar con leucostasia severa y complicaciones vasculares, afectando adversamente los
resultados en la madre y en el feto.47
Imatinib es el patrón de referencia de tratamiento
en pacientes no embarazadas con leucemia mieloide crónica (NE 2+, GR C).47 En un estudio de
Pye y colaboradores, 50% (63 de 125) de las mujeres expuestas al imatinib durante el embarazo
tuvieron recién nacidos sanos. Sin embargo, 12
recién nacidos expuestos al imatinib durante el
primer trimestre del embarazo tuvieron anormalidades congénitas. Los inhibidores de segunda
generación también son teratogénicos.47
Un aspecto con información limitada es el potencial efecto de este fármaco en la concepción y
desarrollo del feto. Algunas mujeres tratadas con
imatinib se enfrentan al dilema de embarazarse
mientras reciben el fármaco. Al respecto hay dos
consideraciones importantes: por un lado, la
madre necesita tratamiento oncológico óptimo;
por otro, el producto podría verse afectado por la
enfermedad o por la teratogenicidad del agente
antineoplásico.48
En la leucemia mieloide crónica pueden ocurrir dos escenarios. El primero es cuando la
mujer con leucemia mieloide crónica tratada
con imatinib u otro inhibidor de tirosina cinasa
desea embarazarse; el otro es cuando la leucemia mieloide crónica se diagnostica en una
paciente ya embarazada. En el primer escenario
es debatible si el imatinib debe suspenderse,
porque esto se asocia con un elevado riesgo
de progresión de la enfermedad, por lo que la
decisión debe individualizarse en cada caso.
Hay dos grandes estudios en los que se evaluó el
tratamiento con interferón durante el embarazo,
se incluyeron 40 pacientes, 8 de ellas tratadas
durante el primer trimestre del embarazo. No
hubo casos de malformación fetal cuando el
interferón se administró como monoterapia. Por
tanto, el tratamiento con interferón alfa debe
considerarse en pacientes recientemente diagnosticadas durante el embarazo. Las pacientes
en el segundo trimestre del embarazo que no
toleran interferón pueden tratarse con hidroxiurea o posiblemente con imatinib. La leucoféresis
también puede ser una herramienta transitoria
para leucorreducción.47
En el Hospital de Especialidades Núm. 25 del
IMSS de Monterrey, Nuevo León, México, se
comunicó el caso de una mujer de 32 años
con leucemia mieloide crónica de 11 años de
evolución. Al momento del diagnóstico se inició
tratamiento estándar, pero debido al poco apego
terapéutico, a los dos años se le prescribió imatinib. Debido al deseo de procrear, la paciente
suspendió el medicamento y se embarazó. Durante 10 meses sin tratamiento, no tuvo síntomas
de progresión de la leucemia. El embarazo se
interrumpió por cesárea a las 35.5 semanas de
gestación; el neonato aparentemente estaba
sano. En el transcurso del puerperio quirúrgico,
los resultados de la biometría hemática indicaron
hemoglobina de 8.7 g/dL, hematócrito de 25%,
leucocitos de 22,000/L y plaquetas de 170,000/L.
Se reinició tratamiento a dosis de 600 mg/día de
imatinib. El tratamiento prolongado con imatinib
no tuvo repercusión en el embarazo ni en el
neonato. La vigilancia molecular evidenció la
necesidad de reiniciarlo una vez concluido el
embarazo. La eficacia y seguridad de los tratamientos actuales permiten cumplir proyectos
de vida que en otro tiempo eran impensables.
Se requiere la estrecha colaboración entre los
miembros del equipo (ginecólogo, hematólogo)
y la paciente.48
Recomendaciones en mujeres con leucemia
mieloide crónica49
El CGE recomienda lo siguiente:
1. En las mujeres en edad reproductiva
que sean diagnosticadas con leucemia
59
Revista de Hematología
mieloide crónica se sugiere que no se
embaracen por los riesgos de malformaciones fetales e inducción de abortos
asociados con la administración de inhibidores de tirosina cinasa.
2. Las mujeres con leucemia mieloide crónica que deseen embarazarse deberán
estar con PCR BCR-ABL1 no detectable
al menos dos años, suspender el inhibidor de tirosina cinasa tres meses e iniciar
tratamiento con interferón.
• El interferón no interviene en la síntesis de ADN, no atraviesa la barrera
placentaria y es seguro durante todo
el embarazo. A partir del segundo
trimestre podrá reiniciarse el tratamiento con imatinib o dasatinib y
mantener vigilancia bimensual con
PCR BCR-ABL1.
• No debe darse lactancia.
3. Diagnóstico de leucemia mieloide crónica durante el embarazo. Se sugiere que
en el primer trimestre se inicie interferón
y sólo en caso de leucostasis, valorar la
citorreducción con hidroxicarbamida,
citoféresis o ambas. A partir del segundo
trimestre podrá iniciarse el inhibidor de
tirosina cinasa.
4. En el caso de pacientes masculinos con
leucemia mieloide crónica en edad
reproductiva, se sugiere realizar criopreservación de espermatozoides previo al
inicio del tratamiento con inhibidor; sin
embargo, existe evidencia de que productos de pacientes con leucemia mieloide
crónica en tratamiento con inhibidor no
indujeron teratogenicidad.
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Clinical case
Rev Hematol Mex. 2016 Jan;17(1):63-66.
Central nervous system
involvement in multiple
myeloma.
Cantero-Fortiz Y1,2, León-Peña AA1,3, León-González M1,4, Ruiz-Delgado GJ1,2,4,
Ruiz-Argüelles GJ1,2,4
Abstract
Multiple myeloma (MM) is a monoclonal gammopathy known as the
malignant proliferation of plasma cells presenting typical complications
like hypercalcemia, osteolytic bone lesions, anemia, renal insufficiency,
and infections. Central nervous system (CNS) involvement in multiple
myeloma, also known as leptomeningeal myelomatosis is uncommon
and has been reported only in 1% of patients. Represents a complication
of multiple myeloma in which the pathophysiology of migration and
proliferation of plasma cell remains unknown. The diagnosis hallmark for
this entity is the presence of plasma cells in cerebrospinal fluid (CSF). The
reduced number of patients with leptomeningeal myelomatosis makes unclear the optimal therapy for this condition. Intrathecal therapy has shown
to be an effective therapy to clear plasma cells from CSF. We present a
case of a 40-year-old patient with multiple myeloma and central nervous
system involvement on his first relapse, treated with combined therapy.
KEYWORDS: multiple myeloma; central nervous system involvement
Rev Hematol Mex. 2016 ene;17(1):63-66.
Invasión al sistema nervioso central de
mieloma múltiple
Cantero-Fortiz Y1,2, León-Peña AA1,3, León-González M1,4, Ruiz-Delgado GJ1,2,4,
Ruiz-Argüelles GJ1,2,4
Resumen
El mieloma múltiple es una gammapatía monoclonal con proliferación
de células plasmáticas; se manifiesta con complicaciones típicas, como
hipercalcemia, lesiones osteolíticas, anemia, insuficiencia renal e infecciones. La afectación del sistema nervioso central en el mieloma múltiple
(mielomatosis leptomeníngea) no es común y se ha reportado sólo en
1% de los pacientes. El diagnóstico se establece con la identificación
de células plasmáticas en el líquido cefalorraquídeo. Debido al número
reducido de pacientes con mielomatosis leptomeníngea, no se ha definido un tratamiento óptimo. El tratamiento intratecal ha demostrado ser
efectivo para eliminar las células plasmáticas del líquido cefalorraquídeo.
Se comunica el caso de un paciente de 40 años con mieloma múltiple
en su primera recaída con afectación del sistema nervioso central, al que
se le prescribió tratamiento combinado.
PALABRAS CLAVE: mieloma múltiple, daño al sistema nervioso central.
www.nietoeditores.com.mx
1
Centro de Hematologia y Medicina Interna de
Puebla, Clínica Ruiz, Puebla, México.
2
Universidad de las Américas, Puebla, México.
3
Benemérita Universidad Autónoma de Puebla,
México.
4
Universidad Popular Autónoma del Estado de
Puebla, México.
Received: October 2015
Accepted: January 2016
Correspondence
Guillermo J Ruiz Delgado MD
Centro de Hematología y Medicina Interna de Puebla
8B Su r 3710
72530 Puebla, México
[email protected]
This article mus be quoted
Cantero-Fortiz Y, León-Peña AA, León-González M,
Ruiz-Delgado GJ, Ruiz-Argüelles GJ. Central nervous
system involvement in multiple myeloma. Rev Hematol Mex. 2016 Jan;17(1):63-66.
63
Revista de Hematología
BACKGROUND
Multiple myeloma (MM) represents the prototype of a malignant monoclonal gammopathy.
Manifestations occur by the tumoral proliferation of Immunoglobulin-secreting plasma cells,
which are restricted to the bone marrow.1-3 This
proliferation may occur in a localized form or
in a generalized form, in which MM is the most
representing.4
Central nervous system (CNS) involvement in
MM is a rare manifestation in this entity, representing 1% of patients;5 CNS myelomatosis is
determined by the presence of plasma cells in
cerebroespinal fluid.6
Leptomeningeal myelomatosis is very uncommon and rarely detected in alive patients,
but sometimes found at autopsy;4 the process
regarding the migration of plasma cells to the leptomeninges is uncertain.2 We present a rare case
of a patient with leptomeningeal myelomatosis
who received two autologous hematopoietic
stem cells transplantations (HSCT), and who is
currently alive, in partial remission, after twenty
months of the CNS MM diagnosis.
CASE REPORT
A 40-year-old man with previous diagnosis of
multiple myeloma (MM) came to our center to
be evaluated and treated. He was diagnosed with
MM in October 2012 in another center, where
he was treated with bortezomib and received
an autologous stem cell transplant in September 2013, obtaining partial remission. He also
presented secondary renal insufficiency. He was
referred to our center in March 2014 after the
development of external ocular motor palsy, diplopia, dyslalia, bone pain and recurrence of IgG
and kappa chains elevation in serum. Urinalysis
reported 0.25 proteins, heavy gamma chains,
light kappa chains and monoclonal free kappa
64
2016 enero;17(1)
light chains. In the serum kappa and lambda
chains were detected.
In the bone marrow aspirate morphology 3% of
plasma cells were detected. In FISH method IgH/
FGFR3 was analyzed; 100 cells were negative
for t(4;14).
The cerebrospinal fluid (CSF) showed: total proteins 300 mg/dL (normal values 15-26 mg/dL),
positive for globulins and 28% of plasma cells.
CSF was also subjected to flow cytometric analysis, reporting plasma cells positive for CD19+/-,
CD38+/-, CD38++, CD45+/- and CD56+, representing 30% of total cells. 13q-,and 17p deletion
by FISH methods were negative; 17p deletion
was positive in 3 of 100 cells analyzed.
Brain MRI reported subdural lesions probable
compatible with plasmacytomas. After the complete analysis, CNS involvement with multiple
myeloma was diagnosed.
We started the induction treatment with intensive
chemotherapy (VDT-PACE) and weekly intrathecal chemotherapy (IT) obtaining an impressive
clinical response, he fully recovered the speech
and visual capacity. The cerebrospinal fluid was
clear of plasma cells after the fourth weekly
intrathecal chemotherapy. He continued maintenance treatment with weekly bortezomib,
low dose lenalidomide and monthly intrathecal
chemotherapy. A second autologus transplant
was performed using our method on July 2015
with non-cryopreserved peripheral blood stem
cells as consolidation treatment.7
DISCUSSION
CNS involvement is an uncommon complication
of MM; the patient was diagnosed with MM
and two years after he developed neurological
symptoms caused by leptomeningeal myelomatosis. The first symptoms were external ocular
Cantero-Fortiz Y, et al. CNS involvement in multiple myeloma
motor palsy, dyslalia and recurrence in IgG and
kappa serum chains elevation. The craneal nerve III palsy described in this case is extremely
uncommon and usually due to an intracraneal
plasmacytoma.8 In MM there is a modification
in the DNA of Ig genes, caused by hypermutation and antigen selection inside plasma cells.9
There are five heavy chain isotypes (M, G, A, D,
E) and two light chain isotypes (Kappa, lambda);
monoclonal proteins IgG and IgA are very common, Ig D and Ig E are rare and uncommon;10
our patient presented heavy gamma chains; in
serum kappa and lambda chains were detected
with predominating light kappa chains.
Bone marrow aspirate revealed 3 percent of plasma cells; the urinalysis reported 0.25 proteins.
CSF examination reported proteins, plasma cells
and globulins thus confirmed CNS infiltration
and suggested intracraneal plasmocytomas, only
seen in 1% of all the patients with MM,11 the
plasma cells were positive for CD19+/-, CD38+/, CD38++, CD45+/- and CD56+ (representing
30% of total cells) with a cellular population that
expressed a characteristic inmunophenotype of
neoplastic plasmatic cells.
MRI of the head showed extra-axial subdural
lesions suggestive of plasmocytomas which
confirmed the CNS involvement and relapse of
previous MM. Considering all these facts and
his first relapse, intensive chemotherapy was
initiated with VDT-PACE (bortezomib, dexamethasone, thalidomide, cisplatin, doxorubicin,
cyclophosphamide, etoposide) as induction
before transplantation; this regimen reduces the
disease burden in very aggressive MM resistant
to conventional therapies.12 The use of intensive
chemotherapy combinations, can be effective
salvage for refractory myeloma and can prevent
further haematogenous extension into the CNS.
The reduced number of patients with this complication (CNS involvement) makes unclear the
optimal therapy for CNS myeloma. Most publis-
hed reports to date describe dismal survival of
1-2 months with traditional approaches incorporating the use of IT chemotherapy and radiation.
Repeated doses of intrathecal (IT) chemotherapy
offers control of local CNS disease, clearing
plasma cells from CSF, prolonged duration of
local CNS disease control can be achieved with
this treatment modality.2 The use of radiotherapy
for the treatment of CNS MM is frequently used
and in some reports has been associated with
longer survival but its definitive use should be
further evaluated.13 The VDT-PACE regimen and
intensive IT chemotherapy combination can be
effective for refractory myeloma,2 such as the one
described in this patient.
Bortezomib modulates the ubiquitin pathway,
resulting in cytotoxic injury due to disruption or
protein degradation. Immunomodulatory agents
(IMIDs) such as thalidomide and lenalidomide
improve several mechanisms (direct toxicity,
activation of antitumor immunity and antiangiogenic effects) to target myeloma cells14 and
have the ability to cross de blood brain barrier.2
The treatment with bortezomib and lenalidomide
showed improvement in some cases but there is
scanty data showing efficacy in CNS myeloma,
the use of IMIDs in this setting requires further
examination. The use of agents like thalidomide
and lenalidomide as induction treatment have
achieved high rates of partial and complete
remission15 and appear to penetrate the blood
brain barrier.16
HSCT has shown a clear benefit and significant
progression-free survival in multiple myeloma
patients.14,15 The use of autologous and allogenic
stem cell transplantation in CNS myeloma case
reports reported disease remission of up to 12
months.17
CNS MM is an aggressive condition and, even
with modern therapies, remains highly lethal
with a median overall survival of only 4-6
65
Revista de Hematología
months.2 Small number of patients can achieve
longer survival with combined treatment such as
the case presented here.
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Rev Hematol Mex. 2016 ene;17(1):67-71.
Enfermedad de Gaucher.
Informe de una nueva mutación
Herrera-Olivares W1, Castelan-Cruz O2
Resumen
La enfermedad de Gaucher es la más común de las enfermedades por
depósito lisosomal. El patrón de herencia autosómico recesivo de un gen
defectuoso resulta en la deficiencia de la hidrolasa lisosomal cerebrosidasa, que ocasiona la acumulación anormal del lípido glucocerebrósido
dentro de las células, principalmente macrófagos. Comunicamos el
caso de una paciente de 62 años de edad, con manifestaciones por
esplenomegalia y citopenias secundarias desde la adolescencia, en la
que al realizar estudios complementarios se concluyó enfermedad de
Gaucher y la secuenciación del gen de glucocerebrosidasa mostró una
alteración no reportada previamente.
PALABRAS CLAVE: enfermedad de Gaucher, esplenomegalia, mutación
nueva.
Rev Hematol Mex. 2016 Jan;17(1):67-71.
Gaucher’s disease: A report of a new
mutation
Herrera-Olivares W1, Castelan-Cruz O2
Abstract
Gaucher’s disease is the most common of lysosomal storage disorders.
Autosomal recessive inheritance of a defective gene results in a deficiency of the lysosomal hydrolase cerebrosidase, which causes an
abnormal accumulation of lipid glucocerebroside within cells, especially macrophages. We report the case of a 62-year-old female patient
with clinical manifestations caused by splenomegaly and secondary
cytopenias since adolescence, after complementary tests we concluded
Gaucher’s disease, and gene sequencing showed a mutation in glucocerebrosidase gene not previously reported.
KEYWORDS: Gaucher’s disease; splenomegaly; novel mutation
www.nietoeditores.com.mx
Hematólogo.
Médico residente de segundo año de la especialidad
de Medicina Interna.
Hospital General del Sur, Servicios de Salud del
Estado de Puebla.
1
2
Recibido: noviembre 2015
Aceptado: enero 2016
Correspondencia
Dr. Wilfrido Herrera Olivares
Antiguo camino a Guadalupe Hidalgo 11350
72490 Puebla, Puebla, México
[email protected]
Este artículo debe citarse como
Herrera-Olivares W, Castelan-Cruz O. Enfermedad
de Gaucher. Informe de una nueva mutación. Rev
Hematol Mex. 2016 ene;17(1):67-71.
67
Revista de Hematología
ANTECEDENTES
La enfermedad de Gaucher es un error innato del
metabolismo extraordinariamente heterogéneo,
que exhibe diversas manifestaciones, amplio
intervalo de edad de inicio de los síntomas y
amplio espectro de la severidad de la enfermedad, desde una forma letal en la infancia hasta
inicio de síntomas en octagenarios.1
Es causada por mutaciones en el gen que codifica
la enzima lisosomal glucocerebrosidasa. La actividad enzimática inadecuada ocasiona que la
célula se congestione debido a la acumulación
de glucolípidos. Las células congestionadas se
acumulan en varios órganos, lo que resulta en
una variedad de signos y síntomas. Ocurre en
todo el mundo, pero es más común en descendientes de judíos askenazis. Alrededor de 90%
de los pacientes tienen el tipo no neuronopático (enfermedad tipo 1), que se distingue por
alteraciones hematológicas, complicaciones
esqueléticas potencialmente discapacitantes y
complicaciones neurológicas de inicio tardío.2
El gen humano de la glucocerebrosidasa (GBA)
está localizado en el cromosoma 1q21 y consiste de 10 intrones y 11 exones. Un seudogén
sumamente homólogo a GBA yace a 16 kb del
gen funcional. Se han descrito más de 300 mutaciones, que incluyen mutaciones puntuales,
deleciones, inserciones, empalmes y varios
rearreglos en la región del gen GBA como causa
de enfermedad de Gaucher.3
2016 enero;17(1)
secuela. Refirió que desde los 15 años padecía cuadros recurrentes de epistaxis y desde
entonces se detectó esplenomegalia y trombocitopenia sin conclusión diagnóstica. Se envió
al Servicio de Hematología para estudio de la
esplenomegalia; al interrogatorio dirigido no
se obtuvieron mayores datos de relevancia; a la
exploración física se encontró paciente obesa
con hipoacusia bilateral, esplenomegalia de 12
cm bajo el borde costal izquierdo y deformidad
en abducción de la rodilla izquierda. La citometría hemática evidenció: hemoglobina de 10.8
g/dL, Hto 33.4%, VCM 27.7 fL, HCM 32.3 pg/
dL, plaquetas 49,000/mm3, AST 32 UI/L, ALT 17
UI/L, bilirrubina indirecta de 1.4 mg/dL y delta de
0.9, albúmina de 4.5 g/dL, GGT 63 UI/L. El USG
abdominal evidenció bazo de 22 cm; hígado sin
alteraciones en términos ecográficos. Se descartó
VIH, hepatitis viral, lupus y antifosfolípidos. En el
aspirado de médula ósea se observaron células
de Gaucher (Figura 1), por lo que se solicitó la
determinación de actividad de beta-glucocerebrosidasa, que se reportó menor a 0.11 mmol/
hora. La secuenciación de gen de glucocerebrosidasa (Cuadro 1) reportó una variante en la
secuencia c.579delC (p.Lys194Serfs*6), en estado heterocigoto con c.1226A>G (p.Asn409Ser,
anteriormente N370S). La mutación c.579delC
CASO CLÍNICO
Paciente femenina de 62 años de edad, originaria y residente de Tepanco de López, Puebla,
México. Sin antecedentes familiares identificados de enfermedad de Gaucher; no tuvo hijos.
Al inicio de la adolescencia tuvo un accidente
automovilístico, por lo que sufrió fractura de la
rodilla izquierda que dejó deformidad como
68
Figura 1. Células de Gaucher en aspirado de médula
ósea.
Herrera-Olivares W y col. Enfermedad de Gaucher
Cuadro 1. Base de datos de polimorfismos de nucleótido único
Clasificación Cigosidad
Patogénico
Patogénico
Cambio de nucleótido Efecto de proteína-Cambio de aminoácido
Heterocigoto c.579delC
Heterocigoto c.1226A>G
p.Lys194Serfs*6
p.Asn409Ser (anteriormente N370S)
(p.Lys194Serfs*6) no se ha reportado previamente, pero es del tipo que se esperaría que cause el
trastorno cuando aparece en estado homocigoto
o en un estado heterocigoto compuesto, porque
interrumpe el marco de lectura, lo que resulta
en una proteína trunca.
dbSNP ID
No disponible
rs76763715
cuarta décadas de la vida y menos pacientes
(17%) de la quinta a la octava décadas.
Subtipos clásicos de enfermedad de Gaucher
En 1882, Philippe Gaucher describió el caso
de una mujer de 32 años con esplenomegalia
masiva y células inusualmente grandes en el
bazo, que denominó “epitelioma primario de
bazo”. El término enfermedad de Gaucher
lo introdujo Mendelbaum, médico de Nueva
York, que amplió la descripción de patología
anatómica y morfológica de la enfermedad.4 La
naturaleza sistémica de la enfermedad, su patrón
de herencia y variantes que afectan vísceras y
el sistema nervioso central se describieron en
el siglo siguiente. Esta afección fue la primera
de las enfermedades por depósito lisosomal
descrita y se convirtió en prototipo para la descripción clínica y la variabilidad fenotípica de
las 50 enfermedades por depósito lisosomal, que
incluyen variantes de Gaucher, Pompe, Fabry y
Niemann Pick, así como mucopolisacaridosis y
otros trastornos causados por función defectuosa
de más de 300 enzimas lisosomales o proteínas
lisosomales de membrana.5
La enfermedad de Gaucher se ha clasificado
tradicionalmente en tres formas clínicas con base
en la ausencia (tipo 1) o presencia de daño neurológico (tipos 2 y 3). El tipo 1, también conocido
como crónico, no neuronopático, es por mucho
la forma más común en el hemisferio occidental,
mientras que en Asia y países árabes el tipo 3 es
probablemente predominante. La enfermedad de
Gaucher es pan-étnica, pero como en otros trastornos autosómicos recesivos hay predilecciones
étnicas; de manera importante existe una prevalencia alta del tipo 1, especialmente las mutaciones
N370S y 84GG entre judíos askenazis (frecuencia
de portadores, 1:17; prevalencia de enfermedad,
1:850). También hay dos asociaciones únicas con
la forma neuronopática: tipo 3b, que se distingue
por predominio de características viscerales sobre
los signos neurológicos, inicialmente identificados
en el norte de Suecia, y tipo 3c, la rara variante
cardiaca, entre árabes palestinos. Con la identificación de nuevos fenotipos y la apreciación de
que aun los pacientes con tipo 1 pueden evidenciar
manifestaciones neurológicas (de inicio tardío),
existe un creciente apoyo a ver la enfermedad de
Gaucher como un continuo de fenotipos.6
De acuerdo con el registro ICGG, la media de
inicio de los síntomas es de 20.4 años, aunque la
mayoría de los pacientes (56%) tiene inicio en la
primera y segunda décadas de la vida. Hay una
rápida caída de inicio de síntomas después de la
segunda década. Sin embargo, un gran número
de pacientes (28%) tiene inicio en la tercera y
La paciente descrita en este caso corresponde
a enfermedad de Gaucher tipo 1 con afección
gastrointestinal, con repercusión hematológica
por citopenias secundarias a hiperesplenismo.
Aunque tenía alteraciones óseas, no pudo demostrarse otra que la que la paciente describió
secundaria a traumatismo.
DISCUSIÓN
69
Revista de Hematología
Los pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1
pueden ser asintomáticos con pocos signos de la
enfermedad o padecer combinaciones de anormalidades hematológicas, hepatoesplenomegalia,
daño pulmonar y enfermedades esqueléticas que
pueden causar morbilidad sustancial, discapacidad funcional y disminución de la calidad de vida;
se han elaborado escalas para la evaluación inicial
y de la respuesta a los tratamientos disponibles
que han validado su utilidad.7
Afectación gastrointestinal
En el tipo 1, las complicaciones gastrointestinales
como hepatomegalia, esplenomegalia, cirrosis,
ascitis y várices esofágicas predominan y son bien
conocidas. Sin embargo, otras asociaciones, como
carcinogénesis hepática y colelitiasis no se toman
en consideración. La hipertensión portal observada
en la enfermedad de Gaucher tiene dos causas.
La primera es el sobreflujo en el sistema portal
debido a la esplenomegalia, que habitualmente se
alivia después de la esplenectomía. La segunda se
observa en pacientes que ya tienen esplenectomía.
En estos pacientes, la infiltración masiva de células
de Gaucher en el parénquima hepático resulta en
hipertensión portal intrahepática.8
Las manifestaciones neurológicas de la enfermedad de Gaucher son comorbilidades adicionales
no directamente relacionadas con la infiltración
orgánica. Las primeras categorías de enfermedad de Gaucher tipos 2 y 3 se definen por sus
secuelas neurológicas. El tipo 1 se consideró
no neuronopática, pero hay un aumento de la
incidencia de parkinsonismo y neuropatía en
estos pacientes. Ahora se sabe que en autopsias
de pacientes con enfermedad de Gaucher 1 y
parkinsonismo hay varias de las características
neuropatológicas de la enfermedad de Parkinson,
que incluyen cuerpos de Lewy alfa-sinucleína
positivos en la corteza y el tallo cerebrales. Además, se ha observado aumento en la frecuencia
de enfermedad de Parkinson en pacientes por lo
70
2016 enero;17(1)
demás sanos, lo que lleva a la hipótesis de que
las mutaciones de GBA pueden constituir un
factor de riesgo de enfermedad de Parkinson.9
La afección del ventrículo izquierdo se ha reportado con poca frecuencia, la fisiopatología del
daño visceral es esencialmente controlada por la
fibrosis inflamatoria, estimulada por la acumulación de glucosilceramida en los macrófagos.
Igualmente la enfermedad de Gaucher parece
actuar en el miocardio como enfermedad infiltrativa, como la amiloidosis con acumulación
en parches de glucoesfingolípidos que llevan a
fibrosis intersticial y aumento progresivo en la
rigidez del ventrículo izquierdo. En un estudio
italiano se encontró la asociación de disfunción
diastólica del ventrículo izquierdo independiente
de la coexistencia de hipertensión arterial. La
alteración subclínica de la relajación del ventrículo izquierdo en el contexto del daño infiltrativo
puede ser el mecanismo subyacente.10
Neoplasias de células B
Durante muchos años se ha reportado la asociación de enfermedad de Gaucher y gammapatía
policlonal y gammapatía monoclonal de significado incierto, así como un incremento en ciertas
neoplasias, como mieloma múltiple, carcinoma
hepatocelular y linfoma no Hodgkin de células B,
aunque la causa no es clara. La gammapatía monoclonal de significado incierto tiene prevalencia de 8
a 35% en pacientes con enfermedad de Gaucher y
ocurre a edades más tempranas. Además, el riesgo
relativo de padecer mieloma múltiple es de 5.9 en
pacientes de acuerdo con el Registro ICGG.9
Tratamiento
Antes de 1991, el tratamiento de la enfermedad de Gaucher era, en general, de soporte,
e incluía analgésicos contra el dolor, procedimientos ortopédicos y rehabilitación para tratar
complicaciones óseas y transfusiones con o sin
Herrera-Olivares W y col. Enfermedad de Gaucher
esplenectomía en el tratamiento de la anemia
y trombocitopenia. Mientras estos tratamientos
pueden aliviar los síntomas a corto plazo, son
incapaces de alterar el curso de la enfermedad
y dejan mucho qué desear. Rara vez se ha realizado trasplante que tiene el potencial de ser
curativo, pero implica un riesgo considerable
y puede terminar con resultados variables.11 En
este caso, por la edad de la paciente, estado
físico y socioeconómico, el tratamiento ofrecido fue únicamente de soporte. En 1990 se
comunicó el primer caso de tratamiento exitoso
con terapia de reemplazo enzimático (ERT). En
1991 la Dirección de Alimentos y Fármacos
de Estados Unidos (FDA) aprobó alglucerasa
(Ceredasa), primer producto de enzima humana para el tratamiento de una enfermedad por
almacenamiento, derivado de placenta humana,
que se sustituyó por la forma recombinante de
la enzima imiglucerasa (Cerezyme).
Hace poco la FDA aprobó un nuevo tratamiento
de reducción de sustrato (SRT), Eliglustat, contra
la enfermedad de Gaucher tipo 1. Mientras que
la terapia de reemplazo enzimático suplementa
la actividad de la beta-glucocerebrosidasa en los
lisosomas de los fagocitos mononucleares, Eliglustat es un análogo de ceramida que es un inhibidor
potente y específico de la glucoceramida sintetasa, reduce la producción de glucosilceramida para
emparejar su degradación deficiente.12
REFERENCIAS
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disease. Am J Hematol 2015;90:S6-S11.
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patients with Gaucher disease type 1. JAMA 2015;313:695706.
71
Normas para autores
Los manuscritos deben elaborarse siguiendo las recomendaciones del
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final del resumen proporcionarán de 3 a 10 palabras o frases clave.
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9. Abstract. Es una traducción correcta del resumen al inglés.
10. Texto. Deberá contener antecedentes, material y métodos, resultados
y discusión, si se tratara de un artículo experimental o de observación.
Otro tipo de artículos, como comunicación de casos, artículos de revi sión y editoriales no utilizarán este formato.
a) Introducción. Exprese brevemente el propósito del artículo. Resuma el fundamento lógico del estudio u observación. Mencione
las referencias estrictamente pertinentes, sin hacer una revisión
extensa del tema. No incluya datos ni conclusiones del trabajo que
está dando a conocer.
b) Material y método. Describa claramente la forma de selección
de los sujetos observados o que participaron en los experimentos (pacientes o animales de laboratorio, incluidos los testigos).
Identifique los métodos, aparatos (nombre y dirección del fabricante entre paréntesis) y procedimientos con detalles suficientes
para que otros investigadores puedan reproducir los resultados.
Explique brevemente los métodos ya publicados pero que no son
bien conocidos, describa los métodos nuevos o sustancialmente
modificados, manifestando las razones por las cuales se usaron
y evaluando sus limitaciones. Identifique exactamente todos los
medicamentos y productos químicos utilizados, con nombres genéricos, dosis y vías de administración.
c) Resultados. Preséntelos siguiendo una secuencia lógica. No repita en el texto los datos de los cuadros o figuras; sólo destaque o
resuma las observaciones importantes.
d) Discusión. Insista en los aspectos nuevos e importantes del estudio. No repita pormenores de los datos u otra información ya presentados en las secciones previas. Explique el significado de los
resultados y sus limitaciones, incluidas sus consecuencias para
la investigación futura. Establezca el nexo de las conclusiones
con los objetivos del estudio y absténgase de hacer afirmaciones
generales y extraer conclusiones que carezcan de respaldo. Proponga nueva hipótesis cuando haya justificación para ello.
e) Referencias. Numere las referencias consecutivamente siguiendo el orden de aparición en el texto (identifique las referencias en
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se añadirán las palabras y col. (en caso de autores nacionales) o
et al.(si son extranjeros). Si el artículo referido se encuentra en un
suplemento, agregará Suppl X entre el volumen y la página inicial.
La cita bibliográfica se ordenará de la siguiente forma en caso de revista:
Torres BG, García RE, Robles DG y col. Complicaciones tardías de
la diabetes mellitus de origen pancreático. Rev Gastroenterol Mex
1992;57:226-229.
Si se trata de libros o monografías se referirá de la siguiente forma:
Hernández RF. Manual de anatomía. 2ª ed. México: Méndez Cervantes, 1991;120-129.
Si se tratara del capítulo de un libro se indicarán el o los autores del
capítulo, nombre del mismo, ciudad de la casa editorial, editor del libro,
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10. Abstract. This is the right translation of the summary to English.
11. Text. Text should contain introduction, materials and methods, results
and discussion, if this is an experimental or observational article. Other
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you selected the observed subjects or those who participated in the
experiments (patients or laboratory animals, including controls).
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the results. Briefly explain formerly published methods which are
not widely known, describe new or substantially modified methods,
manifesting the reasons why you used them and assessing their
limitations. Identify every single medication and chemical product
used, with generic name, dose and route of administration.
c) Results. Present them following in a logical sequence. Do not repeat data from tables or figures within the text; just emphasize or
summarize the pertinent observations.
d) Discussion. Emphasize new and important aspects of the study. Do
not repeat details in the data or other information previously mentioned
in other sections. Explain the meaning of the results and their
limitations, including their consequences for future research. Establish
the connection of the conclusions with the study objectives and refrain
from making general statements and making conclusions without
support. Suggest a new hypothesis when it is justified.
e) References. Number the references consecutively following the
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et al. (if foreigners). If the cited article is located in a supplement,
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mellitus of pancreatic origin. Rev Gastroenterol Mex 1992; 57:226-229.
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