TEMAS DE MEDICINA INTERNA TEMAS DE MEDICINA INTERNA Tomo 3 DR. REINALDO ROCA GODERICH Dr. Varan V. Smith Smith Dr. Eduardo Paz Presilla Dr. Jorge Losada Gómez Dra. Bertha Serret Rodríguez Dr. Narciso Llamos Sierra Dr. Ernesto Toirac Lamarque Dra. María E. Noya Chaveco Dr. Ricardo Morales Larramendi Dra. Dania Cardona Garbey 4ta. edición d La Habana, 2002 Datos CIP-Editorial Ciencias Médicas Roca Goderich, Reinaldo Temas de Medicina Interna / Reinaldo Roca Goderich, Varan V. Smith Smith, Eduardo Paz Presilla... [y otros]. La Habana: Editorial Ciencias Médicas; 2002. 3t. 1815p. ilus. Incluye bibliografía al final de cada parte. Cada tomo tiene un índice. ISBN: 959-7132-82-6 959-7132-85-0 1. MEDICINA INTERNA 2.EDUCACIÓN MÉDICA 3. LIBROS DE TEXTO I. Smith Smith Varan V. II. Paz Presilla Eduardo. WB 18 EDICIÓN: Zeila Robert Lora Guadalupe Hechavarría Rivera DISEÑO: Orlando Hechavarría Ayllón COMPOSICIÓN: Virginia Pacheco Lien El trabajo editorial fue realizado por la Editorial Oriente del Instituto Cubano del libro. Primera edición, 1967 Segunda edición, 1975 Tercera edición, 1985 © Reinaldo Roca Goderich, 2001 © Sobre la presente edición: Editorial Ciencias Médicas, 2002 Editorial Ciencias Médicas Centro Nacional de Información de Ciencias Médicas Calle E No. 452 e/ 19 y 21, El Vedado Ciudad de La Habana, 10400, Cuba. Correo electrónico: [email protected] Fax: 333063. Télex: 0511202 Telef: 325338, 324519 y 324579 AUTORES DR. REINALDO ROCA GODERICH Director del libro. A cargo de las secciones de enfermedades cardiovasculares, renales y de geriatría. Dr. en Ciencias Médicas. Profesor de Mérito. Profesor Titular y Consultante de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna del Hospital Provincial Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora. Jefe del Departamento Docente de Ciencias Clínicas del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Dr. Varan V. Smith Smith A cargo de la sección de enfermedades infecciosas. Dr. en Ciencias Médicas. Profesor de Mérito. Profesor Titular y Consultante de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna de la Facultad de Medicina No.1 del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Dr. Eduardo Paz Presilla A cargo de las secciones de enfermedades del sistema nervioso, reumáticas y del colágeno, e inmunológico y alergia. Profesor Auxiliar y Consultante de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital General Santiago, Santiago de Cuba. Dr. Jorge Losada Gómez A cargo de la sección del sistema hemolinfopoyétiico. Profesor Titular de Laboratorio Clínico del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Hematología y Jefe del Servicio de Hematología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dra. Bertha Serret Rodríguez A cargo de las secciones de bioética, genética y atención primaria. Profesora Titular de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna de la Facultad de Medicina No.1 del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Profesora de la División de Estudios de Posgrado de la Facultad de Enfermería de la Universidad Autónoma de Querétaro, México. Dr. Narciso Llamos Sierra A cargo también de la sección de enfermedades infecciosas. Profesor Auxiliar y Consultante de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Ambrosio Grillo de Santiago de Cuba. Dr. Ernesto Toirac Lamarque A cargo de la sección de enfermedades del sistema respiratorio. Profesor Auxiliar de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dra. María E. Noya Chaveco A cargo de la sección de enfermedades digestivas. Profesora Auxiliar de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dr. Ricardo Morales Larramendi A cargo de las secciones de medio interno, de las intoxicaciones y de las enfermedades por agentes físicos. Profesor Auxiliar de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna verticalizado en Medicina Intensiva y Urgencias. Jefe de Servicio de la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dra. Dania Cardona Garbey A cargo de la sección de enfermedades del sistema endocrino y del metabolismo. Instructora de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado y Jefa del Servicio de Endocrinología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. COLABORADORES Dr. Ramón Abella Linares Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Jefe del Servicio de Oxigenación Hiperbárica del Hospital General Santiago, Santiago de Cuba. Dra. Soraida Cándida Acosta Brooks Instructora de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dr. Osvaldo Aguilera Pacheco Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Neurología. Jefe del Servicio de Neurología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dr. Carlos M. Angulo Elers Especialista de Primer Grado en Cardiología. Responsable de Ecocardiografía del Servicio de Cardiología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dr. Alfredo Aput Majfud Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Oncológico Conrado Benítez, Santiago de Cuba. Dra. Sandra Ayala Serret Especialista de Primer Grado en Genética del Hospital Infantil Sur Docente, Santiago de Cuba. Dra. Mabel Blanco Granda Profesora Auxiliar de Anatomía Patológica del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Anatomía Patológica. Jefa del Departamento de Anatomía Patológica del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dr. Juan Blasco Casanova Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Especialista de Segundo Grado en Reumatología. Jefe del Servicio de Reumatología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dr. Max Santiago Bordelois Abdo Profesor Auxiliar de Medicina Interna de la Facultad de Ciencias Médicas de Guantánamo. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna, verticalizado en Medicina Intensiva. Jefe del Servicio de Cuidados Intensivos del Hospital Docente Agostinho Neto, Guantánamo. Dr. José Orlando Bosch Castellanos Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Dr. Ambrosio Grillo de Santiago de Cuba. Dra. Omaida Candebat Fernández Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Nefrología. Jefa del Servicio de Nefrología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dr. Juan Castellanos Tardo Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Cardiología del Cardiocentro del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dra. Lilian Cordiés Jackson Profesora Auxiliar de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de La Habana. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Hermanos Ameijeiras, Ciudad de La Habana. Dra. María Teresa Cordiés Jackson Profesora Titular de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dr. Sixto B. Corona Mancebo Profesor Titular de Cirugía del Instituto Superior de Ciencias Médicas de La Habana. Especialista de Segundo Grado en Cirugía General del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Hermanos Ameijeiras, Ciudad de La Habana. Dra. Eva Crespo Mengana Asistente de Pediatría del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Pediatría. Jefa del Departamento de Medicina General Integral de la Facultad de Medicina No.1 del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Dr. Juan de la Cruz Fernández Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Cardiología. Jefe del Servicio de Hemodinámica del Cardiocentro del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dr. Mauro Cuba de la Cruz Especialista de Primer Grado en Medicina General Integral. Especialista de Primer Grado en Nefrología del Hospital Lucía Íñiguez, Holguín. Dr. Héctor del Cueto Espinosa Doctor en Ciencias Médicas. Profesor Titular–Consultante de Cirugía del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Cirugía General. Director del Cardiocentro del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dr. Oscar Cutié Bresler Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Vicedirector de Epidemiología Clínica del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dr. Humberto Díaz García Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dr. Ernesto Díaz Trujillo Asistente de Medicina Interna de la Facultad de Ciencias Médicas de Guantánamo. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna, verticalizado en Medicina Intensiva del Hospital Docente Agostinho Neto, Guantánamo. Dr. Carlos Felipe Domínguez Eljaiek Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Jefe del Departamento de Especialización de la Dirección Provincial de Salud, Santiago de Cuba. Dr. Rafael Domínguez Peña Especialista de Primer Grado en Neurocirugía del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dr. Guido Elías Leyva Asistente de Cirugía de la Facultad de Ciencias Médicas de Guantánamo. Especialista de Primer Grado en Cirugía General del Hospital Docente Agostinho Neto, Guantánamo. Dra. Nilia Victoria Escobar Yéndez Profesora Titular de Medicina Interna y Vicerrectora de Investigaciones del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna. Presidenta del Consejo Científico Provincial de la Salud, Santiago de Cuba. Dr. Antonio Felizola Rodríguez Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Cardiología. Jefe del Servicio de Cuidados Intensivos del Cardiocentro del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dra. Reina Genellys Fernández Camps Instructora de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Farmacoepidemióloga del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dr. Juan José Ferrer Ramos Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Nefrología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dr. Justo Filiú Ferrera Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Vicedirector Clínico del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dra. Juana Adela Fong Estrada Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Especialista de Segundo Grado en Geriatría. Jefa del Servicio de Geriatría del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Dr. Ambrosio Grillo de Santiago de Cuba. Dr. Francisco Gómez Álvarez Especialista de Primer Grado en Neurología del Hospital Clinicoquirúgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dr. Omar González de la Cruz Profesor Auxiliar de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna del Hospital Militar Docente Joaquín Castillo Duany, Santiago de Cuba. Dr. Pedro O. González Corona Profesor Auxiliar de Laboratorio Clínico del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Laboratorio Clínico del Hospital General Santiago, Santiago de Cuba. Dr. Orestes González Martínez Profesor Auxiliar de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Vicedirector Docente del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Dr. Ambrosio Grillo de Santiago de Cuba. Dra. Florángel Guasch Saint-Félix Instructora de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clínicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dra. Xiomara Hechavarría Masabeau Especialista de Primer Grado en Gastroenterología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dr. Enrique Emilio Jiménez López Especialista de Primer Grado en Nefrología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dra. Mirtha Laguna Delisle Instructora de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dr. Román Lannes Sansó Especialista de Primer Grado en Anestesiología y Reanimación, verticalizado en Medicina Intensiva, Nutríologo de la Unidad de Cuidados Intensivos e Intermedios del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dr. José Antonio Lamotte Castillo Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Sanatorio del SIDA, Santiago de Cuba. Dra. Anelis Rosalía León Columbié Instructora de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Gastroenterología. Jefa del Servicio de Gastroenterología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dr. Walter Lizardo León Goire Profesor Auxiliar de Cirugía del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Jefe del Departamento Docente de Cirugía de la Facultad de Medicina No. 1 del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Cirugía General del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dr. Aniceto León Moreno Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Cardiología. Responsable de Ergometría y Rehabilitación del Servicio de Cardiología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dr. José Ramón Malleuve Palancar Especialista de Segundo Grado en Cardiología. Jefe de la Unidad de Cuidados Intensivos Coronarios del Servicio de Cardiología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dr. Eduardo Márquez Capote Especialista de Primer Grado en Medicina Interna, verticalizado en Medicina Intensiva. Intensivista de la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dr. Jorge Miranda Quintana Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Vicedirector Clínico del Hospital General Santiago de Santiago de Cuba. Dr. Carlos Miyares Rodríguez Profesor Auxiliar y Consultante de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna de la Facultad de Medicina No. 2 del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Dr. Noel L. Moya González Profesor Auxiliar de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna. Jefe del Servicio de Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dra. Daysi Antonia Navarro Despaigne Doctora en Ciencias Médicas. Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de La Habana. Especialista de Segundo Grado en Endocrinología del Instituto Nacional de Endocrinología, Ciudad de La Habana. Dr. Artemio Ortiz Sánchez Asistente de Cirugía del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Cirugía General del Cardiocentro del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dra. Cristina Julieta Pastó Pomar Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Máster en Atención Primaria de Salud. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Departamento de Medicina General Integral de la Facultad de Medicina No. 1 del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Dra. Cecilia Teresa Peña Sisto Especialista de Primer Grado en Medicina General Integral. Especialista de Primer Grado en Nefrología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dra. Doris Perdomo Leyva Profesora Auxiliar de Farmacología del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Farmacología de la Facultad de Medicina No. 1 del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Dra. Olga Lidia Pereira Despaigne Especialista de Primer Grado en Medicina General Integral. Especialista de Primer Grado en Endocrinología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dr. Arístides Pérez Pérez Doctor en Ciencias Médicas. Profesor Titular de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Militar Docente Joaquín Castillo Duany, Santiago de Cuba. Dr. Ernesto Piferrer Ruiz Especialista de Primer Grado en Medicina Interna, verticalizado en Medicina Intensiva. Intensivista de la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dr. Luis Roberto Piña Prieto Instructor de Cirugía del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Cirugía General del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dra. Marjoris Piñera Martínez Instructora de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dra. Carolina Plasencia Azorey Doctora en Ciencias Médicas. Instructora de Medicina General Integral del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina General Integral. Jefa del Departamento de Medicina General Integral de la Facultad de Medicina No. 2 del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Dra. Cecilia del Pozo Hessing Especialista de Primer Grado en Medicina Interna, verticalizada en Medicina Intensiva. Jefa de la Unidad de Cuidados Intermedios del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dr. Ángel Prado Legrá Profesor Auxiliar de Laboratorio Clínico del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Laboratorio Clínico. Jefe del Servicio de Laboratorio Clínico del Hospital General Santiago, Santiago de Cuba. Dr. Adolis Puig Rivas Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dr. Alberto Manuel Puig Rosell Especialista de Primer Grado en Nefrología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dra. María Caridad Pujadas Figueras Instructora de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Neumología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dr. Modesto Quiala Romero Especialista de Primer Grado en Medicina General Integral. Especialista de Primer Grado en Endocrinología del Hospital General Santiago, Santiago de Cuba. Dr. Delmar Ramos Arias Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Neumología. Jefe del Servicio de Neumología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Dr. Ambrosio Grillo de Santiago de Cuba. Dr. Agustín Jorge Ravelo Viñuela Especialista de Primer Grado en Nefrología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dr. Orestes Rodríguez Arias Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Endocrinología. Jefe del Departamento Docente de Ciencias Clínicas del Hospital Militar Docente Joaquín Castillo Duany, Santiago de Cuba. Dra. Zoraida Rodríguez Bell Especialista de Primer Grado en Nefrología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dr. Aurelio Rodríguez Fernández Especialista de Primer Grado en Medicina Interna, verticalizado en Medicina Intensiva. Máster en Toxicología Clínica. Intensivista de la Unidad de Cuidados Intermedios del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dr. Zenén Rodríguez Fernández Profesor Auxiliar de Cirugía del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Cirugía General del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dra. Inés María Rodríguez Hechavarría Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Vicedirectora de Asistencia Médica de la Dirección Provincial de Salud, Santiago de Cuba. Dr. Inocente Rodríguez Reyes Especialista de Primer Grado en Hematología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dr. Luis P. Rodríguez Sánchez Profesor Auxiliar de Cirugía del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Cirugía General. Jefe del Servicio de Cirugía General del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dr. Nicolás Rojas Aldana Especialista de Primer Grado en Medicina Interna, verticalizado en Medicina Intensiva. Intensivista de la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dr. Luis Felipe Rosillo Correa Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Jefe del Servicio de Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Dr. Ambrosio Grillo de Santiago de Cuba. Dr. Arturo Sánchez Borges Profesor Auxiliar de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Cardiología. Jefe del Servicio de Cardiología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dra. María Teresa Santiago Sierra Especialista de Primer Grado en Endocrinología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dr. Justo Tamayo Velázquez Especialista de Primer Grado en Nefrología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dra. María Victoria de la Torre Rosés Asistente de Medicina Interna de la Facultad de Ciencias Médicas de Guantánamo. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Jefa del Departamento de Medicina General Integral de la Facultad de Ciencias Médicas de Guantánamo. Dr. Sergio del Valle Díaz Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dra. Monserrat Vázquez Sánchez Asistente de Medicina General Integral del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina General Integral. Máster en Atención Primaria de Salud. Vicedecana de Atención Primaria de la Facultad de Medicina No. 1 del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Dr. Miguel Ernesto Verdecia Rosés Especialista de Primer Grado en Medicina Interna, verticalizado en Geriatría. Jefe del Servicio de Geriatría del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dr. Luis Vergés Callard Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna, verticalizado en Reumatología. Reumatólogo del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dr. Juan Enrique Yara Sánchez Profesor Titular de Cirugía del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Angiología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba. Dr. René Zambrano González Especialista de Primer Grado en Endocrinología del Centro de Atención al Diabético, Santiago de Cuba. ÍNDICE Primera parte. PRINCIPIOS DE INMUNOLOGÍA 1. Introducción a la inmunología/ 25 2. Inmunoglobulinas/ 31 3. Complemento/ 35 4. Respuesta inmune/ 38 5. Alergia/ 43 6. Alergia medicamentosa/ 49 Shock anafiláctico/ 54 Enfermedad del suero/ 56 7. Aspectos inmunolólogicos del trasplante de órganos/ 58 Bibliografía/ 62 Segunda parte: ENFERMEDADES DE LAS ARTICULACIONES Y DEL COLÁGENO 8. Aspectos generales de las artropatías/ 65 9. Inflamación/ 70 Inflamación aguda/ 71 Inflamación crónica/ 74 10. Artritis reumatoidea/ 83 11. Artritis infecciosa aguda/ 95 Algunas formas etiológicas de artritis infecciosa/ 98 Artritis tuberculosa/ 98 Artritis viral/ 99 Artritis piógena crónica/ 99 12. Osteoartritis, artrosis o enfermedad degenerativa articular/ 101 13. Gota e hiperuricemia/ 107 Artritis gotosa aguda/ 109 Gota tofácea crónica/ 111 14. Artritis reactivas/ 115 Síndrome de Reiter/ 116 Otras artritis reactivas/ 119 Artritis reactivas de origen gastrointestinal/ 119 Artritis reactivas trasmitidas sexualmente/ 119 15. Aspectos generales de las colagenosis/ 122 16. Lupus eritematoso diseminado/ 127 17. Esclerodermia/ 135 18. Dermatomiositis y polimiositis/ 140 19. Síndromes vasculíticos/ 146 Poliarteritis nudosa/ 147 Arteritis temporal/ 150 Granulomatosis de Wegener/ 151 Angeítis alérgica granulomatosa o enfermedad de Churg-Strauss/ 153 Síndrome de superposición/ 154 Angeítis por hipersensibilidad/ 154 20. Púrpura trombocitopénica trombótica/ 156 21. Enfermedad mixta del tejido conectivo/ 159 Bibliografía/ 162 Tercera parte: ENFERMEDADES DEL SISTEMA ENDOCRINO Y ALTERACIONES DEL METABOLISMO 22. Regulación neuroendocrina/ 167 23. Acromegalia/ 171 Gigantismo/ 175 24. Diabetes insípida/ 177 Diabetes insípida central o neurogénica/ 177 Diabetes insípida nefrogénica/ 178 25. Bocio eutiroideo/ 181 Bocio endémico/ 182 Bocio esporádico/ 184 26. Hipertiroidismo/ 185 Bocio tóxico difuso/ 185 Tiroiditis silente (Hashitoxicosis)/ 187 Otras formas de hipertiroidismo/ 187 Tiroiditis posparto/ 187 27. Hipotiroidismo en el adulto/ 192 28. Tiroiditis/ 197 Tiroiditis subaguda, granulomatosa o De Quervain/ 197 Tiroiditis autoinmune/ 198 29. Neoplasias del tiroides/ 200 30. Enfermedades de las paratiroides/ 204 Hipoparatiroidismo/ 204 Hiperparatiroidismo primario/ 208 31. Diabetes mellitus/ 211 Cetoacidosis diabética/ 234 Coma diabético hiperosmolar no cetósico/ 243 Acidosis láctica/ 246 Diabetes y embarazo/ 248 Diabetes y cirugía/ 251 32. Hipoglicemia/ 253 33. Hiperfunción corticosuprarrenal/ 257 Síndrome de Cushing/ 257 34. Insuficiencia corticosuprarrenal/ 264 Enfermedad de Addison/ 265 Insuficiencia corticosuprarrenal aguda. Crisis adrenal/ 268 35. Enfermedades de las gónadas/ 270 Hipogonadismo masculino/ 271 Hipogonadismo masculino primario/ 272 Disgenesia de los túbulos seminíferos/ 272 Hipogonadismo masculino secundario/ 274 Hipogonadismo femenino/ 276 Hipogonadismo femenino prepuberal primario/ 277 Disgenesia gonadal/ 277 Hipogonadismo femenino pospuberal secundario/ 280 Síndrome de Sheehan/ 280 Hirsutismo y virilización/ 281 Ginecomastia/ 282 36. Obesidad/ 284 37. Trastornos del metabolismo de los lípidos. Las hiperlipoproteinemias/ 289 Lipoproteínas/ 289 Alteraciones del metabolismo de las lipoproteínas. Hiperlipoproteinemias/ 293 Hiperlipoproteinemias secundarias/ 294 Hiperlipoproteinemias primarias/ 294 Hiperlipoproteinemias mixtas primarias/ 295 Otras hiperlipoproteinemias (dislipoproteinemias) normolipémicas/ 295 38. Esteroides corticosuprarrenales/ 303 Glucocorticoides/ 303 Mineralocorticoides/ 305 Sexosteroides/ 306 Bibliografía/ 307 Cuarta parte: ENFERMEDADES DEL SISTEMA HEMOLINFOPOYÉTICO 39. Recuento anatomofisiológico del sistema hemolinfopoyético/ 315 40. Anemias/ 318 41. Anemias ferropénicas/ 321 42. Anemias megaloblásticas/ 327 Déficit de vitamina B12/ 329 Déficit de ácido fólico/ 330 43. Anemia aplástica/ 333 44. Síndrome mielodisplástico/ 338 45. Neutropenia/ 341 Agranulocitosis/ 342 46. Anemia poshemorrágica aguda/ 344 47. Anemias hemolíticas/ 346 48. Anemias hemolíticas intracorpusculares/ 351 Anemias por defecto del hematíe/ 351 Esferocitosis hereditaria/ 351 Ovalocitosis o eliptocitosis/ 353 Anemias por defecto de la hemoglobina/ 354 Anemia drepanocítica/ 355 Enfermedad por hemoglobina C/ 363 Talasemias/ 364 Talasemia alfa/ 364 Talasemia beta/ 365 Estado heterocigoto o talasemia menor/ 365 Estado homocigoto o talasemia mayor/ 365 Talasemia beta-delta/ 366 Persistencia hereditaria de hemoglobina fetal/ 366 Hemoglobinuria paroxística nocturna/ 366 49. Anemias hemolíticas extracorpusculares/ 369 Anemias hemolíticas isoinmunes/ 369 Enfermedad hemolítica del recién nacido/ 369 Transfusión de sangre incompatible/ 369 Anemias hemolíticas autoinmunes/ 369 AHAI por anticuerpos calientes/ 370 AHAI por anticuerpos fríos/ 372 Hemoglobinuria paroxística a frigore/ 373 AHAI inducidas por drogas/ 373 Anemia hemolítica por trauma mecánico/ 374 50. Anemias hemolíticas mixtas/ 376 Anemias hemolíticas enzimopénicas/ 376 Deficiencia de glucosa-6- fosfato deshidrogenasa/ 377 Deficiencia de piruvatoquinasa/ 378 51. Policitemia/ 379 Policitemia absoluta primaria/ 379 Policitemia absoluta secundaria/ 381 Policitemia relativa/ 382 Metaplasia mieloide agnogénica/ 382 52. Hemostasia/ 385 53. Diátesis hemorrágicas/ 390 Púrpura de Schönlein-Henoch/ 391 Púrpura trombocitopénica idiopática/ 392 Hemofilia/ 396 Enfermedad de von Willebrand/ 400 54. Coagulación intravascular diseminada/ 402 55. Transfusión de sangre/ 406 56. Leucemias/ 413 Leucemias agudas/ 414 Leucemia mieloblástica aguda/ 418 Leucemia promielocítica aguda (M3)/ 419 Leucemia linfoblástica aguda/ 423 Leucemia mieloide crónica/ 426 Leucemia linfoide crónica/ 429 Leucemia de células vellosas/ 433 57. Linfomas/ 435 Enfermedad de Hodgkin/ 442 Linfomas no Hodgkin/ 447 Linfomas no Hodgkin de identidad especial/ 449 Linfomas MALT/ 449 Linfomas del manto/ 449 Linfoma de Burkitt/ 449 Linfomas no Hodgkin cutáneos de células T/ 450 Micosis fungoide / síndrome de Sézary/ 450 Linfoma / leucemia de células T del adulto/ 450 Linfadenopatía angioinmunoblástica/ 451 58. Hiperesplenismo/ 453 59. Discrasia de células plasmáticas/ 455 Macroglobulinemia de Waldenström/ 456 Mieloma múltiple/ 457 Enfermedad de cadenas pesadas/ 466 Gammapatía monoclonal de significación indeterminada/ 466 Amiloidosis/ 467 60. La terapéutica de las enfermedades malignas/ 471 Bibliografía/ 478 Quinta parte: ENFERMEDADES MICROBIANAS Y PARASITARIAS 61. Mecanismos de defensa contra las infecciones/ 485 62. Síndrome febril/ 494 63. Infección nosocomial/ 503 64. Tétanos/ 514 65. Fiebre tifoidea/ 518 66. Enfermedad diarreica aguda/ 524 Shigelosis/ 524 Amebiasis intestinal/ 526 67. Brucelosis/ 533 68. Actinomicosis/ 536 69. Sepsis/ 538 70. Cólera/ 551 71. Peste bubónica/ 555 72. Un acercamiento a las enfermedades virales y su tratamiento/ 558 73. Mononucleosis infecciosa/ 561 74. Rabia o hidrofobia/ 564 75. Fiebre amarilla/ 570 76. Dengue/ 573 Fiebre por dengue/ 575 Dengue secundario/ 576 77. Infección-enfermedad por VIH/SIDA/ 579 78. Paludismo/ 596 79. Algunas enfermedades producidas por distintos tipos de gérmenes que no existen en Cuba/ 604 Filariasis/ 604 Filariasis linfática/ 605 Oncocercosis y filariasis cutáneas/ 606 Toxoplasmosis/ 607 Leishmaniasis/ 608 Leishmaniasis visceral o kala-azar/ 608 Esquistosomiasis o bilharziasis/ 609 Pinta/ 611 Tripanosomiasis/ 611 Tripanosomiasis africana/ 611 Tripanosomiasis americana o enfermedad de Chagas/ 613 Tracoma. Conjuntivitis granular. Oftalmía egipcia/ 614 80. Parasitismo intestinal/ 616 Ascariasis/ 616 Enterobiasis/ 617 Tricocefaliasis/ 618 Necatoriasis y anquilostomiasis/ 619 Enfermedades causadas por tenias/ 621 Teniasis/ 621 Equinococosis/ 622 Giardiasis/ 623 81. Leptospirosis/ 625 82. Micosis profundas o sistémicas/ 630 Histoplasmosis/ 632 Candidiasis (moniliasis)/ 633 Aspergilosis/ 636 Criptococosis o torulosis/ 638 83. Antibióticos/ 640 Bibliografía/ 651 Primera Parte PRINCIPIOS DE INMUNOLOGÍA 1 INTRODUCCIÓN A LA INMUNOLOGÍA La inmunidad, concebida primitivamente como la propiedad del animal vivo de defenderse y vencer las infecciones, comprende hoy, además, los métodos para prevenirlas, el estudio del trasplante de órganos, el uso de la sangre y sus derivados, así como la determinación de hormonas, medicamentos, etc., en los líquidos corporales. La patología humana y la animal estudian las enfermedades que tienen un sustrato etiopatogénico en la inmunidad alterada, bien sea por exceso (enfermedades por hipersensibilidad) o por defecto (enfermedades por inmunodeficiencias), y aún más, el cáncer, en algunas de cuyas variedades se demuestra un factor inmunológico presente. El cuerpo humano posee un sistema especializado al cual corresponden las funciones inmunológicas. Éstas permiten al organismo reconocer y responder específicamente a las sustancias o células nocivas (antígenos) que proceden del exterior, o que surgen dentro de él (célula cancerosa, por ejemplo). Cuando el sistema inmunológico entra en contacto por primera vez con un antígeno, generalmente "guarda memoria" de éste, y en encuentros futuros con él, la respuesta es más intensa y rápida. La inmunidad se logra por la concatenación de una serie de factores, celulares y humorales, que han ido apareciendo progresivamente en el desarrollo filogenético. Estos factores o mecanismos inmunitarios son específicos (linfocitos, células plasmáticas, inmunoglobulinas) e inespecíficos (properdina, activación del complemento, fagocitosis y las citocinas). Los linfocitos son las células inmunocompetentes. Se han identificado dos grandes grupos de ellos: los B y los T. Los linfocitos B son los encargados de la inmunidad humoral, mediante la producción de anticuerpos directamente y mediante su transformación en células plasmáticas. Los anticuerpos son inmunoglobulinas que interaccionan con el antígeno. Los linfocitos T son los encargados de la inmunidad celular, e interactúan de forma directa con el antígeno o por medio de la elaboración de sustancias químicas que no son anticuerpos. Tanto los linfocitos B como los T reaccionan específicamente con un antígeno determinado, el cual tiene regiones moleculares de configuración especial que se conocen como epitopos, de las que depende su especificidad. Entre los linfocitos B y T, los macrófagos, las células dendríticas y las células de Langerhans, se establece una cooperación funcional que se estudiará más adelante. En la figura 1.1 se resume lo que se conoce en la actualidad acerca del origen, el desarrollo y la diferenciación de los linfocitos B y T. Las células mayores multipotenciales se convierten en linfocitos B o T inmaduros, y otras células hematopoyéticas. Los linfocitos T inmaduros emigran al timo, donde maduran. Las células B inmaduras se transforman en linfocitos B maduros en la médula ósea. Cada célula inmunocompetente tiene programado en su génesis el antígeno contra el cual debe reaccionar. Esta propiedad se la otorga el receptor de antígeno, cuyo gen tiene la capacidad de reorganizarse y combinarse de manera potencialmente ilimitada. El contacto con el antígeno trae aparejada la activación de células T o B mediadoras de la inmunidad celular y humoral, respectivamente. Algunos linfocitos T necesitan la participación de los macrófagos u otra célula presentadora de antígeno para su activación, mientras que algunos linfocitos B requieren de linfocitos T como auxiliares de la respuesta inmune, o como supresores de ésta. Los mecanismos inmunológicos son fisiológicos, y por lo tanto, protectores. Sus alteraciones producen enfermedades. La inmunología clínica se encarga del estudio de éstas y constituye uno de los campos de más impetuoso avance de la medicina contemporánea. 25 Célula madre autorregeneradora Progenitora mieloide Megacariocito Eritrocito Progenitora linfoide Célula madre pluripotencial Linfocito B Eosinófilo Timo Célula NK Linfocito T Basófilo Granulocitomonocito Neutrófilo Monocitomacrófago Fig. 1.1. Origen, desarrollo y diferenciación de los linfocitos B y T. Todo órgano o sistema puede ser afectado por una enfermedad o por alteración de la inmunidad. Tolerancia y autoinmunidad Un carácter esencial y básico del sistema inmunocompetente es el reconocimiento de las sustancias propias del organismo y la distinción de las ajenas, por lo cual reacciona destruyendo éstas y respetando y tolerando aquéllas. Este reconocimiento de lo propio se desarrolla durante la vida fetal y en el neonato, períodos en que va madurando el sistema inmunitario paralelamente a la "presentación" de todos los antígenos propios. En la experimentación animal, durante la vida fetal o al nacimiento, si a un animal se le injerta piel de otro de la misma especie, posteriormente en la vida de este animal aceptará y tolerará injertos de piel del mismo donante porque su sistema inmunológico reconoce como propios los antígenos que le fueron presentados mientras no había alcanzado la madurez. Cuando se rompe este estado de reconocimiento de lo propio o tolerancia se desarrolla la enfermedad autoinmune. A finales del siglo XIX y comienzos del XX, Ehrlich expresó el concepto del "horror autotóxico", queriendo significar con ello la no producción de anticuerpos dirigidos contra los tejidos propios del organismo, que actuarían como antígenos (autoantí- 26 genos y autoanticuerpos). Sin embargo, el estudio y desarrollo posterior de la inmunología han permitido demostrar la existencia de autoanticuerpos, aun en condiciones, si no fisiológicas, al menos no relacionadas con enfermedad, hecho observado con relativa frecuencia en las edades avanzadas de la vida. Además, la patología y en particular la etiopatogenia se han enriquecido con el conocimiento de los mecanismos y las lesiones autoinmunes. Las enfermedades autoinmunes se consideran como el resultado de una perturbación de la tolerancia inmunológica, que no es más que el estado de no respuesta específica a sustancias que normalmente la producen. Esta tolerancia es un proceso activo fisiológico y depende de dos factores fundamentales: la forma física y la dosis del antígeno. Los antígenos cuya molécula es un nanómero inducen tolerancia con mayor facilidad que aquéllos en que dicha molécula está constituida por polímeros. Cuando las cantidades de antígeno son muy bajas o muy grandes se produce tolerancia; a la primera se le conoce como tolerancia de zona baja y a la segunda, tolerancia de zona alta o parálisis inmunológica. En el hombre, la respuesta de células B necesita de células T inductoras o auxiliares, de donde se deduce que la producción de autoanticuerpos implica directamente un trastorno del control inmunorregulador de las células T. Se logra tolerancia con más facilidad en el recién nacido que en el adulto, por inmadurez y desarrollo incompleto del sistema inmunológico. El "horror autotóxico" se explica hoy como una tolerancia inmunológica desarrollada en el feto y en el período posnatal, al entrar en contacto todos los antígenos corporales con el sistema inmunitario inmaduro. En el ratón MRL (laboratorio), que padece una enfermedad autoinmunitaria parecida al lupus eritematoso, se ha demostrado un defecto en la molécula de superficie (fas/APO-1) de la célula T, necesaria para la muerte en el timo de linfocitos autorreactivos, que se "siembran" en los órganos linfoides periféricos. Se piensa que en el ser humano pudiera ocurrir algo similar en síndromes lupoides del niño. Probablemente la reacción autoinmune sea reprimida por la acción de poblaciones específicas de células T supresoras, que al fallar en sus funciones permiten a la autoinmunidad manifestarse. Otro mecanismo propuesto es una perturbación en la regulación de la actividad de los anticuerpos antidiotipo (anticuerpo dirigido contra el sitio de combinación de un anticuerpo y el antígeno). Los factores genéticos tienen importancia en la autoinmunidad: los familiares de enfermos tienen una alta frecuencia de enfermedades autoinmunes con el mismo tipo de anticuerpos; las enfermedades autoinmunes son más comunes en gemelos idénticos; las mujeres se afectan más que los hombres; la influencia genética es de predisposición y sobre ella deben actuar factores ambientales e inmunológicos. Los autoanticuerpos se producen después del daño a los tejidos (por ejemplo, anticuerpo antimúsculo cardíaco después de un infarto, o también cuando el sistema inmunitario entra en contacto con antígenos corporales que fueron aislados anatómica y funcionalmente durante el desarrollo fetal, por ejemplo, la tiroglobulina y la mielina. Todos estos antígenos quedan expuestos en ocasión de un traumatismo, una infección, etc.). Los virus influyen mucho en el desarrollo de la autoinmunidad, pues lesionan el sistema inmunológico y estimulan la producción de autoanticuerpos. Los antígenos virales también suelen quedar expuestos en las membranas de las células infectadas y ser el blanco de anticuerpos, que destruyen la célula. En resumen, teóricamente la autoinmunidad se desarrolla por cuatro mecanismos posibles. 1. Antígenos ocultos o aislados del sistema inmunitario liberados por un traumatismo, una infección u otra causa. Es el caso de la oftalmía simpática, los anticuerpos antimúsculo cardíaco, etc. 2. Alteración física, química o biológica de lo propio que se convierte en autoantígeno. Por ejemplo, la fotosensibilidad en el desarrollo de autoanticuerpos a una proteína cutánea alterada por los rayos ultravioleta de la luz solar. 3. Antígenos exógenos que comparten similitud química con componentes orgánicos normales, por ejemplo, el antígeno estreptocócico y el corazón, en la fiebre reumática; la vacuna antirrábica y el encéfalo, en la encefalitis posvacunal. 4. Cambio estructural y funcional de células inmunocompetentes con producción de autoanticuerpos por factores conocidos como, por ejemplo, en el lupus eritematoso, o los anticuerpos monoclonales que se observan ocasionalmente en enfermos con linfoma. El fenómeno autoinmune es a veces un epifenómeno, y la patogenia primaria, el resultado de una respuesta inmune a un antígeno no conocido (virus, por ejemplo). Las enfermedades autoinmunes pueden ser de órganos, como la hepatitis crónica, la tiroiditis de Hashimoto, etc.; o sistémicas, como el lupus eritematoso diseminado. No siempre la reacción autoinmune implica un daño anatómico. En ocasiones los problemas son funcionales, como en la enfermedad de Graves-Basedow, en la que un autoanticuerpo, el estimulador tiroideo de acción prolongada (LATS), contra un antígeno específico de la membrana celular, estimula la producción de hormonas tiroideas. El antígeno sobre el que se fija el LATS es el receptor de la tirotropina. Células inmunocompetentes Las células inmunocompetentes se organizan en órganos específicos del tejido linfoide, como el timo, los ganglios linfáticos y el bazo. También hay gran acumulamiento de estas células en órganos no propiamente linfoides, como las amígdalas, las placas de Peyer del intestino delgado y el apéndice; además, se las encuentra en los lugares de actividad inflamatoria. 27 Hay dos variedades de linfocitos, los que dependen del timo o linfocitos T y los que dependen de la bursa de Fabricio, órgano de las aves, cercano a la cloaca o linfocitos B. Si a un pájaro se le extirpa el timo, las funciones de inmunidad celular cesan y el nivel de inmunoglobulinas desciende algo; pero si se le extrae la bursa, las funciones de la inmunidad celular se conservan y prácticamente desaparecen las inmunoglobulinas. Se acepta que en el ser humano la médula ósea es el equivalente de la bursa de Fabricio de las aves. Linfocitos B Son las únicas células capaces de producir anticuerpos. En su membrana portan los receptores de antígeno. En el 75 % de los linfocitos B el receptor es IgM e IgD, en el 24 % IgG, y en el 1 % IgA. Estas inmunoglobulinas se fijan por el fragmento Fc de su molécula y queda disponible la parte que reacciona con el antígeno. Esta interacción del antígeno con el receptor de membrana activa la célula B, que se desarrolla y secreta activamente anticuerpos. La forma más evolucionada de la célula B activada es la célula plasmática, verdadera fábrica para la síntesis y secreción de anticuerpos. La diferenciación y multiplicación del linfocito B forma un clono de células plasmáticas que sintetizan el anticuerpo específico para el antígeno con que tiene programado reaccionar. El antígeno, por lo tanto, selecciona al linfocito B que puede responder a su estímulo (teoría de la selección clonal). Además de los receptores de membrana para el antígeno, que son inmunoglobulinas, los linfocitos B poseen receptores del componente 3 activado del complemento (C3b), así como de otros componentes de éste (C4, C1g). Los receptores de membrana no son fijos, y cuando se unen al antígeno se reorganizan en zonas de los polos celulares (capping); desde aquí son incorporados y estimulan la síntesis de Ig y la multiplicación y diferenciación clonal. Algunos linfocitos (T y B) estimulados por el antígeno evolucionan a células de memoria (linfocitos de memoria), capaces de sobrevivir 20 o más años, quizás mantenidas por una estimulación crónica de baja intensidad por antígenos ambientales persistentes, que presentan reacción cruzada con el antígeno original. El desarrollo de estas células es esencial para el éxito de la vacunación como método preventivo de las infecciones. 28 Los linfocitos B constituyen el 15 % de los linfocitos circulantes en la sangre, el 75 % de la médula ósea y el 50 % del bazo. Son las células principales de los centros germinales de la corteza y los cordones medulares de los ganglios linfáticos. Se identifican mediante la tinción inmunofluorescente, que permite definir los receptores y las inmunoglobulinas a ellos adheridas. Linfocitos T Son más pequeños que los B, y a ellos corresponden la inmunidad celular y la regulación de la respuesta inmune humoral por acción auxiliar facilitadora o supresora de ésta. Son las células responsables del rechazo de trasplantes y de la eliminación de las células tumorales. Junto a los macrófagos, actúan contra el bacilo de la tuberculosis, las infecciones por hongos, los virus, los protozoarios y en general, contra microrganismos intracelulares. Sus receptores para antígenos son moléculas de membrana estructuralmente relacionadas con los anticuerpos, pero diferentes. El receptor de antígeno de la célula T (TCR) está codificado por los genes de la superfamilia de las Ig. Este receptor reconoce sólo antígenos peptídicos unidos a proteínas codificadas por los genes del complejo mayor de histocompatibilidad que se expresan en la superficie de otras células. Cuando entran en contacto con el antígeno, los linfocitos T sensibilizados elaboran sustancias químicas conocidas como citocinas, que al actuar sobre los macrófagos, neutrófilos, linfocitos B y otras células T, regulan y amplifican la respuesta inmunitaria. Las citocinas son producidas también por los macrófagos, los linfocitos B y otras células más. Las principales son: • Interferón, especialmente el gamma. • Factor de necrosis tumoral alfa y beta (FNTα y FNTβ). • Interleucina (IL), de las cuales se conocen perfectamente 18 variedades. • Factor transformador de crecimiento. • Factores estimulantes del crecimiento de las células hematopoyéticas (son las CSF, del inglés Colony Stimulator Factor). • Las que actúan sobre los macrófagos: a) Factor quimiotáctico. b) Factor inhibidor de la migración. c) Factor activador. • Las que actúan sobre los granulocitos: a) Factor quimiotáctico. b) Factor inhibidor de la migración. • Factor activador de los osteoclastos. • Factor inhibidor del crecimiento de las células diana (células sobre las que se ejerce la acción inmunológica). • Quemocinas: Inducen quimiotaxia y emigración de leucocitos, de las que se conocen 4 variedades. Los linfocitos se subdividen en poblaciones funcionalmente distintas y las mejor definidas son las células T colaboradoras o auxiliares (TH, del inglés helper) y las T citolíticas o citotóxicas. Las células T supresoras no parecen ser una población distinta a las anteriores, pues no está aclarado si la supresión de la respuesta inmunitaria está mediada por células T, que en disímiles situaciones funcionan como células supresoras, citolíticas o colaboradoras. Ha sido muy importante el descubrimiento de estas células T, que al mostrar en sus membranas proteínas diversas permiten su identificación. Así, la mayoría de las células T colaboradoras expresan la proteína CD4, y la mayoría de las citolíticas la proteína CD8 (CD significa "agregados de diferenciación", del inglés cluster of differentiation). De la ruptura de linfocitos T sensibilizados y del sobrenadante del cultivo de dichos linfocitos, se obtiene una sustancia de bajo peso molecular, llamada factor de transferencia porque cuando se administra a otro organismo le trasmite inmunidad celular. En cultivo las células T se transforman en células blásticas cuando se las pone en contacto con el antígeno. Los linfocitos T poseen receptores de membrana para los eritrocitos de carnero. Cuando ambos se incuban juntos se observa una roseta de hematíes alrededor de un linfocito T. En la superficie de la membrana de algunos de ellos existe un receptor molecular del fragmento Fc de la IgM; otros, tienen además un receptor de membrana para el fragmento Fc de la IgG. De estas células, que son citotóxicas o citolíticas, depende una variedad de inmunidad celular particular mediada por anticuerpos, que algunos atribuyen a la célula citocida natural (célula NK, del inglés natural killer). Los linfocitos T constituyen el 70 u 80 % de los linfocitos circulantes en la sangre y el 90 % de los del conducto torácico. Se sitúan en las áreas corticales profundas de los ganglios linfáticos y en las periarteriolares de la pulpa blanca esplénica. Células citocidas naturales (células NK) Estas células siempre han sido consideradas linfocitos que al carecer de marcadores de membrana B o T, fueron llamadas células "nulas". Son linfocitos grandes, con numerosos gránulos citoplasmáticos, capaces de producir la lisis de diferentes células tumorales y las infectadas por virus y por Salmonella tiphy. No requieren de anticuerpos o complemento para ejercer su acción lítica, y su receptor para el antígeno es miembro de la superfamilia de las Ig, que tienen un receptor de Fc de la IgG, identificado con el CD16. Constituyen el 10 % de los linfocitos de la sangre y el bazo, y son raras en los ganglios linfáticos. No necesitan expresión de productos del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) con la célula diana, y si se logra que ésta exprese dichos productos puede inhibirse la acción de la célula NK. Células presentadoras de antígeno Son células que reciben el antígeno, lo procesan, lo mezclan con productos del CMH y lo exteriorizan en su superficie donde es reconocido por el linfocito T. Las principales células presentadoras de antígeno son las siguientes: Macrófagos Son células que provienen de la estirpe monocítica de la médula ósea. Los monocitos circulantes (3 a 8 % de los leucocitos) están incompletamente desarrollados. Hay más monocitos adheridos a las superficies endoteliales que circulando (3 a 1). Cuando ellos pasan a los tejidos se convierten en macrófagos. Aquí reciben nombres especiales que designan localizaciones específicas. Así, son las células de la microglia del sistema nerviosos central; las células de Kupffer en los sinusoides hepáticos; macrófagos alveolares en los pulmones y los osteoclastos en el hueso. Pueden activarse por una gran variedad de estímulos, especialmente por las citocinas. Ellos a su vez producen y segregan citocinas. 29 Los macrófagos destruyen bacterias, hongos y células tumorales. Poseen receptores de membrana para IgG y C3b por medio de los cuales fijan e incorporan complejos inmunes. Ellos procesan y presentan el antígeno a los linfocitos T y B. Se ha observado como un puente entre ambas células por el que pasaría ARNm del macrófago al linfocito para "informarlo e instruirlo" sobre la molécula del antígeno. Células dendríticas Se identifican morfológicamente por tener proyecciones membranosas o espinosas. La variedad interdigitante está presente en el intersticio de la mayoría de los órganos, en las zonas donde abundan las células T en los ganglios linfáticos y el bazo, 30 y están dispersas por la epidermis, donde reciben el nombre de células de Langerhans. Se originan a partir de precursores en la médula ósea de estirpe mononuclear. Son las células presentadoras a los linfocitos TCD4+ colaboradores y a las células T inmaduras. Las células de Langerhans captan el antígeno en la piel y lo transportan al ganglio linfático vecino. La otra variedad de la célula dendrítica es la folicular. Se encuentra en los centros germinales de los folículos linfoides de los ganglios linfáticos, el bazo y el tejido linfático, asociada a mucosas. Estas células no derivan de precursores de la médula ósea y no están emparentadas con las células interdigitantes. Atrapan antígenos unidos a anticuerpos o productos del complemento y las presentan a las células B. 2 INMUNOGLOBULINAS Desde los trabajos de Tiselius (1937) se conoce que cada proteína sérica tiene una carga eléctrica específica, así, si se coloca suero en un campo eléctrico, se podrán separar unas proteínas de otras; a la albúmina corresponde la mayor movilidad y a la gammaglobulina la menor. Con este método, Tiselius logró separar cuatro fracciones: albúmina, alfaglobulina, betaglobulina y gammaglobulina. Posteriormente, con la introducción del papel como medio de soporte (electroforesis de zona), este método se popularizó. En un inicio se pensó que la fracción gamma era más o menos homogénea, pero con el advenimiento de la ultracentrífuga, ideada por Svedberg (1940), fue posible el estudio del peso molecular de estas proteínas. Se encontraron gammaglobulinas con un peso molecular de alrededor de 1 000 000 que correspondían a una constante de sedimentación de 19 a 20 s (unidades ultracentrífuga Svedberg), mientras que otras, con un peso molecular distinto, también tenían diferentes constantes de sedimentación. Por lo tanto, se comenzó a considerar que estas gammaglobulinas no eran tan homogéneas como se creía al principio. En 1953, Grabar y Williams elaboraron un nuevo método y lo denominaron inmunoelectroforesis, el cual permitió demostrar definitivamente la heterogeneidad de las gammaglobulinas. Al conocerse su importancia fundamental en el funcionamiento del sistema inmunológico humoral, se les dio el nombre de inmunoglobulinas. Concepto Las inmunoglobulinas constituyen un grupo complejo de proteínas con actividad de anticuerpo, que varían en sus funciones de acuerdo con la diferencia en su estructura química. Tipos de inmunoglobulinas La inmunoelectroforesis ha permitido identificar hasta el momento cinco tipos de inmunoglobulinas. Al inicio hubo una gran confusión en relación con la nomenclatura, hasta que un comité se reunió en Praga (1964) y recomendó designar las inmunoglobulinas con el símbolo Ig seguido con una letra específica para cada clase, así: IgG, IgA, IgM, IgD e IgE. IgG. Constituye cerca del 70 % del total de inmunoglobulinas (700 a 1 500 mg %). Tiene la propiedad de atravesar la placenta, y por lo tanto, es esencial en la defensa contra las infecciones en las primeras semanas de la vida. Difunde bien al espacio extravascular, donde es el arma principal para neutralizar toxinas bacterianas. La IgG es la inmunoglobulina más importante en la respuesta inmune secundaria, y de ella existen cuatro subtipos denominados IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. No todos ellos pueden fijar complemento, pues se ha demostrado que sólo lo hacen la IgG1 e IgG3, y débilmente, la IgG2. IgM (macroglobulina). Representa alrededor del 7 % de las inmunoglobulinas (50 a 190 mg %). Está compuesta por cinco subunidades que contienen diez cadenas pesadas y diez cadenas ligeras (Fig. 2.1). Los anticuerpos IgM son los primeros que aparecen en el desarrollo humano, se producen precozmente en la respuesta inmune y están en especial bien dotados para la aglutinación y la fijación del complemento. En este grupo se encuentran las isohemaglutininas (Anti A y Anti B), las aglutininas en frío y el factor reumatoideo. Son las inmunoglobulinas de mayor peso molecular. Es probable que tengan un papel de particular importancia en los casos de bacteriemia. IgA. (Fig. 2.2). Constituye cerca del 21 % de las inmunoglobulinas (140 a 420 mg %). Está presente 31 IgD. Compone cerca del 0,2 % de las inmunoglobulinas (3 a 40 mg %) y tiene una vida media muy corta en el plasma (2,8 días). El descubrimiento de Fig. 2.1. Representación esquemática de la molécula de IgM. Fig. 2.3. Representación esquemática de la molécula de IgA con la pieza secretora (azul oscuro). en el suero, principalmente en forma de monómero, pero tiende a formar polímeros con la llamada cadena J. Existe una forma de IgA llamada secretora con propiedades antibacterianas y antivirales, que predomina en la mayor parte de las secreciones corporales (saliva, lágrima, calostro, secreciones intestinales y respiratorias) y que consiste en dos moléculas de IgA (Fig. 2.3) y una estructura proteica adicional llamada pieza secretora. La IgA se sintetiza en las células plasmáticas de la lámina propia de la mucosa y la pieza secretora, en las células epiteliales. Los anticuerpos IgA recubren a los microrganismos e inhiben su adherencia a la superficie de las células de la mucosa y de esta manera impiden su entrada a los tejidos del organismo. Los agregados de IgA pueden activar la vía alternativa del complemento. En la actualidad se describen dos subtipos, denominados IgA1 e IgA2. Estructura de las inmunoglobulinas Fig. 2.2. Representación esquemática de la molécula de IgA. Hay tres categorías de variaciones estructurales de las inmunoglobulinas que forman determinantes antigénicos, y que son usados para clasificarlas. Isotipos: Sirven para distinguir entre las principales clases de anticuerpos de una especie dada y son los mismos en todos los individuos normales de esa especie. Por lo tanto, son reconocidos por anticuerpos de una especie distinta (suero heterólogo) pero no por anticuerpos de la misma especie (suero homólogo). Hay cinco isotipos de cadenas pesadas (M, G, A, D y E) y dos isotipos de cadenas ligeras (kappa y lambda). Alotipos: Son determinantes distintos que reflejan pequeñas diferencias entre individuos de la mis- 32 IgD en la superficie de algunos linfocitos, a menudo con IgM, ha hecho pensar que ambas moléculas actúan de manera coordinada como receptoras de antígenos y controlan la activación o supresión del linfocito. Funciona casi exclusivamente como una inmunoglobulina unida a las membranas y muy poca es secretada en el plasma. IgE. Se encuentra en tan pequeñas cantidades que ha sido difícil su identificación. Tiene un papel importante como mediadora de una serie de reacciones alérgicas en el hombre. Se une a receptores de superficie de los mastocitos, con desgranulación de éstos y liberación de aminas vasoactivas. Sus niveles aumentan en la infección por ciertos parásitos, particularmente helmintos. ma especie, en la secuencia de aminoácidos de inmunoglobulinas similares. Estas diferencias están determinadas por genes alélicos. Idiotipos: Son únicos para las moléculas generadas por un clono de células productoras de anticuerpos. Cada molécula de IgG (Fig. 2.4) consta de cuatro cadenas de polipéptidos: dos son cadenas ligeras y dos son cadenas pesadas. La unión entre estas cadenas se efectúa fundamentalmente a través de puentes disulfuro ( S – S ) y están alineadas de tal manera que las regiones variables son adyacentes. Hay dos tipos de cadenas ligeras en los seres humanos, que se han designado como κ ( kappa ) y λ ( lambda ). Ambas pueden estar presentes en todas las clases de inmunoglobulinas, pero una molécula de inmunoglobulina intacta estará compuesta por un solo tipo de cadena ligera, es decir, de dos cadenas kappa o de dos cadenas lambda, pero no de una kappa y una lambda. Cadena ligera CO S NH2 S Cadena pesada NH2 CO S S Cadena pesada S S Cadena ligera Fig. 2.4. Representación esquemática de la molécula de IgG. Las cadenas pesadas son específicas para cada clase de inmunoglobulina y determinan la particularidad inmunoquímica de ésta. Su denominación es la siguiente: γ (gamma) α (alfa) µ (my) δ (delta) ε (épsilon) IgG IgA IgM IgD IgE A su vez, cada tipo de cadena pesada tiene varios subtipos, como se observa a continuación: Tipo γ α µ δ ε Subtipo 1; 2; 3; 4 1; 2 1; 2 1; 2 __ Cada cadena, tanto las ligeras como las pesadas, tiene una región constante y una variable (Fig. 2.5), especificadas por genes distintos, sintetizadas separadamente y ensambladas en una molécula intacta de anticuerpo. regiones variables regiones hipervariables cadena ligera cadena pesada Fab regiones hipervariables puente disulfuro regiones constantes Fc Fig. 2.5. Prototipo de IgG con sus regiones constantes y variables. Las regiones variables forman el sitio de reconocimiento del antígeno de la molécula de anticuerpo y su estructura única tiene un particular ordenamiento de determinantes, o idiotipos, que son marcadores seguros de un clono específico de células, ya que cada anticuerpo es creado y secretado por un solo clono celular. Para especificar las regiones variables de las inmunoglobulinas cada clono produce un reagrupamiento génico secuencial único, cuyo resultado es una única molécula de inmunoglobulina. IgG como prototipo de inmunoglobulina En el modelo de Edelman-Gally de la molécula de IgG, que se representa en la figura 2.6, se observa en la parte superior la molécula completa con sus cadenas pesadas ( H ) y ligeras ( L ). Poster demostró que la hidrólisis con papaína la divide en tres fragmentos, dos de los cuales se denominan fragmentos Fab y el otro fragmento Fc. Como se puede observar, el fragmento Fc está compuesto por fragmentos de ambas cadenas pesadas, mientras que el fragmento Fab se compone de una cadena ligera y del resto de una de las cadenas pesadas, cuya otra porción es parte del fragmento Fc. La reducción y alquilación del fragmento Fab lo fracciona en sus dos componentes: por una parte, una cadena ligera completa (que puede ser kappa o 33 lambda ) y una parte mayor de cadena pesada que se ha denominado fragmento Fd. H H L L fragmento Fab fragmento Fc fragmento Fab fragmento Fd L Fig. 2.6. Modelo de Edelman-Gally de la molécula de IgG. El fragmento Fab es el que posee el sitio de unión con el antígeno, mientras que el fragmento Fc, es el responsable de una serie de propiedades biológicas de las inmunoglobulinas (interacción con el complemento, fijación a la piel y a los macrófagos, regulación del catabolismo de las inmunoglobulinas, etc.). 34 Especificidad antigénica Hay especificidades antigénicas presentes en las moléculas de inmunoglobulinas, diferentes entre los individuos de una misma especie, que representan la diversidad genética de ellas. De la misma manera que existen varios grupos sanguíneos, con una particularidad antigénica del eritrocito de un ser humano dado, también hay distintas especificidades antigénicas para cada inmunoglobulina. Existen dos grandes grupos de factores antigénicos de las inmunoglobulinas: 1. Grupo Gm, presente sólo en la cadena pesada de la IgG. 2. Grupo Km, presente sólo en las cadenas ligeras. Se ha descrito también un grupo adicional (Oz) en las cadenas ligeras. Dentro de cada grupo existen varios subgrupos, cada uno de ellos gobernados por factores genéticos. 3 COMPLEMENTO Concepto El sistema del complemento comprende un grupo de más de 30 proteínas séricas y de la superficie celular, que interactúan entre ellas mismas y con otras moléculas del sistema inmunitario. Poco después del descubrimiento de los anticuerpos, Bordet demostró que si a las bacterias se les añadía un suero fresco que contenía un anticuerpo bacteriano a 37°C, se producía la lisis de éstas. Pero si el suero se calentaba a 56°C o más, perdía su capacidad de producir lisis. Como los anticuerpos son termoestables, Bordet concluyó que el suero debía contener un componente termolábil que ayudaba o “complementaba” la función de producir lisis de los anticuerpos, y a este componente lo denominó complemento. Estas proteínas séricas interactúan de una manera altamente específica y a pesar de su baja concentración, constituyen un sistema biológico de extrema complejidad e importancia. Su mecanismo de acción recuerda a la cascada enzimática de la coagulación, pues la activación del primer componente C1 provoca la activación en secuencia y amplificada del resto de los componentes, de manera que la entrada al sistema de una sola molécula de C1 origina la activación de miles de moléculas de los últimos componentes. Como se verá más adelante, existen dos vías de activación del complemento. La vía filogenética más antigua de ambas se denomina vía alternativa porque fue la segunda que se descubrió. La otra vía se denomina vía clásica y ambas convergen en una vía final común que da lugar al llamado complejo de ataque a la membrana. El componente más importante es el C3, punto de unión común para la vía clásica y la alternativa, como se expone en el esquema siguiente: Vía clásica C1 C4 C2 C3 C5;6;7 C8 C9 (lisis celular) Vía alternativa En 1968, un comité internacional de nomenclatura definió 11 componentes del complemento, que se designan con la letra C y un número arábigo del 1 al 9. El C1 está formado por 3 subunidades que se denominan C1q, C1r y C1s. El número indica su posición en la secuencia de activación, con excepción del C4, que actúa entre el C1 y el C2. Los componentes enzimáticos activos se designan con una barra encima de los símbolos (C1s significa C1s activado). Los fragmentos que provienen de los componentes originales se designan con una letra minúscula (C3a, C3b, C4a, etc.) y a las formas inactivas se les agrega la letra i (C3bi). Los componentes que intervienen en la vía alternativa han sido denominados B, D y P (properdina). Todos los componentes tienen bajas concentraciones séricas y entre ellas el de más alta concentración es el C3 (1 200 mg /ml). Los genes que intervienen en la regulación de la síntesis de los componentes del complemento, tienen relación con los que regulan la síntesis de los antígenos del sistema mayor de histocompatibilidad. Activación del complemento Los componentes del complemento están presentes en el plasma de una forma no activada. Su activación sucesiva se efectúa por dos vías: la clásica y la alternativa. Vía alternativa. Se activa en ausencia de anticuerpos y es, por lo tanto, un mecanismo de la inmunidad 35 innata. Se pone en marcha cuando el C3 es hidrolizado por el agua y se forma un complejo inestable denominado C3i. La proteína llamada factor B, unida al C3i, se hace susceptible a la proteína factor D, que escinde al factor B y libera un fragmento pequeño Ba y otro más grande Bb, que está asociado al C3i. El complejo C3Bb es inestable, pero se estabiliza si se une a otra proteína, la properdina. El C3b es generado continuamente en la circulación, a través de la fase fluida de la vía alternativa. El complejo C3bBb es la convertasa de C5 de la vía alternativa. Después de esta fase, las vías clásica y alternativa convergen y ocurre la misma secuencia terminal en la activación del complemento. Vía clásica. Es uno de los principales mecanismos efectores de la inmunidad humoral. Es activada por la unión del C1 a la porción Fc del anticuerpo que se ha unido al antígeno. La IgA, IgD e IgE no pueden activar la vía clásica. Por otra parte, sólo ciertas subclases de IgG son activadores eficaces de C1; las IgG3 e IgG1 también lo son. La IgG2 es un activador débil y la IgG4 no activa al complemento. Una sola molécula de C1 debe unirse a la vez, como mínimo, a dos porciones de Fc de la IgG. La IgM, que es un pentámero, puede asociarse con mucha más eficacia al complemento que la IgG, que es un monómero. Únicamente los complejos antígeno-anticuerpo, y no los anticuerpos libres, activan al complemento. El C1 es un complejo trimolecular formado por las subunidades C1q, C1r y C1s, el cual necesita de iones de calcio. El C1q es la pieza de unión de este complejo a la inmunoglobulina; después de la cual se activa C1r, que a su vez activa al C1s y le confiere actividad de esterasa. Existe un grupo de moléculas, denominadas agrupinas, que se asemejan al C1q y pueden activar el complemento independientes del anticuerpo, o bien se unen a receptores de C1q de los leucocitos, plaquetas, células endoteliales, etc., y estimulan la actividad fagocítica de los leucocitos. El C1s activa el C4, que es escindido en C4a y C4b; este último tiene una importancia particular, pues se une a las superficies celulares y garantiza la activación del complemento de una manera estable y eficaz en el lugar donde se localiza el anticuerpo. A continuación, C4b activa el C2 que posteriormente es escindido en C2a y C2b. El complejo C4b2a es la 36 convertasa de C3 de la vía clásica, que actuando sobre este último lo escinde en C3a y C3b. Esto da lugar a un nuevo complejo, el C4b2a3b, convertasa de C5 en la vía clásica. Ésta inicia la activación de los componentes terminales del sistema del complemento, que culmina con la formación del complejo de ataque de la membrana. Este proceso se inicia por la escisión de C5 en C5a y C5b por la ya descrita convertasa de C5. El C5b activa consecutivamente a C6, C7, C8 y C9, forma el complejo C5b; 6; 7; 8; 9; con capacidad de lisis, y poros en la membrana celular, que permiten la entrada de potasio y calcio, y provocan un flujo de agua al interior de las células, con su lisis osmótica o muerte por las altas concentraciones de calcio. Acciones biológicas del sistema del complemento Las acciones biológicas del sistema del complemento son aspectos individuales de un sistema integrado, que es capaz de producir inflamación y de facilitar la localización del agente infeccioso. Los fragmentos C3a, C4a y C5a son conocidos como anafilotoxinas, los cuales favorecen la permeabilidad vascular, la liberación de aminas vasoactivas, tales como la histamina de las células cebadas y de los basófilos, e inducen la liberación de enzimas lisosomales de los granulocitos. Además, el C5a induce la migración de leucocitos en el área de activación del complemento. EFECTOS BIOLÓGICOS DE PRODUCTOS DEL COMPLEMENTO C3a, C4a, C5a Liberación celular de aminas vasoactivas Facilitación de la permeabilidad vascular Contracción del músculo liso Inducción de la liberación de enzimas lisosomales C5a Quemotaxis Agregación granulocítica Estimulación del metabolismo oxidativo Evidencia de la importancia biológica de este sistema de defensa del organismo, es la marcada susceptibilidad a las infecciones y a procesos inmunológicos, que caracterizan a las deficiencias congénitas o adquiridas de componentes del complemento. La activación del complemento exige una adecuada regulación en el lugar de la infección. Si sus componentes son consumidos, no habrá activación de éstos en otros lugares de infección y por otra parte, en un individuo normal puede haber una activación inadecuada que produzca la destrucción de las células. En otras ocasiones el fallo reside en el sistema regulador. Por ejemplo, un déficit congénito del inactivador del C1, lleva a una incontrolada activación de la vía clásica que produce el cuadro clínico del edema angioneurótico en estos enfermos. Deficiencias de otros componentes se observan en el lupus eritematoso diseminado, en algunas glomerulonefritis y en pacientes con infecciones repetidas. 37 4 RESPUESTA INMUNE Cuando una sustancia extraña penetra en el campo de las defensas inmunológicas del organismo, el sistema inmunitario responde y produce anticuerpos específicos, activa linfocitos T mediadores de la inmunidad celular o provoca tolerancia. La sustancia extraña es el antígeno y reacciona con anticuerpos o linfocitos T. Algunos compuestos químicos de peso molecular bajo (< 2 000) no pueden inducir por sí solos una respuesta inmune, pero su unión con una proteína transportadora les confiere antigenicidad. Estas sustancias se conocen como haptenos. La respuesta inmune depende de varios factores, como la dosis del antígeno y su vía de entrada, así como de la respuesta del huésped. Por ejemplo, cuando se administra la vacuna antipoliomielítica por vía oral, la respuesta inmune se origina en el intestino mediante la producción de anticuerpos IgA, mientras que, administrada por vía parenteral, los anticuerpos creados son IgG. La respuesta del huésped al antígeno está bajo el control genético del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). El linfocito T es incapaz de reconocer los antígenos en su forma natural, y reconoce sólo a aquellos que se le presentan como pequeños péptidos lineales unidos a moléculas clase I y clase II del CMH en la superficie de la célula presentadora de antígeno (CPA). Como es lógico, esto requiere de una elaboración conocida como procesamiento antigénico, mediante el cual las proteínas son en parte digeridas en el interior de la CPA; se seleccionan luego los fragmentos capaces de unirse a las moléculas clase I o clase II y se traslada el complejo así formado a la superficie de la CPA para su posterior presentación al linfocito T. En el organismo, como ya se expuso, existen 3 tipos celulares que se comportan como CPA “profesionales”, que son el monocito macrófago, las células dendríticas y de Langerhans y el linfocito 38 B, aunque este último es fundamentalmente productor de anticuerpos. Estas células que expresan en su superficie moléculas clase II del CMH, se encargan del procesamiento de antígenos extracelulares y su presentación a los linfocitos TCD4. Por otra parte, casi todas las células nucleadas del organismo son capaces de expresar moléculas clase I del CMH, comportarse como CPA y participar principalmente en la presentación de antígenos intracelulares a los linfocitos TCD8. El complejo antígenoproducto clase I del CMH, en la superficie de la CPA, es “reconocido” por el receptor (TCR) del linfocito TCD8, que se activa convirtiéndose en célula diana a través de citotoxicidad directa o por activación de los mecanismos de apoptosis de dicha célula. Estos mecanismos revisten especial importancia en la defensa antiviral y antitumoral. En el caso de antígenos unidos a moléculas clase II del CMH en la superficie de la CPA, el complejo así formado será reconocido por el linfocito TCD4, que al activarse se convertirá en célula productora de citoninas, encargadas de activar otros grupos celulares participantes en la respuesta inmune (macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, etc.), a los linfocitos B para su transformación en células plasmáticas productoras de Ig, y a linfocitos TCD8 (células citotóxicas), cuyo crecimiento y maduración favorecen las interacciones producidas entre los distintos subgrupos. Por las citocinas que segregan servirán de autorregulación dinámica de todo el proceso. Una subpoblación pequeña de células TCD4 puede transformarse en células citotóxicas con funciones similares a los linfocitos TCD8. Como se expuso anteriormente, la capacidad de diferenciar lo ajeno de lo propio es una cualidad inherente a las células T, hecho que justifica su posición determinante en la regulación y control de ambas vertientes de la respuesta inmune (humoral y celular). Aunque el linfocito B es capaz de reconocer antígenos a través de sus inmunoglobulinas de superficie, no podrá activarse del todo para la producción de anticuerpos sin la cooperación de la célula TCD4; dicha cooperación se lleva a efecto mediante las interleucinas IL-4, IL-5 y otras. Estos mecanismos de la respuesta inmune, que se han expuesto de forma general, son muy complejos; funcionan cohesionadamente estableciendo un sinnúmero de relaciones funcionales que escapan a los objetivos de este libro. En estudios recientes se ha demostrado la existencia de múltiples familias de cadenas beta en la porción variable de la molécula del TCR, algunas de las cuales son capaces de reaccionar con este superantígeno. La expresión selectiva de ciertas familias de cadena beta en pacientes con artritis reumatoidea y enfermedad de Kawasaki, ha hecho pensar que los microrganismos pudieran inducir el desarrollo de estas enfermedades. Variedad de respuesta inmune La respuesta inmune, celular o humoral, representa filogenéticamente una etapa superior en las defensas orgánicas a la respuesta inflamatoria y la fagocitosis, mecanismos defensivos primitivos cuyas bases son la opsonización, la activación del complemento y la desgranulación de las células cebadas. Esta respuesta debe concluir con la eliminación de la materia ajena que la originó, a través de la interacción dinámica producida entre los elementos del sistema inmune y las células y sustancias solubles mediadoras de la respuesta inflamatoria (fagocitos, cascada de la coagulación, complemento, etc.). Este mecanismo consta de cuatro etapas: Cuando una célula inmunocompetente, B o T, se expone por primera vez al antígeno específico, pasan varios días antes de que pueda detectarse una respuesta inmune, humoral o celular: es la respuesta primaria. Una vez pasada ésta, el organismo guarda “memoria” (célula de memoria B o T). Una segunda exposición al antígeno provoca una respuesta inmune poderosa, humoral o celular, en 4 o 5 días, a base de anticuerpos IgG o de células efectoras. Es la respuesta anamnésica o secundaria. Los linfocitos B que reaccionan ante su antígeno específico, durante los primeros días de la respuesta inmune primaria, producen IgM, que va siendo sustituida progresivamente por IgG. El título de anticuerpos alcanza su acmé entre la segunda y la cuarta semanas, y luego desciende poco a poco; aunque se conservan pequeños niveles por meses o años. El cambio de IgM a IgG, IgA e IgE requiere la cooperación de linfocitos T. Si ésta no tiene lugar, el único anticuerpo que se produce es IgM. Algunos antígenos provocan respuesta inmune humoral sin que sea necesaria dicha cooperación. Son polímeros lineales y se degradan con lentitud en el organismo. Ejemplo de ellos son polisacáridos de neumococo, antígeno polimerizado de salmonella y lipopolisacáridos. Ellos nada más estimulan a linfocitos B productores de IgM. Generalmente, los antígenos son capaces de activar un linfocito T por cada 10 000. Pero hay moléculas antigénicas capaces de activar a más del 20 % de las células T periféricas: son los superantígenos. En este grupo se incluyen las enterotoxinas estafilocócicas, productos bacterianos diversos y proteínas de retrovirus. Este fenómeno es el responsable del shock tóxico por estafilococos, pues provoca una liberación masiva de citocinas. Mecanismos de daño inmunológico a. Migración de leucocitos. b. Reconocimiento específico y no específico del antígeno por los linfocitos, macrófagos y complemento. c. Amplificación de la respuesta inflamatoria por la activación de efectores específicos e inespecíficos. d. Destrucción del antígeno con participación de linfocitos, macrófagos y neutrófilos, seguida de la fagocitosis. La disfunción de cualquiera de estas fases puede producir daños a los tejidos del huésped. Incluso, una respuesta normal es capaz de producir daño hístico, como ocurre en los casos de la meningoencefalitis TB y la neumonía por Neumocistis carinii. La llegada de los linfocitos y de las otras células de la inflamación y la fagocitocis, está mediada por la expresión de moléculas de adhesión por las células endoteliales y los linfocitos. Bajo el influjo del factor de necrosis tumoral (FNT) y otras citocinas originadas por las células T y los macrófagos, se producen sustancias vasodilatadoras, como la prostaciclina y el óxido nítrico; en 39 una región especializada de la vénula (llamada en inglés high endothelial venule = HEV), se expresan moléculas de adhesión, que unen los leucocitos al endotelio y facilitan su retención y posterior salida al tejido a través de éste. La célula endotelial, por acción del FNT, produce quemocinas, favorecedoras de dicha adhesión y de la migración linfocitaria. La inducción anormal de moléculas de adhesión ha sido relacionada con la aparición y mantenimiento de la inflamación en varias enfermedades inflamatorias crónicas. El tratamiento con bloqueadores de estas moléculas ha evitado el desarrollo de diabetes mellitus tipo I experimental, lo que abre un horizonte promisorio en esta enfermedad y otras, como la artritis reumatoidea, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves-Basedow, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa idiopática. El interferón gamma, la IL-1 e IL-10 son citocinas que con el FNT inducen la expresión de moléculas de adhesión. Resolución de la respuesta inmune La respuesta inmune necesita un control crítico, de lo contrario la activación de los linfocitos T y B llevaría a la autodestrucción. El paso fundamental de esta regulación es la eliminación del antígeno. Al cesar la estimulación antigénica cesa la activación del linfocito T (CD8 y CD4) y del linfocito B, y por tanto, cesa también la producción de inmunoglobulinas y citocinas. Como regulación adicional está el desarrollo de anticuerpos antidiotipo, ya conocido por el capítulo introductorio a la inmunología. Cada uno de ellos tiene idiotipos generadores a su vez de anticuerpos, que llegan a bloquear los receptores de las células B y T. Este fenómeno es la base de la prevención de la enfermedad por incompatibilidad Rh del recién nacido. Otro mecanismo, al que se le da mucha importancia, es la muerte celular programada o apoptosis, que proliferó durante la respuesta inmune. La apoptosis es muy común en los invertebrados y en el embrión de animales superiores. La célula que sufre este proceso pasa por diversos cambios morfológicos; el primero es la condensación de la cromatina por la activación de una endonucleasa endógena que degrada el ADN; a esto sigue la ruptura del núcleo colapsado en pequeños fragmentos. 40 En este momento puede observarse el desarrollo de “ampollas” en la membrana plasmática (zeiosis), que constituye una señal para la fagocitosis por los macrófagos. No se produce derrame del contenido celular al exterior y por ende no hay inflamación. La apoptosis es un proceso activo, capaz de sufrir alteraciones y ocasionar enfermedad. Hay una enzima, la Bcl-2, que la inhibe. Si un linfocito expresa la enzima, no se afecta por apoptosis, no muere y persiste. Se piensa que éste sea el mecanismo operante en el linfoma de células B. En la apoptosis participa una molécula de unión, que la favorece. Muchas células la expresan y se le denomina Fas, identificada con el CD95. La combinación de moléculas de Fas la activa y es éste el mecanismo principal por el cual el linfocito citotóxico mata la célula diana. Teóricamente, la ausencia de Fas en el linfocito puede llevar a su persistencia y a linfadenopatía masiva y autoinmunidad. El síndrome de Canale-Smith se presenta en seres humanos que tienen anormalidad del Fas linfocitario. Ciertos órganos, como la retina y el testículo, expresan una densidad alta de portadores de Fas en la superficie celular. Al linfocito que ataque estos órganos le sobrevendrá la combinación de su Fas con estos ligandos (portadores) de Fas, y sufrirá apoptosis. Se piensa que esta facultad de “ evasión inmunológica” es utilizado en muchas células cancerosas. Reacciones por hipersensibilidad Los mecanismos específicos de la inmunidad amplían y activan a los inespecíficos (inflamación, fagocitosis, etc.) y de esa manera cumplen su función de protección y defensa. La entrada al medio interno de los antígenos es impedida por una serie de barreras, anatómicas y funcionales, pero cuando éstas son franqueadas, el antígeno es destruido por los procesos inmunológicos. Sin embargo, estos procesos fisiológicos a veces se hacen patológicos por exageración de la respuesta inmune y producen entonces daño inflamatorio en los tejidos. Se habla así de reacción hipersensible o reacciones por hipersensibilidad. Desde 1960 las reacciones por hipersensibilidad se clasificaron en cuatro tipos o variedades, aunque posteriormente se le añadió un quinto tipo, no aceptado por todos: 1. Reacción tipo I o anafiláctica. 2. Reacción tipo II citotóxica o citolítica. 3. Reacción tipo III o por complejos inmunes. 4. Reacción tipo IV o mediada por células. 5. Reacción tipo V o por interferencia de sustancias biológicas. Las reacciones tipo I, II, III y V se denominan reacciones de tipo inmediato, mientras que las de tipo IV, por tener un curso más demorado, se conoce como hipersensibilidad retardada. Las manifestaciones clínicas de las reacciones por hipersensibilidad dependen de uno de los tipos expuestos anteriomente o de la combinación de varios. Reacción tipo I. Este tipo de reacción es mediada por anticuerpos IgE, producidos por el sistema inmunocompetente cuando se establece contacto con el antígeno por primera vez, los cuales se unen a la superficie de la célula cebada o mastocito y al basófilo. El próximo encuentro con el antígeno provoca la desgranulación de los mastocitos y la liberación de sustancias mediadoras preformadas (triptasa, histamina) o generadas de novo (leucotrienos, prostaglandinas), además de interleucinas 4 y 13. Estas sustancias producen vasodilatación, permeabilidad capilar aumentada, hipersecreción glandular, espasmo del músculo liso e infiltración hística por eosinófilos y otras células inflamatorias. Son ejemplos de enfermedades mediadas por la reacción tipo I, el shock anafiláctico, el edema angioneurótico, la urticaria, la rinitis alérgica, el asma bronquial, la dermatitis atópica y otras. Reacción tipo II. En esta variedad, el antígeno se sitúa en la superficie de la membrana de una célula. Puede ser un antígeno endógeno (autoantígeno) o exógeno. De estos últimos son muy importantes los medicamentos que adquieren categoría de hapteno. El sistema inmunológico responde con la producción de anticuerpos IgM e IgG. Cuando el IgM reacciona con el antígeno, se activa el complemento, lo cual conduce a la inflamación y la fagocitosis. Cuando el anticuerpo IgG reacciona con el antígeno puede que no se produzca activación del complemento, ya que los fagocitos (macrófagos y neutrófilos) poseen receptores de membrana para la porción Fc de la IgG, con lo cual se promueve la fagocitosis y la muerte celular. También la citotoxicidad mediada por anticuerpos tiene importancia en esta reacción. En este último caso, la célula efectora es la citocida natural (linfocito NK). La célula diana puede sufrir lisis por el complejo de ataque de la membrana (C5b-9) del complemento. Ejemplos de enfermedades mediadas por la reacción tipo II son la anemia hemolítica autoinmune, la reacción por transfusión de sangre incompatible, la eritroblastosis fetal, la púrpura trombocitopénica inmunológica, el síndrome de Goodpasture y otras. En el caso de la citotoxicidad hematológica, la célula forme de la sangre es destruida por la fagocitosis en los órganos reticuloendoteliales. Los hematíes a su paso por el bazo u otro órgano rico en elementos reticuloendoteliales, son atacados por los macrófagos y pierden porciones de su membrana, por lo cual adquieren forma esférica, que los hace vulnerables por la disminución de la resistencia mecánica y osmótica. El síndrome de Goodpasture se caracteriza por vasculitis pulmonar y glomerulonefritis. Estos cambios inflamatorios del glomérulo y de los vasos pulmonares son producidos por la reacción antígeno-anticuerpo que ocurre a nivel de la membrana basal glomerular y los vasos pulmonares. Reacción tipo III. La reacción antígeno-anticuerpo forma complejos inmunes que circulan en la sangre, hasta que son atrapados por el filtro renal o se depositan en los tejidos y las paredes vasculares. Al depositarse se activa el complemento, lo que provoca inflamación de los tejidos. Los neutrófilos fagocitan a los complejos inmunes y se liberan enzimas lisosómicas potentes, responsables del grave daño de los tejidos. La relación que haya entre la cantidad de antígeno y anticuerpo es decisiva. En caso de exceso de anticuerpos el complejo inmune formado precipita en el órgano donde se localiza el antígeno o es fagocitado por los macrófagos y no hace daño. En presencia de exceso de antígenos el complejo inmune es más soluble, causa reacción sistémica o se deposita y se produce inflamación. La enfermedad del suero es el prototipo de la reacción por hipersensibilidad tipo III. El lupus eritematoso diseminado agudo, la neumonía por hipersensibilidad y la endocarditis infecciosa subaguda, son otros ejemplos de enfermedades con mecanismo patogénico de este tipo. Reacción tipo IV. Esta reacción de hipersensibilidad es la mediada por células T, que cuando se ponen en contacto con el antígeno, se activan y se convierten en células efectoras o productoras de citocinas, que en definitiva ocasionan inflamación y 41 promueven la fagocitosis, lo que resulta en daño de los tejidos. La capacidad de activar a los macrófagos es la base de la reacción tipo IV. Son ejemplos de enfermedades por ella la sinovitis de la artritis reumatoidea, la tiroiditis de Hashimoto, la dermatitis de contacto, el rechazo de trasplante renal, la enfermedad de transplante contra huésped (trasplante de médula ósea y otras). Este tipo de reacción de hipersensibilidad desempeña un papel fundamental en enfermedades como la tuberculosis, lepra, histoplasmosis, linfogranuloma venéreo, infecciones helmínticas como la esquisto- 42 somiasis y reacción a toxinas como la beriliosis; además de las citadas más arriba. Reacción tipo V. Esta ocurre por la formación de anticuerpos que reaccionan con sustancias biológicamente activas que estimulan o anulan su función. Es lo que sucede con los autoanticuerpos contra el factor intrínseco (anemia perniciosa), contra el receptor de acetilcolina en la unión neuromuscular (miastenia grave), anticuerpos de la membrana celular (resistencia a la insulina), el estimulador prolongado tiroideo (enfermedad de Graves-Basedow), etcétera. 5 ALERGIA Las reacciones alérgicas son eventos orgánicos en los cuales los tejidos normales son dañados por reacciones de hipersensibilidad, similares a los mecanismos por los que el sistema inmune defiende al organismo. Los linfocitos y las otras células del sistema inmunocompetente, y los anticuerpos, son los causantes de ellas, como en la transfusión sanguínea, enfermedades autoinmunes, rechazo de trasplante de órganos, etc. Cuando se usa este término, la mayoría de los autores quiere significar reacciones mediadas por anticuerpos de la clase de la inmunoglobulina E, unidos a los basófilos de la sangre y a los mastocitos de los tejidos, que al encontrarse con su antígeno específico (en este caso llamado alergeno), liberan sustancias químicas que lesionan los tejidos vecinos. Un alergeno puede ser una partícula de polvo, el polen de una planta, un medicamento, un alimento, etc., que estimula una respuesta inmune. pués de la administración de algunos medicamentos, ser picados por una abeja o comer ciertos alimentos. Diagnóstico Nunca se insistirá bastante en la importancia de una buena historia clínica en el diagnóstico de las enfermedades alérgicas. Los antecedentes patológicos personales y familiares deben investigarse exhaustivamente. La modificación de los síntomas y signos según la estación del año, el cambio de domicilio, etcétera, tienen una importancia excepcional. Los medicamentos que ha usado el paciente antes de la enfermedad alérgica y durante ésta, son de obligatorio conocimiento. Con la orientación previa recogida en la historia clínica se realizan las pruebas diagnósticas in vivo e in vitro. Las pruebas in vivo en las enfermedades por hipersensibilidad, comprenden: Enfermedad atópica (atopia) Comprende un grupo de entidades, generalmente hereditarias, mediadas por IgE, como la rinitis y el asma bronquial alérgicas. La enfermedad atópica es notable por su tendencia a producir anticuerpos IgE a inhalantes inofensivos, como pólenes, caspas de animales, hongos, ácaros del polvo, etc. La dermatitis atópica es una enfermedad de esta clase, aunque el papel de los anticuerpos IgE en ella es menos evidente. Las reacciones alérgicas varían desde ligeras a muy severas. La mayoría consiste en prurito ocular, lagrimeo, estornudos, etc., pero otras pueden poner en peligro la vida del enfermo por dificultad respiratoria, disfunción cardiovascular, hipotensión arterial y estado de shock. Este último tipo de reacción es la anafilaxia, que tiene lugar en personas sensibilizadas en situaciones variables, por ejemplo, des- A. Pruebas cutáneas. 1. Dentro de la piel. a) Directas. • Escarificación. • Punción. • Intradérmicas. b) Indirectas. • Prausnitz – Kustner (P-K). 2. Sobre la piel. a) Epicutánea. b) Parche. B. Conteo de eosinófilos. 1. En la sangre. 2. En secreciones mucosas. a) Conjuntival. b) Nasal. c) Bronquial. 43 Las pruebas in vitro son: 1. Radioalergeno absorbencia (RAS). 2. Prueba de transformación blástica. A continuación se describirán algunas de las pruebas mencionadas. Pruebas in vivo Pruebas dentro de la piel. Consisten en la inyección dentro de la piel de soluciones acuosas esterilizadas del extracto alergénico en diferentes concentraciones, las que se ponen en contacto con el tejido reactivo del corion. Las más utilizadas en la práctica diaria son la escarificación, la punción y la prueba intradérmica. La escarificación. Previa limpieza de la piel con alcohol y secado con una torunda estéril, se raspa la capa superficial de la epidermis, sin que llegue a sangrar, con una aguja, un bisturí o una lanceta y se hacen una serie de escarificaciones de 3 a 5 mm de longitud con una distancia de 2,5 cm entre ellas; después se coloca el extracto especialmente preparado para escarificación y se realiza la lectura a los 5 o 20 minutos. La punción (prick test) requiere enmarcar con un bolígrafo la zona de la piel (cara interna de los brazos) donde se hará la prueba y aplicar en ella una gota del extracto alergénico. A continuación se realiza la punción en el centro de la gota y se esperan 20 minutos para hacer la lectura. La prueba intradérmica consiste en inyectar en la dermis 0,02 ml de un extracto alergénico diluido adecuadamente. Para ello se utiliza una serie de jeringuillas de tuberculina y agujas número 26 de 6 a 7 mm de longitud, colocadas en un orden riguroso de acuerdo con el extracto que contenga cada una, en una bandeja de acero inoxidable de diseño especial para este trabajo. Se aplican las inyecciones sin pasar de 15 a 18 y se hace la lectura a los 20 o 30 minutos. El sitio de elección para realizarla puede ser la espalda o la cara externa de los brazos. Para interpretar las pruebas cutáneas se requiere una prueba de control con el diluente de los extractos, que debe ser negativa, y otra con histamina, que debe ser positiva; su lectura arroja los resultados siguientes: 44 Tamaño del habón (la presencia de seudópodos aumenta la positividad en una cruz) Resultado Del tamaño del control (4 mm) Algo mayor que el control (4,5 mm) Entre 4,5 y 9 mm Entre 10 y 14 mm De 15 mm o más Negativo (-) Dudoso (+-) Positivo (+) Positivo (++) Positivo (+++) Pruebas sobre la piel. La más utilizada es la de parche, que consiste en poner la superficie de la piel en contacto con los alergenos que rodean al individuo, o en relación directa con él cotidianamente: perfumes, cosméticos, metales, colorantes, vegetales, medicamentos, etc. Sobre el lado adherente de un pedazo de esparadrapo de 3 cm2, se coloca un pedazo de celofán de 1 cm2 y sobre éste una cantidad de la sustancia de prueba (si es líquida, se aplica con una motica de algodón en el celofán); se adhiere entonces el esparadrapo a la piel con la que queda en contacto el alergeno. El sitio de elección para esta prueba es la espalda, aunque también se puede aplicar cerca de la zona lesionada y su lectura se realiza a las 24; 48 y 72 horas. Debe tenerse cuidado con las sustancias irritantes y aplicar las diluciones apropiadas. La lectura de esta prueba ofrece los resultados siguientes: Magnitud del enrojecimiento en el área de la prueba Resultado Igual al parche de control Enrojecimiento débil Enrojecimiento uniforme Enrojecimiento y pápula Enrojecimiento, pápula y vesícula Enrojecimiento, pápula y vesícula que sobrepasan el área de la prueba Negativo (-) Dudoso (+-) Positivo (+) Positivo (++) Positivo (+++) Positivo (++++) Pruebas in vitro Estas pruebas sólo se realizan en centros altamente especializados. Radioalergeno absorbencia o radioinmunovaloración. Utilizada para determinar el contenido de IgE total y específica contra un alergeno, se hace en el suero o en las secreciones. Su determinación per- mite establecer una mejor correlación con los síntomas del paciente que la de IgE total. Esta técnica es útil solamente en los casos de reacciones por hipersensibilidad inmediata. Prueba de transformación blástica. Los linfocitos sanguíneos son portadores de información inmunogenética que les permite reconocer al alergeno específico, y al cultivarse con éste pueden transformarse en células blásticas; esta propiedad sirve como medio de diagnóstico para muchas enfermedades alérgicas donde las pruebas cutáneas básicas han fallado: alergia microbiana, alimentaria y medicamentosa. La prueba es muy fiel, sensible, específica y reproducible, y ofrece la gran ventaja de que también se realiza in vitro, lo cual es muy valioso en alergia medicamentosa, ya que el paciente no corre riesgos. Es útil en los dos tipos de hipersensibilidad: inmediata y retardada. Tratamiento Evitar un alergeno es mejor que tratar una reacción alérgica. Las medidas profilácticas son: suspender un medicamento, instalar acondicionadores de aire con filtros, prescindir de un animal doméstico, eliminar de la dieta un alimento, cambiar de centro de trabajo y de actividad laboral, de domicilio y de lugar de residencia, etc. Otras medidas consisten en reducir la exposición al alergeno, por ejemplo, eliminar en la habitación del enfermo el mobiliario que guarda el polvo casero con facilidad, así como cortinas y alfombras; forrar colchones y almohadas con material plástico; limpieza de la habitación con frazadas humedecidas, reducir la humedad en toda la casa con deshumectador, instalar filtros de aire de alta eficiencia, etc. Debido a que no todos los alergenos son evitables, es posible bloquear la respuesta alérgica y suprimir o aliviar los síntomas mediante la inmunoterapia y los medicamentos antihistamínicos. Inmunoterapia o hiposensibilización específica Cuando un individuo es hipersensible a un antígeno dado, se ha demostrado que al administrarle dosis pequeñas y repetidas de éste, se estimula la generación de IgG que se une a él e impide su vínculo con la IgE de los mastocitos y basófilos; así se evita la aparición de una reacción anafiláctica o la disminu- ción de la sensibilidad de forma transitoria o duradera. A esta IgG se le denomina anticuerpo bloqueador. La hiposensibilización específica está indicada cuando el agente causal de la enfermedad resulta imposible de eliminar del medio donde se desenvuelve el paciente, por varios motivos: ubicuidad del agente (perenne o estacional), razones de índole profesional, o de índole terapéutica. Este método tiene las contraindicaciones siguientes: 1. Procesos inflamatorios de causa infecciosa. 2. Embarazo. 3. Tuberculosis, particularmente ocular, pues puede desencadenar fenómenos inespecíficos de tipo Swartzman-Sanarelli. 4. Algunas enfermedades internas, sobre todo las asociadas a mecanismos autoinmunes que afectan hígado, riñón, tiroides o encéfalo, por el mismo motivo que en la tuberculosis. El tratamiento difiere en cuanto a las vías de administración, concentración del alergeno que se utiliza, intervalo entre las dosis y duración de éstas. Generalmente se aplican de 4 a 6 concentraciones del extracto alergénico: se comienza por la más diluida, hasta llegar a la máxima concentración tolerada por el paciente, la cual se utiliza como dosis de mantenimiento por un período no menor de 2 años. Se inicia con 0,1 ml y se aumenta 0,1 ml cada vez, a razón de 1 o 2 inyecciones semanales hasta 0,9 ml, en que se recomienza de la misma forma con la concentración siguiente. La dosis de mantenimiento dependerá de si el alergeno es perenne o estacional. Algunos autores recomiendan que sea igual o algo más pequeña que la máxima tolerada, y se administra a intervalos variables, cada 2 a 6 semanas. La vía subcutánea es la más utilizada. Debido a la posibilidad de reacciones adversas, el paciente permanecerá en la consulta por lo menos 20 min después de la inyección. Pueden aparecer estornudos, tos, flushing (rubor), sensación de pinchazos, prurito, opresión torácica, sibilancias y ronchas. Las reacciones ligeras se tratan con antihistamínicos; las más severas, con adrenalina. Antihistamínicos. Se emplean en todas las ocasiones en que esté presente una reacción de tipo I. 45 Son efectivos en el alivio del prurito y se pueden utilizar por vía oral o parenteral. Todos los antihistamínicos realizan la misma acción terapéutica, pero difieren en sus efectos colaterales adversos, por ejemplo: algunos producen mayor sedación que otros, aunque en este caso es importante la susceptibilidad individual; los llamados efectos anticolinérgicos, especialmente la sequedad de las mucosas, se aprovechan para suprimir o aliviar la rinorrea serosa del catarro común; casi todos tienden a causar somnolencia, confusión, sensación de “cabeza ligera”, boca seca, constipación, trastornos miccionales y visión borrosa, sobre todo en el adulto mayor. Estos efectos colaterales suelen ser minimizados si se inicia la terapéutica con pequeñas dosis, y se aumentan progresivamente hasta controlar los síntomas. La industria farmacéutica ha desarrollado antihistamínicos de acción prolongada, que facilitan la aceptación del tratamiento por el paciente. Los principales y sus dosis se exponen a continuación. • Difenhidramina: vía oral, 25 a 50 mg cada 6 u 8 h; vía parenteral, 10 a 50 mg cada 3 o 4 h. • Clorfeniramina: vía oral, 2 a 4 mg cada 4 o 6 h. • Dexclorfeniramina: vía oral, 2 mg cada 6 u 8 h. • Triprolidine: vía oral, 2,5 mg cada 4 o 6 h. • Bromofeniramina: vía oral, 4 a 8 mg cada 4 o 6 h; vía parenteral (IM o EV), 5 a 20 mg cada 6 a 12 h. • Clemastine: vía oral, 1,34 a 2,68 mg cada 8 o 12 h. • Tripelenamina: vía oral, 25 a 50 mg cada 4 o 6 h. • Hidroxicina: vía oral, 25 a 100 mg cada 6 u 8 h; vía parenteral, 25 a 100 mg cada 4 o 6 h. • Prometazina: vía oral, 12,5 a 25 mg cada 6 h; vía rectal, 12,5 a 25 mg cada 4 o 6 h; parenteral, 12,5 a 25 mg cada 6 h. • Metilhidilazina: vía oral, 8 mg cada 6 a 12 h. • Trimeprazina: vía oral, 25 mg cada 6 h. • Ciproheptadina: vía oral, 4 mg cada 6 u 8 h. • Difenilpiralina: vía oral, 5 mg cada 12 h. • Azatadina: vía oral, 1 a 2 mg cada 12 h. • Astemizola: vía oral, 10 mg cada 24 h. • Terfenadina: vía oral, 60 mg cada 12 h. • Soratidina: vía oral, 10 mg cada 24 h. • Fexofenadina: vía oral, 60 mg cada 12 h. • Cetirizina: vía oral, 5 a 10 mg cada 24 h. • Ketotifeno: vía oral, 1 mg cada 12 h. 46 Algunos de los antihistamínicos citados deben ser administrados con precaución y en menor dosis, si el enfermo padece de insuficiencia hepática o renal (soratidina, astemizola, cetirizina). Otros medicamentos Los corticosteroides son muy útiles por sus propiedades antinflamatoria e inmunodepresora en las reacciones por hipersensibilidad de tipo II, III y IV; en las de tipo I acortan el tiempo de duración de los síntomas; no obstante, su uso se limitará a situaciones de respuesta nula a los otros medicamentos y cuadro clínico que presagie gravedad y peligro para la vida del enfermo. Los broncodilatadores (aminofilina, salbutamol y similares, etc.) deben utilizarse según la necesidad. En cuanto a la terapéutica analgésica y antinflamatoria, hay que tomar todas las precauciones necesarias cuando se vayan a utilizar, debido a la relativa frecuencia con que estos enfermos reaccionan de manera adversa a estos medicamentos. Enfermedades causadas por reacciones alérgicas • Rinitis alérgica estacional. • Rinitis alérgica perenne. • Conjuntivitis alérgica. • Alergia alimentaria. • Anafilaxia. • Urticaria. • Edema angioneurótico o angioedema. • Asma bronquial alérgica. • Dermatitis atópica. Otras enfermedades que tienen como base patogénica la desgranulación de los mastocitos y basófilos, con la liberación de histamina y otras sustancias vasoactivas, pero no por reacción antígeno-anticuerpo IgE, son las siguientes: • Angioedema hereditario. • Mastocitosis. • “Alergia física”. • Reacciones “alérgicas” inducidas por el ejercicio. • Intolerancia alimentaria. A continuación se describirán someramente las alergias por intolerancia alimentaria, la física y la inducida por el ejercicio. Las demás entidades alérgicas, verdaderas y falsas, se estudian en otros capítulos de este libro y en diferentes asignaturas de la carrera. Intolerancia y alergia alimentaria Una alergia alimentaria es una reacción de hipersensibilidad a un alimento en particular. La intolerancia alimentaria, mucho más común, es un efecto indeseable que se produce al consumir un alimento dado. Los enfermos con intolerancia suelen carecer de una enzima necesaria para la digestión del alimento en cuestión, y experimentan sensación de malestar, gases intestinales o gástricos, náuseas, diarreas, etc. En general la reacciones alérgicas no producen estos síntomas. La alergia alimentaria con frecuencia comienza en la infancia y es frecuente la alergia atópica en los familiares. La primera sospecha de una predisposición alérgica es un rash cutáneo que se acompaña o no de síntomas digestivos. Con frecuencia, el rash consiste en una dermatitis atópica y para el primer año de vida la situación ha mejorado mucho, pero ciertos niños a medida que crecen desarrollan otras enfermedades atópicas (asma, rinitis alérgica estacional). Los mayores de 10 años y los adultos excepcionalmente desarrollan síntomas respiratorios; sin embargo, las pruebas cutáneas continúan siendo positivas. Algunos pacientes tienen una severa reacción ante alimentos con alergenos específicos potentes (como nueces, legumbres, semillas y mariscos) capaz de llegar al shock anafiláctico, aun ante la ingestión de cantidades mínimas. Las sustancias que se adicionan a los productos para conservarlos, a veces provocan reacción alérgica o intolerancia; determinados alimentos contienen toxinas o sustancias, como la histamina, que son responsables de reacciones adversas no alérgicas. Compuestos como el monoglutamato de sodio no causa alergia; en cambio, el metabisulfito y la tartrazina han desencadenado crisis de asma y urticaria en personas sensibles. Otros desarrollan crisis de migraña cuando ingieren ciertos alimentos. La digestión aparentemente previene respuestas alérgicas a muchos alergenos ingeridos, sobre todo en adultos; ejemplo de esto es el “asma del panadero”, que provoca crisis de asma al inhalar el polvo de harina de la panadería, en cambio, no sufre mo- lestia cuando come el pan u otro alimento elaborado a base de harina. Diagnóstico. Las pruebas cutáneas a veces son útiles; un resultado negativo prácticamente niega la hipersensibilidad a ese alimento en particular, pero un resultado positivo no significa de necesidad que el enfermo sea alérgico a dicha sustancia. Después de tal resultado debe realizarse una prueba oral para el diagnóstico definitivo; si luego de ella no se desarrollan los síntomas, el paciente no es alérgico al alimento en cuestión. Una dieta de eliminación ayuda a identificar la causa de la alergia. El paciente detiene la ingestión de los posibles alimentos causantes de los síntomas. Luego éstos son reintroducidos, uno cada vez. La dieta inicial debe ser estrictamente a base de alimentos puros naturales, durante 5 a 7 días. Los alimentos más alergizantes son mariscos, pescado, huevos, chocolate, tomate, frutas cítricas, leche, maíz, trigo, plátanos, maní y nueces. Tratamiento. No hay otro tratamiento posible para la alergia alimentaria que dejar de comer el producto alergénico. Desensibilizar al paciente exponiéndolo a pequeñas cantidades del alimento o extractos de éste no ha dado resultados satisfactorios. Los antihistamínicos no son útiles como preventivos, pero sí lo son en caso de urticaria, angioedema, prurito, etc. Alergia física Es una reacción en la que los síntomas se presentan en respuesta a un estímulo físico, como el frío, la luz solar, el calor o un pequeño traumatismo. Los más frecuentes son prurito, ronchas y manchas cutáneas. El árbol bronquial puede tener espasmos y se auscultan estertores secos. Una reacción intensa a la luz solar produce signos de fotosensibilidad, a veces favorecida por el uso de ciertas sustancias y medicamentos aplicados a la piel. La sensibilidad al calor desarrolla en ocasiones lo que se conoce como urticaria colinérgica, que consiste en la aparición de pequeñas ronchas individuales, muy pruriginosas, rodeadas por un halo eritematoso. Esta urticaria surge por el ejercicio, el stress emocional o cualquier actividad que provoque sudoración. Los síntomas de sensibilidad al frío son ronchas, induración edematosa de la piel, asma, rinorrea serosa y obstrucción nasal, que aparecen después de exposición al frío. 47 Tratamiento. No se deben usar cosméticos, cremas, lociones y aceite, y observar si algunos de éstos están agravando la alergia. Puede tomarse un antihistamínico para alivio de los síntomas. La ciproheptadina se recomienda para las ronchas causadas por el frío, y la hidroxicina es efectiva para aquéllas provocadas por el stress. Pero la mejor manera de suprimir o aliviar la alergia física es evitar el agente que la causa. Reacciones alérgicas inducidas por el ejercicio El ejercicio causa a veces en algunas personas un episodio de asma o una reacción anafiláctica. El asma inducida por él ocurre en enfermos que padecen la afección, pero nada más la sufren cuando hacen ejercicios. La crisis se presenta 5 o 10 minutos después de concluidos éstos, y ocurre con más facilidad cuando el aire es frío y seco. 48 La anafilaxia inducida por la ejercitación es mucho más rara; en ciertos casos ocurre solamente después de comer un alimento específico antes de realizarla. Tratamiento. En los asmáticos, el control de su enfermedad casi siempre previene la crisis inducida por el ejercicio. La inhalación de un medicamento beta adrenérgico 15 min antes de comenzar, por lo general previene el asma. El cromoglicato de sodio es efectivo en algunos pacientes. El enfermo con anafilaxia provocada por el ejercicio debe evitar éste y el alimento que la induce. Algunos recomiendan la realización de ellos con intensidad lentamente creciente, con resultados beneficiosos. Quien padezca esta reacción anafiláctica debe llevar consigo una jeringuilla con epinefrina para autoadministración, como tratamiento de emergencia. 6 ALERGIA MEDICAMENTOSA Los medicamentos son sustancias biológicamente activas, preparadas mediante técnicas farmacológicas adecuadas para su utilización con fines profilácticos o curativos. En la actualidad la mayoría de las enfermedades se tratan con ellos. Las reacciones medicamentosas indeseables se producen por interacciones de los medicamentos, sus metabolitos y sus productos de conservación, con los enfermos a quienes se les administran. Éstas, tanto por sus efectos adversos como por las modificaciones que producen en los cuadros clínicos de las enfermedades, conducen a errores diagnósticos y terapéuticos; contribuyen a la aparición de dichas reacciones el surgimiento de fármacos nuevos cada día más potentes y la gran diversidad de éstos, que dificulta su conocimiento en detalle por el médico, así como la automedicación y el uso profiláctico de ellos. Las reacciones medicamentosas alérgicas comenzaron a diferenciarse de otras reacciones medicamentosas a principios del pasado siglo, con la aparición de la llamada enfermedad del suero en los individuos a los cuales se les administraba suero antidiftérico heterólogo equino. Actualmente la posibilidad de estas reacciones en la población general es del 3 % y en pacientes hospitalizados, alrededor del 6 %. Clasificación La clasificación más aceptada de las reacciones medicamentosas es la que tiene en cuenta si la reacción depende del medicamento o del enfermo. 1. Reacción que depende del medicamento. a) Por efecto farmacológico. • Principal • Colateral b) Por efecto tóxico. 2. Reacción que depende del enfermo. a) Por idiosincrasia. b) Por mecanismo inmunológico o alérgico. • Tipo I • Tipo II • Tipo III • Tipo IV Reacción que depende del medicamento Por efecto farmacológico. Es el efecto relacionado con la actividad biológica del medicamento en dosis terapéuticas para el promedio de la población. El efecto principal es el buscado y el colateral el no deseable, como la somnolencia causada por los antihistamínicos. Por efecto tóxico. En general hay dosis por encima de las cuales los medicamentos son tóxicos. La dosis terapéutica máxima es variable en cada enfermo o para un medicamento dado y depende de una serie de circunstancias, entre ellas, la propia enfermedad, otros fármacos usados, etc. Por ejemplo, la terapéutica anticoagulante produce efectos tóxicos cuando hay afectación hepática o renal, o cuando se administra con antiagregantes plaquetarios. Reacción que depende del enfermo Por idiosincrasia. Es una interacción no deseable entre un medicamento y algunos individuos que constituyen una pequeña parte de la población con características diferentes, manifestada por una susceptibilidad exagerada y alterada para el medicamento, el cual resulta inocuo cuando se administra en iguales cantidades y condiciones a la población general. La idiosincrasia está determinada en general genéticamente. Otras veces la causa es desconocida. A continuación se mencionan ejemplos de esta característica particular de algunos individuos. La succinilcolina es hidrolizada con rapidez por la seudocolinesterasa del suero, y su efecto bloqueador neuromuscular dura pocos minutos, pero existen 49 enfermos con una variante de esta enzima determinada por un gen autosómico recesivo, que hidroliza con lentitud el medicamento, por lo cual los efectos de éste se prolongan durante horas. La hidralacina, la isoniacida y la procainamida son metabolizadas por acetilación. La enzima acetiladora depende de un gen autosómico dominante, pero hay enfermos con una enzima inactiva determinada por un gen recesivo, que padecen reacciones de idiosincrasia (hepatopatías, neuropatías, síndrome lupoide). Los enfermos con déficit de glucosa -6- fosfato deshidrogenasa, padecen de crisis hemolíticas cuando se les administran medicamentos como la quinina y sus derivados, sulfonamidas, nitrofurantoína, cloranfenicol, aspirina y azul de metileno, entre otros. Por mecanismo inmunológico. Se trata de reacciones no deseables producidas por la interacción entre un medicamento y los individuos de un pequeño grupo de población con características inmunológicas específicas, que se manifiestan por una respuesta alterada de éstos al medicamento, inocuo en iguales cantidades y condiciones para la población general. Se diferencia de la idiosincrasia por la necesidad de una exposición previa al medicamento, y porque el mecanismo de producción de la reacción es de tipo inmunológico. La alergia medicamentosa puede adoptar cualquiera de las variedades de la clasificación de Yell y Coombs de las reacciones de hipersensibilidad. Factores de riesgo en la alergia medicamentosa Los factores de riesgo son de dos tipos: los que dependen del enfermo y los que dependen del medicamento. Factores de riesgo que dependen del enfermo Edad. La alergia por medicamentos ocurre en todas las edades, aunque se observa con mayor frecuencia en los niños y en los adultos entre 40 y 50 años. Sexo. Ambos sexos son afectados, sin embargo, se ha encontrado un predominio en el femenino, lo que se ha relacionado con factores hormonales. Antecedentes atópicos personales y familiares. Las personas con antecedentes personales o familiares de rinitis, asma bronquial o dermatitis atópica, 50 son más susceptibles al desarrollo de alergia medicamentosa de tipo I. Estados morbosos. Las infecciones y las hipogammaglobulinemias (por la frecuencia con que predisponen a las infecciones) han sido señaladas como responsables de la alergia a los agentes antimicrobianos. Lo contrario ocurre con la sarcoidosis, en la que la susceptibilidad a la alergia tipo IV está disminuida. Factores de riesgo que dependen del medicamento Estructura química. Los medicamentos, sus metabolitos o las impurezas derivadas de su preparación, son sustancias generalmente de bajo peso molecular, que para producir sensibilización necesitan unirse a una macromolécula (proteína y tal vez polisacáridos o polinucleótidos) mediante enlaces covalentes estables e irreversibles, dentro o fuera del organismo. Los enlaces reversibles, como los que se producen en la sangre entre los medicamentos y la seroalbúmina que les sirve de transporte, no inducen sensibilización. Alergenicidad cruzada. Es la que se produce entre sustancias químicas diferentes, pero con grupos químicos idénticos. Estas reacciones pueden ocurrir entre sustancias medicamentosas y no medicamentosas, y el ejemplo más típico lo constituye la alergia al grupo “para”, de grupos aminos en el anillo bencénico como las sulfonamidas, tolbutamida, PAS, PABA, parafenienodinamina, algunos colorantes para el cabello, colorantes sintéticos, reveladores fotográficos y anestésicos locales derivados del ácido paraaminobenzoico (benzocaína, procaína, novocaína y pantocaína). Otros ejemplos de sensibilizaciones importantes son las que ocurren entre la penicilina y las cefalosporinas; entre la neomicina, kanamicina, framicetina, paromomicina y la bacitracina; o entre la neomicina y la estreptomicina, así como entre los derivados de la fenotiacina (cloropromacina) y compuestos análogos. La amplitud de una sensibilidad cruzada no se puede predecir en un individuo determinado. Se llama alergeno primario a la sustancia que originalmente crea la sensibilización, y secundario, al que reacciona posteriormente. Cuanto más intensa es la sensibilización al alergeno primario, mayor será la posibilidad de ésta a uno o varios de los alergenos secundarios. Dosificación. La posibilidad de sensibilización a un fármaco es mayor cuanto más elevada sea la dosis y más prolongada la administración. Vía de administración. No suele tener importancia, a menos que sea la cutánea en caso de una dermatitis de contacto medicamentosa. Vehículos de depósito. Sensibilizan por las características de sus estructuras químicas; por ejemplo, la protamina, proteína de pescado usada como depósito en los preparados de insulina. Hormonas. En este caso, los riesgos de sensibilización, y por lo tanto de resistencia al medicamento, pueden deberse a factores como la especie, el tamaño y la estructura. Las hormonas procedentes de especies animales difieren en sus estructuras químicas, lo que favorece la antigenicidad, y por tanto, las reacciones alérgicas a ellas. La insulina porcina, con una constitución de aminoácidos muy parecida a la humana, es menos antigénica que la de carnero. La insulina humana obtenida por nudos de ingeniería genética no es alergénica, pero su costo es alto. Las hormonas de bajo peso molecular (ACTH, insulina, glucagón), suelen ser menos alergénicas que las de mayor peso, como la de crecimiento. No se ha encontrado sensibilización a la gonadotropina coriónica, tal vez porque la exposición a ésta durante la vida fetal desarrolla un estado de tolerancia etiológica. Etiología Todos los medicamentos son capaces de provocar una alergia medicamentosa, pero aquellos que con mayor frecuencia la producen en la práctica diaria son: penicilina, sulfas, tetraciclinas y otros antimicrobianos; fenilbutazona, sales de oro, aspirina, difenilhidantoína, fenobarbital, cloroquina, quinacrina, quinidina, alfametildopa, hidralacina, procainamida, propiltiouracilo, heparina, insulina, yoduros, antitoxina tetánica y suero antirrábico. También la bromosulftaleína. Cuadro clínico Las manifestaciones clínicas de la alergia medicamentosa son variadas, y en la práctica todos los órganos y sistemas del organismo humano ocasionan síntomas y signos. Las manifestaciones clínicas más frecuentes por sistemas, junto a la reacción de hipersensibilidad más probable, y los medicamentos causales más frecuentes, se resumen en la página siguiente. Hay medicamentos como la aspirina, la indometacina y los otros AINE, la morfina y la codeína, que al actuar en enfermos predispuestos (idiosincrasia), producen una respuesta de tipo I (shock, asma, urticaria, rinitis, conjuntivitis) que no está mediada por reacción antígeno-anticuerpo en los mastocitos y basófilos. Los medicamentos citados y los contrastes yodados provocan la liberación de histamina y otros mediadores que actúan directamente sobre la membrana mastocitaria. La aspirina es probable que actúe influyendo en el metabolismo de las prostaglandinas. Además, todo parece indicar que es capaz de activar directamente el sistema del complemento, con la generación de fragmentos de éste (anafilotoxinas) que provocan liberación de histamina. Diagnóstico El diagnóstico clínico se basa en un alto índice de sospecha por parte del médico, es decir, siempre, ante cualquier manifestación clínica inesperada o poco usual en un paciente con enfermedad definida, y al que se le están administrando medicamentos, se debe pensar que puede ser expresión de una alergia medicamentosa. Una vez surgida la sospecha diagnóstica se tratará de confirmar con pruebas de laboratorio in vivo e in vitro. La reacción alérgica medicamentosa ocurre sólo en un escaso número de pacientes que usan el medicamento, cuyas manifestaciones no son las propias de su acción farmacológica, generalmente hay una exposición previa a éste o se ha usado durante 7 a 10 días previos a la aparición del cuadro clínico; debe desaparecer de manera más o menos rápida después de suspender el fármaco. Pruebas in vivo. Se realizan para confirmar reacciones alérgicas medicamentosas de tipo I y III (pruebas dentro de la piel: escarificación, punción e intradérmica) y de tipo IV (sobre la piel: epicutánea y de parche), pero con el inconveniente de que pueden poner en peligro la vida del paciente. Las pruebas dentro de la piel se hacen con los medicamentos en una dilución, por lo general al 1/10 o mayor, si los antecedentes de la reacción han sido graves. Los más frecuentemente probados son penicilina, anestésicos locales y contrastes radiográficos yodados. En relación con los anestésicos locales, la hipersensibilidad es rara a pesar de la frecuencia con que se envían estos casos al alergista. Lo habitual 51 Sistema Tipo Mecanismo probable Ejemplos Multisistémico Anafilaxia I Penicilina Enf. del suero III, I (?) Antitoxinas, Gal1 Fiebre III (?), IV (?) Penicilina, barbitúricos, Convulsín2 Vasculitis III, IV (?) Penicilina, sulfa-alopurinol III (?) Hidralacina, procainamida, isoniacida, Convulsín Anemia hemolítica Coombs + II Penicilina, metildopa, quinidina, fenacetina Trombocitopenia II Quinina, quinidina, sulfas, heparina Neutropenia II (?) Butacifona, penicilina, antitiroideos Linfadenitis ? Convulsín LED Hemolinfopoyético Pulmonar Hepático Renal Neurológico Dermatológica 1 (3) Asma IV (?) Nitrofurantoína Infiltrados por eosinófilos ? Penicilina, sulfas, cromoglicato Hepatitis IV (?) Halotano, isoniacida, metildopa Colestasis ? Fenotiacinas Nefritis intersticial aguda II (?), IV (?) Penicilina, meticilina Nefritis intersticial crónica ? Fenacetina, aspirina Síndrome nefrótico IV Parametadiona, tridiona, sales de oro Encefalomielitis IV Meningitis ? Polineuropatía IV (?) Reacciones psicóticas ? Urticaria, angioedema I, II (?) Penicilina, sulfas Maculopapular, morbiliforme ? Ampicillín, barbitúricos, sulfas Sensibilidad de contacto IV Neomicina, antihistamínicos Erupción fija medicamentosa IV (?) Fenolftaleína, barbitúricos, tetraciclina Eritema multiforme ? Sulfas, penicilina, barbitúricos, AINE4 Necrólisis epidérmica tóxica ? Sulfas, butacifona Eritema nudoso ? Anticonceptivos orales, yoduros Dermatitis exfoliativa ? Metales pesados, sulfas Erupciones por fotosensibilidad IV Sulfas Globulina antilinfocítica Difenilhidantoína 3 Lupus eritematoso diseminado 4 Analgésico antinflamatorio no esteroideo 2 52 Vacunas de virus vivos son las reacciones farmacológicas a los simpaticomiméticos mezclados con los anestésicos. Los contrastes radiográficos yodados provocan reacciones “seudoalérgicas” de cierto grado en todas las personas, y se manifiestan cuando la cantidad del contraste es grande o el ritmo de administración rápido, o la persona receptora es intensamente vasorreactiva a los mediadores. Las pruebas cutáneas con los medicamentos presentan al médico un doble problema al tratar de establecer cuándo una sustancia en particular está causando una reacción alérgica o no; primero, porque la inyección en la piel no garantiza que el medicamento se unirá a una proteína para poder actuar como antígeno, en este caso, hapteno. En segundo lugar, el medicamento que se prueba quizás no sea el responsable antigénico, sino uno o varios de sus metabolitos que actúan como haptenos e inducen la respuesta. Pruebas in vitro. En las reacciones por hipersensibilidad de tipo I se ha utilizado la radioalergeno absorbencia (RAS), aunque sus resultados no han sido superiores al de las pruebas cutáneas; en las de tipo II se emplean las pruebas de aglutinación para detectar grupos sanguíneos; en caso de anemias hemolíticas se recomienda la prueba anticomplemento de Coombs y en las granulocitopenias, la determinación de leucoaglutininas séricas, y como método más fidedigno, la opsonización de neutrófilos normales por el suero de pacientes neutropénicos. En todos los tipos de hipersensibilidad medicamentosa se realiza la prueba de transformación blástica, la cual es útil cuando faltan las pruebas cutáneas, pues tiene un alto grado de confiabilidad, es específica y ofrece la ventaja de que no hace correr riesgo a los pacientes. También como pruebas in vitro se utilizan las de rosetas espontáneas y de la inhibición de la migración del basófilo, así como la determinación de IgE y las otras inmunoglobulinas, linfocinas y otras citocinas, conteo de eosinófilos, etc. Tratamiento Tratamiento profiláctico Comprende las medidas siguientes: 2. Extremar las medidas de precaución cada vez que se utilicen medicamentos con capacidad potencial de producir shock anafiláctico. 3. Usar fármacos que tienen menos posibilidades de producir alergia medicamentosa (sueros hiperinmunes humanos, hormonas peptídicas sintéticas, insulina humana o monocomponente). 4. Utilizar con reserva los medicamentos que por la amplitud de su uso o la posibilidad de antigenicidad cruzada, puedan producir sensibilizaciones inadvertidas para el paciente o el médico. 5. Si fuera necesario, aplicar las inyecciones preferentemente en las regiones distales, por la posibilidad de usar torniquetes. 6. En caso de antecedentes de alergia medicamentosa, sustituir la medicina que se va a utilizar por otra de estructura química diferente, pero con el mismo efecto farmacológico. Cuando el medicamento alergizante es de procedencia animal se debe sustituir por uno obtenido de otra especie. 7. Usar profilácticamente los antihistamínicos en caso de síntomas sospechosos de alergia medicamentosa. 8. Explicar a todo paciente afecto de una hipersensibilidad medicamentosa, el pronóstico de su padecimiento y entregar una certificación acreditativa del tipo de enfermedad, fármacos que la producen y posibilidad de reacciones cruzadas con otros. 9. Realizar hemogramas periódicos cuando se administren drogas que acostumbran producir reacciones alérgicas hematológicas. Tratamiento de la enfermedad Comprende tres tipos de medidas: 1. Suspensión del o los medicamentos causales. 2. Tratamiento sintomático de urgencia inmediato, como se especifica a continuación en el epígrafe “Shock anafiláctico”. 3. Hiposensibilización. 1. Prescribir los medicamentos guiándose sólo por un criterio científico. 53 SHOCK ANAFILÁCTICO Concepto El shock anafiláctico es una manifestación clínica de anafilaxis, y constituye una emergencia médica que puede llevar al enfermo a la muerte en pocos minutos. Los mediadores químicos liberados por súbita desgranulación de los basófilos y las células cebadas (mastocitos) en la circulación de los tejidos, provocan vasodilatación periférica difusa, aumento de la permeabilidad capilar y espasmo de la musculatura lisa. La vasodilatación y la disminución del volumen sanguíneo eficaz por escape de líquido hacia los tejidos, junto a la hipoxemia y la disfunción cardíaca primaria, llevan al colapso cardiovascular o shock anafiláctico, generalmente secundario a la administración parenteral de fármacos y a reacción a tóxicos inoculados por picaduras de insectos. Etiología Los agentes causales más frecuentes son los medicamentos, sustancias de bajo peso molecular que no son antigénicas por sí mismas pero que actúan como haptenos y se tornan antigénicas cuando reaccionan con proteínas del huésped. Se incluyen los antibióticos, anestésicos locales, vitaminas y reactivos para diagnóstico. Aunque el shock anafiláctico por lo general se debe a la administración parenteral de medicamentos en personas muy sensibles, ocurre también por un fármaco suministrado por vía oral o por la ingestión de algún alimento. Dentro de los antibióticos están las penicilinas, sulfonamidas, cefalosporinas, tetraciclinas, anfotericín B y los aminoglucósidos. Las proteínas constituyen un grupo muy diverso de alergenos causales de shock anafiláctico e incluyen sueros heterólogos, hormonas (insulina, ACTH, vasopresina y paratormona), enzimas y venenos de insectos del orden de los himenópteros. En fecha más reciente se ha observado reacción anafiláctica al látex de guantes quirúrgicos en el personal de la salud o pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas frecuentes. 54 Patogenia La concentración de células cebadas en la piel, pulmones y tracto gastrointestinal oscila entre 10 000 y 20 000 por mm3 de tejido; estas células y sus similares en la circulación, los basófilos, pueden ser inducidas a liberar los mediadores químicos de anafilaxia por la interacción de algunos agentes con sus receptores de membrana. En individuos genéticamente programados, ciertas proteínas y antígenos glicoproteícos (alergenos) estimulan la producción de anticuerpos IgE, que se fijan a los receptores de alta afinidad en las células cebadas y los basófilos. En una nueva exposición al alergeno, éste se une al anticuerpo IgE en la membrana de dichas células y desencadena la desgranulación y la liberación de diversas sustancias vasoactivas. Se trata sobre todo de la histamina, prostaglandinas D2, leucotrienos C4, B4, D4 y E4, y el factor activador de las plaquetas. Estas sustancias vasoactivas o mediadores químicos de anafilaxia, causan vasodilatación y aumentan la permeabilidad vascular, con escape de líquido hacia los tejidos, que, junto a la hipoxemia y la disfunción cardíaca, llevan al colapso cardiovascular. La histamina tiene acción inotrópica y cronotrópica directa sobre el músculo cardíaco; además, estas sustancias provocan contracción del músculo liso de las vías respiratorias y gastrointestinal, con la aparición de laringospasmo, broncospasmo y síntomas digestivos. También activan los sistemas del complemento, de la coagulación y de las cininas. La bradicinina es un péptido que también contribuye al shock anafiláctico y se genera por la segmentación del cininógeno por enzimas llamadas calicreínas contenidas en los basófilos y las células cebadas. Las cininas son vasodilatadores periféricos, causan hipotensión sistémica y contracción de los vasos coronarios. Cuadro clínico Se inicia segundos o minutos después de administrarse el fármaco; los cuadros más graves comienzan por lo común en el transcurso de 5 a 10 minutos. Los primeros síntomas suelen ser cutáneos, en forma de eritema difuso y calor, urticaria generalizada y dificultad respiratoria progresiva por edema laríngeo, broncospasmo o ambos. Se presentan náuseas, vómitos, cólicos y la manifestación clínica fun- damental la constituye el colapso cardiovascular, que a veces concomita con isquemia del miocardio y arritmias ventriculares por efecto de la hipotensión arterial severa. Diagnóstico Diagnóstico positivo El diagnóstico del shock anafiláctico resulta evidente cuando hay antecedentes de exposición al material antigénico extraño, se conoce la hipersensibilidad a dicha droga o sustancia y se presenta una secuencia de síntomas y signos compatibles con el síndrome. Para confirmarlo es necesario demostrar el anticuerpo IgE contra la sustancia, mediante pruebas cutáneas o por prueba de radioabsorbencia (RAS). Diagnóstico diferencial Deben considerarse como posibilidades el infarto del miocardio, la embolia pulmonar o una reacción vasovagal. En esta última hay bradicardia, hipotensión, piel fría y ausencia de urticaria. Evolución El paciente evoluciona de forma muy rápida y si no se actúa precozmente, la muerte sobreviene en poco tiempo. Tratamiento Tratamiento preventivo Los pacientes que han presentado episodios anafilácticos deben usar siempre un brazalete de alerta médica e informar los detalles referentes a sus reacciones a fármacos antes de recibir cualquier droga. Cuando existen antecedentes o sospecha de alergia a un medicamento, conviene sustituirlo por otro que no tenga reacción cruzada, siempre que sea posible. El médico debe conocer los fármacos con antígenos de reacción cruzada. Por ejemplo, en los pacientes con alergia a las sulfas hay que evitar otras sustancias que las contengan, como los diuréticos tiazídicos, furosemida, sulfonilureas y dapsone. Hay riesgo de reacción a las cefalosporinas en pacientes alérgicos a las penicilinas, incluso las de segunda y tercera generación, con excepción del aztreonán. En pacientes que han tenido reacción anafiláctica al contraste yodado y requieren su uso, el tratamiento previo con antihistamínicos H1 y corticosteroides bloquea una futura reacción. Como la alergia a dro- gas ocurre con más frecuencia y gravedad con la administración parenteral, siempre que sea posible se darán por vía oral. Los enfermos por picadura de insectos serán enviados a un alergista para inmunoterapia alergena. Los individuos con alto riesgo de reacción anafiláctica deben llevar consigo un equipo para su tratamiento, con varias dosis de epinefrina y antihistamínicos masticables. Toda reacción a drogas, alimentos o agentes biológicos es de notificación obligatoria a las autoridades sanitarias. Tratamiento del shock Ante una reacción anafiláctica, la utilización temprana de adrenalina resuelve pronto casi todas las manifestaciones. Una vez establecida la permeabilidad respiratoria, se administra adrenalina en dilución al 1:1 000 en dosis de 0,01 ml/kg de peso, por vía subcutánea (máximo de 0,5 ml) que se repetirá cada 20 min según sea necesario. Debe suspenderse la exposición a la sustancia agresora. Cuando la reacción anafiláctica se inicia por una inyección en el brazo o en la pierna, se aplica un torniquete en el sitio proximal al inyectado, que se afloja cada 10 o 15 min, para limitar la absorción del antígeno. En el shock hipovolémico se administrará rápidamente líquido EV, con preferencia la solución de lactato Ringer o una similar. Puede darse 0,5 mg (5 ml) de adrenalina en dilución al 1: 10 000 EV, despacio y repetirse cada 5 o 10 min. Hay que vigilar el pulso, la presión arterial, la frecuencia respiratoria y si es posible se conectará al paciente un monitor cardíaco. Si la hipotensión sigue, se debe continuar con líquidos EV y se instalará un catéter para determinar la presión venosa central, o mejor, la presión en cuña de la arteria pulmonar. Si la presión venosa central o la presión en cuña en la arteria pulmonar son menores de 5 cm de H2O o de 6 mm Hg, respectivamente, se administrará líquido EV. Si en el mismo orden son mayores de 15 cm de H2O o de 18 mm Hg, se emplearán agentes inotrópicos del tipo de la dopamina, de 2 a 20 µg/kg/min. La dopamina en dosis baja aumenta el gasto cardíaco y mejora el flujo sanguíneo visceral, y en dosis alta estimula los receptores alfa y causa vasoconstricción y aumento de la presión arterial. Si la hipotensión persiste, estaría 55 indicada la inserción de una bomba de balón intraórtica. Si el paciente usaba beta-bloqueadores adrenérgicos previo a la reacción anafiláctica, está indicado el glucagón, de 1 a 5 mg EV lentamente (puede causar vómitos). Hay que administrar oxígeno para reducir la hipoxemia. Si existe cianosis por obstrucción de las vías aéreas superiores, se requerirá la intubación endotraqueal o la traqueotomía de urgencia para restablecer la permeabilidad respiratoria. Si aparece broncospasmo, se tratará con simpaticomiméticos B2 por vía inhalatoria (aerosoles o nebulizadores) y aminofilina EV en dosis de 6 mg/kg en 20 o 30 min, seguida de 0,5 a 1 mg/kg/h. La administración de antihistamínicos por vía EV al inicio del episodio agudo, suele aliviar el prurito, la urticaria y el angioedema. Se suministrará difenhidramina (Benadrilina), de 50 a 100 mg en 5 o 10 min. ENFERMEDAD DEL SUERO Concepto La enfermedad del suero (ES) es un síndrome que se caracteriza por la presencia de fiebre, rash, linfadenopatía, artralgias o artritis, que aparece de 6 a 14 días después de la inyección de suero heterólogo o la exposición a diversas drogas. El rash puede ser urticariano (limitado al sitio de inyección o generalizado) y a veces un eritema semejante al de la escarlatina. Estos síntomas duran de unos días a 2 o 3 semanas. Etiopatogenia La ES es causada por la inyección de suero heterólogo (suero hiperinmune antirrábico, antídotos contra veneno de serpientes, antitoxina diftérica, etc.) o por la reacción a diversas drogas como penicilinas, cefalosporinas, sulfamidados, carbamazepina, hierrodextrán, etc. Esta afección es el prototipo de la reacción por hipersensibilidad tipo III o de los complejos inmunes, cuando una gran cantidad de antígenos y anticuerpos en forma de inmunocomplejos solubles, se fijan a los receptores en el endotelio vascular de 56 los tejidos y es activado el sistema del complemento. Fragmentos del complemento activados inducen la inflamación, la que se limita a la piel o es sistémica. Cuadro clínico Primero aparecen algunas manifestaciones prodrómicas (prurito y rubicundez en el sitio de la inyección, malestar vago y signos de deficiencia circulatoria) tras las cuales se presenta un aparatoso síndrome, rara vez completo, pues generalmente se agrupan algunos síntomas con intensidad y topografía dispares, según sea la especial disposición reactiva de los tejidos. Síntomas generales. Astenia y fiebre, que en ocasiones alcanza hasta 40º C. Manifestaciones cutáneas. Urticaria, angioedema y rash escarlatiniforme. Manifestaciones mucosas. Tumefacción de la lengua y faringe, con disfagia. Manifestaciones cardiovasculares. Taquicardia e hipotensión arterial. Manifestaciones artromioarticulares. Mialgia, artralgia y artritis. Manifestaciones digestivas. Náuseas, vómitos y diarrea. Tejido linfático. Las adenopatías, limitadas comúnmente a las regiones más próximas al sitio de la inyección, son bastante frecuentes. A veces se produce infarto esplénico. Manifestaciones renales. Oliguria y albuminuria. Manifestaciones nerviosas. Cefalalgias, raquialgias, meningismo y polineuritis. Otras. Pueden aparecer orquitis e ictericia. Evolución pronóstico La ES suele durar alrededor de 8 días. Cuando su curso es prolongado, lo que casi nunca ocurre, evoluciona por brotes. Por lo general tiene buen pronóstico, sólo ensombrecido cuando después de una segunda exposición al agente etiológico se produce la reacción inmediata con cuadro de shock semejante al anafiláctico y capaz de llevar a la muerte. Tratamiento Tratamiento profiláctico Es necesario tener en cuenta los factores de riesgo que dependen del medicamento y del enfermo, y realizar las pruebas diagnósticas de sensibilidad in vivo tomando siempre las precauciones necesarias con el enfermo. Si el agente causal de la reacción está siendo administrado al inicio de los síntomas, debe ser suspendido. Tratamiento de la enfermedad Se recomiendan los antihistamínicos; en la actualidad los más usados son los bloqueadores de receptores H1 de larga acción, como la hidroxyzine, cetivizine (Zyvtec), lonatadine (Claritín) y astemi- zole (Hismanal). Éstos se pueden consumir solos, pero se prefiere la combinación con la prednisona en dosis de 1 mg por kg por día, o dosis equivalente de otros corticosteroides. La mejoría usualmente ocurre dentro de las 72 horas de iniciado el tratamiento; entonces los corticosteroides se retiran en un período de 2 o 3 semanas. El antihistamínico se continúa por un tiempo más largo y se suspenderá poco a poco. Los dolores osteomioarticulares se tratan con paracetamol, indometacina o ácido acetilsalicílico. 57 7 ASPECTOS INMUNOLÓGICOS DEL TRASPLANTE DE ÓRGANOS El trasplante de órganos constituye uno de los mayores logros en la historia de la medicina. Esta apasionante aventura científica desarrollada a lo largo del siglo XX, fue posible gracias al avance alcanzado en las distintas disciplinas de la medicina, la cirugía y la biología. Hoy en día el trasplante es una opción terapéutica que permite mantener con vida a muchos pacientes. Las posibilidades de éxito de un trasplante guardan relación directa con el tipo de injerto del que se trate. Cuando un órgano es cambiado de posición dentro de un mismo individuo, se dice que se ha realizado un autoinjerto. Si el trasplante se realiza entre individuos genéticamente iguales (gemelos univitelinos, cepas puras), se dice que se trata de un isoinjerto. Cuando la operación se efectúa entre individuos de la misma especie pero con diferente constitución genética, se le denomina aloinjerto, mientras que si se realiza entre individuos de diferentes especies, se le llama xenoinjerto. Si se hace un autoinjerto o un isoinjerto, éste resulta bien tolerado por el receptor; esto no ocurre con el aloinjerto, que en la mayoría de los casos es rechazado, y mucho menos con el xenoinjerto, que siempre lo es. De los diferentes tipos de injertos, el que más importancia tiene por su mayor utilización, es el aloinjerto, y a él se hará referencia cada vez que se emplee el término injerto en el resto de este capítulo. Rechazo de un aloinjerto El trasplante de órganos y tejidos entre individuos de una misma especie o de especies diferentes, constituye una violación de las leyes biológicas, pues a excepción de los gemelos homocigotos, cada individuo posee características antigénicas diferentes. 58 Tal proceder desencadena una serie de mecanismos específicos e inespecíficos encaminados a eliminar ese cuerpo extraño que para el organismo del receptor es el injerto. Como se ha expresado en capítulos anteriores, es el sistema inmunológico el responsable de reconocer lo ajeno en el contexto de lo propio y esta función, tan beneficiosa cuando se trata de luchar contra las bacterias y otros agentes patógenos, resulta el principal obstáculo en la realización de aloinjertos exitosos. Numerosos estudios experimentales ponen en evidencia la participación fundamental del sistema inmunológico en la reacción de rechazo; y en el humano, el estudio del trasplante renal ha permitido verificar los trabajos experimentales realizados en ratas. Sobre la base de estas investigaciones se han identificado los denominados antígenos de trasplante, responsables de la estimulación de la respuesta inmune. Antígenos de trasplante El sistema ABO constituye el sistema menor de compatibilidad. Existen anticuerpos naturales contra los antígenos de este sistema, responsables de que las transfusiones de sangre incompatibles sean rechazadas rápida y bruscamente, al igual que pueden serlo los trasplantes de órganos ABO incompatibles. Los antígenos de trasplante, llamados fuertes o dominantes, constituyen el sistema principal de histocompatibilidad y por haberse estudiado en los leucocitos se le denomina HLA (human leucocyte antigens). Este sistema dota a cada individuo de una personalidad antigénica propia. Estos antígenos están codificados por genes que se localizan en el brazo corto del 6to par de cromosomas y están repartidos en regiones cromosomales o loci (plural del latín locus). A éstos se les denomina locus A, B y C (antígenos de clase I, expresados en la superficie de todas las células nucleadas del organismo) y DR, DP y DQ (antígenos clase II, se encuentran restringidos a las células del sistema inmune, como son los linfocitos B y los monocitos). Los antígenos codificados por el locus C no tienen importancia para el trasplante, mientras que los de los locus DR y B (y algo menos A) son los más importantes. Los genes que codifican a estos antígenos se heredan en bloque o haplotipos. De los dos haplotipos de que consta un individuo, uno es heredado de la madre y otro del padre. De esta manera, entre los hijos de los mismos padres existe un 25 % de probabilidades de que dos sean iguales para estos antígenos (HLA idénticos), un 25 % de que sean completamente distintos y un 50 % de haplotipos idénticos, es decir, iguales para la mitad de estos antígenos. En el trasplante de órganos en general se pueden postular tres leyes: 1. Compatibilidad ABO. 2. Compatibilidad entre donante y receptor para los antígenos HLA (A, B y DR). 3. Ausencia de anticuerpos anti HLA preformados en el suero del paciente, dirigidos contra antígenos del donante. Mecanismos y tipos de rechazo El futuro de los tejidos y órganos trasplantados depende de numerosos factores, pero la respuesta del receptor a los antígenos del tejido trasplantado constituye el factor central. El estudio de la reacción de rechazo del injerto renal ha completado las investigaciones experimentales llevadas a cabo con los injertos de piel y de tumores sólidos. El rechazo es una reacción inmunológica y está mediada por mecanismos celulares y humorales, es decir, que en la reacción de rechazo participan la inmunidad celular y la mediada por anticuerpos. La participación mayor o menor de cada una de ellas depende de la existencia o no de la sensibilización previa y el tiempo de evolución del injerto. Durante toda la evolución del trasplante han existido diferentes clasificaciones del rechazo. El advenimiento de nuevas drogas inmunosupresoras, como por ejemplo la ciclosporina, con propiedades nefrotóxicas cuando se utiliza en altas dosis, han complicado la interpretación histológica de éste. El diagnóstico exacto de rechazo es esencial, no sólo para mantener la función del injerto con un tratamiento adecuado, sino también para comparar los resultados clínicos de las distintas modalidades de tratamiento; esto ha hecho que los criterios histológicos utilizados por diferentes centros se hayan estandarizados. En 1993 en Banff, Canadá, se reunieron nefrólogos, patólogos y cirujanos, y surgió una nueva clasificación: clasificación de Banff: grado I: Histología normal. grado II: Rechazo hiperagudo. grado III: Cambios limítrofes. grado IV: Rechazo agudo. grado V: Nefropatía crónica del injerto. grado VI: Otros cambios. El rechazo hiperagudo ocurre dentro de las primeras 72 horas que siguen al trasplante y se debe a la existencia de anticuerpos preformados contra el órgano injertado. Desde el punto de vista histológico se caracteriza por la presencia de microtrombos en las arteriolas y glomérulos, así como por la infiltración por polinucleares. Para el rechazo agudo el esquema de Banff enfatiza la existencia de tubulitis y arteritis de la íntima como criterios principales. La diferencia entre cambios limítrofes y rechazo agudo está basada fundamentalmente en el número de linfocitos por sección tubular y la extensión del infiltrado intersticial; la arteritis de la íntima no está presente. Las lesiones vasculares y glomerulares ayudan a definir el tipo de nefropatía crónica y la presencia de fibrosis arterial oclusiva orienta hacia el diagnóstico de rechazo crónico. Supervivencia de los aloinjertos Los factores que influyen en la supervivencia de un injerto son: • Experiencia del centro o grupo de trasplante. • Tipaje HLA. • Tratamiento inmunosupresor. 59 • Diagnóstico y tratamiento precoz del rechazo. • Uso de antibióticos potentes. Está demostrado que una mayor identidad de los antígenos del sistema HLA entre donante y receptor, se acompaña de una mayor supervivencia del injerto a largo plazo. Los antígenos más importantes, como ya se expresó, son los de los locus B y DR. El efecto de las transfusiones sanguíneas previas al injerto ha sido un tema muy discutido durante muchos años y se ha señalado que el no administrarlas ejerce un efecto negativo sobre la vida del injerto; sin embargo, con el surgimiento de potentes drogas inmunosupresoras, su beneficio ha sido revalorado, aunque su uso ha disminuido por temor a la trasmisión de enfermedades virales, como hepatitis, SIDA, etc. Un elevado porcentaje de pacientes transfundidos desarrollan anticuerpos anti HLA; esto ha hecho que las transfusiones de sangre sean consideradas como un procedimiento evaluativo a la hora de seleccionar a los receptores, que pone en evidencia la existencia o no en éstos de una determinada capacidad de respuesta inmune, es decir, es un proceso de selección que le permitió a Terasaki dividir a los receptores en dos grupos: a) Grupo I o respondedores: constituido por personas que producen títulos muy altos de anticuerpos citotóxicos y por tanto, rechazan el injerto. b) Grupo II o no respondedores, el cual incluye a personas que a pesar de ser politransfundidas producen anticuerpos en cuantía inferior; la mayor parte de ellos se denominan de “facilitación”, pues bloquean las determinantes antigénicas, no permiten la acción de los anticuerpos citotóxicos y toleran bien el injerto. La azatioprina y los esteroides constituyeron los pilares sobre los cuales descansó el tratamiento inmunosupresor del trasplante. En la actualidad se cuenta con un gran número de medicamentos capaces de bloquear la respuesta inmune en algunos de sus escalones, y de prolongar la supervivencia del injerto; entre ellos tenemos: la ciclosporina, rapamicina, micofenolato mofetil, anticuerpos monoclonales, globulina antilinfocítica, etc. 60 Los diferentes centros de trasplante de órganos han escogido sus propias combinaciones y se han creado así diferentes esquemas de tratamiento. Aspectos clínicos del trasplante de órganos La dificultad en la obtención de los donantes constituye sin lugar a dudas una de las limitantes clínicas no inmunológicas del trasplante de órganos. Los de donante cadáver son los más utilizados, aunque en el caso del trasplante renal la posibilidad de emplear donantes vivos (familiares del receptor) aumenta la supervivencia del injerto. Actualmente la demanda de órganos para trasplantes crece por año, sin embargo, el número de órganos donados se ha estabilizado y en algunos lugares, incluso ha disminuido; esto ha obligado a los científicos a investigar sobre la utilización de órganos procedentes de animales para trasplantar a humanos (xenotrasplante). Sin embargo, el trasplante de órganos vascularizados entre animales que son genéticamente diferentes produce un rechazo hiperagudo. Esta agresiva y fulminante forma de rechazo no puede ser modificada por los medicamentos inmunosupresores disponibles, por lo que se requiere de técnicas más complejas. Existen aloinjertos que por tener características especiales son poco rechazados, aun sin inmunosupresión ; tal es el caso de los trasplantes de córnea y de cartílago. El renal es el más común, decenas de miles de pacientes han recibido un injerto renal en el mundo. La posibilidad de utilizar un solo riñón para cada receptor, el hecho de que la insuficiencia renal crónica produce cierta inmunodeficiencia y la posibilidad de los donantes vivos, así como la de sustituir la función del órgano durante una crisis de rechazo, ha hecho posible que el trasplante de riñón se convierta prácticamente en el tratamiento de elección de la insuficiencia renal crónica. Los injertos de corazón, hígado, pulmón y páncreas han recibido un gran impulso en la actualidad. Los de médula ósea requieren de una marcada compatibilidad del sistema HLA, por lo que se prefiere a los hermanos del paciente como donantes. La posibilidad de una reacción del injerto contra el receptor es un hecho que hay que tener en consideración cuando se realiza este tipo de trasplante. Otros aspectos biológicos importantes del sistema principal de histocompatibilidad El sistema principal de histocompatibilidad se ha utilizado también como marcador genético en el estudio de poblaciones y como prueba de identificación en casos de paternidad dudosa. Por otro lado, se ha demostrado que un gran número de enferme- dades se encuentran relacionadas con antígenos del sistema HLA. En resumen, este sistema no sólo es indispensable para la realización de los injertos, sino que cada día parece ganar más relevancia en el estudio e interpretación de las distintas enfermedades que tienen como denominador común una alteración de la respuesta inmune. 61 BIBLIOGRAFÍA 1. ADELMAN, D. C. and A. TERR: “Allergic disease”, en L. M. Tierney, S. J. McPhee and M. A. Papadakis, Current Medical Diagnosis and Treatment, 35 ed., Stamford CT, Appleton and Lange, 1996; 710-18. 2. _________: “Immunoglobulins and antibodies. Cellular immunity. Autoimmunity”, en L. M. Tierney, S. J. McPhee and M. A. Papadakis, Current Medical Diagnosis and Treatment, 35 ed., Stamford CT, Appleton and Lange, 1996; 694-703. 3. _________: “Allergic and immunological disorders”, en L. M. Tierney, S. J. McPhee and M. A. Papadakis, Current Medical Diagnosis and Treatment, 35 ed., Stamford CT, Appleton and Lage, 1996; 710-19. 4. ALISTAIR, J., J. WOOD: “Reacciones adversas a los fármacos”, en Harrison, Principios de Medicina Interna, 13 ed., t. 1, Madrid, Interamericana, McGraw-Hill, Nueva York, 1994; 473-81. 5. AUSTERN, K. F.: “Enfermedades por hipersensibilidad de tipo inmediato”, en Harrison, Principios de Medicina Interna, 13 ed., t. 2, Interamericana, McGraw-Hill, Nueva York, 1994; 1874-84. 6. DESHAZO, R. D.: “Anafilaxia”, en Current Therapy, 50 ed., WB Saunders, Philadelphia, USA, 1998; 740. 62 7. ————: “Enfermedad del suero”, en Current Therapy, 50. ed. WB Saunders, Philadelphia, USA, 1998; 742. 8. DIASIO, R. 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Segunda Parte ENFERMEDADES DE LAS ARTICULACIONES Y DEL COLÁGENO 8 ASPECTOS GENERALES DE LAS ARTROPATÍAS Las articulaciones tienen dos funciones básicas: promover el movimiento y estabilizar el cuerpo para que aquél sea eficiente y económico. Los músculos realizan el movimiento y la cápsula articular, los ligamentos, los tendones y los músculos fijadores o tonígenos, hacen estable el resto del cuerpo humano. Algunas articulaciones (tobillos, rodillas, caderas, sacroilíacas, etc.) soportan el peso del cuerpo, lo que representa una sobrecarga funcional más para ellas. Se conocen tres tipos de articulaciones: 1. Diartrosis o articulaciones verdaderas: son muy móviles, como el codo, la rodilla y las interfalángicas. 2. Sinartrosis: son inmóviles, como la de los huesos del cráneo. 3. Anfiartrosis: son semimóviles; algunas no tienen cartílago articular, como la articulación tibioperonea, pero otras sí, como la sínfisis pubiana y los discos intervertebrales. Recordemos sucintamente la anatomía y la fisiología de las diartrosis, por ser las más importantes según los objetivos de este libro. Las articulaciones verdaderas o diartrosis están formadas por dos o más huesos, con un cartílago articular más o menos importante íntimamente ligado a los extremos de éstos, los que se mantienen unidos por una cápsula articular reforzada en determinados lugares por ligamentos, según la articulación de que se trate. La superficie interna de la cápsula está recubierta por la membrana sinovial, serosa, que secreta un líquido viscoso llamado sinovia. En algunas articulaciones existen unas formaciones denominadas bursas (o bolsas), que en forma de cojinetes se interponen entre las estructuras capsuloligamentosas y los tendones que atraviesan la articulación. Las bursas están tapizadas por una membrana serosa y contienen un líquido idéntico al sinovial. El cartílago articular es elástico y amortigua los impactos que reciben las superficies articulares. No contiene vasos nutricios ni nervios y alcanza su máximo espesor en los puntos de más presión. En la periferia se continúa con la membrana sinovial y en el interior, con el hueso. Histológicamente está constituido por células (condrocitos) inmersas en la sustancia fundamental, a la que atraviesan una serie de fibrillas que tienen dirección perpendicular a la superficie al insertarse en el hueso, pero paralela a ella en el seno de la sustancia fundamental. Esta sustancia es un condromucoide de proteínas y ácido condrointinsulfúrico; este último es el resultado de la combinación de dos moléculas de galactosamina y una de ácido glucurónico. El cartílago funciona como un cojinete amortiguador y a medida que envejece pierde agua y se vuelve menos elástico y, por lo tanto, más frágil. Su estrecha relación con el hueso lo hace participar en los procesos patológicos de éste. Se nutre de la diáfisis ósea y sobre todo de la sinovia articular. La cápsula articular está formada por tejido conectivo rico en colágeno. En ciertos lugares se refuerza con ligamentos resistentes pero poco elásticos, por lo cual puede romperse. Su cara interna está tapizada por la membrana sinovial, que se refleja a nivel de la inserción de la cápsula en el hueso y tapiza los cartílagos; así se forman los fondos de sacos sinoviales. Esta membrana reviste también los tendones intrarticulares. La membrana sinovial forma vellosidades en su superficie, las cuales en estado patológico constituyen la base del pannus articular. Es rica en vasos sanguíneos y linfáticos y en nervios, y tiene capacidad reparadora, por lo cual puede recuperarse de las lesiones, y de manera importante, en la artritis. Las células sinoviales tienen aspecto epitelioide, pero son 65 células diferenciadas del tejido conjuntivo. A través del lecho sinovial se difunde el líquido sinovial, que es un dializado de plasma con gran cantidad de mucina, la que le confiere viscosidad y a lo que se debe su función lubricante. Síntomas y signos de las artropatías Dolor: Es un síntoma muy frecuente que se localiza con relativa facilidad y suele irradiarse a lo largo de uno de los miembros que componen la articulación. El dolor articular es de dos tipos, mecánico e inflamatorio. El primero se desencadena al entrar en función la articulación y desaparece con el reposo, como en la artropatía traumática. El segundo persiste aun con el reposo, se intensifica durante la noche o al despertar por la mañana y se atenúa con el movimiento. Impotencia funcional. Síntoma importante y frecuente, generalmente acompañante del dolor, pero que puede producirse por déficit muscular (trastornos tróficos reflejos, miositis de vecindad), obstáculo mecánico (osteofitos marginales), etc. Signos inflamatorios. Al igual que en otras estructuras, la inflamación articular se identifica por los síntomas y signos cardinales: dolor, calor, rubor y tumefacción. Las características del dolor ya fueron explicadas. La rubicundez regional se debe a dilatación vascular. Este mismo mecanismo explica el calor o aumento de la temperatura. La tumefacción es el aumento de volumen circunscrito, producido por edema inflamatorio y derrame sinovial. Deformidades. Son muy frecuentes en la patología articular. Son agudas y pasajeras (hemartrosis, derrame sinovial) o crónicas y permanentes (engrosamiento e hipertrofias sinoviales, subluxaciones). Las deformaciones dependen de retracciones ligamentosas o tendinosas, que crean una actitud viciosa permanente (pie varoequino). Limitaciones de los movimientos. Los movimientos deben ser explorados y comparados con los de la articulación simétrica. Siempre se explorará el movimiento activo y el pasivo. Ambos tienen generalmente la misma limitación, excepto en los casos de dolor y de ruptura, en los que la motilidad activa está más reducida. Trastornos tróficos: Los músculos vecinos a una articulación enferma tienen tendencia a atrofiarse, 66 sea por desuso o por afección muscular inflamatoria de vecindad. Todas las articulaciones deben ser sistemática y cuidadosamente exploradas. Cuando se hace, cada una se coloca en la postura que menos dolor y espasmo provoque. La deformidad que se observe puede ser causada por inflamación, subluxación, contractura o anquilosis. El contorno articular se examina teniendo en mente el conocimiento previo de la localización de la cápsula articular. Es muy importante el color de la piel y el estado de ésta sobre la articulación. La palpación debe ser muy delicada para determinar el dolor en la piel, músculos, bursas, tendones, ligamentos, almohadillas adiposas y cápsula articular. Normalmente la membrana sinovial no es palpable; cuando está engrosada se siente “pastosa”, con la consistencia del fango blando en las partes blandas articulares. En caso de derrame sinovial, hermatrosis o cualquier acumulación líquida, se busca la fluctuación comprimiendo con una mano un lado de la articulación para percibir con la otra, colocada en el lado opuesto, la onda que se genera. Es necesario precisar el grado de limitación del movimiento articular y tratar de determinar si es por espasmo muscular, fibrosis (por cuerpos sólidos extraños en la cavidad) o anquilosis ósea. Debe buscarse la presencia o ausencia de crepitaciones articulares. Clasificación de las artropatías Este aspecto de las enfermedades articulares es muy difícil, por la diversidad de enfoques que existen según los autores. A continuación se expone un bosquejo que sirve como orientación clínica al momento de abordar un enfermo con síntomas articulares. 1. Trastornos del tejido conectivo de base inmunológica (enfermedades del colágeno). a. Fiebre reumática b. Artritis reumatoidea c. Lupus eritematoso diseminado d. Esclerodermia e. Dermatomiositis f. Poliarteritis nudosa g. Púrpura trombocitopénica trombótica h. Síndrome de Sjögren i. Enfermedad mixta del tejido conectivo 2. Artritis asociadas a espondilitis. a. Espondilitis anquilopoyética b. Síndrome de Reiter c. Artritis psoriásica d. Artritis asociada a enfermedad crónica inflamatoria intestinal e. Enfermedad de Whipple f. Espondiloartropatía seronegativa asociada al SIDA 3. Artritis infecciosas. a. Gonocócica b. Estafilocócica c. Salmonelósica d. Tuberculosa e. Brucelósica f. Posrubéola g. Hepatitis viral (por virus B) 4. Enfermedad degenerativa articular o artrosis. 5. Artropatías traumáticas. 6. Artropatías endocrinometabólicas. a. Gota b. Seudogota c. Ocronosis d. Acropaquia e. Acromegalia f. Hiperparatiroidismo g. Enfermedad de Wilson h. Hemocromatosis 7. Artropatías neurógenas (articulación de Charcot). a. Neuropatía diabética b. Tabes dorsal c. Siringomielia d. Mielomeningocele 8. Artropatías asociadas a enfermedades del sistema hemolinfopoyético. a. Hemoglobinopatías b. Hemofilia c. Agammaglobulinemia 9. Artropatías asociadas a reacciones alérgicas. a. Enfermedad del suero b. Púrpura de Schönlein-Henoch 10. Otras. a. Reumatismo palindrómico b. Eritema nudoso c. Eritema multiforme d. Osteoartropatía pulmonar hipertrófica e. Sinovitis vellosa pigmentada f. Síndrome hombro-mano 11. Tumores articulares. a. Sinoviomas b. Tumores óseos yuxtarticulares c. Metástasis d. Mieloma múltiple e. Leucemias y linfomas f. Osteocondromatosis Consideraciones diagnósticas en las artropatías Al establecerse el diagnóstico de una afección articular, es útil considerar dos grandes variedades atendiendo a la base histopatológica de las artropatías: las inflamatorias y las no inflamatorias, pues tienen traducción clínica y del líquido sinovial totalmente distintas. Las artropatías inflamatorias son las artritis, de muy frecuente observación en la práctica y de causa múltiple. Pueden ser agudas o crónicas. En las artritis agudas son muy intensos los signos inflamatorios y frecuente el derrame articular; este último se instala en el curso de pocas horas o días. Las que más se presentan en la práctica diaria son la fiebre reumática, la artritis infecciosa y la artritis gotosa. Es posible que a la artritis aguda sigan las crónicas y a su vez, la evolución de éstas produzca un brote inflamatorio agudo. La más frecuente de ellas es la poliartritis crónica progresiva o artritis reumatoidea, que por lo general afecta, al comienzo, a las pequeñas articulaciones de manera simétrica; otra variedad es la tuberculosa, de observación infrecuente en nuestros días. La deformidad o tumefacción articular de las artritis crónicas obedece más a proliferación sinovial, subluxaciones, formaciones patológicas, etc., que a edema inflamatorio o derrame sinovial. El diagnóstico de una artritis se enfoca también considerando ésta desde el punto de vista de la magnitud de la articulación dañada, pues las diartrosis pueden ser grandes, como la rodilla, el tobillo, la cadera, el hombro, etc., y pequeñas, como las articulaciones interfalángicas, metacarpofalángicas, etc. El reumatismo articular agudo o fiebre reumática, la hemartrosis hemofílica, la artritis infecciosa piógena y otras artropatías, afectan generalmente a las grandes articulaciones, al menos al inicio de la enfermedad. La forma de afectación de las articulaciones de la mano posee valor diagnóstico importante; así, las articulaciones metacarpofalángicas son respetadas 67 por la artrosis, las articulaciones interfalángicas distales se afectan característicamente por la artrosis y la artritis psoriásica, mientras que la artritis reumotoidea ataca a las articulaciones interfalángicas proximales. En el síndrome de Reiter se producen cambios sinoviales, periarticulares y periósticos en algunas articulaciones interfalángicas distales, proximales y metacarpofalángicas de manera asimétrica. La gota también toma las articulaciones interfalángicas distales de forma asimétrica, y ocurren depósitos periarticulares tofáceos, algunos de los cuales pueden ser vistos debajo de la piel como manchas de color carmelita pálido. La osteoartropatía pulmonar hipertrófica incluye los dedos en palillo de tambor y el dolor a la presión en la porción distal del radio y del cúbito por la periostitis de éstos. El comienzo hiperagudo de una artritis monoarticular es propio de la gota, la seudogota y el reumatismo palindrómico. Además de la artritis, también producen dolor y aumento de volumen de las articulaciones, la hemartrosis, hemofílica o no, la hidrartrosis, las fracturas óseas y la rasgadura o ruptura del cartílago articular. Algunas artritis agudas son principalmente monoarticulares, por ejemplo, la artritis infecciosa supurada, la gota (en estadios tempranos) y la seudogota. También ciertas artritis crónicas tienden a ser monoarticulares, tales son la artritis tuberculosa y la artritis de la sífilis terciaria (gomosa). Existen variedades de artritis migratorias y es la fiebre reumática el prototipo de ellas. También la artritis gonocócica en sus primeros días o semanas es muy semejante a la fiebre reumática, por su carácter migratorio. Otras veces, el cuadro clínico es semejante al de la artritis reumatoidea. Cuando es supurada, generalmente afecta a una sola articulación y el líquido sinovial debe cultivarse en medios especiales para detectar el gonococo. La tenosinovitis de las manos, muñecas y pies es más común en la artritis gonocócica que en cualquier artropatía. Estudios diagnósticos Los exámenes de laboratorio son útiles para el diagnóstico de cada tipo específico de artropatía. La aceleración de la eritrosedimentación y el aumento de la proteína C reactiva, son típicos de las artropatías inflamatorias. Los niveles sanguíneos de ácido úrico están elevados en la gota y en la terapéutica con dosis bajas de aspirina, diuréticos y alcohol. La prueba 68 del látex es positiva en un alto porcentaje de los enfermos de artritis reumatoidea, pero suele ser positiva igualmente en la cirrosis, sarcoidosis, endocarditis infecciosa subaguda, tuberculosis y algunas colagenosis. Los anticuerpos antinucleares son a veces positivos en la artritis reumatoidea, síndrome de Sjögren, esclerodermia, lupus eritematoso diseminado y otras enfermedades. Si la sospecha de lupus es muy fuerte, la determinación de anticuerpos anti ADN de doble cadena, anti Sm, antirribonucleoproteína y los niveles de complemento sérico, serán muy útiles para el diagnóstico. La creatinfosfoquinasa sérica y la transaminasa glutámico oxalacética se elevan en la miositis. Los exámenes radiológicos son muy útiles para el estudio de síntomas localizados mal definidos, pues detectan tumores primitivos, metastásicos, osteomielitis, infartos óseos, calcificaciones periarticulares y otros cambios de tejidos profundos. El estrechamiento del espacio articular, erosiones y quistes son típicos de la artritis reumatoidea crónica, pero pueden observarse en la gota y en la artrosis. La TAC y la RMN se usan para aclarar imágenes complejas no bien definidas en los rayos X. Otros estudios útiles en pacientes seleccionados son la biopsia sinovial quirúrgica o por aspiración con aguja, el ultrasonido, la artroscopia, el gammagrama o scanning óseo y de médula ósea, la electromiografía, la velocidad de la conducción nerviosa, la termografía y la biopsia de músculo y hueso. El estudio del líquido sinovial brinda importantes datos de orientación diagnóstica: el líquido normal es de color claro, transparente y de una viscosidad alta; tiene una cifra de leucocitos inferior a 200 por mm3 con menos de 25 % de neutrófilos y su contenido en glucosa es similar al de la sangre extraída al mismo tiempo que el líquido sinovial. El líquido de las artropatías no inflamatorias tiene un color amarillo transparente y una viscosidad alta. El número de celulas es inferior a 2 000 por mm3 con menos de un 25 % de neutrófilos y la cantidad de glucosa es similar a la de la sangre extraída al mismo tiempo que el líquido sinovial. En las artropatías inflamatorias el líquido tiene un color amarillo translúcido y una viscosidad baja. La cifra de leucocitos oscila entre 2 000 y 100 000 por mm3 con más de 50 % de neutrófilos. Su contenido en glucosa es inferior en 25 mg o menos al de la sangre obtenida al mismo tiempo que el líquido sinovial. El color del líquido de la artritis piógena varía según el germen y el tiempo de evolución de la enfermedad; es opaco y por lo general poco viscoso. La cifra de leucocitos sobrepasa los 100 000 por mm3, con una proporción de neutrófilos superior a 75 %, y la de glucosa es inferior a la de la sangre extraída al mismo tiempo, en más de 25 mg. El cultivo microbiológico frecuentemente es positivo. En los capítulos que siguen se describen la artritis reumatoidea (aunque es una colagenosis, predominan en ella y tienen características propias las manifestaciones articulares), la artritis infecciosa, la enfermedad degenerativa articular, la gota, las artropatías reaccionales y las enfermedades del colágeno. En otras partes de esta obra se describen la fiebre reumática, la colitis ulcerativa, etc., y se exponen las características esenciales de la afección. 69 9 INFLAMACIÓN El médico clínico se enfrenta diariamente a numerosos ejemplos de inflamación en sus pacientes y que tienen muy diversas causas. Esto se pone de manifiesto, unas veces a través de la constatación directa de los signos clásicos inflamatorios, como sucede en la afectación de estructuras superficiales, tales como articulaciones y piel, y en otras ocasiones, mediante síntomas indirectos que traducen inflamación de órganos y tejidos profundos, como hígado, pulmón, etc. Una definición exacta de la respuesta inflamatoria que abarque los muchos fenómenos que la causan, sería extensa y controvertida. Teniendo en cuenta esta característica y siguiendo conceptos básicos, se puede decir que la inflamación es una reacción del tejido conjuntivo vivo y vascularizado ante una agresión. Existen otros mecanismos de defensa aislados que están presentes en los organismos vivos carentes de sistema vascular y que se conservan en el humano, como son: la fagocitosis del agente nocivo, el englobamiento de irritantes por células especializadas y otros, pero éstos no constituyen, como tal, el fenómeno inflamatorio. Tampoco se enmarcan en este concepto las respuestas de los epitelios y parénquimas, que se limitan a dos formas principales: la degeneración y la hiperplasia. Por último, vale la pena resaltar, que para que se produzca la respuesta inflamatoria es imprescindible la presencia de los vasos sanguíneos, por lo que las estructuras normalmente no vascularizadas, tales como el cartílago interarticular y la córnea, no pueden inflamarse sin vascularización previa. La inflamación está en íntima relación con el mecanismo de reparación. Es una realidad que, mediante el proceso inflamatorio, el organismo humano se defiende de las agresiones, pues se produce una verdadera batalla no exenta de causar daños a las propias estructuras del huésped, por lo que des- 70 de el comienzo de ésta y, sobre todo una vez terminada la respuesta aguda, se ponen en marcha una serie de complejos procesos que, en lo posible, tratarán de restituir el tejido dañado. Debe entonces quedar perfectamente aclarado que la inflamación es, primero y en esencia, una reacción de defensa. Habría que preguntarse entonces por qué ante estas circunstancias nos empeñamos en combatirla con una amplia gama terapéutica y a través de diversos procedimientos. La respuesta es, como ya se dijo, que el propio mecanismo inflamatorio es capaz de dañar al huésped y convertirse en una reacción peligrosa. Por ejemplo, el exudado presente en la zona inflamada es un elemento de extraordinaria importancia para combatir una infección bacteriana, pero se convertiría a su vez, en un factor agresor muy peligroso en algunas estructuras anatómicas como la laringe, y por otra parte, en enfermedades como la artritis reumatoidea, carece de función útil. Otro ejemplo que debe tenerse en cuenta lo constituyen las respuestas inflamatorias autoinmunes, que pueden llevar a una severa agresión de los tejidos afectados y donde los mecanismos de reparación originan cicatrices y fibrosis deformantes que limitan la movilidad de diversas estructuras o dificultan la función de diferentes órganos, como ocurre en las colagenopatías y otras enfermedades autoinmunes. Por último, las reacciones inflamatorias agudas son la base de la respuesta anafiláctica ante las picaduras de insectos y algunos fármacos. Hunter, en 1793, estableció que la inflamación no era una enfermedad sino una reacción inespecífica ante una agresión. Por lo tanto, es posible considerarla, con algunas particularidades distintas en cada caso, como una respuesta estereotipada desde el punto de vista morfológico, con características muy similares para cualquier agente etiológico. En los momentos inmediatos a la acción de un agente agresor, se produce una respuesta vascular con salida de células y líquido del espacio intravascular hacia la zona lesionada. Este acontecimiento es denominado inflamación aguda y continuará hasta que el agente agresor sea eliminado y los mecanismos de reparación actúen y resuelvan los daños ocasionados. Si el agente causal de la agresión no es suprimido, se perpetúa el mecanismo inflamatorio y adopta características más definidas, según la causa y el tejido dañado. Este proceso, prolongado en el tiempo, donde concomitan la respuesta inflamatoria y los mecanismos de reparación, se conoce con el nombre de inflamación crónica, y en algunos casos aparece desde el principio con características distintivas. Causas de la inflamación La inflamación se produce como respuesta a los agentes agresivos que se conocen y de hecho es posible afirmar que, todo agente que sea capaz de producir lesión celular puede desencadenar el mecanismo inflamatorio. Agentes desencadenantes clásicos son: I. Exógenos. a. Físicos (traumatismos, heridas, cambios térmicos, etc.). b. Químicos (ácidos, alcoholes, fenoles, etc.). c. Radiaciones (luz ultravioleta y radiaciones ionizantes). d. Microrganismos (bacterias, virus, hongos, etcétera). II. Endógenos. a. Reacciones inmunológicas alteradas (reacciones de hipersensibilidad y autoinmunidad). b. Privación del aporte sanguíneo (isquemia, tejido infartado, etc.). c. Líquidos orgánicos escapados de su lugar de origen (bilis, orina, sangre y líquido sinovial). d. Neoplasias. INFLAMACIÓN AGUDA Como se explicó antes, la presencia de una agresión con independencia de su causa, originará un mecanismo de defensa conocido como inflamación aguda. Este proceso es de duración relativamente corta, se mantiene desde algunos minutos hasta pocos días y se caracteriza, en sentido general, por la producción de edema debido a la exudación de líquidos y proteínas plasmáticas y la emigración de leucocitos, sobre todo, neutrófilos. La forma clínica de la respuesta inflamatoria aguda pasa por dos fases consecutivas: 1. Respuesta vascular. 2. Respuesta leucocitaria. a. Respuesta leucocitaria primaria. b. Respuesta leucocitaria tardía. Respuesta vascular Los fenómenos que sucesivamente acontecen en el tejido conjuntivo vascularizado ante la presencia de un agente lesional inflamatorio, se basan en la interacción entre diferentes agentes químicos, tanto procedentes del propio foco inflamatorio, como presentes en el plasma, y de la expresión de diversas moléculas de membrana. Los mecanismos neurogénicos parecen mediar sólo en las fases muy iniciales de la inflamación (vasoconstricción). La primera respuesta vascular durante el mecanismo inflamatorio se caracteriza por una vasoconstricción pasajera de arteriolas. De inmediato se produce vasodilatación (Fig 9.1), que afecta inicialmente a las arteriolas, seguida de una apertura de los esfínteres precapilares, lo que propicia un incremento del flujo sanguíneo a través de los sistemas antes establecidos y de la apertura de nuevos lechos capilares, que ocasiona la hiperemia. La hiperemia condicionará un aumento de la presión hidrostática, responsable de la trasudación inicial de líquido pobre en proteínas hacia el espacio extravascular. Este fenómeno se asocia a un aumento de la permeabilidad capilar y de las vénulas, ocasionado por las sustancias que participan en la respuesta inflamatoria y se produce un exudado rico en proteínas, característico de esta fase de la inflamación. La capa endotelial, normalmente impermeable, es afectada durante el proceso inflamatorio y es entonces atravesada por líquido y proteínas. Este proceso se ha tratado de explicar a través de los siguientes mecanismos. 1. Contracción de las células endoteliales, que amplían las hendiduras intercelulares. 2. Retracción de las uniones intercelulares endoteliales. 71 Normal Flujo de líquidos Arteria. Esfínter precapilar Vénula Lecho capilar Inflamación Dilatación arterial Apertura del esfínter precapilar Salida de líquidos y proteínas al espacio extravascular Dilatación de las vénulas Expansión del lecho capilar Fig. 9.1. Fase vascular de la inflamación aguda. 3. Lesión endotelial directa, que produce escurrimiento vascular. 4. Lesión endotelial dependiente de leucocitos activados. 5. Incremento de la transcitosis a través de una vía vesículo-vacuolar intracelular. La salida de proteínas y líquido condiciona un aumento de la viscosidad sanguínea, con enlentecimiento del flujo vascular (estasis) y alteración de la relación espacial de las células sanguíneas al situarse los eritrocitos en una posición central en el vaso sanguíneo y disponerse los leucocitos en la periferia de éste. Respuesta leucocitaria En la respuesta leucocitaria primaria o inicial, los leucocitos, fundamentalmente neutrófilos y monocitos, son empujados hacia la periferia del vaso sanguíneo, se adhieren a las paredes de éste y se deslizan a lo largo de la supeficie endotelial, fenómeno que se conoce como marginación y rodamiento leucocitario (como se verá más adelante, en este paso de la respuesta inflamatoria desempeñan un importante papel las moléculas de adhesión). A continuación, estos leucocitos abandonarán el vaso sanguíneo a través de un mecanismo activo que los llevará a atravesar las uniones intercelulares 72 endoteliales, proceso que se denomina migración (Fig. 9.2). El fenómeno de quimiotaxis lleva a los polimorfonucleares y macrófagos hacia el lugar de la lesión, los que se mueven a través de un gradiente de concentración de sustancias con participación de una serie de elementos que tienen capacidad para inducir la migración leucocitaria al interactuar con los receptores específicos en las membranas de estas células. La llegada de leucocitos al sitio de la lesión iniciará uno de los procesos más importantes de la respuesta inflamatoria, la fagocitosis. Este fenómeno implica la adhesión de los leucocitos al agente patógeno y presenta varias formas de interacción: 1. Reconocimiento de algunos elementos característicos de los agentes patógenos, como por ejemplo, componentes de la pared bacteriana. 2. Reconocimiento de determinadas proteínas del huésped, como son inmunoglobulinas, fracciones del sistema de complemento, etc., proceso que se denomina opsonización y que favorece la identificación del agente inflamatorio. 3. Ingestión inespecífica del agente causal por los polimorfonucleares. Una vez fagocitado el agente agresor, la membrana limitante de la vacuola fagocitaria se fusiona Moléculas de adhesión leucocitaria Polimorfonuclear VLA-4 Monocito MAC-1 LFA-1 Selectina (SL) Glicoproteína Sialil-Lewis (GSL) CD-34 GL y CAM-1 (GC) Selectina P (SP) PECAM-1 Selectina E (SE) (ELAM-1) ICAM-1 VCAM-1 Célula endotelial 1 2 3 (SL) (GC) CD-34 (GSL) SP SE LFA-1 MAC-1 ICAM-1 VLA-4 PECAM-1 VCAM-1 Fig. 9.2. Migración leucocitaria: 1. adhesión laxa de leucocitos con participación de moléculas de selectinas, 2. adhesión firme y rodamiento leucocitario sobre la superficie endotelial con la participación de integrinas y moléculas de la superfamilia de las inmunoglubinas, 3. diapédisis con participación de PECAM-1, molécula de la superfamilia de las inmunoglobulinas. con la membrana limitante del gránulo lisosómico; se forma así el fagolisosoma, donde se vierten enzimas lisosómicas encargadas de destruir al elemento inflamatorio. Este sistema se considera como independiente de oxígeno y no está exento de riesgo para el huésped, pues algunas de estas enzimas pueden escapar del leucocito fagocitario hacia el medio externo, ocasionar daño hístico y amplificar la respuesta inflamatoria. Otro mecanismo importante que se produce en el seno de la vacuola de fagocitosis, es la activación del complejo enzimático generador de radicales de oxígeno. Estos procesos unidos van encaminados a la destrucción total de la agresión. En una etapa más tardía de la respuesta leucocitaria, se producirá un estímulo inmunológico. Si bien los neutrófilos mueren durante el enfrentamiento con el agente agresor, no sucede así con los macrófagos. Estos últimos fragmentarán al agente inflamatorio y lo expresan en su superficie como epítopos, que se ponen en contacto con los antígenos de histocompatibilidad de clase II; se comportan entonces los macrófagos como células presentadoras de antígenos. El reconocimiento de estos epítopos por los linfocitos T, unido a todo un sistema estimulador producido por el propio macrófago, pone en marcha la respuesta inmunológica con producción de inmunoglobulinas específicas y células activadas dirigidas a neutralizar y destruir totalmente al agente lesivo. Como se planteó antes, en el proceso de marginación, rodamiemto, adhesión y transmigración de los leucocitos a través de las células endoteliales en la zona inflamada, las moléculas de adhesión leucocitaria (cuadro 9.1) ejercen un papel fundamental. Se han identificado tres grandes familias de estas moléculas: selectinas, integrinas y superfamilia de las inmunoglobulinas. Las selectinas son glucoproteínas transmembranales constituidas por una sola cadena polipeptídica. Estas moléculas desempeñan un rol principal en las primeras etapas de la adhesión de leucocitos 73 CUADRO 9.1 PRINCIPALES MOLÉCULAS DE ADHESIÓN PARTICIPANTES EN LA RESPUESTA INFLAMATORIA Molécula 1. Selectina L Familia Selectina Expresión Leucocitos 2. Selectina P Selectina Endotelio activado 3. Selectina E (ELAM-1) 4. LFA-1 5. MAC-1 6. VLA-4 7. ICAM-1 Selectina Endotelio activado Integrina Integrina Integrina Superfamilia de las inmunoglobulinas Superfamilia de las inmunoglobulinas Superfamilia de las inmunoglobulinas Leucocitos Leucocitos Leucocitos Células endotelias y otras Células endotelias y otras Células endotelias y otras 8. VCAM-1 9. PECAM-1 polimorfonucleares, monocitos y linfocitos al endotelio y plaquetas y en el proceso de rodamiento de estas células sobre la superficie endotelial. El reconocimiento de sus respectivos ligandos (receptores) se produce a través del dominio tipo lectina presente en su extremo aminoterminal (de ahí su nombre de selectina), y es dependiente de calcio. Esta familia de moléculas es responsable de la adhesión laxa y transitoria entre los leucocitos y las células endoteliales. Las principales selectinas son: selectina L, que se expresa en linfocitos, neutrófilos y monocitos e interacciona con las adhesinas GL y CAM-1 y CD-34, expresadas por las células endoteliales; la selectina E (también conocida por ELAM-1), limitada al endotelio activado por citoquinas y sus ligandos en las células sanguíneas, manifiesta oligosacáridos del grupo Lewis y Sialil-Lewis, y por último, la selectina P, presente sobre el endotelio y plaquetas, y se comporta de forma similar a la selectina E. Las selectinas, en condiciones normales, se encuentran en concentraciones muy bajas o están ausentes, y se evidencian solamente ante estímulos relacionados con el proceso inflamatorio, por lo que su acción está limitada a las zonas lesionadas del organismo. El proceso de adhesión firme y diapédesis de los polimorfonucleares y monocitos sobre las células endoteliales, se produce a través de la participación de moléculas endoteliales de adhesión de la superficie de las células leucocitarias. 74 Ligando GL y CAM-1 CD-34 Mol.SialilLewis Mol.SialilLewis ICAM-1 ICAM-1 VCAM-1 LFA-1 MAC-1 VLA-4 Función Migración de leucocitos, adhesión laxa y transitoria. Rodamiento. Reclutamiento de leucocitos. Rodamiento. Reclutamiento de leucocitos. Rodamiento. Adhesión firme de leucocitos. Adhesión firme de leucocitos. Adhesión firme de leucocitos. Adhesión firme de leucocitos. PECAM-1 Diapédesis de leucocitos al espacio extravascular. Adhesión firme de leucocitos. Las moléculas endoteliales de adhesión, incluidas en el grupo de la superfamilia de las inmunoglobulinas más importantes en el proceso inflamatorio, son: ICAM-1 (molécula 1 de adhesión intercelular) y VCAM-1 (molécula 1 de adhesión de las células vasculares). Las integrinas expresadas en la superficie leucocitaria, que funcionan como receptores para las moléculas endoteliales, son: para ICAM-1, la LFA-1 y MAC-1, mientras que VCAM-1 se une a la VLA-4. A través de la acción de estas moléculas, los leucocitos se adhieren de forma estable a la superficie endotelial del vaso sanguíneo en la zona lesionada y atraviesan ésta hacia el espacio extravascular (diapédesis). Este último paso se piensa que esté mediado por PECAM-1 (molécula 1 para la adhesión de células endoteliales a las plaquetas, también conocido por CD-31), molécula perteneciente a la superfamilia de las inmunoglobulinas. INFLAMACIÓN CRÓNICA Ante determinadas circunstancias el proceso inflamatorio persiste semanas, meses o años, como ocurre con algunas infecciones y reacciones inmunológicas que se perpetúan. En este caso se constituye la llamada inflamación crónica, con características propias que la identifican; puede ser consecutiva a una inflamación aguda que se prolonga o en algunos casos, comenzar con los elementos clásicos de la cronicidad. En cualquier situación, la inflamación activa con sus particularidades concomita con el proceso de reparación. Los mecanismos fundamentales para explicar la aparición de la inflamación crónica son los siguientes: 1. Inflamación aguda que se prolonga por persistencia del estímulo desencadenante o ataques repetidos de ésta, como ocurre en las colecistitis y pielonefritis recurrentes. 2. Comienzo insidioso de un proceso inflamatorio de baja intensidad que nunca llega a presentar los elementos típicos de la inflamación aguda, como ocurre en las infecciones persistentes por organismos intercelulares, en la tuberculosis, en la exposición prolongada a sustancias no degradables, en la silicosis, y por último, en las reacciones inmunes contra los tejidos propios, como se observa en las enfermedades autoinmunes. A diferencia de la inflamación aguda, donde la respuesta es estereotipada con predominio de polimorfonucleares y un típico carácter exudativo, en la inflamación crónica las características son más definidas según el agente etiológico, su intensidad y las propiedades del huésped. Las células que predominan en esta fase son los monocitos, macrófagos, linfocitos y células plasmáticas. Acompaña a este infiltrado celular la proliferación de fibroblastos, pequeños vasos sanguíneos y aumento del tejido conectivo, procesos morfológicos que conducen a la producción de fibrosis. Como consecuencia de la activa participación de macrófagos y linfocitos en la inflamación crónica, en este proceso cobra una mayor importancia la respuesta leucocitaria tardía explicada en la inflamación aguda, que consolida una respuesta inmunológica encaminada a enfrentar al agente etiológico y que en esta fase será, lógicamente, más prolongada. Esta interacción macrófago-linfocito está regulada por la acción de un importante número de elementos donde predominan la interleuquina 1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral alfa (FNT-α), secretados por macrófagos y que son estimuladores de los linfocitos y, por otra parte, el interferón gamma (INF-γ), liberado por los linfocitos activados, que es un estimulador de macrófagos. Las células plasmáticas son las responsables de la producción de anticuerpos contra antígenos presentes en el foco inflamatorio o contra componentes hísticos alterados. Los eosinófilos participan en el proceso de inflamación crónica en relación con infecciones parasitarias, ya que los gránulos de estas células contienen una proteína básica mayor con carga catiónica elevada de alta toxicidad para los parásitos, o en reacciones inmunológicas mediadas por IgE, como ocurre en los procesos alérgicos. Un elemento distintivo dentro de la inflamación crónica lo constituye la inflamación granulomatosa, producida por una agregación de macrófagos activados que han adquirido un aspecto de células escamosas agrandadas llamadas epitelioides. Las causas de su formación son variadas, y es la tuberculosis la más distintiva de la enfermedad granulomatosa, aunque también se ve como respuesta a otras infecciones bacterianas como la lepra, cuerpos extraños, parásitos, o de causa desconocida, como en la sarcoidosis. El sistema linfático en la inflamación Los vasos y ganglios linfáticos desempeñan un papel limpiador del espacio extravascular donde se ha producido un proceso inflamatorio. A través del flujo linfático aumentado en estos casos, drena el líquido acumulado por el edema que se forma consecutivo a los distintos fenómenos acontecidos durante la inflamación, y arrastra, además, leucocitos extravasados y desperdicios celulares. Los linfáticos también suministran antígenos y linfocitos T y B hacia los ganglios de este sistema, donde la reunión de dichos elementos provoca el inicio de una respuesta inmunológica. Así se convierten, junto al sistema mononuclear, en una línea secundaria de defensa que actúa cuando ha fallado la reacción inflamatoria local. Sin embargo, el drenaje linfático también puede tener un papel negativo al facilitar, en algunos casos, la diseminación del agente nocivo, por lo que se desarrolla una reacción inflamatoria capaz de abarcar tanto los vasos como los ganglios linfáticos. Cuando estas líneas defensivas se vuelven ineficaces para neutralizar al agente agresor, y por lo tanto, son rebasadas por éste, los organismos infecciosos pueden alcanzar el torrente circulatorio, provocar una bacteriemia y sistematizar el proceso inflamatorio. 75 Mediadores de la reacción inflamatoria Según los postulados de sir Henry Dale, en 1929, las sustancias consideradas como mediadoras de la inflamación deben reunir los siguientes requisitos: 1. Inducción de algún signo inflamatorio. 2. Liberación durante el proceso inflamatorio. 3. Reducción de su actividad con antinflamatorios conocidos. Siguiendo esta idea, los principales mediadores de la reacción inflamatoria conocidos en la actualidad, son: 1. Aminas vasoactivas. 2. Proteasas plasmáticas. 3. Lípidos bioactivos. 4. Citocinas. 5. Enzimas lisosómicas. 6. Radicales libres. La histamina se produce fundamentalmente en las células cebadas (que predominan en las áreas perivasculares) y basófilos, mientras que la serotonina se encuentra en mayores cantidades en las plaquetas. Ambas aminas se almacenan en los gránulos citoplasmáticos y se liberan ante diferentes estímulos como son: agentes físicos (traumatismos y calor), anafilotoxinas (C5a y C3a), reacciones de hipersensibilidad (participación de IgE), citocinas (IL-1 e IL-8) y neuropéptidos (sustancia P). El papel de las aminas vasoactivas en las distintas fases de la inflamación es variado, y depende de los receptores celulares específicos sobre los que actúen en cada caso, de su concentración plasmática y del grado de integridad del endotelio. En sentido general, se puede decir que estas sustancias ejercen su acción al provocar la vasodilatación inicial de la respuesta inflamatoria y favorecer, por tanto, el aumento de la permeabilidad capilar al causar contracción del endotelio y ampliación de las uniones celulares interendoteliales. Proteasas plasmáticas Aminas vasoactivas Las dos principales aminas vasoactivas liberadas durante la respuesta inflamatoria son: la histamina y la serotonina (5-hidroxitriptamina). Este sistema (Fig. 9.3) incluye tres factores estrechamente interrelacionados y vinculados todos con la activación inicial del factor Hageman (factor XII de la cascada intrínseca de la coagulación): Factor XII Factor XIIa Sistema plasmático de las cininas Precalicreína Bradicina Factor XI Sistema de la coagulación Calicreína hística Trombina Protrombina Fibrina Fibrinógeno Cininógeno de bajo PM Sistema hístico de las cininas Plasminógeno Plasmina C3a Sistema del complemento sérico C3 C3b C3a Complemento de ataque de membrana Fig. 9.3. Sistema de las proteasas plasmáticas. 76 Factor XI a Cininógeno de alto PM Procalicreína Kalidina Calicreína plasmática C5 C5b C6 C7 C8 C9 Desdoblamiento de la fibrina Fibrinopéptidos a. Sistema de la coagulación sanguínea. b. Sistema de las cininas. c. Sistema del complemento sérico. Sistema de la coagulación sanguínea El factor Hageman es una proteína plasmática sintetizada en el hígado que, en estado natural, circula en el torrente sanguíneo en su forma inactiva. Es activado de manera no específica por un gran número de agentes que se encuentran, frecuentemente, en los lugares donde se ha producido una lesión endotelial. SUSTANCIAS ACTIVADORAS DEL FACTOR HAGEMAN EN LA INFLAMACIÓN 1. Endotoxinas. 2. Colágena. 3. Elementos de la membrana basal y plaquetas activadas. 4. Cristales de ácido úrico. 5. Cristales de pirofosfato de calcio. 6. Componentes degradados del cartílago articular. 7. Otras sustancias contenidas en el líquido sinovial. La activación del factor XII desencadena una cascada proteolítica que a su vez activa a la trombina (factor II a), que por un lado desdobla al fibrinógeno para generar un coágulo de fibrina, mientras que por otro incrementa la adhesividad de los leucocitos al endotelio. Los fibrinopéptidos resultantes del desdoblamiento del fibrinógeno, aumentan la permeabilidad capilar y son quimiotácticos para los leucocitos; estas acciones son parte del proceso inflamatorio. Al unísono y como un mecanismo regulador, el propio factor XIIa activa al sistema fibrinolítico para evitar una coagulación masiva del torrente sanguíneo. En el contexto de la inflamación, el proceso de fibrinólisis también participa como un mecanismo facilitador de ésta a través del desdoblamiento del plasminógeno (proteína unida al coágulo de fibrina) en plasmina, proteasa que además de descomponer la fibrina, incrementa la permeabilidad vascular y desdobla el componente C3 del complemento para producir C3a (ver más adelante). En resumen, el sistema de la coagulación sanguínea participa directamente en el proceso inflamatorio a través del factor Hageman mediante los mecanismos siguientes: 1. Aumento de la permeabilidad vascular. 2. Incremento de la adhesividad del leucocito al endotelio. 3. Quimiotaxis de los leucocitos. 4. Desdoblamiento del componente C3 del complemento sérico. Sistema de las cininas El sistema de las cininas está formado por dos componentes fundamentales que actúan de forma conjunta: 1. Sistema plasmático: está integrado por el cininógeno de alto peso molecular y la precalicreína, dos precursores que circulan juntos en el plasma. Ante la acción del factor XIIa de la coagulación, la precalicreína se convierte en calicreína, enzima que a su vez actúa sobre el cininógeno y lo convierte en bradicinina, que es una sustancia activa. 2. Sistema hístico: está formado por el cininógeno de bajo peso molecular y la procalicreína. Su activación se produce ante la acción de la calicreína plasmática sobre la procalicreína y la convierte en calicreína hística. Esta enzima actúa sobre el cininógeno de bajo peso molecular y origina la lisilbradicinina, también conocida con el nombre de kalidina, que es la otra sustancia activa de este sistema. Los efectos fundamentales de las cininas en el proceso inflamatorio se producen debido a su acción sobre los receptores B2, lo que ocasiona resultados similares a los de las aminas vasoactivas que incluyen: a. Vasodilatación. b. Aumento de la permeabilidad vascular. c. Irritación neuronal responsable del dolor. Sistema del complemento sérico El sistema del complemento consta de una serie de proteínas presentes en el plasma de forma inactiva, que son activadas por estímulos diversos, tales como inmunocomplejos, endotoxinas, productos bacterianos, etc. Este proceso implica la activación del factor C3, elemento común a las vías clásica y alternativa del complemento, lo que produce el desdoblamiento de 77 esta molécula en dos fragmentos: C3b, que permanece unido al agente que originó su activación y C3a, que es liberado al plasma. Un gran número de células, pero fundamentalmente las fagocíticas, poseen receptores para C3b, por lo que este factor actúa como opsonina favoreciendo la fagocitosis de agentes inflamatorios. Por otro lado, esta molécula continúa la activación del complemento a través de la vía común y produce la liberación de otros factores colaterales, como el C5a y forma el complejo de ataque C5-Ca, capaz de producir la lisis de la célula extraña que inició la respuesta inflamatoria. Por su parte, los fragmentos C3a y C5a poseen capacidad anafilotóxica y degradan los mastocitos y, por ende, favorecen la liberación de aminas vasoactivas. Además, estas moléculas aumentan la adhesividad de los neutrófilos y de las células mononucleares al endotelio, actúan como quimioatractantes para dichas células y activan la vía de la hipoxigenasa del ácido araquinódico (AA) (ver más adelante). Los factores C3a y C5a también son activados por enzimas proteolíticas (hidrolasas lisosómicas y plasmina) presentes en el exudado inflamatorio y autoperpetúan la respuesta inflamatoria; la parti- cipación del sistema del complemento como amplificador de esta respuesta, se puede resumir a través de las siguientes acciones: 1. Favorecer la fagocitosis de agentes inflamatorios (opsonización). 2. Lisis directa de células extrañas mediante el complejo de ataque. 3. Favorecer la liberación de aminas vasoactivas. 4. Aumento de la adhesividad de leucocitos al endotelio. 5. Quimiotaxis de los leucocitos. 6. Activación de la vía hipoxigenasa del AA. Lípidos bioactivos En este grupo de mediadores se destacan, en primer lugar, los productos derivados del metabolismo del AA (Fig. 9.4) conocidos como eicosanoides, los cuales desempeñan un papel muy activo en el mecanismo de la respuesta inflamatoria. El AA es un ácido graso polinsaturado componente de los fosfolípidos de la membrana celular y es liberado debido a la acción de fosfolipasas celulares activadas por distintos factores, entre los que se destacan los estímulos mecánicos, físicos o químicos, o por mediadores inflamatorios, como el C5a. Fosfolipasa A2 Ácido araquidónico Cicloxigenasa Lipoxigenasa PGG2 5 HPETE 5 HETE LTA4 PGH2 Prostaglandina sintetasa Tromboxano sintetasa Prostaciclina sintetasa PGE2 PGI2 TXA2 LTE4 TXB2 Fig. 9.4. Metabolismo del ácido araquidónico. 78 LTC4 LTD4 PGD2 PGF2α LTB4 El metabolismo del AA incluye dos vías diferentes: 1. Vía de la cicloxigenasa. 2. Vía de la lipoxigenasa. La vía de la cicloxigenasa incluye una serie de prostaglandinas como son: PGE2, PGD2, PGF2α, PGI2 (prostaciclina) y tromboxano, derivadas cada una de ellas de la acción de enzimas específicas que predominan en distintas células y tejidos del organismo. En sentido general, estas prostaglandinas inflamatorias tienen una potente acción vasodilatadora (a excepción del tromboxano, que produce vasoconstricción), potencian la formación de edema al aumentar la permeabilidad vascular y son capaces de ocasionar fiebre y dolor por irritación neuronal. Los estudios recientes sobre la cicloxigenasa revelaron dos tipos de esta enzima: COX1 y COX2. (Ver antinflamatorios no esteroideos en “Artritis reumatoidea”.) En la vía de la lipoxigenasa, la 5-lipoxigenasa es la enzima predominante en los neutrófilos. A través de la acción de esta enzima sobre el AA se forma 5HPETE (5-hidroperoxi de AA), que dará lugar a dos grupos de derivados: el 5-HETE, que tiene acción quimiotáctica sobre los neutrófilos, y una familia de compuestos llamados leucotrienos (LT). El primer LT formado es el LTA4, que por un lado da lugar al LTB4, potente agente quimiotáctico de neutrófilos (la síntesis de LTB4 es inhibida por la colchicina), y por otra parte, al LTC4 y sus metabolitos subsecuentes LTD4 y LTE4, causantes de vasoconstricción, espasmo bronquial e incremento de la permeabilidad vascular. El otro biolípido importante en el proceso inflamatorio es el factor activador de plaquetas (PAF), que es un conjunto de, al menos, 16 especies moleculares que comparten un mismo esquema estructural. Durante la inflamación, el PAF puede ser sintetizado y liberado por todos los tipos de leucocitos polimorfonucleares y por las células del sistema mononuclear fagocítico. La participación del PAF en la respuesta inflamatoria comprende las siguientes acciones: 1. Estimula la liberación de neuropéptidos (sustancia P). 2. Aumenta la quimiotaxis de los leucocitos. 3. Aumenta la generación de radicales libres. 4. Modula la síntesis de eicosanoides. 5. Estimula la secreción de citocinas proinflamatorias. 6. Induce la retracción de las células endoteliales, lo que aumenta la permeabilidad vascular. 7. Incrementa la adhesión de los leucocitos a través de la integrina por cambios morfológicos. 8. Estimula la desgranulación del leucocito. Citocinas Las citocinas son polipéptidos segregados por diferentes tipos de células (endotelio, células del tejido conectivo, etc.), pero fundamentalmente relacionados con la inmunidad a través de los linfocitos y macrófagos. Tienen como característica común que actúan modulando la función de otros tipos de células e incluyen las clásicas interleucinas, interferones, factor de necrosis tumoral alfa y los factores estimulantes de colonias. Este grupo de moléculas contempla una amplia variedad de elementos muy relacionados entre sí, pero en particular se consideran citocinas inflamatorias la IL-1, el FNT-α, la IL6, la IL-12 y las intercrinas. La secreción de estos mediadores es estimulada por endotoxinas, complejos inmunes, toxinas, lesión física y numerosos moduladores de la respuesta inflamatoria. La IL-1 y el FNT-α son capaces de estimular la expresión de moléculas de adhesión, secreción de otras citocinas (sobre todo IL-6 e IL-8) y producción de eicosanoides y de óxido nítrico. Por otra parte, también favorecen la aparición de respuestas sistémicas como fiebre, pérdidas metabólicas que pueden llevar a la caquexia, hipotensión arterial, alteraciones del ritmo sueño-vigilia y producción de reactantes de fase aguda. Específicamente, el FNT-α a altas concentraciones produce una intensa vasodilatación con alteración de la permeabilidad vascular, tanto por acción directa como a través de la inducción de factores endoteliales vasodilatadores, como prostaciclina y óxido nítrico. La IL-6 participa en la activación de linfocitos T y B, estimula el crecimiento de queratinocitos (por lo que se ha vinculado a la patogenia de la psoriasis) y produce proliferación de células mesangiales (puede provocar el desarrollo de una glomerulonefritis mesangial). De forma similar a IL-1 y FNT-α, también produce respuesta sistémica y es el principal 79 inductor de los reactantes de fase aguda. En cuanto a este último efecto, las citocinas antes mencionadas (IL-1, IL-6 y FNT-α), actúan sobre los hepatocitos vigilando la producción de varias proteínas plasmáticas, entre las que se destacan la proteína C reactiva, α1- antitripsina, α2 globulinas y otras). Las intercrinas, atendiendo a su estructura, se dividen en dos grupos: α y β. Las principales intercrinas α son: IL-8, factor 4 plaquetario y la βtromboglobulina, que ejercen su efecto induciendo quimiotaxis y expresión de receptores de membrana en los neutrófilos. Por otro lado, las intercrinas β incluyen a las proteínas inflamatorias macrofágicas (MIP-1 y MIP-2) y la molécula RANTES (regulated on activation normal T expressed and secreted), que estimulan el sistema mononuclear fagocítico e inducen quimiotaxis, proliferación de macrófagos hísticos y secreción de otras citocinas macrofágicas. Enzimas lisosómicas La fagocitosis macrofágica y la destrucción de los neutrófilos polimorfonucleares en el foco inflamatorio, generan la liberación de gran número de enzimas lisosómicas (proteasas). Las proteasas ácidas por lo general sólo son activas dentro de los fagolisosomas, pero las proteasas neutras (elastasa, colagenasa y catepsina) son activas también en la matriz extracelular y provocan lesiones hísticas por descomposición de la elastina, colágena, membrana basal y otras proteínas; además, tienen la propiedad de activar otros sistemas que participan en la reacción inflamatoria, como son: 1. Activación enzimática del complemento (desdoblamiento de C3 y C5 en C3a y C5a ). 2. Estimulación de péptidos similares a la bradicinina a partir del cininógeno, al mediar en el paso de precalicreína a calicreína. Estos efectos son controlados por una serie de antiproteasas presentes en el suero y la matriz extracelular, que incluyen a la macroglobulina α2 y la α1 antitripsina. El déficit de estos inhibidores en el pulmón, por ejemplo, condiciona una activación sostenida de las proteasas de leucocitos, lo que provoca enfisema pulmonar. Radicales libres Se considera radical libre (RL) a aquellas moléculas que en su estructura atómica presentan un electrón 80 desapareado o impar en la órbita externa, lo que les confiere una configuración espacial que genera una alta inestabilidad. La investigadora argentina Rebeca Gerschman sugirió por primera vez que los RL eran agentes tóxicos y planteó que, el desequilibrio entre oxidantes y antioxidantes era capaz de generar afecciones. Entre las especies reactivas relacionadas con el oxígeno se reconocen las siguientes: anión superóxido, peróxido de hidrógeno, radical hidroxilo y oxígeno singulete. De éstas, la más potente es el hidroxilo y el menos reactivo es el peróxido de hidrógeno. Los polimorfonucleares constituyen una fuente importante de RL cuando se activan por diversos mecanismos (complemento, interleukina, etc.,) como ocurre en la inflamación. Estos leucocitos poseen en su membrana la enzima NADPH oxidasa generadora de oxígeno, que produce radical superóxido en las membranas plasmáticas y en las vacuolas de los fagocitos. La interacción de dos moléculas de superóxido-dismutasa, genera peróxido de hidrógeno que, aunque no es un verdadero radical libre, es capaz de provocar lesión celular por su capacidad de formar hidroxilo en presencia de metales, como el hierro. Los RL pueden ejercer efectos tóxicos sobre las membranas celulares a través de los siguientes mecanismos: 1. Daño endotelial (trombosis y aumento de la permeabilidad). 2. Activación de proteasas e inactivación de antiproteasas. 3. Lesión directa a otros tipos celulares. Como es común en los mediadores de la respuesta inflamatoria, la generación de RL es un fenómeno fisiológico relacionado fundamentalmente con la defensa antibacteriana. Sin embargo, al ser vertidos en el medio extracelular son capaces de lesionar las estructuras próximas, por lo que el organismo dispone de sistemas antioxidantes como catalasa, superóxido dismutasa (SOD) y glutatión, así como de sustancias exógenas, como las vitaminas E y C. Hace poco se ha demostrado que algunas células que participan en la inflamación, en particular las del sistema mononuclear fagocítico, producen especies reactivas que incluyen nitrógeno en su estructura. La mejor estudiada es el óxido nítrico, que es un gas soluble en forma de radical libre de acción fugaz, liberado en lo fundamental por el endotelio vascular. El óxido nítrico desempeña múltiples papeles en la inflamación, entre los que se destacan: 1. Relajación del músculo liso vascular (vasodilatación). 2. Antagonismo de todas las etapas de activación de plaquetas. 3. Agente microbicida en los macrófagos activados. Resumen de los mediadores químicos de la inflamación Como se ha visto anteriormente, los mediadores químicos que participan en la inflamación son diversos y actúan en distintas etapas de ésta. Por otra parte, muchos de ellos interaccionan entre sí y facilitan o retardan diferentes procesos, de manera tal que elementos estimulantes de algún paso del fenómeno inflamatorio, a su vez pueden servir de mecanismos de control en otros. A continuación se ofrece un resumen de los principales mediadores químicos y su acción según las distintas etapas de la inflamación. I. Vasodilatación 1. Aminas vasoactivas. 2. Prostaglandinas. 3. Óxido nítrico. 4. Cininas. 5. IL-1 y FNT-α II. Aumento de la permeabilidad 1. Aminas vasoactivas. 2. Prostaglandinas. 3. IL-1 y FNT-α. 4. Leucotrienos. 5. PAF. 6. Cininas. III. Aumento de la adhesión leucocitaria 1. Factor Hageman. 2. Complemento sérico. 3. PAF. 4. IL-1 y FNT-α IV. Quimiotaxia de leucocitos 1. Complemento sérico. 2. Leucotrienos. 3. PAF. 4. Factor Hageman. 5. IL-8. V. Destrucción celular 1. Complemento. 2. Enzimas lisosómicas. 3. Radicales libres. 4. Óxido nítrico. VI. Activación de leucocitos 1. IL-1. 2. IL-6. 3. FNT-α. 4. PAF. Manifestaciones clinicobiológicas de la inflamación La naturaleza inflamatoria de una lesión es reconocida por el sufijo itis (hepatitis, artritis, meningitis, etc.), y sus signos clínicos cardinales fueron descritos por Celso desde épocas tan tempranas como el año 30 a.n.e. Estas manifestaciones clínicas son: calor, rubor, tumor y dolor, a las que posteriormente se agregó la impotencia funcional. 1. Calor. El aumento de calor en la zona inflamada es provocado por la acumulación de sangre y el incremento de la actividad metabólica. 2. Rubor. Esta manifestación se atribuye, fundamentalmente, a la dilatación de pequeñas arterias y venas, arteriolas, vénulas y capilares, así como al estasis sanguíneo característico del área de inflamación. 3. Tumor. La tumefacción se explica por el edema localizado en la zona inflamada debido al aumento de la permeabilidad vascular. También participa en el desarrollo de este importante signo el aumento de células inflamatorias en la región afectada. 4. Dolor. El dolor se produce por irritación de las fibras nerviosas del área de lesión, bien sea por el aumento de tensión de los tejidos distendidos por el edema, como por la acción de algunos mediadores del proceso inflamatorio, como la bradicinina, PGE2 y otros. 5. Inpotencia funcional. Todos los mecanismos explicados anteriormente, de una manera u otra, limitan la función del área inflamada. Estos signos son locales y sólo son evidentes en aquellas zonas que pueden ser observadas por el médico. Junto con ellos aparecen manifestaciones sistémicas ocasionadas, en lo fundamental, por la 81 acción de las interleukinas y, que por regla general, son proporcionales a la intensidad y duración del proceso inflamatorio. Entre las principales, tenemos: 1. Fiebre. La fiebre es, dentro de las manifestaciones sistémicas de la inflamación, una de las más frecuentes e importantes. La IL-1, el FNT-α y la IL-6 actúan sobre el centro hipotalámico termorregulador y desencadenan la elevación de la temperatura por producción de PGE2. 2. Alteración del patrón habitual sueño-vigilia. En la inflamación se produce la inducción de un estado de somnolencia mantenida. 3. Anemia. Se conoce con el nombre de anemia de los trastornos crónicos y habitualmente es normocítica y normocrómica. Su mecanismo de producción no se conoce con exactitud y se ve en la inflamación prolongada. 4. Cuadro general de astenia, anorexia y pérdida de peso, en los procesos inflamatorios intensos o duraderos. 5. Neutrofilia. Por lo común, se produce un marcado aumento de los neutrófilos circulantes por estímulo directo de la liberación por la médula ósea de precursores inmaduros. Sin embargo, algunos procesos específicos pueden cursar con neutropenia, eosinofilia o linfocitosis. 6. Inducción de síntesis de reactantes de fase aguda. Como ya fue explicado antes, en el proceso inflamatorio agudo se produce la liberación de proteínas conocidas globalmente como reactantes de fase aguda, que incluyen la proteína C reactiva, α1-antitripsina, α2-globulina y otras, medibles a través de pruebas de laboratorio, 82 como la velocidad de sedimentación globular y la electroforesis de proteínas. En la producción de estas proteínas desempeña un papel fundamental la cascada de citocinas inflamatorias. El FNT-α induce la producción de IL-1 y ésta a su vez estimula la formación de IL-6, elementos que actúan de forma conjunta sobre el hepatocito y estimulan la síntesis de los reactantes de la fase aguda. Consideraciones finales Como se ha podido observar, el tejido vivo vascularizado en todo el organismo humano dispone, a través de la respuesta inflamatoria, de un formidable mecanismo de defensa ante las diversas agresiones que suele recibir, tanto procedentes del entorno, como de su propio medio interno. Sin embargo, a pesar de todo lo que se ha avanzado en los últimos años en el conocimiento de la inflamación, aún persisten muchos puntos oscuros que deberán ser aclarados para una mejor comprensión de los detalles de este complejo y fascinante fenómeno. El propio hecho de que los elementos que forman parte de esta respuesta puedan convertirse en determinados momentos y ante circunstancias especiales, en agresivos para el organismo, obliga a disponer de medicamentos capaces, no sólo de controlar y modular la inflamación, sino de llegar a erradicarla. Sólo el mejor conocimiento de las fases del fenómeno inflamatorio y de sus mediadores permitirá llegar a disponer en un futuro de las drogas antinflamatorias ideales en cada caso, de acuerdo con las etapas del proceso que más estén imbricadas en las reacciones del tejido inflamado. 10 ARTRITIS REUMATOIDEA La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad sistémica crónica de causa no precisada, cuyas características más llamativas son las lesiones inflamatorias articulares persistentes, de distribución simétrica, que conducen a la destrucción de las articulaciones afectadas y de las estructuras periarticulares. Evoluciona de manera progresiva en la mayoría de los enfermos, tiene un curso fulminante en otros y menos frecuentemente se limita a unas articulaciones con escaso daño y curso breve. El proceso reumatoideo lleva a la anquilosis articular. Aunque el hecho más acusado lo constituye la inflamación proliferativa de la membrana sinovial, se observan anormalidades pulmonares, cardiovasculares, hematológicas y neurológicas en el curso de ella. Se le conoce también por poliartritis crónica progresiva, reumatismo crónico deformante, artritis crónica primaria, etc. Frecuencia La prevalencia es aproximadamente de 8 por 1 000 habitantes y varía según la población entre 3 y 21 por 1 000. En mayor o menor proporción, esta enfermedad se encuentra en todas las latitudes, aunque es más frecuente en los climas templados que en los trópicos, y su incidencia es tres veces mayor en la mujer que en el hombre. Aparece, por lo común, entre los 30 y los 60 años, aunque no resulta extraño encontrar casos que comiencen después de los 60 años. Afecta a todas las razas. Etiopatogenia Se desconoce la causa de la AR, no obstante, se aceptan varios factores capaces de desencadenar el cuadro, mientras otros son considerados como predisponentes. En la actualidad existen datos relevantes relacionados con la inmunopatogenia de la enfermedad y la investigación se ha centrado en tres puntos fundamentales: factores genéticos del huésped (hay pruebas de la relación genética de la AR y lo más caracterizado ha sido el sistema HLA); factores iniciadores y perpetuadores (está planteado pero no demostrado un agente infeccioso como factor iniciador de la AR); y factores inmunorreguladores (los macrófagos del infiltrado inflamatorio de la membrana sinovial producen citocinas, responsables en última instancia de la destrucción hística característica). Es relativamente frecuente encontrar que el inicio de la enfermedad esté relacionado con la pérdida de un familiar querido, una intervención quirúrgica u otras situaciones de stress. A veces la artritis se inicia después de una infección local o general, sin que haya mayor relación en este sentido con ningún germen en particular. Sin embargo, en la actualidad se toma en consideración la causa viral (virus de EpsteinBarr, virus de inclusión citomegálica, parvovirus, rubéola), o por micoplasma y bacterias (estafilococo, estreptococo). Éstos u otros agentes infectantes desencadenarían una reacción inmunológica en el tejido sinovial, que sería la responsable de todos los cambios histopatológicos de la enfermedad, si la infección es persistente o produce sustancias que se retienen en la articulación. A algunos de estos productos, especialmente de bacterias gramnegativas, se les ha hallado semejanza con las moléculas de HLA-DR; otros actuarían como “superantígenos” con la capacidad de ligarse a moléculas del mismo antígeno de histocompatibilidad. Pero todo lo dicho permanece en el terreno de la investigación. El 70 % de los enfermos de AR tienen el antígeno HLA-DR4 (sólo el 28 % de la población sana lo porta). En los grupos poblacionales donde no se manifiesta esta asociación, se ha comprobado, en cambio la frecuencia significativa del antígeno HLA-DR1 o 83 del HLA-DW 16. Éstas y otras moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad asociadas a la AR, comparten la misma secuencia de aminoácidos en la tercera región hipervariable de la cadena b de la molécula en las posiciones 67 a 74. Otros genes que no pertenecen al complejo HLA tienen importancia en la patogenia de la AR. De ellos, sólo se citarán los que controlan la expresión del receptor en las células T y de ambas cadenas, ligeras y pesadas, de la molécula de inmunoglobulina. Los factores genéticos son muy importantes, pero sobre ellos deben actuar otros de tipo ambiental que también participan de la etiopatogenia de la enfermedad, tales como el clima y la urbanización. Los factores atmosféricos se encuentran entre los desencadenantes más comunes. La exposición al frío, a la humedad y al agua por largo tiempo, son precipitantes de la enfermedad. El primer evento que desencadena el proceso sinovial parece ser una lesión microvascular con trombosis de los pequeños vasos, edema e infiltración de células mononucleares. La exposición del endotelio vascular se produce por la acción sobre éste de las citocinas, que facilitan la entrada de las células en los tejidos. Hay varios tipos de células mononucleares, pero predomina el linfocito TCD4+, aunque también están los linfocitos TCD8+. Ambos se encuentran en la proximidad de los macrófagos y de las células dendríticas. La gran mayoría de los linfocitos TCD4+ son células de memoria, agrupadas fundamentalmente alrededor de las vénulas. Tanto las células TCD4+ como las TCD8+ muestran el antígeno de activación CD69. También los linfocitos B están presentes en la articulación inflamada y se diferencian en células plasmáticas, que producen inmunoglobulinas policlonales, y el factor reumatoideo. La consecuencia de esto es la formación de complejos inmunes. Los fibroblastos activados originan colagenasa y catepsinas, enzimas que atacan la sustancia fundamental de los tejidos articulares, y con los osteoclastos causan la erosión del hueso. Las moléculas de citocinas segregadas por los linfocitos, macrófagos, fibroblastos y células endoteliales, son las responsables de la inflamación de la membrana sinovial y de su proliferación, así como del daño del cartílago y el hueso; y junto con los complejos inmunes, de las manifestaciones sistémicas de la enfermedad (cuadro 10.1). 84 CUADRO 10.1 PRINCIPALES ACCIONES DE LAS CITOCINAS DETECTADAS EN LA SINOVIAL REUMATOIDEA Citocina Acciones IL-1 y FNT- α • Hiperplasia de la capa bordeante de los sinoviocitos. • Producción de colagenasa y PGE2. • Reclutamiento de células inflamatorias. • Desmineralización. GM-CSF • Activación de macrófagos. • Expresión de antígenos de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad. IL-6 • Inhibición de la acción de metaloproteasas. • Síntesis de proteínas de fase aguda. • Producción de inmunoglobulinas. IL-8 • Migración de polimorfonucleares. TGF-B • Estímulo de mecanismos regeneradores. • Inhibición de la función de las células T. PDGF (factores de • Hiperplasia de la capa bordeante crecimiento deriva- de sinoviocitos. dos de las plaquetas) Los complejos inmunes activan el complemento con la formación de anafilotoxinas y factor quimiotáxico de los leucocitos y estimulan la activación de las células endoteliales de las venas poscapilares, que las hacen más eficientes en la adhesión de células circulantes. El líquido sinovial refleja la inflamación de la membrana, pero la célula predominante es el leucocito polimorfonuclear, que con su rica dotación enzimática produce metabolitos oxidantes. Las gammaglobulinas de la articulación reumatoidea tienen caracteres similares a las del plasma, pero en cambio actúan como antígenos. Estas gammaglobulinas antigénicas o factor reumatoideo pueden ser IgM, IgA, IgG, IgD e IgE y reaccionan con la IgG por el fragmento Fc. La experimentación animal ha demostrado que la IgG que actúa como antígeno, está alterada (alteración que la hace antigénica) como resultado de su combinación con un antígeno que puede haber actuado crónicamente o durante cierto tiempo. Se presume que éste sea una bacteria o más probablemente un virus. El factor reumatoideo IgM es el más abundante y al reaccionar con la IgG (cuya constante de sedimentación es 7S) forma un complejo soluble, con una nueva constante de 22S. Los factores reumatoideos IgA e IgG también forman complejos solubles al reaccionar con la IgG, pero de constante de sedimentación comprendida entre 75 y 195; ellos no son detectados por los métodos de laboratorio clínico en uso, pero pueden estar presentes en el suero de los enfermos con factor reumatoideo negativo (seronegativos) y desempeñan un importante papel patogénico en las manifestaciones sistémicas de la enfermedad. Algunos de estos complejos reaccionan y se forman en el líquido sinovial, donde encuentran un pH y una temperatura adecuados. La formación de complejos inmunes consume complemento. Ellos se depositan en la sinovial y en el cartílago articular y luego son fagocitados con la consecuente liberación de enzimas. Después de ser fagocitados, se observan en el microscopio de fase unos gránulos redondeados, refringentes, de color verdoso y situados en la periferia del fagocito; son las células de la AR que, aunque se las ve con frecuencia, no son exclusivas de esta afección. Los hechos patogénicos expuestos son muy atrayentes, mas la verdadera causa permanece oscura. No obstante, parece haber quedado demostrado que los enfermos con AR presentan una mayor incidencia de alteraciones psicosomáticas e hipocondríacas, y que están mal dotados psicológicamente para resolver situaciones emocionales fuertes. Anatomía patológica Como ya se dijo, la inflamación constituye la alteración que inicia y domina la escena en la AR. Al principio el cuadro se caracteriza por la turgencia inflamatoria de las articulaciones y por la toma de sus estructuras: membrana sinovial, cápsulas, ligamentos, etc. El carácter proliferativo de la sinovial articular es lo habitual en la inflamación reumatoidea. La membrana proliferada forma numerosas evaginaciones que se extienden hacia la cavidad articular y el cartílago, y lo destruye, lo mismo que ocurre posteriormente con el hueso subcondral comenzando por los bordes de la superficie articular. La extensión del proceso inflamatorio a la cápsula y los ligamentos y aun a los tendones, completa el cuadro histopatológico. El debilitamiento y la destrucción de estas estructuras articulares y el desequilibrio muscular que los acompaña, provoca luxaciones, inestabilidad, etc., y el desarrollo de tejido fibroso entre ambas superficies articulares lesionadas da lugar a anquilosis articular. La formación de folículos linfocitarios en la membrana sinovial es muy característica de la AR. No sólo ocurre destrucción articular, sino también atrofia precoz de los músculos periarticulares, independientemente del desuso que imponga la enfermedad, y quizás a causa de alteraciones vasculares que se producen y que comprometen la nutrición de esas estructuras. Una lesión muy característica la constituye el nódulo subcutáneo y su estudio histopatológico permite observar un tejido granulomatoso. El granuloma reumatoideo está constituido por una zona de necrosis fibrinoide central y detritus celulares, y una corona de varias cubiertas de grandes células mononucleares. Alrededor de esta última existe infiltración linfocitaria y monocítica abundante. Este nódulo se encuentra en los pulmones, la pleura, las cuerdas vocales y el corazón (válvulas, miocardio). La arteritis de la AR varía desde una acumulación focal linfocitaria periarterial, en arterias de mediano y pequeño calibre, hasta una arteritis necrotizante con necrosis fibrinoide, en la que se demuestra por inmunofluorescencia el depósito de inmunoglobulina y complemento. Se observa en la piel (úlceras), lecho ungueal, vasa nervorum (polineuropatía) y arterias cerebrales, coronarias e intestinales. Sin embargo, no afecta a las arterias renales. Cuadro clínico El cuadro clínico de la AR varía considerablemente. A veces se instala en forma brusca, en ocasión de una situación de tensión, pero por lo general las primeras manifestaciones son vagas. Casi siempre comienza con dolores erráticos no muy intensos, en distintos sitios, que suelen durar semanas o meses, hasta que se localizan. Otras veces la enfermedad se inicia con un ataque articular, acompañado de síntomas generales que pueden llevar hasta la postración y la caquexia. La anorexia es frecuente. Las manifestaciones clínicas tienen la mayor importancia y se agrupan en articulares y extrarticulares. 85 Manifestaciones articulares El ataque comienza generalmente por las pequeñas articulaciones, a menudo en forma simétrica, pero puede afectarlas a todas, aun las grandes. La toma articular se acompaña de signos flogísticos (aunque el eritema es de escasa observación) y el dolor muy intenso a la movilización. Estos ataques acaban produciendo deformidades articulares típicas, algunas tempranas, otras tardías, pero que siempre ocurren. Una señal muy característica de actividad reumatoidea, mientras hay función articular útil, es la rigidez matinal, de más de una hora, y que desaparece gradualmente a medida que el enfermo mejora. Es posible conocer la actividad del proceso en las articulaciones de la mano por la fuerza de su apretón, que débil en la artritis activa, va recuperándose con la curación. Las articulaciones afectadas con mayor frecuencia son las metacarpofalángicas y las interfalángicas proximales; le siguen la muñeca, el codo, la rodilla, el tobillo y el hombro. Son tan típicas las alteraciones de la mano que se consideran como la tarjeta de presentación del reumatoideo. Muchas veces las manos no pueden cerrarse por completo, esto constituye la mano en embudo. Otras, los dedos se desvían hacia fuera, deformidad conocida como mano en ráfaga o desviación cubital de los dedos (Fig. 10.1). Cuando las articulaciones interfalángicas toman aspecto fusiforme, se está ante los dedos en huso; y cuando se afectan las articulaciones metacarpofalángicas, éstas muestran una marcada prominencia dorsal. El pulgar en Z es secundario a la toma del extensor corto del pulgar (Fig. 10.2). Los pies sufren deformidades diversas, entre las cuales el hallux valgus es una de las más comunes. El resto de las articulaciones dañadas adquiere diversas formas. Los músculos relacionados con las articulaciones se atrofian con rapidez. Esto depende de irritaciones desencadenadas por el proceso articular, vasculitis, miositis y en grado menor por la inactividad que la inflamación impone. La columna vertebral participa escasamente del proceso, excepto el segmento cervical; en él se produce en ocasiones subluxación de la articulación atlantoaxoidea con compresión de la médula por la apófisis odontoides del axis. La articulación tem- 86 Fig. 10.1. Desviación cubital de los dedos, subluxación de las articulaciones metacarpofalángicas y nódulos subcutáneos. Tomado de Ilustraciones diagnósticas en Reumatología de V. Wright y A.R. Harvey, Interamericana-Mc Graw-Hill, 1987. Fig. 10.2. Pulgar en Z en una artritis reumatoidea. poromaxilar manifiesta la afección por dolor y dificultad para la masticación y apertura de la boca. No es raro que el dolor irradie hacia el oído y la orofaringe, y a veces se perciba en estos órganos. La AR afecta a todo el organismo, por lo cual sus manifestaciones extrarticulares se encuentran en casi todos los órganos y sistemas. Manifestaciones extrarticulares Generales. Hay anorexia y adelgazamiento, en ocasiones muy marcado. No es rara una febrícula de alrededor de 380C; cuando la temperatura sea mayor debe buscarse una infección, articular o extrarticular. Piel. Suelen observarse efélides, vitiligo y eritema. La piel de la mano puede estar lisa, brillante y seca, con aspecto esclerodérmico, y el dorso hiper- pigmentado, lo que significa mal pronóstico. Las manchas pardas, pequeñas, agrupadas en el lecho ungueal, los pliegues cutáneos periungueales y en el pulpejo digital, así como úlceras isquémicas de las extremidades inferiores, necrosis de la dermis y gangrena digital, son todas manifestaciones cutáneas de la vasculitis reumatoidea. Al igual que en la fiebre reumática, aparecen nódulos subcutáneos, generalmente asociados a actividad de la enfermedad y a factor reumatoideo positivo. Se localizan en las superficies extensoras (codo y carpo) y en el dorso de los dedos y de la nariz. Son poco dolorosos, a veces se ulceran y constituyen un foco de infección. Sistema respiratorio. El pulmón es alguna que otra vez asiento de nódulos reumatoideos susceptibles de cavitarse. Por lo general se desarrollan en zonas previamente dañadas, como en el caso de AR con neumoconiosis (síndrome de Caplan), en que los nódulos asientan en las zonas de fibrosis pulmonar. La participación pleural (pleuritis) casi siempre es tardía y cursa con un derrame serofibrinoso. El líquido pleural, al igual que el de la pericarditis reumatoidea, se caracteriza por disminución de la cifra de glucosa (menos de 25 mg %) y aumento de la fosfatasa y de la deshidrogenasa láctica, las células son escasas en número y las proteínas tienen una concentración superior al 30 %. La cifra de complemento es baja. Se observan células gigantes multinucleadas. Sistema cardiovascular. Ya se ha mencionado la afectación miocárdica y valvular por los nódulos reumatoideos, pero son raros los cuadros de valvulopatía (insuficiencia aórtica) e insuficiencia cardíaca por esta causa. El lecho coronario puede afectarse por la vaculitis reumatoidea y producirse insuficiencia coronaria. La lesión cardiovascular más frecuente es la pericarditis con derrame, que muy rara vez causa taponamiento cardíaco. Sistema neuromuscular. Se describe una polineuritis o una neuritis múltiple en el curso de la vasculitis reumatoidea. Otras veces se presentan manifestaciones de una miopatía, con signos electromiográficos. Sistema hemolinfopoyético. Aparecen adenopatías, sobre todo axilares y epitrocleares. El bazo aumenta de tamaño en el 10 % de los enfermos. En algunos casos se detecta el síndrome de hiperviscosidad en asociación con grandes complejos intermedios (polímeros macromoleculares de factor reumatoideo), el que se manifiesta clínicamente por una diátesis hemorrági- ca mucocutánea, retinopatía con ingurgitación venosa y hemorragia y disfunción neurológica con toma episódica o progresiva de la conciencia, hasta el coma. El diagnóstico del síndrome se confirma con el viscosímetro de Ostwald, que arroja cifras superiores a 2. En la AR se observa también crioglobulinemia de tipo mixto, que se expresa clínicamente por petequias y otras manifestaciones purpúricas cutaneomucosas recidivantes. En casos de larga duración se desarrolla una hiperpigmentación en las extremidades inferiores. El laboratorio pone en evidencia las crioglobulinas, inmunoglobulinas que precipitan a temperaturas cercanas a 0ºC y se disuelven al ser recalentadas. Las alteraciones del hemograma se describen en “Exámenes complementarios”. Manifestaciones oftálmicas. La afección más frecuente es la queratoconjuntivitis seca debida a un síndrome de Sjögren secundario. En alguno de los casos se encuentra una episcleritis moderada y transitoria, o una escleritis que compromete las capas profundas; es muy seria, similar a un nódulo reumatoideo y en algunos pacientes lleva a una escleromalacia perforante. A veces se encuentra una iritis o una uveítis. Síndrome de Felty. Es toda AR con esplenomegalia y leucopenia. También puede haber anemia y trombocitopenia, de patogenia compleja, pues el hiperesplenismo que se sospechaba lo producía no cura con la esplenectomía. A veces hay adenopatías múltiples. Este síndrome aparece sobre todo en pacientes seropositivos y HLA-DR4 positivos con artritis severa de larga evolución. Síndrome de Caplan. Consiste en la asociación de AR con fibrosis muscular y neumoconiosis. Manifestaciones renales. El riñón se afecta raras veces. El deterioro de la función renal, cuando aparece, por lo general es causado por vasculitis, depósitos de amiloide o toxicidad farmacológica. Exámenes complementarios Radiología. Al principio ofrece pocos datos, pues sólo se detecta una imprecisión de los contornos del espacio interarticular, con ligera o moderada osteoporosis de los huesos vecinos. Más tarde, cuando en etapas avanzadas queda destruido el cartílago articular, entran en contacto las superficies adyacentes, las que parecen soldadas. Ya en este momento hay 87 atrofia y rarefacción del hueso esponjoso, por disminución de calcio. A veces hay lesiones en sacabocados. En los estadios más avanzados sobreviene la anquilosis y los límites de las articulaciones se pierden. En ocasiones, sobre todo en los casos tratados con corticosteroides, se revela una necrosis aséptica de la cabeza del fémur y del húmero. Reacciones serológicas. La detección del factor reumatoideo se realiza por las pruebas de floculación del látex, la de aglutinación de la bentonita y la de reacción de los glóbulos rojos de carnero sensibilizados (prueba de Waaler-Rose). Estas pruebas sólo detectan el factor reumatoideo IgM y resultan positivas entre el 50 y 90 % de los casos, particularmente en el primer año de evolución de la enfermedad. Los seropositivos en general tienen mayor severidad y peor pronóstico que los seronegativos. Los enfermos con nódulos y vasculitis casi siempre son seropositivos. Otras pruebas son la inmunofluorescencia, más sencilla y que ofrece títulos más altos que la prueba de Waaler-Rose; inmunoabsorción (mide todos los tipos de factor reumatoideo); test de la roseta reumatoidea; radioinmunoanálisis (método muy caro y contaminante); ELISA (enzyme linked inmunoabsorbent assay), con una sensiblidad muy superior a la prueba de Waaler-Rose). El factor reumatoideo a título mayor de 1/160 no es patognomónico de la AR, pues se observa en otras enfermedades del colágeno, infecciones crónicas, estados disproteinémicos y en la población normal (hasta 4 % de positividad en menores de 60 años y un mayor porcentaje en personas que sobrepasan esta edad). Proteínas plasmáticas. Están normales, altas o bajas, con inversión del índice serina-globulina y disminución de la albúmina. La electroforesis de proteína muestra aumento de la alfa-2-globulina y de la gammaglobulina y la inmunoelectroforesis, lo evidencia en la IgM, la IgG y la IgA. Ya se ha expuesto lo referente a la aparición de crioglobulinas de tipo mixto. Aparece positividad de la célula LE hasta en el 20 % de los enfermos y con mayor frecuencia son detectados anticuerpos antinucleares. Así mismo, es posible encontrar anticuerpos anti ADN desnaturalizados. Hemograma. Con mucha frecuencia hay anemia normocítica hipocrómica, más o menos intensa, muy 88 parecida a la de las infecciones crónicas, cuyo mecanismo reside en un bloqueo a la liberación del hierro del sistema reticuloendotelial. Los leucocitos aumentan hasta llegar durante los brotes a 15,0 109/L y más, con desviación izquierda. Fuera de la crisis, la cifra se mantiene normal con ligera linfocitosis. Algunos señalan eosinofilia frecuente. Conteo de plaquetas. La cifra de plaquetas es generalmente normal. Eritrosedimentación. Está casi siempre acelerada cuando existe actividad. Reactantes de fase aguda (proteína C reactiva, ceruloplasmina). Aumentan cuando existe actividad. Examen del líquido sinovial. Es anormal durante la inflamación articular y puede ser turbio; es estéril, la viscosisdad está disminuida y el conteo celular oscila entre 2 000 y 50 000 leucocitos por ml, predominantemente polimorfonucleares, pero podría contener hasta un 50 % de linfocitos y otras células mononucleares. Es posible que los leucocitos tengan inclusiones citoplasmáticas, que no son exclusivas de la AR. El complemento del líquido sinovial está disminuido (30 % menor que en el suero del enfermo). El factor reumatoideo es positivo con mucha frecuencia. . Diagnóstico Diagnóstico positivo El diagnóstico de la AR se basa en los criterios siguientes: 1. La tendencia a aparecer en adultos jóvenes. 2. La participación articular simétrica. 3. La presencia de signos de inflamación articular. 4. Las lesiones metacarpofalángicas y en las falanges proximales ocasionan los característicos dedos fusiformes. 5. La presencia de deformidades y anquilosis en los casos graves. 6. Reacciones serológicas positivas. El American College of Rheumatology ha propuesto (y se ha aceptado universalmente) criterios para el diagnóstico de la AR, dirigidos a servir como guía para el entendimiento y comunicación entre los investigadores (clínicos y epidemiológicos), y son utilizados también en el diagnóstico clínico. Estos criterios son los siguientes: 1. Rigidez matinal (de más de una hora). 2. Artritis en 3 o más áreas articulares. 3. Artritis de las articulaciones de la mano (muñeca, metacarpofalángica o interfalángica proximal). 4. Artritis simétrica. 5. Nódulos reumatoideos. 6. Factor reumatoideo por un método de laboratorio que arroje resultados positivos en menos del 5 % de los sujetos controles normales. 7. Cambios radiográficos típicos de la AR, que deben incluir erosiones o descalcificación ósea inequívoca. Para el diagnóstico de AR deben estar presentes cuatro síntomas y los del 1 al 4 permanecer durante seis semanas o más. Algunos enfermos con artritis inducida por cristales cumplen con estos requisitos de diagnóstico; en estos casos el examen del líquido sinovial aclarará las dudas. Cuando el diagnóstico de AR sea dudoso, se realizará biopsia de un nódulo subcutáneo, que podrá diferenciarlo del tofo gotoso, la amiloidosis y otros nódulos. Diagnóstico diferencial La AR tiene manifestaciones clínicas semejantes a otras colagenosis, particularmente el lupus eritematoso diseminado, del cual se diferencia por las características lesiones dermatológicas en las regiones expuestas a la luz solar, la alopecia temporofrontal, las lesiones de las mucosas oral y nasal, el líquido sinovial con células por debajo de 2 000 por mm3, la toma renal y anticuerpos anti ADN de doble cadena. La poliarteritis, la esclerodermia sistémica y la dermatomiositis tienen también síntomas y signos que suelen observarse en la AR, por lo que es muy difícil en ocasiones llegar al diagnóstico nosológico. A estos casos se les denomina síndrome de superposición. Cuando la enfermedad de Whipple, la amiloidosis y la sarcoidosis se presentan con toma articular, sólo la biopsia de la región apropiada diferencia a estas enfermedades. La fiebre reumática se distingue por el carácter migratorio de la artritis, que generalmente es asimétrica y de grandes articulaciones; además, por el antecedente de una infección estreptocócica, los so- plos cardiovasculares cambiantes, la corea, el eritema marginado, etc. La artritis infecciosa es monoarticular u oligoarticular (en este caso asimétrica). EL diagnóstico lo da el hallazgo del germen en el cultivo del líquido sinovial y el conteo de células superior a 100 000 por mm3. El síndrome de Reiter se caracteriza por la toma asimétrica del talón, articulaciones sacroilíacas y grandes articulaciones del miembro inferior; además de uretritis, conjuntivitis, iritis, úlceras bucales indolentes, balanitis circinada y queratodermia blenorrágica. El complemento sérico y del líquido sinovial está elevado a menudo. La artritis de la soriasis es asimétrica, afecta a veces las articulaciones interfalángicas distales y presenta artritis mutilante. La diferenciación sólo la hacen las lesiones dermatológicas La gota es mono o poliarticular, con recuperación completa entre las crisis. La artropatía gotosa crónica puede parecerse a la AR, pero el hallazgo en el líquido sinovial de los cristales de urato monosódico, confirma el diagnóstico. La respuesta a la colchicina es negativa, pero también ocurre en otras artropatías. Lo que se ha dicho hasta ahora se aplica por igual a diferentes artritis inducidas por el depósito de cristales. La osteoartritis con frecuencia toma las articulaciones interfalángicas distales, la primera articulación carpometacarpiana y la primera tarsometatarsiana, las rodillas y la columna vertebral. La presencia de signos de inflamación, inestabilidad articular, y de quistes subcondrales (a los rayos X), confunden a veces el diagnóstico, pero el factor reumatoideo es negativo, no hay nódulos reumatoideos y el conteo celular en el líquido sinovial es menor de 2 000 por mm3. En la osteoartritis se nota un aumento del hueso (a los rayos X) con neoformación. Sin embargo, debe tenerse presente que algunas apariciones tardías de la AR se instalan sobre articulaciones artrósicas, lo que es relativamente común después de los 50 años. Rara vez la artritis que precede a la hepatitis viral B y la que sigue a la rubéola, plantearán un problema de diagnóstico diferencial, que se resolverá en el primer caso, a los pocos días o semanas por la aparición del cuadro hepático y en el segundo, por la historia clínica. 89 El período inicial o prodrómico de fatiga, malestar, artromialgias erráticas, etc., se puede confundir con los estados psicodepresivos, especialmente en la mujer. Sólo la evolución permite establecer el diagnóstico de AR. Evolución y pronóstico Cuando la enfermedad comienza en forma brusca suelen presentarse remisiones duraderas, pero cuando lo hace en forma insidiosa, es frecuente la evolución progresiva hacia las deformidades y anquilosis. Sin embargo, cualquiera que sea su forma de comienzo, tiene tendencia a remitir por períodos más o menos largos. De todas maneras, el resultado final de cada brote es la toma de nuevas articulaciones y la formación de otras deformidades. Los signos pronósticos con alta probabilidad de desarrollar anormalidades articulares son: nes piógenos acaban con la vida de un importante número de casos. La amiloidosis secundaria los complica aunque es causa poco frecuente de muerte. Tratamiento Las modalidades de tratamiento disponibles consisten en: 1. Terapia física y ocupacional. 2. Medidas generales. 3. Tratamiento medicamentoso. 4. Terapia biológica y drogas experimentales. 5. Cirugía. Todas se complementan, pero no logran detener el curso progresivo de la enfermedad (aunque sí lo enlentecen) ni son curativas. Terapia física • Más de 20 articulaciones inflamadas • Eritrosedimentación muy acelerada • Erosiones óseas a los rayos X • Nódulos reumatoideos presentes • Factor reumatoideo positivo a títulos elevados • Limitación funcional • Persistencia de los signos inflamatorios • Edad de comienzo avanzada • Presencia de otras enfermedades • Bajo nivel educacional • Bajo nivel económico • Presencia de antígeno HLA- DRb1* 0401 o HLA- DRb1* 0404 En general, del 10 al 15 % de los enfermos tendrán uno o dos brotes y curarán de la afección. Otro porcentaje igual seguirá un curso progresivo y en pocos años estará inválido. Entre ambos extremos se observan todas las gradaciones evolutivas posibles, que constituyen del 70 al 80 % de los casos. El embarazo mejora la AR, al extremo que la paciente generalmente puede suspender el tratamiento. Esto se debe al aumento de una mayor producción de IL10 por la placenta, las hormonas sexuales, los corticoides y las proteínas de la zona del embarazo; sin embargo, la mayoría tienen una recaída durante el puerperio. La expectativa de vida de estos enfermos se acorta alrededor de un 10 %. Aproximadamente el 25 % de ellos fallece por AR. Las infecciones por gérme- 90 Se encamina a mantener buenas condiciones físicas en el enfermo: fuerza muscular, un grado máximo de movimiento de las articulaciones y la protección de éstas. Para ello se diseña un programa de ejercicios que debe ser guiado por un fisiatra con experiencia en el tratamiento de la AR. Medidas generales Reposo. Durante los brotes agudos se recomienda que el enfermo haga el reposo hospitalario, y si dicho brote se acompaña de fiebre, será absoluto, en la cama hasta tanto remita ésta. Luego se permitirán algunas libertades para evitar la anquilosis temprana y las atrofias por desuso. El reposo nocturno no será nunca menor de 8 a 10 h diarias y el enfermo deberá dormir en cama rígida para evitar las actitudes viciosas. Además, descansará en cama 1 h después de almuerzo y comida; no se colocan almohadas debajo de las regiones poplíteas. Se debe proporcionar tranquilidad mental (no siempre fácil de lograr) con psicoterapia de apoyo y educación sobre su enfermedad. Dieta. Será equilibrada y rica en vitaminas y minerales. Como quiera que los pacientes frecuentemente están bajos de peso, se tratará de corregir esta situación pero evitando la obesidad. Tratamiento de la anemia. De no poderse lograr la corrección de la anemia con la terapéutica marcial, se recurrirá a las transfusiones de glóbulos o de sangre total. Tratamiento medicamentoso Antinflamatorios no esteroideos (AINE) Constituyen la piedra angular en el tratamiento de la AR. Estos fármacos reducen los síntomas y signos de la inflamación, aunque por sí mismos no eliminan las causas subyacentes de la enfermedad. Son de dos tipos: los salicilatos y los AINE no salicilatos. Salicilatos. Son relativamente seguros, baratos, analgésicos y antinflamatorios. La aspirina, que para muchos es el medicamento de elección, se administra en dosis de 3 a 6 g diarios, en cuatro tomas con los alimentos. Las tabletas con cubierta entérica se utilizan en caso de gastritis o hernia hiatal y se dan junto con misoprostal como profilaxis de la gastritis erosiva o de la úlcera péptica sangrante. Existe la preparación de acción sostenida, que se ingiere al acostarse; en ocasiones es necesario suministrar una dosis adicional a las 2 o 3 a.m. Los salicilatos no acetilados (salsalato, salicilato de colina y magnesio) tienen menos efectos gastrointestinales y no interfieren con la formación plaquetaria, pero el efecto antinflamatorio es menor. Antinflamatorios no esteroideos no salicilatos (AINE). Estos AINE más modernos no han probado superioridad sobre la aspirina en sus efectos antinflamatorios, lesión gastrointestinal y acción antiplaquetaria. Los principales se muestran a continuación. Medicamentos Dosis diaria (mg) Indometacina Ibuprofén Naproxén Fenoprofén Tolmetín Sulindac Meclofenamato Ketoprofeno Flurbiprofén Diclofenac Piroxicán 150-200 1 600-3 200 250-1 250 1 200-2 400 1 000-2 000 300-400 200-400 150-300 200-300 150-200 20 (una vez al día) La dosis de estos medicamentos se aumenta cada dos semanas, a partir de la mínima recomendada. El incremento concluye cuando se obtienen los resultados deseados o se alcanza la dosis máxima establecida. Estos AINE suelen producir síntomas gastrointestinales y sangramiento digestivo. Otros aspectos desagradables son cefalea, confusión, vértigos, empeoramiento de la hipertensión arterial, edema, aumento de las enzimas hepáticas, elevación de la creatinina sérica y nefritis intersticial. Los pacientes con alergia a la aspirina pueden presentar los mismos síntomas con estos medicamentos. Ninguno de ellos es superior al otro y el fracaso terapéutico de uno no impide el éxito con otro. Estas drogas bloquean la actividad de la enzima cicloxigenasa, lo cual parece ser la causa de muchos de los efectos inadecuados que ellas producen. Investigaciones recientes apuntan hacia la existencia de otras enzimas separadas, la cicloxigenasa 1 y 2. La primera está presente en muchas células y tejidos, incluyendo las plaquetas y el estómago, mientras que la segunda se activa específicamente en respuesta a estímulos inflamatorios. La inhibición de la cicloxigenasa 2 produce los efectos antinflamatorios y la inhibición de la cicloxigenasa 1 induce muchos de los mecanismos tóxicos. Los medicamentos AINE inhiben ambas cicloxigenasas, por lo que en la actualidad se trabaja en el desarrollo de nuevos medicamentos inhibidores específicos de la cicloxigenasa 2, con los que se lograrán beneficios terapéuticos con menos toxicidad. Medicamentos antirreumatoideos que modifican la enfermedad Estos medicamentos tienen la capacidad de alterar el curso de la AR y comprenden las sales de oro, la D-penicilamina, los antipalúdicos de síntesis y la sulfasalazina. Se indican junto con los anteriores cuando éstos no han sido capaces de controlar completamente la inflamación, y ante un curso evolutivo rápido y agresivo. Cada vez son más los que recomiendan su aplicación temprana, solos o combinados. Sulfasalazina. (azulfidina). Se aconseja iniciar el tratamiento con 500 mg 2 veces al día, que se aumentan a 1g 2 veces al día en 7 a 14 días, si el hemograma y el examen parcial de orina son normales y no hay evidencia de reacción alérgica. En 3 a 6 semanas la dosis llega a alcanzar 1g 3 veces al día, si la mejoría es escasa o nula; muchos enfermos sanan y desaparecen todos los signos de artritis. Si a los 6 meses persiste la cura se reduce gradualmente la dosis del medicamento hasta 1g diario. Si al año el paciente permanece en remisión, se suspende la droga con vigilancia cuidadosa. Sales de oro. Son compuestos de oro para administración IM (Miocrisina, Solganal) y oral (Auramofín), capaces de producir remisiones clínicas y 91 disminuir la formación de nuevas erosiones óseas. Se suministran semanalmente 10 mg la primera semana, 25 la segunda y, si no se ha producido una reacción cutánea, y el hemograma, las plaquetas y el examen parcial de orina, son normales, se continúa con 50 mg IM cada semana hasta una dosis total de 1g. El medicamento se puede seguir administrando. Otros recomiendan 20 o 25 mg semanales hasta llegar a 500 mg y mantener la dosis. La enfermedad suele quedar controlada, pero casi siempre recidiva de 3 a 6 meses después de suspendido el fármaco. Las sales de oro están cotraindicadas en caso de afección hepática, renal o discrasia sanguínea. Antes del consumo semanal de éstas debe hacerse un hemograma completo, un conteo de plaquetas y un examen de orina, así como un interrogatorio cuidadoso al enfermo en relación con lesiones de la piel y prurito, durante el primer o segundo mes. Después se hará cada 15 o 21 días. Las manifestaciones secundarias son: exantemas, estomatitis, depresión medular, púrpura, albuminuria, hematuria, síndrome nefrótico, dermatitis, etc. Hay que detectar la toxicidad a tiempo y el fármaco debe suspenderse a la primera señal de ésta. Con el compuesto oral, en dosis de 6 mg diarios, las diarreas y otros síntomas gastrointestinales son los efectos indeseables más frecuentes, ya desde la primera o segunda toma. El tiosulfato de sodio y oro, de uso EV, es poco recomendado en la actualidad. D-penicilamina. Su administración a los enfermos con AR seropositiva es capaz de disminuir el título de factor reumatoideo y mejorar la inflamación y el dolor articular en un porcentaje elevado de pacientes. Se la considera tan efectiva como las sales de oro en el tratamiento de la AR. Se da por vía oral a razón de 250 mg diarios durante 30 a 90 días; la dosis se incrementa a 500 mg diarios por un período de tiempo similar, y si no hay mejoría, se aumenta a 750 mg diarios por 60 días. Cuando el paciente responde, la dosis debe ajustarse al nivel mínimo suficiente para mantenerlo sin molestias importantes. La toxicidad de este fármaco se expresa por trastornos del sentido del gusto (ageusia, sabor metálico), prurito, erupciones cutáneas, cólicos y diarreas, nefritis (albuminuria, hematuria, síndrome nefrótico), pancitopenia, miastenia grave, síndrome de Goodpasture, polimiositis, un síndrome parecido al lupus y pénfigo. 92 El medicamento se utiliza ante el fracaso de la crisoterapia, con respuesta favorable en un 50 % de los enfermos. Al igual que con las sales de oro, el paciente debe ser consultado cada 15 días cuando menos y controlado con sedimento urinario, hemograma y conteo de plaquetas. Debe suspenderse la droga a la menor señal de toxicidad. Antipalúdicos. La hidroxicloroquina puede controlar los síntomas de la AR moderadamente activa. La dosis inicial es de 200 mg 2 veces al día, en el desayuno y la cena. La terapéutica se continúa por 6 meses. Si no hay mejoría evidente se suspende, pero si hay respuesta, la dosis se reduce a 200 mg diarios y se continúa mientras sea efectiva. Es necesario un examen oftalmológico antes de iniciar el tratamiento y repetirlo cada 6 meses después mientras se administre el medicamento, debido a las opacidades corneales que provoca (reversibles ante la suspensión del producto) y la degeneración retiniana irreversible, su principal acción indeseable. Además, es causa de gastritis, exantemas, cefalea, depresión medular y miopatía. Otros medicamentos. Sólo mencionamos la minociclina y el temidap. Medicamentos citotóxicos e inmunosupresores Metotrexate. A pesar de que es un antifólico, la mayoría de los autores lo utilizan como medicamento supresor o modificador de la enfermedad, por sus buenos resultados, tolerancia, rapidez en producir alivio de los síntomas y comodidad de su administración. La dosis inicial es de 7,5 mg una vez a la semana, por vía oral o IM; si a las 4 semanas no hay una mejoría evidente, la dosis se aumenta cada 2 a 4 semanas progresivamente hasta 15 mg semanales, y se considera un fracaso terapéutico si en 12 a 16 semanas no se ha obtenido alivio de los síntomas y disminución ostensible de la inflamación. Debe evitarse su uso en alcohólicos y diabéticos. Es necesario vigilar la función del hígado y en ocasiones hay que practicar una biopsia de este órgano, si su uso se prolonga, para detectar a tiempo la fibrosis hepática que provoca. El hemograma y el conteo de plaquetas se realizarán cada 2 a 4 semanas, por la posible depresión medular. Una complicación a veces fatal es la neumonitis. La dispepsia y las ulceraciones orales son manifestaciones colaterales frecuentes. Parece haber consenso en la utilización prematura del metotrexate, por su rapidez de acción, solo o combinado con otras drogas modificadoras del curso de la enfermedad, como oro, D-penicilamina, azatioprina, antimaláricos y sulfazalacina. La tendencia actual es abandonar la estrategia terapéutica de indicar los fármacos de forma escalonada, en piramide, y muchos autores recomiendan iniciar el tratamiento con los AINE en los casos de actividad limitada y pasar inmediatamente al uso de estos medicamentos —como ya se adelantó— en distintas combinaciones, en aquellos pacientes que no muestren una pronta respuesta al tratamiento inicial o cuando la enfermedad presente, desde el comienzo, una importante actividad inflamatoria con tendencia a la rápida destrucción articular. Debe señalarse que la combinación de metotrexate, sulfazalazina e hidroxicloroquina, es la única que se ha comprobado efectiva en los ensayos terapéuticos realizados. Después de suspendido, el enfermo tiene a veces una recaída severa. Azatioprina. Se inicia el tratamiento con dosis de 1 mg por kg de peso por día, en una o 2 tomas. Seis u 8 semanas después puede aumentarse 0,5 mg por kg por día cada 4 semanas, hasta alcanzar la dosis máxima recomendada, que es de 2,5 mg por kg por día. Los efectos indeseados principales son los hematológicos (depresión medular) y con el uso prolongado, el desarrollo de linfoma no Hodgkin. Ciclosporina. Se administra en dosis de 5 mg por kg de peso, por día, con efectos terapéuticos buenos, pero a los 6 a 12 meses de utilizarlo, la función renal estará severamente comprometida. Por esta razón se ensayó su uso a razón de 2,5 mg por kg por día, con lo cual se consiguió menos daño renal pero también modestos resultados. Sólo se recomienda hoy en los enfermos con formas moderadas de vasculitis reumatoidea. Corticosteroides. Después del entusiasmo inicial con el uso de los esteroides, éste decayó y fueron prácticamente proscritos en la AR. Por último se les ha reconocido de nuevo utilidad con dosis bajas (5 a 10 mg diarios) en pacientes resistentes al tratamiento y en situaciones especiales, como vasculitis, pleuritis, pericarditis, etc., en las que sí deben emplearse dosis mayores. En cualquier momento de la evolución de la AR suele haber un número escaso de articulaciones en las que no ceda la inflamación y es aquí donde encuentra indicación la inyección intrarticular de corticosteroides. El más recomenda- do es la triamcinolona en su forma de hexacetónido. La dosis es de 40 a 80 mg para las articulaciones mayores (rodilla, hombro, tobillo) y de 20 a 30 mg para las medianas (codo o muñeca). Se debe administrar una inyección cada vez y repetirla 2 o 3 veces al año, si es necesario. Existen evidencias que señalan la utilidad de los esteroides sistémicos para tratar la erosión del hueso. La dosis es de 7,5 mg de prednisona o similar, diaria. Las dosis altas de esteroides ya no son en general recomendadas, excepto por corto tiempo en caso de intensas manifestaciones extrarticulares (pericarditis, pleuresía, vasculitis, etc.). Tampoco se recomienda la terapéutica en días alternos con doble dosis. Terapia biológica y drogas experimentales Las terapias radicales como plasmaféresis, leucoféresis, linfoféresis, drenaje del conducto torácico e irradiación linfoide total, están en fase experimental en la AR y limitadas a unidades hospitalarias altamente calificadas. Anticuerpos monoclonales contra las citocinas, especialmente el FNT-α y la inhibición de la interleucina 1 (IL-1). Inmunomoduladores. El interferón gamma y quizás la interleucina 2 (IL-2). Terapia antigénica. Contra autoantígenos (colágena de tipo II, proteína de shock, proteoglicanos, etc.) y antígenos externos (bacterianos, virales). Terapia con genes. El primer tratamiento genético en reumatología, efectuado con 2 genes receptores de IL-1 (IL-1Ra y IRAP) por vía intrarticular, produjo resultados alentadores al proteger la degradación del cartílago articular. Cirugía Sólo se hará mención de las diversas técnicas que también son utilizadas en estos enfermos. Sinovectomía. Por artroscopia o a “cielo abierto”. El alivio de la inflamación es temporal. Artroplastia con prótesis sustitutiva. Se indica cuando el daño de la articulación limita severamente la función de ésta. Este tipo de intervención es muy útil en la cadera y la rodilla. Intervención sobre las articulaciones metatarsofalángicas subluxadas y dolorosas. En algunos casos permite la recuperación de la marcha. 93 Fusión del pulgar. Mejora grandemente la acción de la pinza digital. Fusión de la columna vertebral cervical. Se realiza en caso de compresión de la médula. La plastia sobre la mano. Es capaz de mejorar grandemente la estética y la función. La cirugía puede efectuarse mientras la enfermedad está activa. 94 Tratamiento de la osteoporosis. La osteoporosis es muy frecuente en las artritis, por la actividad física disminuida y el uso de esteroides; por eso a estos pacientes debe administrárseles suplementos de calcio y vitamina D, y a los que toman esteroides, algunos de los bifosfonatos (Didronel, alendronato o pamidronato). Pueden utilizarse la calcitonina y los estrógenos. 11 ARTRITIS INFECCIOSA AGUDA La artritis infecciosa aguda es una afección caracterizada por una monoartritis u oligoartritis acompañada de manifestaciones generales tales como fiebre elevada, casi siempre superior a 39º C, escalofríos, astenia y anorexia. Factores predisponentes Una gran variedad de factores predisponen a que se produzca una artritis infecciosa en el adulto. Tales son: Enfermedades subyacentes. Las personas con enfermedades crónicas y debilitantes están predispuestas a padecer artritis infecciosa. Entre dichas enfermedades están las neoplasias, la diabetes mellitus y la artritis reumatoidea. En las neoplasias, como el mieloma múltiple y la leucemia linfocítica, hay una disminución de la capacidad de respuesta de los anticuerpos, con la consiguiente predisposición a las infecciones. Por lo general el agente etiológico encontrado es un gramnegativo, en especial, pseudomonas. En el caso de la diabetes mellitus, los pacientes son propensos a padecer de úlceras tróficas en los miembros inferiores que secundariamente se infectan; además, la hiperglicemia inhibe el mecanismo de la fagocitosis por los neutrófilos. Está demostrado que en la artritis reumatoidea hay una disminución de la capacidad quimiotáxica de los neutrófilos, y también se reduce la actividad antimicrobiana del líquido sinovial. Una infección extrarticular puede provocar una diseminación hematógena hasta la membrana sinovial y producir una artritis infecciosa. Alcoholismo crónico. En estos pacientes hay disminución del complemento sérico, y además, aparece un inhibidor sérico de la quimiotaxis leucocitaria debido a la hepatopatía crónica que suele concomitar. Drogadicción. En los drogadictos la artritis infecciosa muestra predilección por sitios atípicos, como son la articulación sacroilíaca o esternoclavicular y en segundo lugar, hay gran tendencia a la pioartrosis por gérmenes gramnegativos, a pesar de que los cocos grampositivos siguen siendo el agente etiológico más común. Inmunosupresión. Es consecutiva al uso de corticosteroides, drogas citotóxicas o ambos, que producen depresión inmunológica con el consiguiente riesgo de padecer infecciones generalizadas y locales, entre ellas, artritis infecciosa. Yatrogenia. La punción intrarticular practicada sin guardar todas las condiciones de asepsia y antisepsia, así como las venipunturas femorales traumáticas, son causas de artritis infecciosa. Etiología En el adulto joven sigue siendo Neisseria gonorrheae el agente etiológico más frecuente, ya que es responsable de aproximadamente el 65 % de los casos en esta edad. En el adulto mayor se atribuye a los cocos grampositivos el 75 % de las artritis agudas. El estafilococo dorado produce más de la mitad de las artritis sépticas no gonocócicas y alcanza hasta las tres cuartas partes de los casos de artritis infecciosas que afectan a pacientes portadores de una artritis reumatoidea. Los gérmenes gramnegativos son responsables de la quinta parte de las sepsis intrarticulares, sobre todo, como ya se vio en los factores predisponentes, en aquellos sujetos portadores de una enfermedad crónica de tipo consuntivo. En la artritis infecciosa que se produce en una articulación con prótesis, lo más frecuente es que el agente etiológico sea un germen poco virulento, como el estafilococo epidérmico, estreptococo alfa-hemolítico o difteroides, introducidos en la articulación durante el acto quirúrgico. Pero se describen casos 95 cuyos agentes etiológicos son gérmenes agresivos como el estafilococo dorado, el neumococo, estreptococo betahemolítico y gérmenes gramnegativos. Patogenia La invasión bacteriana articular se produce por tres vías: • Vía hematógena, que es la más frecuente • Por contigüidad • Por inoculación directa intrarticular En la vía hematógena las bacterias invaden el capilar de la membrana sinovial, que no tiene membrana basal limitante, y en un período de algunas horas provocan una infiltración sinovial por neutrófilos, los cuales junto con las bacterias penetran en la cavidad articular. Posteriormente, las bacterias se adhieren al cartílado articular, que comienza a degradarse a las 48 horas como consecuencia del aumento de la presión intrarticular, la liberación de citocinas y proteasas procedentes de los condrocitos y la invasión del cartílago por bacterias y células inflamatorias. Anatomía patológica Los estudios anatomohistológicos muestran al cartílago y la membrana sinovial recubiertos por bacterias. Además, se observa la presencia de abscesos extendidos hacia el interior de la cavidad articular, que en los casos severos, alcanzan el hueso subcondral. La proliferación sinovial se traduce en la formación de un pannus sobre el cartílago y trombosis de los vasos sinoviales inflamados. rodilla, mientras que en la infección de la articulación sacroilíaca, el dolor es referido a la región lumbar baja, las nalgas o la zona de inervación del ciático. Si se trata de la infección gonocócica, es frecuente la participación de varias articulaciones. Los pacientes suelen presentarse con fiebre importante, un rash eritemato-pápulo-pustuloso distal, poliartralgia migratoria y tenosinovitis. Ocasionalmente hay predominio de la toma de una articulación. La poliartritis séptica no gonocócica es poco común, aunque los pacientes portadores de artritis reumatoidea, LED o aquéllos que están inmunodeprimidos, son propensos a padecerla; en este caso causada por gérmenes gramnegativos o por estafilococo dorado. En estos enfermos los signos de artritis son opacados por los signos más drásticos de la enfermedad de base. La infección de una prótesis articular se manifiesta de dos formas distintas: 1. Con una artritis aguda febril, purulenta, que toma una articulación protésica que tenía un buen funcionamiento. 2. Como una infección menos aguda, con síntomas crónicos durante meses o años, con frecuencia secuela de organismos que fueron introducidos durante el acto quirúrgico. Diagnóstico Diagnóstico positivo El diagnóstico positivo se plantea ante la toma de una articulación, preferentemente grande, que se acompaña de fiebre alta, escalofríos y síntomas toxinfecciosos generales. Cuadro clínico La artritis infecciosa aguda suele tener un comienzo brusco con dolor y signos flogísticos a nivel de la articulación tomada; además, se encuentra impotencia funcional. Junto a los síntomas articulares hay fiebre elevada (39º C o más), escalofríos, astenia y anorexia. Éstos son los signos de sepsis articular más confiables, pero la infección en articulaciones profundas, como la de la cadera o la sacroilíaca, con alguna frecuencia cursa oculta debido a la falta de evidencias inflamatorias superficiales. En la infección de la articulación de la cadera el dolor es referido a la cara anterior del muslo o a la 96 Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial debe hacerse con todas aquellas artritis agudas monoarticulares u oligoarticulares con fiebre, escalofríos y toma del estado general. Entre ellas se encuentran: Fiebre reumática. Puede ser monoarticular u oligoarticular, aunque por lo general es poliarticular y con carácter migratorio. El antecedente de una infección amigdalina previa en un paciente joven, y evolutivamente la afectación articular acompañada de fiebre, así como las posibles manifestaciones cardiovasculares, ayudarán al diagnóstico diferencial. Artritis reumatoidea. Es poliarticular, muestra predilección por las pequeñas articulaciones y al evolucionar produce deformidad. Gota. La hiperuricemia y los cristales de uratos en el líquido sinovial, elementos que no se encuentran en la artritis infecciosa aguda, permiten su diagnóstico. Artritis de la fiebre tifoidea. Suele presentarse más en el período de convalecencia de la enfermedad; es monoarticular y muestra preferencia por la articulación de la rodilla o la cadera. En la fase aguda de la fiebre tifoidea puede existir toma poliarticular, que no es expresión de colonización bacteriana sino de un fenómeno reactivo. Síndrome de Reiter incompleto (sólo con artritis y uretritis). Sugiere el diagnóstico de artritis gonocócica, que se rectifica al no ceder el cuadro articular con la antibioticoterapia. Exámenes complementarios Hemograma. Muestra leucocitosis con desviación izquierda. Eritrosedimentación. Está acelerada. Examen del líquido sinovial. Es el estudio más importante. El líquido es turbio, serosanguinolento o francamente purulento. El recuento leucocitario arroja una leucocitosis mayor de 100 000 por mm3, con 90 % o más de polimorfonucleares. Los niveles de proteína y deshidrogenasa láctica están elevados, mientras que la glucosa generalmente está disminuida; a pesar de ello, no es imprescindible la determinación de estos valores para hacer el diagnóstico. En el líquido sinovial también debe buscarse la presencia de cristales, pues se sabe que la gota y seudogota son capaces de semejar una artritis aguda infecciosa. Por otro lado, también debe realizarse un frotis teñido con coloración de Gram, en el cual podrá visualizarse, en un porcentaje elevado de casos, la presencia de bacterias. Es necesario recordar que la tinción de Gram es capaz de arrojar hasta un 35 % de falsos negativos, pero además puede dar resultados falsos positivos como consecuencia del contenido rico en mucopolisacáridos del fluido sinovial. El cultivo del líquido sinovial no puede obviarse, porque es positivo en un gran número de casos. Si se sospecha una artritis gonocócica, el líquido sinovial debe ser cultivado en medio de agar sangre, agar chocolate y medio de thioglicolato; y también ser incubado en un medio para anaerobios; además, hay que obtener y cultivar muestras de todas las posibles puertas de entrada: uretra, recto, cuello uterino y faringe. Hemocultivo. Es particularmente útil en los casos de septicemia, pues permite aislar el agente etiológico. Contrainmunoelectroforesis. En aquellos casos en que la artritis es secundaria a una diseminación hematógena, es posible que al iniciarse la toma articular ya existan anticuerpos circulantes en el suero del paciente, y se detectan con esta técnica. Cromatografía. Es un procedimiento sensible y específico que permite identificar pequeñas cantidades de constituyentes moleculares de las bacterias, en el suero o en el líquido sinovial. Estudios imagenológicos. Al inicio de la enfermedad la radiografía es, por regla general, normal o muestra cambios dados por distensión de la cápsula articular y aumento de volumen del tejido periarticular. Estudios evolutivos muestran signos de daño articular: evidente desmineralización ósea yuxtarticular, disminución de la interlínea articular por destrucción del cartílago, así como erosiones óseas; pasadas 2 o 3 semanas es posible encontrar signos de osteomielitis y periostitis. Pueden ser necesarios estudios con vistas especiales para el reconocimiento de una artritis esternoclavicular, esternocostal, sacroilíaca o de la sínfisis del pubis. Cuando los estudios radiológicos no aportan datos de interés, como sucede, por regla general, en la artritis infecciosa aguda de las articulaciones antes mencionadas, es útil indicar una gammagrafía ósea con Tc99, la cual facilita la identificación de la articulación afectada. La tomografía lineal, o mejor aún, la TAC, están indicadas cuando se desea poner en evidencia lesiones destructivas articulares, sobre todo en las articulaciones esternoclavicular, esternocostal, coxofemoral, sacroilíaca y de la sínfisis del pubis. Evolución y pronóstico La evolución y el pronóstico de los pacientes con artritis infecciosa aguda han mejorado con la precocidad en el diagnóstico y el uso correcto de los antibióticos. En términos generales, los síntomas y signos clínicos comienzan a ceder a los pocos días de iniciada la terapéutica, seguidos de una mejoría clínica, humoral y radiológica con recuperación progresiva y total de la función articular. 97 Complicaciones Se producen cuando el diagnóstico es incorrecto o tardío, o cuando el tratamiento es demorado o insuficiente. La osteomielitis se presenta entre 10 días y 2 semanas después de iniciada la infección articular y se detecta mediante estudios radiológicos seriados de la articulación afectada, en los cuales se encuentran lesiones osteolíticas o elevación del periostio. Cuando la infección articular aguda tiene un mes o más de evolución sin tratamiento adecuado, pueden producirse una deformidad en flexión y anquilosis articular. Tratamiento La terapéutica de la artritis infecciosa aguda descansa en el empleo adecuado de antibióticos por vía sistémica y en el tratamiento local intensivo de la articulación afectada. La elección del antibiótico está en relación directa con el resultado del frotis del líquido sinovial tomado al inicio, con indepedencia de que después los resultados de los cultivos del líquido sinovial y los hemocultivos, así como la evolución clínica, confirmen lo adecuado o no del antibiótico elegido. En el caso de que la tinción de Gram no muestre gérmenes de ningún tipo y se trate de un paciente joven, sexualmente activo, debe sospecharse el origen gonocócico de la artritis y en consecuencia, el tratamiento se inicia con penicilina cristalina en dosis de dos millones c/4 h por vía EV. Debe recordarse que con bastante frecuencia el gonococo se muestra resistente a la penicilina y en ese caso se empleará una cefalosporina de tercera generación, ya sea cefotaxime o ceftriaxone, en dosis de 1 g EV cada 8 h para el primero y 0,5 a 1 g EV cada 12 h para el segundo. Después de 3 o 4 días de tratamiento por vía parenteral, se cambia para la vía oral con cefixime, 400 mg; ofloxacín, 400 mg o ciprofloxacín, 500 mg cada 12 h. En los pacientes alérgicos a las penicilinas o a las cefalosporinas, se utiliza spectinomicín, 2 g IM cada 12 h; ofloxacín, 400 mg EV cada 12 h, o ciprofloxacín, 500 mg EV cada 12 h. Si por el contrario, se trata de un paciente mayor y con algún factor predisponente, entonces se valora la posibilidad de que el agente etiológico sea un germen grampositivo, como el estafilococo, o un gramnegativo, como una enterobacteria. Si la tinción de Gram muestra cocos grampositivos, debe iniciarse el tratamiento con penicilina cris- 98 talina en dosis de dos millones EV cada 4 h. Si se sospecha que el agente etiológico sea productor de penicilinasa, entonces se utilizará meticillina (Celbenín) en dosis de 8 a 12 g diarios por vía EV, subdivididos en 4 o 6 inyecciones. Una combinación de antibióticos útil es el uso de una cefalosporina de tercera generación (cefotaxime o ceftriaxone en dosis de 1 g EV cada 8 h para el primero y 0,5 a 1 g EV cada 12 h para el segundo), asociado a oxacillín o nafcillín en dosis de 2 g cada 4 h. Si se trata de un estafilococo dorado meticillina resistente, se sustituye dicho antibiótico por la vancomicina a la dosis de 0,5 a 1 g EV cada 12 h. Si la tinción de Gram demuestra bacilos gramnegativos (enterococo, H. influenzae, P. aeruginosa), se utilizará una cefalosporina de tercera generación, como cefotaxime o ceftriaxone, en igual dosis que las señaladas anteriormente asociada a un aminoglucósido como tobramicina, gentamicina o amikacina, de 5 a 6 mg/kg/día, por vía IM o EV, divididos en 3 dosis para cualquiera de ellos. El tratamiento local intensivo consiste en el drenaje de la colección purulenta intrarticular y lavado de la articulación a fin de disminuir la presión en ésta y además, remover las enzimas proteolíticas depositadas en el cartílago. Este drenaje, que debe realizarse con trócar grueso, se repite pasados varios días, pero si el proceder falla está indicado realizar artroscopia con el fin de descomprimir y lavar la articulación. La artrotomía se hace cuando es necesario eliminar flóculos purulentos o desbridar la membrana sinovial infectada, el cartílago o el hueso. La inmovilización no es necesaria, excepto si el dolor es muy importante. Debe hacerse fisioterapia pasiva a fin de conservar una plena movilidad articular. ALGUNAS FORMAS ETIOLÓGICAS DE ARTRITIS INFECCIOSA Artritis tuberculosa La artritis tuberculosa ocurre en el 1 % de todos los casos de tuberculosis. La infección llega a la articu- lación por vía hematógena y permanece inactiva en el hueso subcondral, hasta que al activarse el proceso se propaga a la cavidad articular. Tienen importancia los factores predisponentes, como enfermedades crónicas (diabetes), alcoholismo, etc. A diferencia de la osteomielitis tuberculosa, que típicamente afecta la columa dorsal o lumbar, la artritis tuberculosa primaria involucra las articulaciones que soportan peso, como el tobillo, rodilla y cadera, y sólo de manera excepcional las pequeñas articulaciones, que no soportan peso. Clínicamente, esta artritis cursa de forma oligosintomática o con un cuadro polisintomático acompañado de dolor y limitación de los movimientos de la articulación tomada, ya que es una artritis monoarticular. La existencia de actividad tuberculosa pulmonar es poco común. En el examen físico se encuentra una articulación con aumento de volumen y de la temperatura, con los músculos pararticulares atróficos; además, pueden haber adenopatías que evolutivamente se caseifican y llegan a fistulizarse, pero con poco o ningún dolor. Si en el examen se detecta un derrame articular abundante, se debe dudar del diagnóstico, mientras que el padecimiento previo de tuberculosis, aumenta la sospecha. En el 50 % de los casos es posible encontrar el antecedente de un traumatismo articular. El estudio del líquido intrarticular muestra una leucocitosis de hasta 20 000/mm3, con aproximadamente 50 % de neutrófilos. La coloración de ZiehlNeelsen es negativa la mayoría de las veces, a diferencia del cultivo del pus o del tejido sinovial obtenido mediante biopsia, que es positivo hasta en el 80 % de los casos. Los estudios radiográficos revelan la presencia de osteoporosis, estrechamiento de la interlínea articular, áreas de rarefacción ósea y tardíamente aparece destrucción del cartílago y erosión subcondral y cortical. En el tratamiento se utilizan las drogas antituberculosas específicas en igual dosis, vías y tiempo de administración que en la tuberculosis pulmonar. Artritis viral Los virus producen artritis por dos mecanismos: 1. Por afectación del tejido sinovial en el curso de una infección sistémica 2. Al provocar una reacción inmunológica que involucra las articulaciones En la hepatitis B, antes de que aparezca el íctero, pueden observarse episodios de rash, urticaria, fiebre y artralgia. Menos frecuente es la aparición de artritis simétrica de las manos, muñecas, codos o caderas y rigidez matinal, que recuerda la artritis reumatoidea. Dos semanas después de haber padecido parotiditis, es posible el desarrollo de una monoartritis autolimitada o una poliartritis migratoria. Esta secuela es más común en hombres que en mujeres. Más del 50 % de las mujeres presentan artritis después de sufrir una infección por parvovirus B-19. En los adultos, algunas veces la artropatía ocurre en ausencia de fiebre y rash. Hay dolor, y rigidez acompañada de aumento de volumen primero en las manos, pero también en muñecas, rodillas y caderas; usualmente cura en algunas semanas, aunque un pequeño número de pacientes evoluciona hacia una artropatía crónica. En los pacientes infectados con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) se asocia con frecuencia un síndrome artrítico grave. En la época previa a la vacunación era también común la artritis de la rubéola, pero hoy resulta muy rara. Es poliarticular, simétrica, de pequeñas articulaciones, semejante a una artritis reumatoidea; aparece al desvanecerse el rash y se prolonga por varios días, a veces hasta 6 u 8 semanas. Artritis piógena crónica Esta forma de artritis aparece a continuación de una artritis piógena aguda que no se trató o se hizo de forma inadecuada. La artritis infecciosa crónica produce cuadros clínicos variables pero característicos, porque la infección se activa en forma continua o recurrente. En la forma continua hay dolor local perenne, así como signos flogísticos y deformidad creciente de la articulación. En la forma recurrente el cuadro puede simular una curación después del tratamiento con antibióticos, pero pasado algún tiempo reaparecen los síntomas y signos con una evolución tórpida e insidiosa. Los estudios radiológicos muestran destrucción progresiva del cartílago articular, estrechamiento de 99 la interlínea articular y erosiones o cavitaciones óseas. El diagnóstico diferencial se hace con la artritis infecciosa crónica no piógena (tuberculosa, brucelósica, etc.), así como con la gota y la artritis reumatoidea. 100 El tratamiento será médico-quirúrgico y consistirá en la administración de antibióticos según el resultado de los cultivos, y en la fijación quirúrgica de la articulación (artrodesis), o la sustitución de ésta por una prótesis. 12 OSTEOARTRITIS, ARTROSIS O ENFERMEDAD DEGENERATIVA ARTICULAR La osteoartritis, también llamada enfermedad degenerativa articular o artrosis, es el resultado de cambios degenerativos del cartílago articular, espesamiento del hueso subcondral, remodelación ósea y formación de osteofitos; constituye la forma más común de artropatía. Algunos autores prefieren el nombre de osteoartritis cuando los cambios en la articulación se acompañan de manifestaciones sintomáticas y el de osteoartrosis cuando existen cambios anatómicos y radiológicos sin manifestaciones clínicas. Factores de riesgo Hay que tener en cuenta una serie de factores que contribuyen al desarrollo de esta enfermedad, son los llamados factores de riesgo, entre los que tenemos: Edad. La enfermedad es considerada una consecuencia del envejecimiento, con la consiguiente senescencia del condrocito y descenso de su actividad metabólica; no obstante, las articulaciones acumulan numerosos traumatismos durante la vida y la distinción entre el envejecimiento y la lesión por desgarramiento es imperceptible. Después de la madurez ocurre una reducción moderada de la celularidad en el cartílago articular normal y en general, las células permanecen metabólicamente activas. Obesidad. Desde hace mucho tiempo este factor de riesgo ha sido asociado con una prevalencia elevada de osteoartritis de las rodillas, las caderas y las manos. En aquellos sujetos obesos que aún no padecen osteoartritis, se ha demostrado que una disminución del peso en 5 kg se asoció con la reducción en un 50 % de la posibilidad de padecer una osteoartritis sintomática. Traumatismos. Los traumatismos que se repiten sobre una articulación constituyen un factor de riesgo importante. El daño al cartílago articular puede ocurrir en el momento de la contusión o con posterioridad a ésta, y con el uso de la articulación afectada el cartílago normal degenerará si la articulación es inestable. Profesión. Está demostrado que la profesión tiene un papel importante en la aparición de osteoartritis: es frecuente en la articulación de la cadera en los bailarines de ballet; también, en el hombro y el codo de los lanzadores (béisbol) o en la muñeca de los luchadores. Tabaquismo. Se ha comprobado que el hábito de fumar y la osteoporosis guardan una relación negativa con la osteoartritis, pero se desconoce la razón. Etiopatogenia El cartílago articular cumple dos funciones fundamentalmente mecánicas: 1. Provee superficies articulares bruñidas que permiten su movimiento armónico con el líquido sinovial como lubricante. 2. Asimila y concentra el stress, de manera que las superficies articulares no se desgarren cuando la articulación recibe carga; esto es, actúa como un amortiguador que soporta y difunde la carga hacia los tejidos vecinos. Ningún factor solitario actúa como disparador del proceso, cuya traducción clínica es la destrucción del cartílago y la neoformación ósea. La osteoartritis funciona a través de estas dos vías: a. La carga excesiva articular causa fallo de los tejidos, independientemente de que las propiedades del hueso subcondral y el cartílago sean normales. b. El hueso subcondral y el cartílago son de calidad inferior y fallan a pesar de que la carga articular no sea excesiva. 101 Clasificación La enfermedad degenerativa articular se clasifica en primaria y secundaria. La primaria se caracteriza porque en ella es imposible demostrar desgaste anormal o sobrecarga articular. Se piensa que es provocada por los cambios bioquímicos que se producen en el cartílago y hueso subcondral. La enfermedad secundaria es la expresión del desgaste articular resultado de tensiones anormales, que pueden asociarse con lesiones o traumatismos articulares, obesidad o cualquier otra de las afecciones ya señaladas. I. Primaria o idiopática. a. Osteoartritis circunscrita. b. Osteoartritis generalizada. c. Osteoartritis erosiva. II. Secundaria. a. Resultante de un mecanismo articular incongruente. 1. Postraumática. 2. Congénita o del desarrollo: enfermedad de Legg-Calvé-Perthes, displasias epifisarias, necrosis isquémica, osteocondritis, anormalidades del cuello del fémur. b. Resultante de una enfermedad inflamatoria previa: artritis reumatoidea, artritis gotosa, seudogota, artritis infecciosa. c. Resultante de desórdenes metabólicos: hemocromatosis, ocronosis, enfermedad de Wilson. d. Consecutiva a endocrinopatías: diabetes mellitus, acromegalia, anomalías de las hormonas sexuales, etc. e. De causas diversas: osteonecrosis y hemartrosis asociadas a enfermedades hematológicas. Anatomía patológica La osteoartritis es un proceso patológico que pasa por varias etapas desde el punto de vista histopatológico. Los cambios histológicos consisten en: • Pérdida de la matriz del cartílago articular. • Pérdida de los condrocitos en las capas superficiales del cartílago articular. • Cambios reactivos en los condrocitos más profundos, que se manifiestan por división celular y clonación en un aparente esfuerzo de reparación. 102 • Evolutivamente hay pérdida de condrocitos en todos los niveles. • Adelgazamiento intenso de la matriz del cartílago. • Desarrollo de fibrocartílago en lugar del cartílago hialino perdido. • En las fases tardías de la enfermedad, los fragmentos de cartílago a veces desencadenan lesiones inflamatorias sinoviales focales sin el pannus progresivo y destructor que se observa en las artropatías inflamatorias típicas. Cuadro clínico La enfermedad cursa sin síntomas clínicos y muestra solamente cambios radiológicos, o por el contrario, evoluciona con manifestaciones clínicas entre las que sobresale el dolor, descrito con frecuencia como “un malestar profundo” que se intensifica cuando se utilizan las articulaciones afectadas; suele irradiarse a las estructuras vecinas y se alivia con el reposo en los estadios iniciales de la enfermedad. A veces se encuentra crepitación a causa de la destrucción del cartílago articular y la hipertrofia ósea, que producen pérdida de la alineación normal de la articulación. En algunos casos aparece un derrame intrarticular no inflamatorio (trasudado). Puesto que la enfermedad afecta diferentes articulaciones, los síntomas y signos clínicos serán descritos en relación con éstas. Columna cervical. Los síntomas aparecen por lo común después de los 25 años de edad. La enfermedad predomina en el sexo masculino, sobre todo en individuos que están sometidos a esfuerzos, deportes rudos o que soportan grandes pesos sobre su cabeza o mantienen ésta flexionada hacia adelante (leer, escribir, coser, etc.). El paciente refiere dolor cervical o en la nuca, intensificado con los movimientos, mejora con el reposo, evoluciona con períodos de remisiones y exacerbaciones; la intensidad del dolor también aumenta con los esfuerzos que implican una maniobra de Valsalva (toser, estornudar, defecar, etc.). El examen físico puede mostrar rigidez en la nuca, crujidos articulares a los movimientos de ésta y dolor en una de las escápulas y brazo del mismo lado, acompañado de parestesias en los dedos. Como consecuencia de la compresión de las raíces raquídeas a nivel del agujero de conjunción, aparece dolor segmentario. Cuando las neoformaciones óseas (osteofitos marginales) son muy marcadas, se produce compresión de la arteria vertebral, y al cuadro clínico antes descrito se añaden las manifestaciones propias de la disminución del riego sanguíneo encefálico por compresión de esta arteria: pérdida del equilibrio, vértigos, parestesias, alteraciones auditivas y visuales, así como trastornos de la sensibilidad. Otras veces los síntomas que se presentan son consecuencia de la irritación de las terminaciones simpáticas del vaso comprimido: entonces se encuentra dolor retrorbitario y occipital; en los oídos, garganta y ojos, acompañado de lagrimeo, obstrucción nasal y escotomas, lo que induce a veces al diagnóstico erróneo de migraña. En otras oportunidades la sintomatología es consecuencia de una hernia del núcleo pulposo cervical. Los discos intervertebrales dañados con mayor frecuencia, son los de los niveles C5-C6 y C6-C7, y más raramente C7-D1. Cuando está comprimida la quinta raíz cervical, el dolor no sobrepasa el codo. Si se afecta la sexta raíz, éste se localiza en la región bicipital y a lo largo del borde radial del antebrazo, y a veces llega hasta los dedos pulgar e índice. Si está comprimida la séptima raíz cervical, se produce en la región tricipital, así como en las zonas medianas flexoras y extensoras del antebrazo, y en la mitad radial de la mano, acompañado, en esta última de parestesias. En algunos pacientes la hernia discal produce compresión de la arteria espinal anterior, una de cuyas ramas es la arteria surcocomisural, de la cual nacen los vasos que irrigan el cuerno anterior y el cordón lateral de la médula. Cuando ocurre esta eventualidad, se encuentran trastornos del trofismo dados por atrofia de los miembros superiores que comienza en las manos y asciende progresivamente. La afectación de los haces piramidales ocasiona cuadriparesia espástica con hiperreflexia osteotendinosa, clonus de la rodilla y del pie, así como signos de Babinski y de Hoffman. Columna dorsal. Los síntomas son variables. Hay dolor, intensificado con el ejercicio y se alivia con el reposo. A veces se irradia a la espalda, pero en otras oportunidades lo hace hacia la cara anterior del tórax; en algunos casos se acompaña de cierto grado de opresión torácica y dificultad respiratoria que asustan al enfermo y lo obligan a visitar al médico, en la creencia de que padece alguna enfermedad pulmonar o cardiovascular. En el examen físico suele encontrarse limitación en mayor o menor grado de los movimientos articulares dorsales, así como crujidos articulares. Columna lumbar. Los síntomas pueden deberse a la formación de osteofitos marginales y consisten en dolor que aumenta con los esfuerzos y mejora con el reposo, e impotencia funcional con limitación en los movimientos articulares. Otras veces los síntomas son consecuencia de la protrusión de los discos intervertebrales degenerados hacia la región posterolateral, lo que produce compresión de las raíces nerviosas de la cola de caballo. Los discos intervertebrales dañados con mayor frecuencia son los correspondientes a los niveles L4-L5 y L5-S1. El disco herniado ocasiona dolor lumbar moderado o muy intenso o recurrente, que se irradia a cualquiera de los miembros inferiores, y crece su intensidad con los movimientos o el ejercicio, principalmente cuando el movimiento es por flexión hacia el lado del dolor. Además, suele encontrarse hipersensibilidad paravertebral y aumento del dolor al realizar las maniobras de Rossigne y Valsalva, así como por la tos y el estornudo. Las maniobras de Lassegue y Braggard son positivas (lumbociatalgia). Hombro. La osteoartritis del hombro se ve con alguna frecuencia. Se recogen antecedentes de trabajos rudos que originan cambios degenerativos del cartílago. Otras veces, existen precedentes de traumatismos, deformaciones o malformaciones congénitas. En el hombre es importante investigar antecedentes de trabajo con martillo neumático. El cuadro clínico se caracteriza por dolor, que aumenta en intensidad con la abducción y rotación externa y se acompaña de crujidos al ejecutar movimientos con la articulación. Además, no es raro encontrar cierto grado de atrofia del músculo deltoides. Con frecuencia la osteoartritis se asocia a retracción del manguito rotador y periartritis. Codo. Los cambios degenerativos en esta articulación se presentan aislados o junto con manifestaciones de lesión en otras articulaciones, como las del hombro o la muñeca. Generalmente hay pocos síntomas clínicos. Es más frecuente en el sexo masculino en la medianía de la vida, en pacientes que refieren historia de sobrecarga en esta articulación, como ocurre en carpinteros, herreros, trabajadores con martillo neumático, pitchers, etc. Manos. La manifestación clásica de la enfermedad degenerativa articular en las manos está representada por los nódulos de Heberden (Fig. 12.1). 103 Éstos consisten en prominencias óseas que se encuentran en el borde dorsal de las articulaciones interfalángicas distales. Inicialmente muestran una consistencia quística y son dolorosos cuando se inflaman. Los crónicos se caracterizan por el crecimiento óseo y las deformaciones angulares. Fig. 12.1. Osteoartrosis. Toma de las articulaciones interfalángicas y no afectación de las metacarpofalángicas. Nódulos de Heberden (distales) y de Bouchard (proximales). Aumento del hueso, que representa formación de osteofitos. Tomado de Ilustraciones diagnósticas en Reumatología de V. Wright y A.R. Harvey, Interamericana-Mc Graw-Hill, 1987. Junto a los de Heberden se pueden encontrar los nódulos de Bouchard, localizados en las articulaciones interfalángicas proximales. La afectación de las pequeñas articulaciones metacarpofalángicas es poco frecuente. Cadera. La toma de las caderas por la enfermedad degenerativa articular adopta dos variedades: 1. Coxoartrosis primaria. En esta modalidad no se encuentra afectación previa de la cadera ni ningún otro hecho que predisponga a la aparición de cambios degenerativos en la articulación coxofemoral. Suele presentarse después de la cuarta década de la vida. 2. Coxoartrosis secundaria. Aparece en articulaciones predispuestas por algún padecimiento previo, como la displasia congénita, necrosis aséptica de la cabeza del fémur, artritis séptica de la cadera, etc. Todas estas alteraciones son llamadas cambios preartrósicos de Hockenbach. Se presentan en las primeras décadas de la vida y en ambos sexos, aunque parecen estar favorecidas por la menopausia. 104 Las manifestaciones clínicas suelen ser bilaterales, aunque generalmente los síntomas predominan en una articulación. Los pacientes refieren que comenzaron a sentir sensación de cansancio o dolor en la región inguinal afectada, el cual aparecía durante la marcha y aumentaba en intensidad con las sobrecargas, como subir escaleras, acompañado de rigidez en la articulación. Más adelante, el dolor se intensificaba al reiniciar la marcha después de un reposo prolongado. Este dolor se irradia a la cara anterolateral externa del muslo y con menor frecuencia, a la cara interna de la pierna. El examen físico demuestra limitación de los movimientos articulares y dolor que se irradia hacia la pantorrilla en su porción media cuando se levantan pesos. Con el decursar de la enfermedad el paciente adquiere una actitud en la cual mantiene la pierna en flexión, con rotación externa y abducción, así como el tronco inclinado hacia adelante y hacia el lado enfermo. La mayoría de los pacientes quedan seriamente incapacitados, debido al dolor y a la restricción de los movimientos articulares. Rodilla. La afectación de la rodilla es la causa más frecuente de impotencia o incapacidad en la enfermedad degenerativa articular. El cuadro comienza con dolor ligero y sensación de rigidez articular al reiniciar la marcha, luego de un período de reposo prolongado, sobre todo sentado. Evolutivamente el dolor aumenta su intensidad y llega a ser continuo en algunos casos avanzados. En el examen físico se encuentra cierto grado de flexión y ligera deformidad en varo. A veces la palpación es dolorosa, sobre todo a nivel de la línea articular interna, en el sitio donde tiene lugar la inserción del músculo sartorio. En ese mismo lugar es posible también palpar osteofitos y nódulos miogelósicos, así como signos inflamatorios secundarios al pellizcamiento sinovial. En ocasiones, los movimientos articulares provocan una crepitación palpable tan intensa, que se hace audible. En algunos casos se detecta el signo del cepillo, dolor que se provoca cuando se comprime la rodilla en sentido anteroposterior y se desplaza la rótula hacia arriba y abajo. Esto ocurre por el reblandecimiento posterior de la rótula (condromalacia patelar) y de la superficie de carga femoral y tibial. Los cambios rotulianos suelen ocurrir en personas jóvenes, que en ocasiones presentan formación de osteofitos (osteoartrosis patelar). Osteoartritis erosiva. Ocurre fundamentalmente en mujeres posmenopáusicas y afecta las articulaciones interfalángicas proximales y distales, y en algunos casos se extiende hasta las articulaciones metacarpofalángicas. La inflamación es mucho más marcada que en el paciente portador de nódulos de Heberden. La deformidad puede ser severa y sobrevenir la anquilosis, y el examen de la sinovial mostrar infiltración por linfocitos y monocitos. Alrededor del 15 % de los pacientes con osteoartrosis erosiva evoluciona hacia una artritis reumatoidea, a pesar de que el factor reumatoideo sea negativo. El estudio radiológico muestra colapso y erosiones del platillo subcondral, además de los hallazgos típicos de la radiología de la osteoartritis. Exámenes complementarios Radiología. En los estadios iniciales los exámenes radiológicos por lo común no muestran alteraciones. Evolutivamente se encuentra disminución de la interlínea articular como expresión de la pérdida de cartílago. Otras características radiológicas incluyen esclerosis del hueso subcondral, quistes subcondrales y osteofitos marginales como hecho frecuente característico. Cuando la enfermedad lleva tiempo de evolución, es posible hallar una radiocondensación acentuada en la articulación dañada como consecuencia de la calcificación del cartílago y de la presencia de hueso de neoformación, que en ocasiones obliga a hacer el diagnóstico diferencial con las tumoraciones óseas, sobre todo metastásicas. Exámenes humorales. Por regla general no muestran alteraciones. El hemograma y la eritrosedimentación son normales e igualmente el líquido sinovial en lo referente a aspecto, viscosidad y conteo de leucocitos. A veces, en éste se identifican fragmentos de cartílago articular. Diagnóstico El diagnóstico no es difícil cuando la enfermedad se presenta con su cuadro típico de dolor articular, ausencia de síntomas clínicos de otros sistemas y normalidad en los estudios humorales. Cuando predomina la afectación de las pequeñas articulaciones de las manos es necesario hacer el diagnóstico diferencial con la artritis reumatoidea. Si la toma articular es en la rodilla y existe neoformación ósea marcada con deformación articular, habrá que hacer el diagnóstico diferencial con la articulación de Charcot o artropatía neurogénica, afección asociada tradicionalmente a la tabes dorsal, pero que también se presenta en la diabetes, la degeneración medular combinada de la anemia perniciosa, la siringomielia, así como en las lesiones de la médula espinal y de los nervios periféricos y por la administración prolongada intrarticular de hidrocortisona. El examen neurológico mostrará disminución o pérdida de la sensibilidad dolorosa y térmica o de la profunda, en dependencia de la afección responsable. No debe olvidarse que otras entidades clínicas que tienen o pueden tener un carácter sistémico, suelen acompañarse de dolor articular, como sucede en el LED, el mieloma múltiple, las metástasis de carcinomas como el de la próstata, la osteoporosis, los trastornos en el metabolismo del calcio, etc., y también en algunos casos, será necesario realizar el diagnóstico diferencial con ellas. Serán de utilidad el cuadro clínico y los hallazgos radiológicos, humorales, histológicos, etc. Existen dos afecciones muy parecidas a la artropatía degenerativa, que tienen puntos afines con ésta y con las cuales hay que establecer también el diagnóstico diferencial: osteoartritis hipertrófica primaria generalizada y osteoartritis generalizada. Osteoartritis hipertrófica primaria generalizada. Consiste en un cuadro primario poliarticular que generalmente involucra las manos y en el cual hay una reacción inflamatoria mayor que la que se presenta en la enfermedad degenerativa articular. Aparece en la medianía de la vida, con mayor frecuencia en el sexo femenino y es evidente un patrón familiar. Osteoartritis generalizada. Al igual que el anterior, es un cuadro poliarticular consecutivo al desgaste por el uso. Esta afección es considerada por muchos autores como parte del proceso involutivo fisiológico, ya que se presenta en la edad media de la vida y predomina en las articulaciones sometidas a mayor sobrecarga. Clínicamente se caracteriza por dolor que aparece después del reposo y que cede con el ejercicio y la aplicación de calor local; en el examen físico se detecta, en ocasiones, crepitación y agrandamiento articular secundario al crecimiento óseo. 105 Tratamiento No se conoce ningún medicamento capaz de detener el proceso patológico básico, que como ya se sabe consiste en la degradación del cartílago, así como tampoco existe ninguno para intensificar la síntesis de éste. Las medidas que se adopten dependen de la articulación tomada y del grado de deformidad articular existente. El tratamiento incluye cuatro aspectos: 1. Tratamiento general. 2. Tratamiento medicamentoso. 3. Tratamiento rehabilitador. 4. Tratamiento quirúrgico. Tratamiento general Está encaminado a mejorar al paciente y consiste en reposo y dieta. El reposo será relativo y se prohibirá toda actividad física que implique esfuerzos exagerados o traumatismos. El esfuerzo postural se disminuirá al mínimo y si fuere necesario se indicarán soportes o fajas adecuadas para las mamas o el abdomen péndulo. La dieta será agradable y aportará las calorías necesarias para mantener al paciente en su peso ideal. En caso de obesidad la dieta ha de ser hipocalórica, a fin de obtener disminución del peso corporal y con ello reducir la carga sobre la articulación dañada. Tratamiento medicamentoso Está dirigido fundamentalmente a aliviar el dolor, y no es necesario administrar medicamento alguno si éste es poco intenso. Dicho alivio se logra con el uso de analgésicos simples, como el acetaminofén en dosis de 0,5 a 1g 4 veces al día; paracetamol de igual forma; tramadol: 50 mg por vía oral, 3 o 4 veces al día; propoxifeno, combinado con acetaminofén, una tableta cada 4 o 6 h. Los AINE pueden ser utilizados, porque han demostrado ser útiles por sus efectos analgésicos más que por sus efectos antinflamatorios. Pero no se deben olvidar sus consecuencias indeseables sobre el tractus digestivo, el sistema hemolinfopoyético y el riñón (para medicamentos y dosis, ver “Artritis reumatoidea”). Está demostrado que el tratamiento tópico con capsaicina en crema, sustancia que produce deple- 106 ción de las terminaciones nerviosas de sustancia P, un neuropéptido mediador del dolor, alivia éste. Las sales de oro, los antipalúdicos y la penicilamina no tienen indicación en el tratamiento de la osteoartritis. Los esteroides sólo son utilizados por vía intrarticular y no se repetirán las inyecciones más de 3 o 4 veces al año. Tratamiento rehabilitador (fisioterapia) Su objetivo es reducir los esfuerzos aplicados al trabajo articular y además, mantener la estabilidad de la articulación a través del alineamiento de ésta y la realización de movimientos adecuados. Los ejercicios isométricos, más que los isotónicos, están indicados para mantener y mejorar el tono y el trofismo muscular a fin de disminuir la carga sobre el cartílago articular. El empleo del calor o el frío local ha demostrado eficacia variable como método para mitigar el dolor, al igual que la estimulación nerviosa transcutánea, ha sido útil para aliviar la dorsalgia. El empleo de calzado acojinado y muletas ha probado su utilidad para disminuir los síntomas articulares de los miembros inferiores. Tratamiento quirúrgico La cirugía de mínimo acceso, a través de la artroscopia, es útil cuando se trata de reparar defectos intrínsecos de la rodilla, el hombro y el tobillo, así como para que sean retirados fragmentos sueltos del cartílago articular. La osteotomía está indicada para algunos individuos con alteraciones en la alineación de la extremidad y osteoartritis temprana de una rodilla o cadera. Cuando la enfermedad está muy avanzada, o cuesta mucho trabajo aliviar el dolor, o la impotencia funcional es muy importante, está indicada la sustitución articular total, la artroplastia, la cual debe hacerse de elección en sujetos mayores de 60 años con buena fuerza muscular. En los pacientes menores de 60 años no se recomienda la intervención quirúrgica debido a la posibilidad, real aunque pequeña, de fracaso a largo plazo. 13 GOTA E HIPERURICEMIA Concepto La gota es una enfermedad que tiene relaciones directas con el depósito de cristales de urato monosódico en los tejidos (fundamentalmente en el interior de la cavidad articular), cuyas manifestaciones características son los episodios de inflamación articular, en general, autolimitados y recurrentes. Los cristales de urato monosódico se encuentran siempre en el líquido sinovial de las articulaciones inflamadas y también formando agregados extrarticulares, palpables con facilidad, denominados tofos. A todo lo anterior pueden asociarse afectación renal y cálculos urinarios. Ácido úrico sérico y cristales de urato monosódico La precipitación de cristales de urato monosódico ocurre cuando de forma continua los niveles séricos de ácido úrico se elevan por encima del nivel de saturación, que coincide con el que clínicamente se considera de hiperuricemia (alrededor de 7 mg/100 ml o 400 mmol/L. El ácido úrico es el catabolito final de las purinas en el ser humano, algunos primates superiores y las aves. Sólo en algunas personas con dichos niveles séricos elevados, se depositan cristales de urato monosódico en las articulaciones; se ignora el porqué no sucede en otras, y el porqué los episodios de inflamación son esporádicos a pesar de que los cristales permanecen de manera indefinida en las articulaciones (al menos mientras los niveles de ácido úrico no se reduzcan con tratamiento farmacológico). No siempre la hiperuricemia se acompaña de gota. La frecuencia de aquélla en la población general oscila entre 5 y 20 % para la población masculina y entre 0,5 y 1 % para la femenina, y de ambas padecen gota de un 10 a 15 %. Mecanismo de producción de la hiperuricemia Debido a la importancia metabólica de las purinas en la formación de las nucleoproteínas celulares, el individuo no sólo las consigue a partir de los alimentos que la contienen, sino que es capaz de sintetizarlas, principalmente a partir de los aminoácidos, purinosíntesis de novo. Antes de la pubertad, los niveles séricos de ácido úrico son muy bajos, y los niños, salvo defectos enzimáticos excepcionales, no padecen gota; al llegar a la pubertad, los varones alcanzan los valores que se mantendrán a lo largo de la vida, aunque con los años éstos suelen ir en aumento. En las mujeres, con la pubertad se produce un incremento moderado de los niveles de uricemia, después de la menopausia hay un segundo incremento y se alcanzan cifras próximas (aunque algo menores) a la de los varones. Esta distribución de los niveles de ácido úrico explica la observación de Hipócrates de que las mujeres no padecen gota antes de la menopausia. Los niveles séricos de ácido úrico se elevan por dos mecanismos: a. Aumento de la síntesis (suele acompañarse de un incremento de la excreción renal y mayor incidencia de nefrolitiasis). b. Disminución de la excreción renal (es el mecanismo más común). El pool de ácido úrico es el resultado de un equilibrio entre los uratos formados procedentes de los orígenes 1; 2 y 3, y los que se excretan en I y II. La entrada diaria de ácido úrico en el pool es la misma que sale. Así, pues, la mitad de éste es remplazada diariamente. En el paciente gotoso, el pool de uratos está aumentado de 2 a 25 veces. 107 Ingreso 1. Catabolismo de las nucleoproteínas ingeridas 2. Purinosíntesis de novo 3. Catabolismo de los ácidos nucleicos hísticos Pool de ácido úrico (uratos) La síntesis de los compuestos purínicos a partir de diversas moléculas no purínicas o purinosíntesis de novo, es la principal fuente de ácido úrico (formación), y el órgano regulador de la excreción para mantener el pool constante, es el riñón. 1. Hiperuricemia por aumento de la síntesis de ácido úrico. a. Defectos enzimáticos. Los dos defectos enzimáticos asociados a un aumento de la excreción renal y nefrolitiasis son: la ausencia total o parcial de hipoxantina guanina – fosforribosil transferasa, cuya consecuencia fundamental es la no reutilización de las purinas rescatadas de la vía catabólica para sintetizar nuevos nucleótidos, por lo que aumentan las purinas que llegan al final de esta vía y con ello, la cantidad de ácido resultante; y el aumento de la actividad de la 5 fosforribosil 1 – pirofosfato sintetasa, que resulta en un aumento de la síntesis de 5 – fosforribosil – 1 – pirofosfato intracelular, factores importantes en la síntesis de ácido úrico. b. Aumento del catabolismo de las purinas. La causa más común de hiperuricemia por incremento en la síntesis de ácido úrico, es la que se produce al aumentar la cantidad de purinas que son catabolizadas. Hiperuricemia por aumento del catabolismo de las purinas: 1. Primitiva • Gota 2. Secundaria a) Drogas • Diuréticos • Etambutol • Ácido acetil-salicílico • Pirazinamida • Citostáticos b) Insuficiencia renal c) Hemoptisis d) Psoriasis e) Neoplasias 108 Egreso Eliminación urinaria (I) (es la principal vía de excreción) Uricolisis (II) Por bacterias intestinales f) Enfermedades linfoproliferativas y mieloproliferativas g) Anemia hemolítica 3. Transitoria a) Alcoholismo b) Ejercicio muscular intenso c) Ayuno d) Cetoacidosis La ingestión de alcohol (con disminución de la excreción renal de ácido úrico) aumenta la uricemia al incrementar la síntesis de ácido úrico acelerando el catabolismo del ATP; la cerveza es, de las bebidas alcohólicas, la que más aumenta la uricemia por su alto contenido en guanosina. 2. Hiperuricemia por defecto en la excreción renal de ácido úrico. En la mayoría de los individuos con hiperuricemia existe un defecto en la excreción renal de ácido úrico. Éste, evacuado junto con la orina, es el resultado del equilibro entre la filtración glomerular de dicho ácido, su reabsorción tubular y la secreción activa tubular posreabsortiva, pero no se conoce en qué o en cuáles de estos pasos se encuentra el problema. La hipouricemia asociada a la cetoacidosis diabética o a las acidosis lácticas de los alcohólicos o desnutridos, se debe a que otros ácidos orgánicos compiten con el ácido úrico para su excreción renal. El uso de diuréticos es la causa identificable más común de hiperuricemia, pues originan una depleción de volumen que determina una disminución de la filtración glomerular y un aumento de la reabsorción tubular de ácido úrico. Otros fármacos como el ácido acetilsalicílico en dosis bajas (en dosis altas es uricosúrico), el ácido nicotínico y el etambutol, son causas de hiperuricemia por disminución de la excreción renal; la pirazinamida también la disminuye, al inhibir la secreción tubular de ácido úrico. La hiperuricemia que acompaña al hipotiroidismo, hiperparatiroidismo, hipoparatiroidismo y al seudohipoparatiroidismo, probablemente tienen también origen renal. La insuficiencia renal por déficit de filtración glomerular se acompaña de hiperuricemia, pero generalmente no se asocia con gota clínica. Formas clínicas 1. Artritis gotosa aguda 2. Gota tofácea crónica. 3. Período intercrítico ARTRITIS GOTOSA AGUDA Sus factores desecadenantes son: a. Traumatismos. La primera articulación metatarsofalángica está sujeta a tensión crónica y al caminar está expuesta a la mayor presión por centímetro cuadrado que cualquier otra articulación del cuerpo. Existen casos en que los ataques siguen a un traumatismo tan pequeño como el que proviene de largas caminatas, las prácticas de golf o excursiones de caza. b. Ingestión de bebidas alcohólicas. Está la artritis gotosa después del banquete de bodas o la fiesta mayor por bebidas con exceso de alcohol; las más dañinas son las fermentadas. c. Drogas. Entre ellas, las que provocan elevación brusca del ácido úrico, como los diuréticos (tiacidas, diurético de asa), aspirina en bajas dosis, extractos de hígado, vitamina B12; o descensos bruscos como el alopurinol, probenecid, etc. d. Cirugía. El 30 % de los gotosos intervenidos quirúrgicamente tienen un ataque agudo entre el tercer y el quinto días. e. Causas varias. • Dietas con exceso de purinas o proteínas, de vitamina C, o un ayuno prolongado • Hemorragia digestiva • Infecciones en general Cuadro clínico El ataque comienza bruscamente y se establece en pocas horas, a menudo en el curso de la noche. En general, empieza el dolor y luego los signos infla- matorios; casi siempre la toma es monoarticular en los primeros ataques, aunque a veces es poliarticular. La inflamación articular o de otras estructuras sinoviales, como las bursas de deslizamiento tendinosas o las vainas tendinosas, son características de la gota. La podagra (inflamación aguda de la primera articulación metatarsofalángica) es la manifestación inicial de la enfermedad en el 60 % de los pacientes; en los restantes se inicia con una monoartritis aguda del tarso, tobillo, rodilla, muñeca o alguna articulación metacarpofalángica o bien con inflamación del tendón de Aquiles o de la bursa olecraneana. La articulación afectada está muy roja, caliente y en extremo dolorosa, tanto que el simple contacto con la sábana duele nucho y molesta; esto dura de 3 a 7 días y cuando van mejorando los signos inflamatorios hay una descamación de la piel que recubre dicha articulación. Este ataque agudo cede espontáneamente con alguna frecuencia (autolimitado). Fisiopatología Un estudio reciente sugiere que los cristales de urato son capaces de comportarse como antígenos y dar lugar a la producción de anticuerpos; esto podría constituir una matriz nucleadora sobre la cual se formarían nuevos cristales de uratos. La presencia de estos cristales intrarticulares puede ser asintomática, pero eventualmente este depósito ocasiona un proceso inflamatorio, caracterizado por una acumulación de leucocitos y de otras células mesenquimatosas en el lugar donde se produzca el daño hístico o donde se localicen microrganismos (infección). Ver capítulo “Inflamación”. Los factores quimiotácticos y la activación endotelial mediados por la IL–1 y el FNT-α, determinan la migración de los polimorfonucleares hacia el foco inflamatorio y al entrar en contacto con los cristales de urato, promueven una mayor liberación de factores quimiotácticos y esto hace que lleguen más polimorfonucleares, lo que perpetuaría la inflamación gotosa. A partir del foco inflamatorio aparecen en la circulación IL-1, IL-6, IL-8 y FNT-α, posibles causantes de algunas manifestaciones sistémicas que se presentan, entre ellas, fiebre, leucocitosis y eritrosedimentación acelerada; la proteína C reactiva se hace positiva y la alfa-2-globulina se eleva. 109 La artritis gotosa aguda es un proceso autolimitado en la mayoría de los casos; el dolor, tan intenso y agudo, suele ceder en pocos días espontáneamente, debido a una producción masiva de citocinas, que al inicio ejercen un efecto proinflamatorio, pero más tarde estimulan la liberación de sustancias con efecto contrario. Las células inflamatorias activadas también generan sustancias con propiedades antinflamatorias, como la prostaglandina de la serie E; éstas inhiben la síntesis de IL-1 y de FNT-α y también la concentración de proteína C reactiva y la apolipoproteína B. Dado que ésta última ejerce un efecto inhibitorio sobre la activación de los leucocitos, es posible que el recubrimiento de los cristales de urato con ella constituya un elemento esencial en la finalización del proceso inflamatorio. Exámenes complementarios El ácido úrico en la sangre está generalmente elevado, aunque puede ser normal (7 mg/dl o 420 µmol/L) en los primeros episodios agudos o cuando el ataque inicial es poliarticular. El hallazgo de los cristales de urato monosódico en el líquido sinovial es diagnóstico y patognomónico de gota. La demostración de esto se realiza sobre unas gotas de líquido sinovial recién extraído, situadas entre el portaobjeto y el cubreobjeto de un microscopio provisto de filtros polarizados; el campo del microscopio se oscurece y los cristales de urato monosódico se destacan por su brillo. Su forma más común es en aguja o en bastones de 3 a 20 µ de largo y tienen una intensa birrefringencia con elongación negativa. Los cristales de urato monosódico se identifican en el material extraído de un tofo mediante una punción con aguja. Esto no es importante para el diagnóstico y sí para valorar el tratamiento que se le va a indicar al paciente en los períodos intercríticos. Los valores normales son de 3 a 6 mmol/L. En el examen radiológico lo que se ve con frecuencia es un aumento de volumen de las partes blandas. El tofo tiene la misma densidad que el tejido blando. Los hallazgos más sugestivos de una gota son zonas de lisis ósea bien definidas, que generalmente tienen 5 mm o más y que se observan con mayor frecuencia en el hueso subcondral, en las bases o las cabezas de las falanges; son más comunes 110 en los pies que en las manos y en ocasiones avanzan hasta una lisis de toda la falange, lo que suele ocurrir en la etapa tardía de la enfermedad. También el colesterol y los lípidos totales están aumentados en la sangre. Criterios diagnósticos A. Presencia de cristales de urato monosódico en el líquido sinovial. B. Un tofo en el que se haya demostrado la existencia de cristales de urato por un procedimiento quirúrgico o con el microscopio de luz polarizada. C. Presencia de seis de los siguientes hallazgos clínicos, de laboratorio o radiológico, o de ambos. 1. Más de un ataque de artritis aguda 2. Inflamación articular máxima en 24 horas 3. Ataque de artritis monoarticular 4. Enrojecimiento de la piel que recubre la articulación 5. Dolor o inflamación de la primera articulación metatarsofalángica 6. Artritis unilateral que afecta la primera articulación metatarsofalángica 7. Afectación unilateral del tarso 8. Sospecha de tofo 9. Hiperuricemia 10. Tumefacción asimétrica radiológica de partes blandas 11. Demostración radiológica de la presencia de quistes subcorticales sin erosiones 12. Cultivo negativo del líquido sinovial Riñón y gota La afectación renal presenta dos tipos: la litiasis y la nefropatía por urato. 1. Litiasis renal. Se observa en el 20 al 30 % de los pacientes gotosos; en general son pequeños cálculos de ácido úrico, radiotransparentes, que se expresan clínicamente por un cólico nefrítico. 2. Nefropatía por urato. En un gran porcentaje de pacientes con gota avanzada existe algún signo de sufrimiento renal, como proteinuria, hematuria microscópica o leucocituria, pero los signos de insuficiencia renal son poco frecuentes. GOTA TOFÁCEA CRÓNICA Los tofos, manifestación tardía de la gota, son agregados de cristales de ácido úrico detectables por la exploración clínica; tienden a crecer lentamente mientras el paciente mantiene niveles elevados de este ácido y al normalizarse mediante tratamiento farmacológico, disminuyen de tamaño hasta desaparecer. Cuando se hace un diagnóstico precoz y correcto en general el enfermo no tiene tofos. Algunas localizaciones extrarticulares de ellos, son: el hélix (Fig. 13.1), sobre el tendón de Aquiles y en la superficie de extensión del codo; si se sitúan en el interior de una articulación o cerca de ella, producen erosiones que pueden conducir a una destrucción ósea. Fig. 13.1. Tofo gotoso de la oreja. Tomado de Ilustraciones diagnósticas en Reumatología de V. Wright y A.R. Harvey, Interamericana-Mc Graw-Hill, 1987. Tratamiento de la gota Los objetivos del tratamiento de la gota son: 1. Resolver el episodio de artritis aguda lo antes posible. 2. Prevenir la aparición de nuevos episodios de artritis aguda. 3. Mejorar las lesiones resultantes del depósito de urato en los tejidos o de ácido úrico en el sistema excretor renal. 4. Actuar sobre posibles enfermedades asociadas (obesidad, HTA, hiperlipemia, DM, aterosclerosis). Tratamiento de la artritis gotosa aguda a. El paciente debe hacer reposo y la dieta será pobre en purinas. No se deben prescribir fármacos hipouricemiantes que al modificar bruscamente la concentración sérica de ácido úrico sean capaces de perpetuar la crisis aguda. A excepción del ácido acetilsalicílico, la mayoría de los AINE y la colchicina no modifican la uricemia. b. Colchicina. Existen múltiples esquemas para su uso: entre ellos, 1 mg de entrada (las tabletas son de 0,5 y de 1 mg) y luego 1 mg cada 2 h hasta dar 4 o 5 mg, o hasta la remisión del ataque o hasta que aparezcan manifestaciones gastrointestinales (diarreas, vómitos);o dar 0,5 mg por h hasta 5 o 6 mg. Otro método, que es el recomendable actualmente, es con dosis moderadas de 0,5 a 1 mg cada 8 h, ya que la administración de más de 3 mg diarios de colchicina produce efectos secundarios gastrointestinales, con frecuencia más perturbadores que la propia artritis aguda. También se administran 3 mg de colchicina EV, que suelen tener un efecto espectacular sin provocar los trastornos gastrointestinales que se presentan cuando se usa en tabletas. Ella disminuye la expresión de la selectina L por los polimorfonucleares y del ICAM-1 (moléculas de adhesión intercelular 1) por las células endoteliales, así como la adhesión de los polimorfonucleares al endotelio mediados por la selectina E; también reduce la extravasación de leucocitos. Todos los autores están de acuerdo en que el tratamiento es más eficaz cuanto más precozmente es empleado, hasta el punto de que para algunos la colchicina sería el tratamiento de elección al inicio del ataque; en cambio, en los establecidos serían más eficaces los AINE o los esteroides. Además existe el preparado comercial Colchimax, que contiene 0,5 mg de colchicina y 5 mg de clorhidrato de diciclomina (un antiespasmódico) que permite prevenir el vómito y las diarreas. 111 Hiperuricemia Asintomático Manifestaciones articulares típicas No tratar Litiasis renal (por ácido úrico) Tratar con inhibidores de la producción Clasificar de acuerdo con el ácido úrico en orina de 24 h Más de 6,4 mmol/L (Hiperexcretor) Menos de 6,4 mmol/L (Hipoexcretor) Inhibidores de la producción Uricosúricos (aumentan la excreción de ácido úrico por el riñón) El fabricante recomienda 8 comprimidos el primer día, 6 el segundo, 4 el tercero y 2 el cuarto y los tres días siguientes. c. Entre los AINE, el de elección es la indometacina, 50 mg cada 6 h por 72 h y luego 25 mg cada 8 h. También se usa la fenilbutazona en dosis de 600 mg el primer día y luego disminuirla progresivamente. Otros AINE que pueden ser usados son: • Diclofenaco, 200 mg diarios • Naproxeno, 1 500 mg diarios • Piroxicam, 40 mg diarios • Ibuprofeno, 3 000 mg diarios por 48 h y luego disminuir la dosis de mantenimiento Los AINE disminuyen la adhesión de los polimorfonucleares al endotelio vascular. d. Corticosteroides. Se administran de 10 a 15 mg de prednisona diarios, aunque generalmente las medidas antes expuestas son tan efectivas que casi nunca es necesario el uso de éstos en la artritis gotosa aguda. Los esteroides actúan reduciendo la adhesión de los polimorfonucleares al endotelio vascular por un mecanismo diferente a los AINE. Tratamiento para prevenir la aparición de nuevos episodios de artritis gotosa aguda I. Medidas generales. a. En la actualidad no se aconsejan las dietas severamente restrictivas de purinas y proteí- 112 nas, ya que ellas disminuyen muy poco la uricemia y existen medicamentos potentes y efectivos que se emplean en estos casos. De todos modos, es conveniente suprimir los alimentos que contengan de 150 a 1 000 mg de purinas por 100 g, entre ellos: hígado, riñones, mollejas, anchoas, sardinas, arenques y extractos de carne. b. Es importante que el paciente obeso sea llevado a su peso ideal, pero no bruscamente, ya que esto podría desencadenar la crisis aguda. c. Evitar la vida sedentaria con ejercicios físicos programados. d. Evitar la ingestión excesiva de bebidas alcohólicas y en particular la cerveza, por la gran cantidad de guanosina que contiene. II. Medidas específicas. 1. Medicamentos que promueven la excreción de ácido úrico (uricosúricos). Éstos inhiben parcialmente la reabsorción tubular del urato filtrado y secretado y aumentan de este modo la excreción urinaria de ácido úrico, lo que reduce el nivel plasmático de éste. a. Probenecid, de 500 mg a 3 g. Por lo general se comienza con 1 g diario y se aumenta la dosis cada 15 días; su vida media se extiende de 6 a 12 h. Éste se absorbe con facilidad en el tracto gastrointestinal. Efectos secundarios. El probenecid ejerce otros efectos que pudieran ser de significación fisiológica, ya que bloquea el transporte de serotonina y dopamina fuera del líquido cefalorraquídeo, y en algunas personas produce una diuresis moderada de sal y agua. Interacciones entre drogas. El probenecid demora la excreción renal de ácido salicílico y éste bloquea su efecto uricosúrico, por lo que no se pueden usar en conjunto. b. Sulfinpirazona (Anturán). Se administran 100 o 200 mg cada 12 h. Es un derivado del metabolito de la fenilbutazona y responsable de sus propiedades uricosúricas; es uno de las más potentes que se conocen y se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal. Efectos secundarios. Una de las acciones de la sulfinpirazona de significación terapéutica, es la reducción de la función de las plaquetas. Toxicidad. La incidencia de síntomas gastrointestinales se ve en un 10 a 15 % de los casos. c. Benzobiomarona. Es un poderoso uricosúrico y su dosis diaria es de 25 a 100 mg. Su toxicidad inicial se debía a su contenido de yodo, el que fue sustituido por bromo; está indicado en pacientes hipoexcretores. Se recomienda que la diuresis sea superior a 1 500 ml/24 h y alcalinizar la orina para favorecer la solubilidad del ácido úrico y evitar su precipitación en el sistema excretor renal. 2. Medicamentos que disminuyen la síntesis de ácido úrico. a. Alopurinol. Viene en tabletas de 100 y 300 mg. Se debe comenzar con 100 mg diarios y aumentar la dosis cada 2 semanas hasta llegar a 300 o 400 mg/día; cuando el paciente tiene una gota tofácea se debe comenzar con dosis muy bajas, de 25 a 50 mg y aumentarla más lentamente. Los pasos finales en la síntesis del ácido úrico son la conversión de la hipoxantina en xantinas y de éstas en ácido úrico por la acción de la enzima xantinooxidasa, que es inhibida por el alopurinol. Interacción con otras drogas. Las actividades biológicas de análogos de las purinas, como la 6-mercaptopurina y la azatioprina, que son inactivadas por la xantino-oxidasa, son potenciadas por la inhibición de esta enzima, al asociarlas con la administración de alopurinol. A causa de la prolongada vida media biológica de su metabolito activo (oxipurinol), no es necesario dividir la dosis y ésta puede ser suministrada en dosis única. Las indicaciones del alopurinol son: • Pacientes hiperexcretores • Pacientes con tofos • Nefrolitiasis por ácido úrico • Insuficiencia renal Toxicidad. Los posibles efectos secundarios del alopurinol son gastrointestinales, exantema cutáneo, toxicidad medular, discreto aumento de las transaminasas que revierte en 3 a 6 meses, fiebre y un síndrome de hipersensibilidad caracterizado por una vasculitis severa con afección cutánea, hepática y renal (síndrome de hipersensibilidad al alopurinol). Tiene una mortalidad de 16 a 26 %, pero puede prevenirse interrumpiendo la administración del medicamento. b. Tiopurinol. Reduce la concentración plasmática de urato y los valores de la excreción del ácido úrico. c. Acifugán es la combinación de alopurinol, 100 mg + bensobromarona, 20 mg, o sea, la unión de un inhibidor de la xantinooxidasa con un medicamento uricosúrico; lleva al paciente a niveles normales de uricemia más rápido que los compuestos administrados aisladamente. Los efectos secundarios, interacciones y toxicidad son los de ambos compuestos por separado. Cuando se usan medicamentos para reducir la uricemia se deben dar dosis profilácticas de colchicina, de 0,5 a 1 mg diario, pues al disminuir la concentración de ácido úrico se puede provocar una crisis de artritis gotosa aguda; esto se hace hasta que el paciente se mantenga un año sin crisis. 113 Si el primer ataque de gota aparece después de los 65 años, no se usan fármacos que disminuyan la uricemia y sólo se aplican durante las crisis agudas, por lo general poco frecuentes en estos pacientes, ya que el costo-beneficio es muy poco y además, pueden producir efectos secundarios. 114 3. Medicamentos que producen mayor destrucción del ácido úrico. Se ha demostrado que una infusión de uricasa altamente purificada causa una reducción transitoria del ácido úrico, pero por lo común se desarrollan con rapidez anticuerpos contra esta enzima. 14 ARTRITIS REACTIVAS La relación entre diferentes microrganismos (bacterias, virus, hongos, etc.) y las enfermedades articulares, puede resumirse, en términos generales, en cuatro posibilidades. 1. Artritis infecciosa o séptica. El microrganismo causante de la enfermedad se aloja en las articulaciones o en la sangre. 2. Artritis aséptica por depósitos de inmunocomplejos. Se produce como parte del cuadro clínico de una enfermedad infecciosa y en la articulación sólo se detecta el antígeno correspondiente al inmunocomplejo. 3. Artritis reactivas. Son artritis asépticas determinadas por fenómenos inmunes consecutivos a una enfermedad infecciosa previa. 4. Colagenopatías y otras enfermedades reumáticas. Capítulo oscuro donde se ha planteado, en el plano teórico, la posible etiología infecciosa (virus, bacterias, etc.) de enfermedades de causa aún desconocida, como la artritis reumatoidea, LED, espondilitis anquilopoyética y otras. El conocimiento de las artritis reactivas (AReac), tema que nos ocupa en este capítulo, ha ganado en importancia en los últimos tiempos debido al sensible aumento de las infecciones de trasmisión sexual, con las que algunas de ellas están íntimamente relacionadas. Historia Los reumatismos posdiarreicos fueron conocidos por Hipócrates, pero no es hasta 1501, que Pierre Van Forest describe los reumatismos posblenorrágicos. En plena I Guerra Mundial se produjo una epidemia de disentería seguida de conjuntivitis, uretritis no gonocócica y artritis, descrita por un lado, por Hans Reiter en 1916, y por otro lado, por Noel Fressinger y Charles Leroy. En 1918, Csonka diagnostica 182 casos de síndrome de Reiter (SR) posuretritis venérea no gonocócica, que representó el 0,8 % de su estudio de 22 000 pacientes afectados por este tipo de enfermedad. En el período comprendido entre 1962 y 1965, varios autores relacionan las AReac con la infección humana por el género Chlamydia y desde 1973 se estableció una estrecha relación entre algunas variantes de aquéllas con la presencia de un patrón genéticamente determinado por el HLA-B27. Características comunes 1. Existe un período de latencia asintomática entre la infección local a distancia (amigdalitis, uretritis, etc.) y la aparición de la artritis, cuya duración varía entre una semana y un mes. 2. El germen causante de la enfermedad infecciosa no se aísla en el medio articular ni en la sangre en el momento de aparición de la artritis 3. La causa directa de este tipo de artritis se desconoce. 4. Son enfermedades autolimitadas y generalmente cursan sin secuelas articulares (excepto el SR). 5. Existe una predisposición individual o familiar para que se desarrolle este tipo de artritis. En los casos de Yersinia enterocolítica, salmonella y SR, se ha podido determinar la presencia del HLA-B27, y en la fiebre reumática, un marcador genético establecido por el aloantígeno 883. 6. El tratamiento con antibióticos no ejerce ninguna influencia sobre la evolución de la artritis. Clasificación etiológica I. Gérmenes gastrointestinales. Salmonella enteriditis Salmonella tyhimurium Yersinia enterocolítica 115 Campilobacter yeyuni II. Gérmenes genitourinarios. Chlamydia trachomatis Ureoplasma ureolytim Neisseria gonorrheae III. Otros gérmenes. Bacterias. Estreptococo beta hemolítico grupo A (fiebre reumática) Neisseria meningitidis Brucella abortus Brucella melitensis Brucella suis Micobacterium tuberculosis Virus Hepatitis B Rubéola Parotiditis Varicela zóster Mononucleosis infecciosa Adenovirus Arbovirus Citomegalovirus Actualmente se han planteado otros gérmenes, sin que exista consenso internacional sobre ellos, como son: Protozoarios. Endoameba histolytica y Giardia lamblia. Helmintos. Estrongyloides stercoralis y Taenia saginata. IV. Causa desconocida. Síndrome de Reiter. Patogenia Tradicionalmente se ha planteado que las AReac se producen por reacciones inmunológicas a una infección distante de una articulación. Sin embargo, hace poco se ha demostrado que antígenos microbianos persisten en el tejido articular de pacientes con artritis poschlamydia y posyersinia. Estos descubrimientos han llevado a plantear que ciertos agentes infecciosos pueden invadir transitoriamente las articulaciones sin llegar a producir cuadro séptico en ellas, pero sí determinar la permanencia allí de algunos componentes bacterianos, que actuando como antígenos podrían perpetuar el proceso inflamatorio articular. Algunas investigaciones han demostrado también áreas de analogías entre la secuencia de aminoáci- 116 dos de algunos agentes patógenos y la estructura del HLA-B27. Esto podría explicar porqué sólo determinados tipos de agentes y no todos, producen AReac en personas HLA-B27 positivo. El SR, cuyas principales características se verán a continuación, es uno de los ejemplos más comunes de AReac, y se llega incluso, en ocasiones, a utilizar ambos términos en forma indistinta. SÍNDROME DE REITER Concepto El SR se define por la tríada clínica que incluye la presencia de artritis, conjuntivitis y uretritis (cistitis en mujeres), a la que algunos autores añaden la diarrea consecutiva a una infección del tracto genitourinario o digestivo. Sin embargo, la existencia de numerosos casos con cuadros incompletos de la enfermedad, llevó al Colegio Americano de Reumatología a establecer criterios menos rígidos que sólo incluyen la artritis de más de un mes de distancia con uretritis o cervicitis (o ambas), pero que no son aceptados en forma universal. Epidemiología La distribución geográfica del SR es heterogénea, pero ha sido reportado en todo el mundo siguiendo la frecuencia del HLA-B27, que lo hace preponderante en los caucásicos. Es más frecuente en adultos jóvenes con edades comprendidas entre 18 y 40 años, aunque también se han descrito casos en edades pediátricas. Su relación con el sexo es controvertida si se tiene en cuenta lo difícil que es precisar la existencia de uretritis en las mujeres; sin embargo, su relación hombre/mujer ha ido cambiando con el tiempo al grado de que, inicialmente, fue considerada una enfermedad exclusiva de los hombres y en la actualidad se establece una correlación de 5 a 1. Los datos de morbilidad son inexactos, por lo inespecífico de sus criterios diagnósticos y el desconocimiento de su causa, pero diversos estudios plantean que el SR se ve entre el 2 y el 3 % de los pacientes con disentería y que puede llegar hasta el 20 % cuando esté presente el HLA-B27; así como en el 3 % de los casos con uretritis no gonocócica secundaria a chlamydia. Cuadro clínico Forma de comienzo. La aparición de las manifestaciones clínicas de la enfermedad oscila entre 1 y 3 semanas después de presentarse la uretritis o la diarrea. El cuadro por lo general comienza con un ataque artrítico febril, seguido de conjuntivitis, alteraciones urogenitales y diarrea. Manifestaciones articulares. La artritis es la manifestación clínica esencial del SR. En su forma más frecuente es oligoarticular, asimétrica y predomina en las rodillas, tobillos y pies, aunque en algunos casos adopta la forma monoarticular y en otros, cursa como un síndrome inflamatorio francamente poliarticular. Una característica típica es la artritis de las articulaciones interfalángicas, acompañada de tendinitis y entensitis condicionantes de los llamados “dedos en salchichas”, observables en uno o más dedos de los pies. Otros puntos de asiento de entensopatías son: el tendón de Aquiles, borde anterior de la tibia, fascia plantar y las inserciones costocondrales anteriores. La alteración más frecuente de la columna vertebral es la lumbalgia inflamatoria, que cursa con marcada limitación de la movilidad del tronco ocasionada por espasmos musculares, entensitis y afección de las propias articulaciones intervertebrales. La dorsalgia constante también se observa en un número importante de pacientes. La toma sacroilíaca se ve entre el 2 y el 25 % de los casos, aunque algunos autores, como Mason, la reportan hasta en un 54 %. La afección persistente puede llevar a deformidades de los pies, metatarsofalángicas, de los talones, columna lumbar y rodillas. Manifestaciones oculares. La conjuntivitis se presenta en el 40 % de los pacientes con este síndrome. Tiende a ser bilateral y se acompaña de dolor, prurito, fotofobia y secreción estéril; se resuelve en pocos días para reaparecer nuevamente de forma recurrente y evolucionar, en ocasiones, hacia episcleritis, queratitis y úlceras corneales. La uveítis anterior aguda no granulomatosa que acompaña al SR, se ha asociado con la positividad del HLA-B27 y se observa en un 10 % de los casos. La iritis se constata entre el 10 y el 20 % de los pacientes, y en un reducido número de ellos se ha reportado neuritis óptica, retinitis, edema papilar y neuritis retrobulbar, pero la disminución permanente de la visión se ha producido en menos del 3 %. Manifestaciones genitourinarias. Aparecen en etapa temprana de la enfermedad. La uretritis suele ser benigna, con una secreción mucoide que ocasionalmente es purulenta y muy rara vez teñida de sangre. El examen del pene muestra eritema y edema del meato urinario en un 10 % de los casos. La balanitis circinada se encuentra entre el 25 y el 50 % de los pacientes, con presencia de numerosas vesículas que se rompen y forman úlceras superficiales y placas sobre el glande. La prostatitis acompaña casi siempre a la enfermedad. En las mujeres es frecuente el hallazgo de salpingitis y cervicitis. Las manifestaciones genitourinarias del SR por lo común son transitorias, pero a veces hay complicaciones como retracción de la vejiga, cistitis hemorrágica aguda e hidronefrosis consecutiva a estenosis uretral. Manifestaciones cutáneas. La queratodermia blenorrágica es la más típica y consiste en una erupción papuloescamosa indolora localizada en la palma de las manos, planta de los pies, cráneo, tronco, escroto y pene. Evolutivamente se vuelve hiperqueratósica y se ve en más o menos el 10 % de los casos. En pacientes de larga evolución hay cambios ungueales como onicólisis, hiperqueratosis y paraqueratosis subungueal. Las lesiones de la mucosa oral son tempranas y se caracterizan por vesículas superficiales que se rompen y forman úlceras indoloras. Manifestaciones gastrointestinales. La diarrea es una manifestación frecuente del SR. Puede ser moderada, grave o leve y ocasionalmente sanguinolenta, y aunque responde a diversas posibles causas, por lo general los estudios de laboratorio y los cultivos son negativos. Manifestaciones cardiovasculares. Están presentes en menos del 10 % de los casos y son en lo fundamental trastornos del sistema específico de conducción del corazón, que suelen ser asintomáticos. En etapas tardías aparece a veces una insuficiencia aórtica indistinguible de la observada en la espondilitis anquilopoyética. Otras manifestaciones. La fiebre se constata en el 75 % de los casos, es de intensidad y duración variables y oscila entre 37,5 y 39ºC. Cuando el cuadro febril se prolonga, puede acompañarse de anemia y pérdida de peso moderada. 117 Ocasionalmente se detectan esplenomegalia, linfadenopatía y tromboflebitis de las extremidades inferiores. La afectación pulmonar es rara y se han descrito neumonitis, pleuritis o infiltrados pulmonares fugaces. Las lesiones neurológicas también son poco frecuentes y se limitan a polineuritis, parálisis de pares craneales y trastornos de la esfera psíquica. Anatomía patológica En los primeros estadios los cambios histológicos recuerdan a una infección piógena leve. La membrana sinovial está intensamente hiperémica y edematosa. La reacción inflamatoria se encuentra en la zona vascular superficial, donde hay un infiltrado celular con predominio de leucocitos neutrófilos y linfocitos, acompañado de proliferación de células del tejido conectivo. Las alteraciones histológicas del SR crónico son indistinguibles de las de una artritis reumatoidea. Exámenes complementarios Las alteraciones que muestra el laboratorio son las propias de una enfermedad inflamatoria seronegativa. Hemograma. Hay una discreta anemia de tipo hipocrómica. El recuento leucocitario se eleva entre 18 000 y 32 000/mm3 (18 109 y 32 109/L) con predominio de polimorfonucleares, aunque en algunos casos se mantiene dentro de límites normales. Eritrosedimentación. Por lo general está muy acelerada y a veces llega hasta 140 mm/h durante el ataque agudo; luego disminuye lentamente a medida que se reduce la actividad de la enfermedad. Proteína C reactiva. Es positiva. Electroforesis de proteínas. Hay una elevación de las alfa-2 globulinas con una discreta disminución de la albúmina. Factor reumatoideo. Es negativo (seronegativo). Ácido úrico en sangre. Está dentro de límites normales. Célula LE. Es negativa. Anticuerpos antinucleares. Son negativos. HLA-B27. Es positivo entre 75 a 83 % de los casos. Estudio del líquido sinovial. Las características del líquido articular son compatibles con un exudado inflamatorio inespecífico: aspecto turbio, coagu- . 118 . la espontáneamente, viscosidad muy disminuida y coágulo de mucina pobre. Los leucocitos están aumentados, entre 1 000 y 50 000/mm3, con predominio de los polimorfonucleares en la fase aguda y los linfocitos en pacientes crónicos. Los niveles de complemento sérico son elevados, y técnicas de avanzada, como la reacción de polimerasa en cadena, han identificado partículas bacterianas. Cultivos microbiológicos. La identificación de la fuente de infección, una vez desencadenado el cuadro articular, es muy rara, por lo que urocultivos, coprocultivos, hemocultivos, cultivos de las secreciones uretrales, prostáticas y conjuntivales, y del líquido sinovial, son negativos; ocasionalmente en el SR posdiarrea es posible detectar coprocultivos positivos a shiguella, salmonella, etc. Es obligado en todo caso de SR realizar pruebas serológicas para la sífilis (VDRL) y técnicas de ELISA para VIH. Estudios radiológicos. En los estudios realizados en estadios precoces no se encuentran signos radiológicos de importancia, pero en etapas tardías aparecen erosiones pararticulares, que suelen ser graves y mutilantes en las metatarsofalángicas y adoptan un aspecto llamado por Rotés Querol “en sierra”. Las erosiones y periostitis afectan también la tuberosidad isquiática, trocánteres, tendón de Aquiles y fascia plantar. Es frecuente la osteoporosis yuxtarticular en casos avanzados. La toma de las articulaciones sacroilíacas se observa en un 20 % de los casos y llega hasta un 60 % en algunos casos tardíos. Se altera fundamentalmente el tercio inferior de la articulación (porción sinovial) y por lo general es unilateral o asimétrica. Los cambios radiológicos evolucionan hacia la esclerosis y la anquilosis. En la columna vertebral se observan sindesmófitos de disposición asimétrica. Como se ha podido ver, el SR es un cuadro reactivo de características clínicas bien definidas, donde concomitan con igual importancia diagnóstica las alteraciones articulares y extrarticulares, y que puede ser causado por cualquiera de los gérmenes antes mencionados relacionados con las AReac o mantener una etiología incierta. En el resto de los casos que se verán a continuación, se demostrará la presencia de alguno de estos gérmenes seguida de un cuadro reactivo donde predominarán francamente las manifestaciones articulares. OTRAS ARTRITIS REACTIVAS Artritis reactivas de origen gastrointestinal Yersinia enterocolítica. Es un bacilo gramnegativo cuya vía de trasmisión al humano es la oral. Su relación con cuadros de AReac parece haber quedado demostrada por el hallazgo de la bacteria en el material de biopsia intestinal de pacientes con espondiloartropatías seronegativas al someterse a estudios con inmunofluorescencia indirecta. También se han encontrado partículas parecidas a la estructura de la yersinia en la membrana sinovial de estos enfermos. El cuadro agudo abdominal suele comenzar con fiebre de características no bien definidas, dolor en el vientre y diarreas de intensidad variable que por lo general duran de una a dos semanas. Le sigue un período asintomático de una a tres semanas hasta la aparición del cuadro reumático. La artritis es de inicio súbito y aunque toma cualquier articulación, las más afectadas son los tobillos y las rodillas. Es frecuente la aparición de lumbalgias y tendinitis aquiliana. El eritema nudoso se ve en el 10 % de los casos. En los estudios de laboratorio se detecta una leucocitosis ligera y una eritrosedimentación acelerada. En el coprocultivo se aísla Yersinia enterocolítica durante la fase abdominal y las pruebas de seroaglutinación son positivas. El líquido articular es de carácter inflamatorio y estéril. La radiografía no aporta datos de interés. La artritis cede espontáneamente en unos 4 meses como máximo en la mayoría de los enfermos, sin dejar secuelas importantes. Salmonella. De todas las salmonellas capaces de afectar al hombre, sólo Salmonella typhimurium y Salmonella enteriditis conducen a una AReac. Esta complicación se reporta en el 0,3 % de los pacientes afectados por salmonelosis. El cuadro comienza, al igual que en la infección por yersinia, por un ataque agudo de diarrea, dolor abdominal y fiebre seguido de un período de latencia que puede ser más largo, y que se extiende desde 6 días hasta 3 meses, luego del cual aparece el cua- dro reumático. La artritis es tanto monoarticular como poliarticular, y afecta principalmente las grandes articulaciones de los miembros inferiores. Desde el punto de vista de los exámenes de laboratorio, el hemograma y la eritrosedimentación muestran alteraciones similares a las de la yersinia, al igual que el líquido articular, que es aséptico y de características inflamatorias. El diagnóstico etiológico se realiza con el coprocultivo y las pruebas de seroaglutinación típicas. Los pacientes presentan HLA-B27 positivo o uno de los antígenos de reacción cruzada, como HLA-B60, en 14 de cada 15 casos. La radiología es negativa. El cuadro cede espontáneamente en pocos días o semanas sin dejar invalidez permanente. Shigella. Entre 0,2 a 2 % de los individuos afectados por shiguellas desarrollarán una AReac, pero sólo Shigella flexneri tiene la capacidad de producir esta complicación. Las características clínicas del cuadro abdominal y reumático son muy similares a los descritos para los gérmenes anteriores y es típico que la enfermedad diarreica desaparezca completamente antes del inicio de los síntomas articulares. Artritis reactivas trasmitidas sexualmente Se acepta que en las SARA (del inglés Sexually acquired reactive arthritis) el agente disparador de la enfermedad puede imbricar a más de un microrganismo, y cualquiera de ellos será considerado como el agente etiológico. Los factores ambientales y genéticos que favorecen esta infección son complejos, pero se conoce que el HLA-B27 incrementa hasta en 50 veces más el riesgo de padecerla. Chlamydia. Muchos patógenos se han implicado como causantes de SARA, pero entre ellos Chlamydia trachomatis ha sido el mejor estudiado. En la artritis poschlamydia se constata un tiempo promedio de 12 días entre el contacto sexual y la aparición de la uretritis, y de 28 días entre el contacto y el comienzo de la artritis; es raro que éste exceda los 70 días. Esta bacteria es la responsable de aproximadamente el 50 % de los casos de uretritis no gonocócica y es causa también de otras enfermedades del aparato urogenital, como epididimitis, cervicitis, 119 salpingitis y otras. Ella se ha reportado en la membrana sinovial de estos pacientes, pero la sinovitis continúa en ausencia de microrganismos, lo que confirma una vez más el carácter inmunológico de esta enfermedad; esto se refuerza por la demostración de anticuerpos anti-chlamydia y de un incremento en la reactividad celular contra elementos de este germen por pruebas de transformación linfocitaria realizadas en dichos enfermos. El cuadro de la enfermedad reumática es similar al descrito para otras AReac, aunque cursa con mayor agresividad en los pacientes HLA-B27 positivos. Neisseria gonorrheae. Es otro germen productor frecuente de infecciones genitales y se reporta en un 10 % de los pacientes con AReac trasmitidas sexualmente. El cuadro clínico es idéntico al de las infecciones no gonocócicas, a excepción de que los síntomas en la mayoría de los casos son más precoces. Algunas teorías plantean que cuando la artritis aséptica se produce en relación con la blenorragia, un agente infeccioso no gonocócico asociado actuó como “agente disparador”, pues no está claro si el gonococo es capaz, por sí mismo, de causar AReac. Artritis reactivas vinculadas al VIH. En 1987, Winchester y colaboradores reportaron 5 casos de VIH positivos y AReac; a partir de ese momento se ha hecho evidente la aparición de artritis en estos enfermos, que puede llegar hasta un 10 % por sólo 1 % en la población general. El cuadro clínico suele ser más agresivo y duradero, con artritis severa, fascitis, entensopatías y manifestaciones extrarticulares a menudo. La frecuencia del HLA-B27 positivo en los enfermos VIH positivos afectos de AReac, fluctúa entre 50 y 75 %, y en las poblaciones africanas, donde se ha detectado un importante número de casos con HLA-B27 negativo, se ha demostrado la asociación con el HLA-B7 CREG. El pronóstico es reservado, las complicaciones son comunes y la respuesta terapéutica es desfavorable. Evolución y pronóstico En sentido general el pronóstico de las AReac es bueno, pues se comportan de forma autolimitada, lo que implica una evolución hacia la curación en un período de tiempo que habitualmente no es mayor de 3 meses. Por su parte, la evolución del SR es im- 120 previsible. Algunos casos se conducen como las demás AReac y casi siempre evolucionan hacia la curación, mientras que entre 20 y 50 % mantienen un curso prolongado, con artritis persistente y secuelas articulares. Los ataques recurrentes son comunes, aunque la reinfección no siempre precipita la artritis. La muerte sólo es atribuible a complicaciones cardíacas y amiloidosis. Mención aparte merece el SR asociado al SIDA, donde el pronóstico es muy desfavorable y las complicaciones frecuentes. Tratamiento Tratamiento preventivo Aunque se desconocen muchos de los aspectos que relacionan las infecciones digestivas y genitourinarias con los cuadros subsiguientes de AReac, no se puede desestimar el impacto lógico que ocasiona sobre la incidencia de estas enfermedades el efectivo tratamiento de las infecciones primarias, y mejor aún, la profilaxis de éstas mediante la aplicación de las medidas higiénico-epidemiológicas indicadas y a través de una adecuada educación sanitaria, dirigida fundamentalmente a los grupos de riesgo. Tratamiento de la enfermedad 1. Antinflamatorios no esteroides (AINE). Se podrá utilizar cualquiera de los AINE disponibles en la actualidad en las dosis indicadas, en especial la indometacina, 75 a 250 mg diarios, con la que se han obtenido buenos resultados sobre la artritis. 2. Corticosteroides. Están indicados los esteroides locales mediante infiltraciones intrarticulares y periarticulares en regiones con inflamación persistente. Su uso sistémico se reservará para los casos crónicos o recidivantes, en los que se utiliza la prednisona por vía oral, en dosis de 20 a 40 mg diarios. 3. Antibioticoterapia. La terapéutica con antibióticos en las AReac es sumamente controvertida. Su indicación no se discute en los casos en que los cultivos arrojan resultados positivos, pues entonces se debe realizar un ciclo completo de tratamiento con el antibiótico indicado. Algunos autores plantean haber obtenido logros con la utilización de tetraciclinas como doxiciclina, minociclina y especialmente, limeciclina, en pacientes con AReac poschlamydia, y reportan una mejor evolución de la artritis. Por otra parte, también se ha recomendado el uso de la sulfasalacina en dosis de 1 a 2 g diarios desde etapas tempranas de la enfermedad, sobre todo en las AReac posdiarrea o donde se demuestren signos de inflamación intestinal. 4. Inmunosupresores. Tienen indicación en el SR crónico o agresivo. El más utilizado es el metotrexate, que produce con frecuencia remisiones completas. Las dosis indicadas oscilan entre 5 a 15 mg por vía oral, una vez a la semana, en ciclos terapéuticos de 3 a 6 meses de duración, aunque en ocasiones es preciso recurrir a dosis elevadas de 25 a 50 mg semanales. Alternativamente también se ha utilizado la azatioprina, aunque hay menos experiencia con este medicamento. 5. AReac y SIDA. En los pacientes donde concomitan la AReac y el SIDA, la respuesta a los AINE y esteroides es desfavorable, y por otra parte, los inmunosupresores mencionados antes producen un empeoramiento notable del SIDA. Como alternativa se ha utilizado la ciclosporina en dosis de 200 mg diarios y la bromocriptina en dosis de 7,5 a 15 mg diarios, pero sin resultados espectaculares. Rehabilitación Está indicada en casos prolongados y se utiliza el calor sobre las regiones afectadas combinado con gimnasia apropiada, para conservar una adecuada movilidad articular. 121 15 ASPECTOS GENERALES DE LAS COLAGENOSIS La denominación de colagenosis o enfermedades del colágeno cada día es menos usada en los libros y revistas de Medicina Interna, Reumatología, Inmunología, etc. El término que la ha sustituido es el de conectivopatía o enfermedades del tejido conectivo, que también tiene sus inconvenientes, pues deben ser incluidas enfermedades congénitas del tejido conjuntivo que poco o nada tienen que ver con las características clínicas, genéticas, inmunológicas, bioquímicas y otras, de las enfermedades que un clínico evoca cuando habla de colagenosis. La demostración por Hargraves de las células LE constituyó la primera aportación sobre la naturaleza autoinmune de estos procesos. En la actualidad el estudio de las conectivopatías supone un importante avance en la consideración biológica de la clínica, pues la respuesta autoinmune conforma diferentes patrones de expresión. Clasificación A continuación se expone una clasificación de las conectivopatías recomendada en 1983, y que con muy ligeras variaciones, conserva su valor conceptual y práctico. A. Artritis reumatoidea. 1. IgM factor reumatoideo positivo. 2. IgM factor reumatoideo negativo. B. Artritis reumatoidea juvenil. 1. Sistémica. 2. Poliarticular. a) IgM factor reumatoideo positivo. b) IgM factor reumatoideo negativo. 3. Oligoarticular. a) Asociada a uveítis crónica y anticuerpos antinucleares. b) Asociada con HLA-B27. c) IgM factor reumatoideo positivo. C. Lupus eritematoso. 122 1. Lupus eritematoso discoide. 2. Lupus eritematoso diseminado. 3. Lupus eritematoso inducido por drogas. D. Esclerodermia. 1. Localizada. a) Morfea. b) Lineal. 2. Sistémica. a) Esclerodermia difusa. b) Síndrome CREST (sigla de calcinosis, Raynaud, discinesia esofágica, esclerodactilia y telangiectasia). 3. Esclerodermia inducida por drogas o agentes químicos. E. Fascitis difusa con o sin eosinofilia. F. Polimiositis. 1. Polimiositis (propiamente dicha). 2. Dermatomiositis. 3. Polimiositis o dermatomiositis asociada con malignidad (neoplasia). 4. Polimiositis o dermatomiositis asociada con vasculitis. G. Vasculitis necrosante y otras formas de vasculopatía. 1. Poliartritis nudosa. a) Asociada al virus de la hepatitis B. b) No asociada al virus de la hepatitis B. 2. Granulomatosis alérgica (Churg-Strauss, poliarteritis nudosa con afección pulmonar). 3. Angeítis por hipersensibilidad. a) Enfermedad del suero. b) Púrpura de Schönlein-Henoch. c) Crioglobulinemia mixta. d) Asociada a neoplasias malignas. e) Vasculitis hipocomplementémicas. 4. Artritis granulomatosa. a) Granulomatosis de Wegener. b) Arteritis temporal con o sin polimialgia reumática. c) Arteritis de Takayasu. 5. Enfermedad de Kawasaki (síndrome adenopático mucocutáneo) incluyendo la poliartritis infantil. 6. Enfermedad de Behçet. 7. Síndrome de Sjögren. a) Primario. b) Secundario: asociado a otras conectivopatías. H. Síndromes de superposición. 1. Enfermedad mixta del tejido conectivo. 2. Otros. I. Diversas. 1. Polimialgia reumática. 2. Paniculitis recidivante (enfermedad de Weber-Christian). 3. Policondritis recidivante. 4. Granulomatosis linfomatoide. 5. Eritema nudoso. Dentro de esta clasificación están incluidas las entidades que desde 1942 constituyen el capítulo de las colagenosis, con la excepción de la fiebre reumática y la púrpura trombocitopénica trombótica; esta última, junto a la enfermedad mixta del tejido conectivo, nueva entidad descrita en 1972, constituyen objeto de estudio en este capítulo. En conclusión, dentro de las colagenosis se estudian diversas entidades nosológicas, de las cuales unas son muy comunes y otras no. Entre las primeras se señalan la fiebre reumática y la artritis reumatoidea (explicadas en las secciones de enfermedades cardiovasculares y de las enfermedades articulares, respectivamente). Entre las menos comunes se incluyen el lupus eritematoso diseminado, esclerodermia, dermatomiositis, poliarteritis nudosa, púrpura trombocitopénica trombótica y enfermedad mixta del tejido conectivo. Es conocida la importancia del tejido conectivo como sostén, armazón y soporte de la estructura parenquimatosa de todos los órganos de la economía, así como que las arterias, los capilares, las venas y los linfáticos transitan por todo el cuerpo inmersos en este tejido. En el siglo XIX, el clínico francés Bichat enunció la teoría de las enfermedades de tejido, como concepto complementario al de las enfermedades de órganos, hasta ese momento las únicas afecciones consideradas en la medicina. Así, junto a las enfer- medades del estómago, el corazón, los riñones, etc., se comenzó a pensar en la posibilidad de que un tejido enfermara y que sus manifestaciones clínicas desbordaran los límites de un órgano para expresarse en todos los órganos con el tejido enfermo en cuestión. Las concepciones de Bichat demoraron en aceptarse y generalizarse. A comienzos del siglo XX dio un gran impulso a sus ideas la descripción del granuloma de Aschoff en la fiebre reumática, considerado como patognomónico de ésta. Llamó poderosamente la atención de los investigadores la sustancia amorfa y anhista del centro del granuloma, que por poseer características quimicotintoriales parecidas a la fibrina, fue denominada fibrinoide por Klinge (1935). Este autor demostró la existencia de esta sustancia en el nódulo subcutáneo de la artritis reumatoidea, en los capilares de la enfermedad del suero y en otros procesos. En 1942, Klemperer, Pollack y Baehr, sobre la base de determinados caracteres histopatológicos comunes encontrados en diversas enfermedades hasta entonces conceptuadas como independientes, plantearon considerarlas dentro de un mismo grupo. Los hallazgos histopatológicos se encontraban en el tejido conectivo y tenían, como elemento fundamental, la degeneración o necrosis fibrinoide descrita por Klinge. Se pensó que ésta dependía de las fibras colágenas y así surgió la denominación de enfermedades del colágeno o colagenosis. Este término, por ser más restringido, resulta más preciso que el de conectivopatías, donde habría que incluir enfermedades hereditarias de este tejido, como la de Marfán, Ehler-Danlos, la osteogénesis imperfecta, el seudoxantoma elástico y el gargoilismo, u otras localizadas como el queloide y ciertas fibrositis. Tejido conectivo El tejido conectivo está formado por combinaciones diversas de colágena, elastina, proteoglicanos y otras glicoproteínas. Las proporciones y la distribución peculiar de estos componentes confieren a los diferentes órganos sus cualidades particulares. La colágena es sintetizada por todas las células mesenquimatosas y por cierto tipo de célula epitelial. Al ser liberadas de la célula, las moléculas se reúnen para formar fibrillas que adoptan una compleja disposición helicoidal triple. Es la proteína más abundante del organismo, y la eliminación urinaria de la 123 hidroxiprolina sirve como índice aproximado del recambio de colágena. De las variedades genéticas de la colágena, la tipo I se encuentra sólo en el hueso, la dentina y los tendones, y mezclada con otros tipos en muchos otros tejidos; la colágena tipo II predomina en el cartílago articular; la de tipo III, en la piel y vasos sanguíneos; y la tipo IV, en las membranas basales. La colágena es degradada por colagenasas, que existen en tejidos mesenquimatosos, ciertos epitelios y leucocitos polimorfonucleares. Los proteoglicanos desempeñan en el tejido conectivo un papel similar al del cemento en el concreto. Son sintetizados por tejidos mesenquimatosos en un complicado proceso en el cual intervienen la reunión de polisacáridos, la sulfatación y el enlace covalente con el núcleo de proteína. Son degradados por hidrolasas ácidas de los lisosomas, como las catepsinas C y B. Es muy acentuada la destrucción de proteoglicanos por la reacción inflamatoria en el tejido conectivo. En el tejido conectivo hay células propias y otras derivadas de la sangre: 1. Fibroblastos (forman fibras y sustancia fundamental). 2. Histiocitos. 3. Células reticulares indiferenciadas. 4. Células plasmáticas. 5. Linfocitos. 6. Macrófagos. 7. Mastocitos. casa en fibrina en las colagenosis que en las enfermedades no colágenas. En los vasos es característico un proceso de vasculitis, variable en su composición celular, vasos afectados y estadio lesional presente según la entidad nosológica de que se trate y que será estudiado en el capítulo correspondiente. Las técnicas de inmunofluorescencia permiten detectar sustancias determinadas en los tejidos o en las células y dadas las alteraciones de la inmunidad humoral en las colagenosis, también anticuerpos circulantes y depósitos de inmunoglobulinas y de diferentes factores del complemento. El hallazgo más típico es la banda lúpica, que se caracteriza por la presencia de una gruesa banda inmunofluorescente en la cámara dérmica del límite dermo-epidérmico. Los depósitos suelen ser inmunoglobulinas, especialmente IgG o IgM y algunos factores del complemento (C1, C3 y C4), muy sugestivos, pero no patognomónicos (ver “Lupus eritematoso diseminado”). En la enfermedad mixta del tejido conectivo, la banda inmunofluorescente es típica, constituida por IgM y raramente IgG y C3. El resto de las enfermedades del colágeno no presentan banda inmunofluorescente de valor diagnóstico. Los elementos lesionales (del tejido conjuntivo intersticial, vasos y fibras musculares) se disponen de distinta manera en cada una de las afecciones del grupo y su descripción se hará en el estudio particular de cada una de ellas. Anatomía patológica Diagnóstico La degeneración o necrosis fibrinoide constituye un rasgo histopatológico observado en varias colagenosis. La hematoxilina-eosina tiñe la sustancia fibrinoide de color rosa pálido, el PAS la colorea de rojo púrpura y el Mallory, de rojo violeta. Se encuentra de forma difusa en los vasos, un infiltrado celular de linfocitos, macrófagos, células plasmáticas, neutrófilos y eosinófilos alrededor de la sustancia fibrinoide. Esta última está constituida sobre todo por fibrina y probablemente tiene una respuesta no específica del tejido conectivo a la agresión. No es específica o patognomónica, ya que se observa en otras enfermedades (enfermedad del suero, púrpura de Schönlein-Henoch, hipertensión arterial maligna, etc.). Algunos investigadores refieren que esta sustancia es más rica en inmunoglobulina y más es- Diagnóstico positivo De causa desconocida hasta el presente (excepto la fiebre reumática), las enfermedades del colágeno tienen una serie de rasgos clínicos comunes. Nos referimos a su condición de sistémicas, cronicidad evolutiva con episodios de actividad o agudización y manifestaciones clínicas variadas, como: 124 Fiebre de origen indeterminado ...... ARJ*, LED, PN, ARJ del adulto Eritema, nódulos, urticaria, púrpura..LED, DM, ARJ Úlceras mucosas ............................. LED Síndrome de Raynaud ..................... ES, LED, EMTC, DM Iritis, uveítis, episcleritis, queratitis..ARJ, AR, PN Serositis ......................................... LED, AR, ES, EMTC Fibrosis pulmonar .......................... ES, AR, DM Disfagia ......................................... ES, DM, EMTC Nefropatía ..................................... LED, PN, ES, EMTC Convulsiones ................................. LED, PN Polineuritis .................................... PN, LED, DM Hipertensión maligna ..................... PN, ES, LED * ARJ: Artritis reumatoidea juvenil. LED: Lupus eritematoso diseminado. PN: Poliartritis nudosa. DM: Dermatomiositis. ES: Esclerodermia. EMTC: Enfermedad mixta del tejido conectivo. AR: Artritis reumatoidea Además de lo expresado, las entidades señaladas pueden tener, en algún momento de su evolución: • Autoanticuerpos. • Reacción serológica de la sífilis falsa positiva. • Esplenomegalia y adenopatías. • Anemia hemolítica y púrpura trombocitopénica. • Síndrome de Sjögren. • Meningitis aséptica. • Intolerancia medicamentosa. • Síndrome tóxico-constitucional. • Fotosensibilidad. • Neumonitis e infiltrados pulmonares. Es muy importante para el diagnóstico de cada entidad el estudio de los anticuerpos antinucleares, por lo que al final de la página se expone un esque- ma resumen de los más relevantes, a reserva de su explicación en el estudio de cada una de estas enfermedades. Es bueno aclarar que de los antígenos nucleares, existen varios que pueden extraerse del núcleo utilizando una solución salina fisiológica; a ellos se les denomina antígenos nucleares extractables, cuya sigla en inglés es ENA. En el cuadro 15.1 se presenta la frecuencia en porcentaje de estos autoanticuerpos en algunas colagenosis. Un aspecto que se debe tener en cuenta en la valoración diagnóstica, es la frecuencia con que las distintas colagenosis tienen síntomas y síndromes clínicos y de laboratorio considerados como típicos de una de ellas, pero que también aparecen en otras. En ocasiones es tal la diversidad de manifestaciones en un enfermo, que no es posible identificar la entidad nosológica presente; se recurre entonces a los términos de conectivopatía fronteriza, síndrome de superposición, o simplemente colagenosis, práctica que debe evitarse al máximo, pues entre otros inconvenientes, es capaz de conducir al escaso interés y poco esfuerzo médico por el diagnóstico. No debe olvidarse que un paciente con alguna de las enfermedades del colágeno puede tener síntomas que muchas veces corresponderán a una fase de actividad de la afección que padece, pero en otras podrían ser expresión de una intoxicación o reacción medicamentosa, una infección intercurrente (siempre peligrosa en estos casos), una dolencia no relacionada con la enfermedad de base (tumor cerebral, por ejemplo, que provoca convulsiones en un paciente con lupus eritematoso diseminado, o un derrame pleural tuberculoso), o la toma inmunopatológica de un órgano no afectado (por ejemplo, el desarrollo de una tiroiditis de Hashimoto que complica a una esclerodermia o lupus eritematoso). AAN* ADNn Histona Sm RPNn LED LIF LED EMTC * AAN: Anticuerpos antinucleares. ADNn: Ácido desoxirribonucleico nativo ( doble cadena). RPNn: Ribonucleoproteína nuclear. LED: Lupus eritematoso diseminado. SS-B/LA SS-A/RO Sjörgren (LED) Scl-70 ES LIF: Lupus inducido por fármacos. EMTC: Enfermedad mixta del tejido conectivo. ES: Esclerosis sistémica. 125 CUADRO 15.1 FRECUENCIA (%) DE AUTOANTICUERPOS EN LAS COLAGENOSIS ANA Anti ADNn FR* Anti SS-A Ro Anti SS-B La Anti Scl-70 Anticentrómero 0 0-5 0-2 0 0 0 0 - 20 10 - 30 15 - 20 5 - 20 0 0 0 0 -1 - Artritis reumatoidea 30 - 60 0 - 5 72 - 85 LED 95 - 100 60 Sjögren Anti ANCA* Anti Jo-1 RNPn Anti Sm 95 0 70 0 60 - 70 60 - 70 0 0 0 0 - Esclerodermia sistémica 80 - 95 0 25 - 33 0 0 0 33 1 0 0 - CREST 80 - 95 0 25 - 33 0 0 0 20 50 0 0 - Polimiositis 80 - 95 0 33 0 0 0 10 0 20 - 30 0 - 0 - 15 0 50 0 0 0 0 0 0 95 0 50 20 - 25 0 0 0 0 0 Granulomatosis de Wegener EMTC FR: Factor reumatoideo. 0 95 ANCA: Anticuerpo anticitoplasma de los neutrófilos. Diagnóstico diferencial El diagnóstico de enfermedad del colágeno o colagenosis debe hacerse después de un exhaustivo y detallado análisis de todos los datos clínicos y de laboratorio, radiología, histopatología, etc., que puedan obtenerse, pues no son las únicas enfermedades con manifestaciones sistémicas que se presentan en la práctica médica. Así , hay que establecer el diagnóstico diferencial con: 1. Infección local o generalizada (septicemia por gérmenes piógenos inespecíficos). 2. Infección local o generalizada por gérmenes específicos: a) Tuberculosis. b) Sífilis. c) Brucelosis. d) Enfermedad de Hansen. e) Mononucleosis infecciosa. 3. Amiloidosis y otras discrasias de células plasmáticas. 4. Linfoma. 5. Leucemias agudas. 6. Síndromes paraneoplásicos no metastásicos. 7. Sarcoidosis. 126 93 - 96 8. Endocarditis abacteriana. 9. Intoxicación o reacción medicamentosa. 10. Hepatitis crónica activa y otras hepatopatías crónicas. 11. Nefropatías agudas y crónicas. Pronóstico Una identificación más temprana y la concepción patogénica actual han permitido un diagnóstico precoz de estas enfermedades, que unido a las nuevas drogas y métodos terapéuticos, han mejorado la supervivencia y la calidad de vida al lograr una más rápida y completa remisión de los períodos de agudización. En términos generales, el pronóstico vital está condicionado por las siguientes situaciones: • Infecciones sobreañadidas. • Glomerulopatía e insuficiencia renal. • Vasculitis cerebral. • Hipertensión arterial maligna. • Neumopatía aguda. • Miocardiopatía con o sin insuficiencia cardíaca. • Abdomen agudo. • Episodio de agudización incontrolable. 16 LUPUS ERITEMATOSO DISEMINADO Concepto El lupus eritematoso diseminado (LED) es una enfermedad que produce manifestaciones clínicas variadas, con extensas alteraciones cutáneas y viscerales ocasionadas por lesiones del tejido conectivo en el sistema vascular, la dermis, superficies serosas, riñones y articulaciones. Factores genéticos, inmunológicos, ambientales y endocrinos provocan una regulación deficiente del sistema inmunocompetente, con producción de autoanticuerpos y formación de complejos inmunes. Su curso clínico se caracteriza por exacerbaciones agudas y remisiones, a veces prolongadas. El pronóstico es fatal a pesar de los adelantos en el conocimiento de su patogenia y de su tratamiento con corticosteroides e inmunodepresores. Etiopatogenia Algunas personas están genéticamente predispuestas a padecer LED. Los genes son múltiples y cuando el portador se expone a factores ambientales lesivos, se desarrollan diversos cuadros clínicos que cumplen los criterios diagnósticos del LED. Todo este proceso se ve muy influenciado por el sexo femenino. La causa o factor desencadenante de la enfermedad es variable y probablemente difiere según el enfermo. Es más frecuente entre los 18 y 50 años en casi el 90 % de los casos. Existe un factor hereditario en esta afección que se reduce por la incidencia elevada de la enfermedad en gemelos idénticos (24 a 58 %) en oposición a gemelos dicigóticos (0 a 6 %). Se han reportado enfermos de lupus u otras colagenosis en varios miembros de una familia (10 a 15 %), y la presencia de anormalidades subclínicas (serológicas) en familiares de enfermos. Los genes del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) de clase II y III, se han correlacionado con la enfermedad y con anti- cuerpos característicos: el C4AQO, un alelo defectuoso del CMH clase III falla en la codificación de la proteína C4A, que es el marcador genético más común asociado al LED en numerosos grupos étnicos; esto se ha encontrado en el 40 a 50 % de los pacientes en comparación con el 15 % de los controles sanos. Algunos genes no pertenecientes al HLA también confieren susceptibilidad. Los anticuerpos presentes, los niveles séricos bajos del complemento, la demostración de complejos inmunes y de complemento depositado en los tejidos, etc., son pruebas convincentes del papel de los fenómenos autoagresivos. La respuesta inmune anormal se debe a hiperactividad antigénica específica de linfocitos T y B, con regulación inadecuada, que provoca una producción sostenida de autoanticuerpos y complejos inmunes. Las células CD4+CD8¯, CD4¯CD8+ y CD4¯CD8¯ cooperan con la producción de los autoanticuerpos por defectos en la tolerancia, apoptosis, red de idiotipos, aclaramiento de los complejos inmunes, generación de las células regulares y la producción de autoanticuerpos que afectan la cantidad y la función de las células vivas. Uno de los anticuerpos, una gammaglobulina 7S (IgG), es el factor LE, anticuerpo antinucleoproteína termolábil. Además del lupus, aparece en otras enfermedades con alteración del mecanismo inmunitario. Este factor ataca el núcleo de las células susceptibles y desaloja la histona de la nucleoproteína celular; el núcleo es así expulsado de la célula y fagocitado por un leucocito polimorfonuclear (células LE). Es decir, que la célula LE no es más que un leucocito polimorfonuclear con la inclusión en su citoplasma de una masa homogénea y esférica (resto nuclear), que en la tinción con hematoxilina-eosina toma un color rojo púrpura, y rechaza el núcleo del leucocito, el cual aparece adosado a la membrana celular. Los anticuerpos antinucleares pueden ponerse en evidencia por medio de métodos de tinción 127 inmunofluorescente. De esta manera se han detectado diferentes formas de distribución de la fluorescencia dentro del núcleo celular; así, unas veces la distribución es homogénea, mientras que en otras está localizada en la periferia del núcleo. Se puede observar la fluorescencia limitada al nucléolo; en ocasiones toma un aspecto moteado. Aunque algunos investigadores atribuyen a determinado patrón nuclear valor diagnóstico en relación con determinada enfermedad, e incluso basan su apreciación de la actividad del proceso en este dato, todavía las opiniones son contradictorias. No obstante, la mayoría de los autores acepta que la forma difusa y la periférica representan la actividad del anticuerpo anti-ADN nativo y, por tanto, son muy característicos del lupus; la forma moteada se observa en la enfermedad mixta del tejido conectivo, el síndrome de Sjögren, la esclerodermia y algunos procesos agudos; finalmente, la forma nucleolar se presenta en la esclerodermia y en el síndrome de Sjögren. Los anticuerpos antinucleares considerados específicos del LED son el anti-ADN nativo (ácido desoxirribonucleico de doble cordón), el anti-NPS (desoxirribonucleoproteína soluble) y el anti-SM (antígeno nuclear soluble de naturaleza glucoproteíca extraído de células tímicas). arteriolas, los capilares y las vénulas (vasculitis). La lesión cutánea del lupus consiste en una degeneración de la capa basal de la epidermis, ruptura de la unión dermoepidérmica e infiltración de células mononucleares alrededor de los vasos y anexos cutáneos en la dermis superior. Se observan depósitos de Ig y complemento en la unión dermoepidérmica en 80 a 100 % de la piel lesionada, y en 50 % de la no lesionada. Cuadro clínico Síntomas generales. Es frecuente la fiebre, a veces como única manifestación durante un período prolongado de tiempo, lo que plantea el diagnóstico diferencial de un síndrome febril; cuando la fiebre se acompaña de escalofríos debe pensarse en una complicación infecciosa. Otros síntomas generales son astenia, anorexia y pérdida de peso. Lesiones cutáneas y mucosas. De las lesiones cutáneas es muy característico, aunque no constante ni patognomónico, el eritema en “alas de mariposa”, lesión maculopapulosa típica, de bordes bien delimitados, que asienta en las mejillas y se extiende al dorso de la nariz (Fig.16.1). Anatomía patológica En términos generales, las lesiones anatómicas se circunscriben a un cambio focal del colágeno en el tejido conectivo del corazón, glomérulo e intersticio renal, piel, bazo, ganglios linfáticos, serosas (pleura, pericardio, membrana sinovial), etc., y adoptan las formas de presentación siguientes: 1. Cuerpos hematoxilínicos. Son formaciones ovales o redondeadas, de 4 a 10 mµ, teñidas de rojo por la hematoxilina, que se originan por la alteración de los núcleos de las células mesenquimatosas. Se hallan principalmente en los ganglios linfáticos, el subendocardio y el riñón. 2. Degeneración fibrinoide (Klinge) o colagenosis (Klemperer). Es un material transparente o hialino, eosinófilo o rosa pálido en los cortes teñidos por hematoxilina-eosina, y rojo púrpura intenso en los preparados por el ácido peryódico de Schiff; se adosa a la membrana basal de los glomérulos y a las paredes de las 128 Fig. 16.1. Lesiones en “alas de mariposa” características del lupus eritematoso diseminado. Otras veces el eritema se localiza alrededor de los labios, o detrás de las orejas, en la espalda, el cuello, la palma de las manos, antebrazos y espacios interdigitales. También se observan habones urticarianos y edema angioneurótico. Muy característico es el eritema lineal a lo largo del borde de los párpados. En la región periungueal y yema de los dedos se encuentran las lesiones ulceradas de la vasculitis lúpica. Con frecuencia todas las lesiones cutáneas mencionadas aparecen al inicio de un brote de actividad de la enfermedad y muestran extraordinaria fotosensibilidad. La alopecia es muy común. En las mucosas no son raras ulceraciones recurrentes, particularmente en la porción central del paladar duro, cerca de la unión con el paladar blando, en las encías y en la mucosa yugal; también, la porción anterior del tabique nasal. Las lesiones cutáneas del lupus discoide crónico y del lupus eritematoso cutáneo subagudo, son raras en el LED. Lesiones osteomioarticulares. Las manifestaciones osteomioarticulares son muy frecuentes (hasta en el 90 % de los casos). Consisten en artralgias o artritis simétricas, a veces migratorias, que afectan a las grandes articulaciones. En ocasiones se presentan como artritis crónica de las pequeñas articulaciones, con deformidades. A veces hay derrame sinovial como signo dominante; este líquido tiene menos de 3 000 leucocitos por ml, con predominio de linfocitos; puede observarse la célula LE, hecho que es casi patognomónico de LED. El complemento está disminuido paralelamente a niveles séricos. La artropatía lúpica es causada por depósito de complejos inmunes en la membrana sinovial. Los trastornos articulares a veces existen por años antes de que aparezcan otras manifestaciones de la enfermedad. Cuando la afección tiene largo tiempo de evolución se producen erosiones óseas en el sitio de inserción de la cápsula articular con marcada deformidad (artropatía de Jaccoud) de las articulaciones metacarpofalángicas. Los quistes de Baker se suelen desarrollar en el espacio poplíteo y su disección o ruptura simulan una tromboflebitis. En algunos se produce tenosinovitis, y una miopatía difusa de las cinturas pelviana y escapular que elevan las enzimas musculares, a diferencia de la miopatía esteroidea. La terapéutica esteroidea favorece la necrosis aséptica de la cabeza femoral. Manifestaciones respiratorias. Aparecen esputos hemoptoicos y en ocasiones hemoptisis fulminante. La pleuresía serofibrinosa aislada o formando parte de una poliserositis no es rara; a veces es recurrente, y con relativa frecuencia, seca. La neumonitis intersticial lúpica no es común; produce fiebre, disnea y tos seca. Responde a los glucocorticoides, pero debe tenerse precaución con su uso, ya que la causa más frecuente de signos clínicos radiológicos pulmonares en el lupus es la infección. Puede producirse fibrosis pulmonar intersticial con insuficiencia respiratoria restrictiva e hipertensión pulmonar. Las manifestaciones radiológicas respiratorias plantean a veces el diagnóstico diferencial con una tuberculosis miliar. Lesiones cardiovasculares.Clásicamente se describe la endocarditis verrugosa de Libman-Sacks, que es un hallazgo común en la necropsia de los enfermos de lupus; no es así en la clínica. Evoluciona como una endocarditis lenta con hemocultivo negativo. Las válvulas pulmonar y tricúspide se toman con mayor frecuencia que las demás, aunque también se afectan la aórtica y la mitral, sin que aparezcan grandes alteraciones estetoacústicas ni hemodinámicas. La pericarditis lúpica se ve en ocasiones, aislada o acompañando a una poliserositis. Más serias son las vasculitis de las coronarias y la miocarditis fibrosante. La hipertensión arterial está relacionada con el compromiso renal y la terapéutica esteroidea. Se producen cambios degenerativos arteriales después de años de exposición a los complejos inmunes circulantes y la hiperlipemia que complica a los corticosteroides. El fenómeno de Raynaud es, a menudo una manifestación inicial del LED. Consiste en el cambio de coloración de los dedos de las manos y los pies, el cual comienza por palidez seguida de cianosis y finalmente de rubicundez, acompañado de dolor urente y entumecimiento. Ocurre casi siempre ante la exposición al frío y dura pocos minutos. La trombosis vascular, en vasos de cualquier calibre, puede constituir una severa complicación. La vasculitis lúpica predispone a ella, pero cada día se diagnostica más el síndrome antifosfolípido, cuya tendencia a producir trombosis, arterial o venosa sin inflamación vascular, es uno de sus hechos más sobresalientes. 129 Manifestaciones renales. La participación renal ocurre en el 60 a 75 % de los enfermos. Los síntomas y signos, las alteraciones del sedimento urinario y las pruebas de función renal, se relacionan con la anatomía patológica con notable aproximación, pero existen divergencias. En ocasiones, la enfermedad se manifiesta como una glomerulonefritis aguda o crónica. El síndrome nefrótico se observa con relativa frecuencia y no constituye una excepción que un LED evolucione como una nefritis rápidamente progresiva. La albuminuria, casi siempre presente, varía en intensidad. En el sedimento urinario se observan hematíes, cilindros hemáticos y granulosos y a veces la célula LE. La histopatología de la lesión renal varía desde una glomerulitis focal a una glomerulonefritis membranoproliferativa difusa. Síntomas digestivos. Entre éstos se encuentran dolor abdominal, vómitos, diarreas (a veces un síndrome de malabsorción), ulceraciones mucosas, hematemesis, melena o hematoquecia (enterorragia). La vasculitis lúpica es la mayor amenaza que tienen estos enfermos, pues es capaz de llevarlos a una perforación intestinal con una peritonitis muy grave. En raras ocasiones se produce una pancreatitis aguda. Con frecuencia se comprueba hepatomegalia y alteración de la función hepática. Por lo general, las transaminasas aumentan poco. Histológicamente se observa una hepatitis reaccional y esteatosis hepática. Los trastornos de la motilidad intestinal, desde el punto de vista clínico y radiológico, son indistinguibles de los de la esclerodermia. Manifestaciones neurológicas. Las manifestaciones neuropsiquiátricas alcanzan hasta un 25 o 30 %: ansiedad, trastornos de la memoria, alucinaciones, cuadros psicóticos, etc. Las crisis convulsivas, casi siempre generalizadas, son frecuentes, y a veces preceden a la instauración del cuadro clínico durante años. La cefalea es muy común. La diplopia se debe a la parálisis de los nervios oculomotores. Se han reportado parálisis de prácticamente todos los pares craneales. El síndrome hemipléjico, y otros muchos focales, son parte de esta afección. Se presentan paraplejías medulares por mielitis, también nistagmo y por excepción una neuropatía (polineuritis). Los cuadros meningoencefálicos, por lo general acompañados de 130 estado de coma, tienen particular gravedad y casi siempre terminan con la vida del enfermo. El líquido cefalorraquídeo muestra hiperproteinorraquia y pleocitosis linfocítica. Se encuentran bandas oligoclonales, síntesis aumentada de Ig y anticuerpos antineurona. La base anatomopatológica de todas las manifestaciones neurológicas es la vasculitis o el síndrome antifosfolípido. Ocurren infartos de gran tamaño o pequeños, hemorragias ligeras pero diseminadas por el tejido nervioso. Las manifestaciones oculares pueden ser severas, pues producen ceguera por vasculitis retiniana. El examen del fondo de ojo muestra arteriolas estrechadas y cuerpos citoides (infiltrados algodonosos laminares, centrales y perivasculares). Manifestaciones del sistema hemolinfopoyético. Hay esplenomegalia moderada con relativa frecuencia, cuyo sustrato histológico es la proliferación concéntrica de la íntima de las arteriolas penicilares, con imagen en “tela de cebolla”; también, adenopatías medianas y pequeñas. A veces la enfermedad comienza con un cuadro purpúrico petequial indistinguible de una púrpura trombocitopénica inmunológica. Puede desarrollarse un hiperesplenismo secundario. La anemia es común, aunque con mayor frecuencia se debe a un trastorno en la utilización del hierro. Cuando es hemolítica, la prueba de Coombs es positiva. Una manifestación rara del lupus es el síndrome hemofagocítico agudo, que cursa con fiebre y pancitopenia fulminante; ha sido descrito en asiáticos, particularmente descendientes de chinos radicados en países occidentales, entre los cuales el LED tiene una alta incidencia. El estudio de la médula ósea muestra una histiocitosis reactiva con fagocitosis de células hematopoyéticas. No hay evidencia de infección y la respuesta a la terapéutica esteroidea es buena. Exámenes complementarios Hemograma. Por lo común hay anemia y leucopenia. Existe linfopenia, que ha sido señalada como muy característica del LED. La leucocitosis en un enfermo de lupus casi siempre significa que está recibiendo terapéutica corticosteroidea o que hay una infección presente. Eritrosedimentación. Está acelerada en los períodos de actividad; los niveles de proteína C reactiva pueden ser sorprendentemente bajos, aun con cifras de eritrosedimentación superiores a 100 mm/h. Prueba de Coombs. Es positiva con frecuencia, hasta en ausencia de anemia hemolítica. Electroforesis de proteínas. Muestra una hipergammaglobulinemia de tipo policlonal (Fig. 16.2). PROTEÍNAS % g/100 ml A α1 α2 β γ 27,2 5,3 12,9 11,9 42,7 2,29 0,45 1,09 1,01 3,59 T 100,0 8,43 A γ α2 β α1 Fig. 16.2. Electroforesis de proteínas en un paciente con un lupus eritematoso diseminado. Hay un patrón electroforético de aumento de las gammaglobulinas de base ancha. Serología. Las reacciones de la sífilis arrojan un resultado falso positivo en el 10 a 12 % de los pacientes; en otros preceden por meses al desarrollo de la enfermedad. Factor reumatoideo. Es positivo en la cuarta parte de los pacientes. Célula LE. Se encuentra hasta en el 90 % de los casos en algún momento de su evolución. Según Damesheck, es necesario una cifra normal de plaquetas, y según Pollack, un nivel determinado del complemento sérico para que aparezca la célula LE. Anticuerpos antinucleares. El test de inmunofluorescencia es positivo en el 98 % de los enfermos. Es usado como prueba de despistaje, ya que es poco específico. Los anticuerpos anti-ADN de doble cadena, o nativos, son altamente específicos de LED, pero al igual que los anti-SM, la sensibilidad es baja. Complemento sérico. Entre los factores del complemento que tienen utilidad en el laboratorio clínico, están el CH50 (complemento hemolítico funcional total), el C3 y el C4. El primero es muy sensible, pero está sujeto a errores de laboratorio. Los factores C3 y C4 son menos sensibles para la detección de la actividad del complemento. Niveles altos de anticuerpos antinucleares y anti-ADN nativo con complementos bajos, reflejan actividad lúpica renal, pulmonar, articular, etc. Cuando se asocian CH50 muy bajo, C3 normal y anticuerpos antinucleares negativos, se está en presencia de un defecto heredado de uno de los componentes del complemento. Biopsia de piel. Ver epígrafe “Anatomía patológica”. Anticoagulante lúpico. Fue descrito en el LED, pero se ve también en otras enfermedades no relacionadas. Interfiere con la función procoagulante de los fosfolípidos. No hay sangramiento excesivo, pero los enfermos están en riesgo de trombosis venosa y arterial; entre éstos, los vasos placentarios, lo que conduce al aborto en el primer o tercer trimestre. Luego se ha descrito otro anticuerpo antagonista de la protrombina, que produce hipoprotrombinemia. Los enfermos con esta variedad sangran con facilidad y profusamente. Los corticosteroides controlan el cuadro clínico y la producción del anticoagulante. El coagulograma corriente detecta en el primer caso una prolongación del tiempo parcial de tromboplastina (TPT), que debe llevar a la realización de la prueba de laboratorio del anticoagulante lúpico, sobre todo si el TPT no se corrige con la adición de plasma normal. En el caso del anticuerpo a la protrombina, además de la prolongación del TPT, está prolongado el tiempo de protrombina. Frecuentemente hay un descenso no específico de los factores VIII, IX, XI y XII. Se piensa que el anticoagulante lúpico, en cualquiera de sus variedades, puede reaccionar con las proteínas C, S y otros antígenos. Diagnóstico Diagnóstico positivo El diagnóstico del LED es extraordinariamente difícil sin la concurrencia de varios síntomas o signos 131 que orienten hacia tal enfermedad. A semejanza de los criterios de Jones para el diagnóstico de la fiebre reumática, se ha elaborado el siguiente esquema para el lupus. A. Signos mayores: 1. Células LE, anticuerpos antinucleares o ambos 2. Manifestaciones articulares 3. Lesiones cutáneas típicas 4. Nefropatía 5. Serositis, pleuritis, pericarditis o ambas B. Signos menores: 1. Leucopenia menor de 4 109/L (< 4 000/ mm3). 2. Trombocitopenia menor de 100 109/L (< 100 000/ mm3). 3. Anemia hemolítica (Coombs positivo) 4. Reacción serológica de la sífilis falsa positiva 5. Fenómeno de Raynaud 6. Manifestaciones inexplicables del sistema nervioso central . . La asociación de tres signos mayores, o la combinación de dos signos mayores y tres menores, es muy sugestiva de LED. El American College of Rheumatology emitió los siguientes elementos para establecer el diagnóstico de LED, de los cuales cuatro deben estar presentes en el enfermo. Eritema malar Rash discoide Fotosensibilidad Úlceras orales Artritis Serositis Nefropatía Leucopenia (<4 109 /L) Linfopenia (<1,5 109/L) Anemia hemolítica o trombocitopenia (<100 109/L) Enfermedad neurológica Anticuerpo anti-ADN, anticuerpo anti-SM o evidencia de anticuerpo antifosfolípido (en uno de varios ensayos) Anticuerpos antinucleares con título elevado A veces es necesario que pasen varios años para que un paciente cumpla los requisitos para ser clasificado como enfermo de LED. . 132 . . Diagnóstico diferencial Según la forma clínica de presentación, el LED puede plantear el diagnóstico diferencial con artritis o artralgias, síndrome nefrótico, síndrome febril, púrpura trombocitopénica, anemia hemolítica, endocarditis, serositis, convulsión, meningoencefalitis, corea, esclerodermia, hepatitis crónica activa, reaccción alérgica medicamentosa, etc. El hallazgo de células LE, aunque de máxima importancia diagnóstica, no significa que el paciente tenga lupus, pues se las ha visto en casos de lepra lepromatosa, hepatitis viral persistente, hepatitis crónica activa, cirrosis posnecrótica, carcinosis peritoneal, tuberculosis miliar, artritis reumatoidea, esclerodermia, anemia perniciosa y leucemia. Diversos medicamentos han sido señalados como agentes causales de las células LE, y a veces, del desarrollo de un cuadro parecido al del lupus. Los principales son: hidralacina, isoniacida, alfametildopa, levodopa, anticonceptivos orales, penicilina, sulfamidas, anticonvulsivos, procainamida, propiltiouracilo, metiltiouracilo, reserpina, fenilbutazona, estreptomicina, tetraciclina, clorpromazina, D-penicilamina, quinidina e interferón alfa. Los más frecuentes son la procainamida y la hidralazina. Existe una predisposición genética (acetiladores lentos) en estos enfermos que desarrollan un cuadro clínico parecido al lupus pero con pocas manifestaciones renales y neurológicas. Todos los pacientes tienen anticuerpos antinucleares y anticuerpos antihistona, sin embargo, no hay hipocomplementemia ni anticuerpos anti-ADN de doble cadena. Evolución y pronóstico El LED se caracteriza por una evolución en la que generalmente alternan períodos de remisión y de exacerbación. En cada brote se afectan diversos órganos o sistemas a la vez. La enfermedad no tiene cura, pero el pronóstico ha mejorado en los países subdesarrollados y se informan supervivencias de 63 a 75 % a los 20 años. En ocasiones adopta una forma fulminante. El síndrome nefrótico, la insuficiencia renal, las manifestaciones encefalíticas y la endocarditis de Libman-Sacks, son hechos ominosos para la vida de los enfermos. En cambio, un hematócrito normal, una albuminuria mínima o nula, un título bajo de anticuerpos anti-ADN y un nivel de complemento sérico normal, son signos pronósticos excelentes. El desarrollo de un síndrome antifosfolípido (trombosis venosa y arterial recurrentes, abortos espontáneos, pérdida fetal tardía, trombocitopenia y anticuerpos antifosfolípidos, entre ellos el anticuerpo anticardiolipina), ensombrece el pronóstico. Tratamiento El tratamiento del LED depende de la severidad de sus manifestaciones clínicas. Se le considera leve en caso de fiebre, artritis, pleuresía, pericarditis, eritema cutáneo y cefalea (como expresión de toma neurológica); y severo o grave, que amenaza la vida del enfermo, cuando hay anemia hemolítica, púrpura trombocitopénica, pleuropericarditis con derrame masivo, nefropatía, vasculitis de las extremidades o del aparato gastrointestinal y manifestaciones neurológicas. Siempre debe tenerse presente que el curso evolutivo es, no obstante lo anterior, impredecible. La enfermedad leve puede no requerir tratamiento. La artropatía se trata con AINE; la aspirina es eficaz, especialmente como terapéutica antiagregante en el síndrome antifosfolípìdo, pero las dosis altas suelen ser causa de hepatotoxicidad en estos enfermos. Los antipalúdicos son útiles en la artritis y en las lesiones cutáneas, en dosis igual a las recomendadas en la artritis reumatoidea, y con las debidas precauciones que se exponen en dicho capítulo. La dihidroepiandrosterona se utiliza en dosis de 50 a 200 mg diarios. Puede disminuir la necesidad de otros medicamentos, como los esteroides. La enfermedad debe ser tratada inmediatamente con esteroides. Las dosis recomendadas, según las manifestaciones clínicas, son las siguientes (Schumacher). • Anemia hemolítica. 60 mg diarios. • Púrpura trombocitopénica. 40 a 60 mg diarios. Las plaquetas demoran 4 a 6 semanas en aumentar. • Poliserositis grave. 20 a 60 mg diarios. La respuesta se observa a los pocos días. • Nefropatía lúpica. 40 a 60 mg diarios, en combinación con inmunodepresores. La mejoría comienza entre 4 y 12 semanas. La medicación inmunosupresora más recomendada es la azatioprina, en dosis de 2,5 mg/kg diarios. Pero cada vez se usa más la ciclofosfamida en “pulsos” cíclicos de 500 mg EV mensuales, por 6 a 12 meses, en dependencia de la respuesta renal y de la tolerancia hematológica. La ciclofosfamida debe administrarse según el siguiente protocolo: 1. En 50 ml de solución salina fisiológica mezclar 10 mg de ondasetrón* y 10 mg de dexametasona. Pasarlo EV en 30 min. 2. A 250 ml de solución salina fisiológica, añadir 250 mg de mesna**. Pasarlo EV en 1 h. 3. A 250 ml de solución salina fisiológica añadir 500 ml de ciclofosfamida. Pasarlo EV en 1 h. 4. Después del paso 3, esperar 2 h. Añadir a 250 ml de solución salina fisiológica 150 mg de mesna. Pasar EV en 1 h. Al mismo tiempo pasar por otra vena, 500 ml de solución salina fisiológica en 1 h o menos. 5. A la mañana siguiente administrar ondasetrón, 8 mg por vía oral. La vasculitis aguda y la afección del sistema nervioso se tratan como la nefropatía. La respuesta clínica que se obtenga será comparada con los indicadores de laboratorio (anti-ADNn), complemento sérico, eritrosedimentación, hemograma, creatinina, filtrado glomerular, albuminuria, etc.). Los esteroides comenzarán a ser retirados lentamente (10 % de la dosis cada 2 a 4 semanas). Cuando se alcance la dosis de 15 mg diarios, se tratará de pasar al régimen de días alternos o a la dosis mínima recomendada de prednisona: 5 mg en la mañana y 2,5 mg en la tarde, o una dosis equivalente de otro corticoide sintético. Es conocido el efecto “ahorrador de esteroides” de los inmunosupresores, los antipalúdicos y los AINE. Se recomienda que al inicio del tratamiento, la dosis de prednisona u otro, sea suministrada de 2 a 4 veces al día. Posteriormente se pasa a la modalidad de una sola dosis en la mañana, o mejor, a dos tercios en la mañana y un tercio por la tarde o la noche. Los síndromes producidos por el LED según el órgano dañado, serán tratados con las mismas medidas utilizadas en los enfermos que no padecen lupus. La insuficiencia renal irreversible se maneja con diálisis y trasplante renal. * Ondasetrón es un antiemético bloqueador selectivo (por antagonismo) del receptor 5-HT3. ** Mesna es m ercaptoetansulfonato sódico. 133 Los pacientes deben ser advertidos de los efectos adversos de la luz del sol, para que eviten la exposición sin protección. La mujer fértil enferma de lupus debe usar métodos anticonceptivos mientras el proceso esté activo, y durante los primeros 3 años de diagnosticada la afección. El embarazo tiende a producir exacerbaciones de la enfermedad, y menos frecuentemente, remisiones. La mortalidad fetal, bien sea por aborto o por parto prematuro con feto muerto intraútero, es de un 25 a 35 %. Las manifestaciones renales se agravan y se produce retención nitrogenada. Las embarazadas deben ser tratadas con una dosis diaria de corticosteroide, que se incrementa según lo aconsejen las circunstancias, y que se mantendrá durante 6 u 8 semanas después del parto. Si hay historia de síndrome antifosfolípido o se demuestra anticoagulante lúpico, se hará profilaxis con heparina 134 subcutánea (10 000 U 2 veces al día) o aspirina en dosis antiagregante; pero si aparecieran fenómenos trombóticos venosos o arteriales, la heparina se usará a dosis plena. Los corticosteroides, excepto la dexametasona y la betametasona, son inactivados por las enzimas placentarias, por lo que pueden usarse sin riesgo para el feto. Cuando se inicie el trabajo de parto, se administrará hidrocortisona EV en dosis de 100 mg cada 8 h, que se mantendrá 48 h después de aquél. Con este proceder, las exacerbaciones posparto se han limitado a la mínima expresión. El síndrome lúpico inducido por drogas desaparece a las pocas semanas o meses después de la suspensión del medicamento. Excepcionalmente persiste, con remisiones y exacerbaciones, por años. En este caso se procederá como con el enfermo de LED. 17 ESCLERODERMIA Concepto La esclerodermia es una enfermedad crónica de curso progresivo de causa desconocida, caracterizada por fibrosis difusa y anormalidades vasculares en la piel, las articulaciones y los órganos internos, especialmente el esófago, el tubo digestivo, los pulmones, el corazón y los riñones. Etiopatogenia La causa es desconocida. Predomina en el sexo femenino, en proporción de 4:1; afecta a todas las razas, y aparece con mayor frecuencia entre los 30 y 50 años. La herencia no está aclarada, pues si bien hay casos en una misma familia, aumento de las enfermedades del colágeno y positividad de los anticuerpos antinucleares y otros anticuerpos en los familiares de enfermos, también es cierto que hay un aumento de los propios anticuerpos en las esposas de pacientes esclerodérmicos, lo que sugiere la existencia de factores ambientales. No se ha demostrado asociación de la enfermedad a antígenos HLA. Su incidencia es mayor en hombres que trabajan en minas de carbón; hay datos que sugieren que el polvo de sílice puede ser un factor predisponente y lo mismo sucede con el cloruro de polivinilo y algunos hidrocarburos aromáticos, como la bencina y el tolueno —a los cuales están expuestos algunos obreros— que son sustancias capaces de producir un cuadro parecido a la esclerodermia. Algo así ocurrió en España en una intoxicación masiva producida por aceite de colza adulterado. La pentazocina y la bleomicina son susceptibles de originar un cuadro esclerodermiforme. Estos enfermos poseen un anticuerpo anticentrómero (especialmente quienes padecen el síndrome CREST, constituido por calcinosis, fenómeno de Raynaud, discinesia esofágica, esclerodactilia y telangectasia). Otro anticuerpo hallado con frecuencia en los pacientes con esclerodermia difusa que tienen enfermedad vascular periférica y fibrosis pulmonar intersticial, es el antitopoisomerasa I (ASCL70 A). El hecho sobresaliente de la esclerodermia es la enorme producción y acumulamiento de fibras colágenas y otras proteínas de la matriz extracelular, de la piel y otros órganos. La fibrosis es precedida por daño vascular en las pequeñas arterias, arteriolas y capilares de las células endoteliales y la lámina o membrana basal, que provoca engrosamiento de la íntima y estrechamiento de la luz que llega a veces a la obliteración; esto da lugar a un estado de isquemia crónica. Los capilares restantes proliferan y se dilatan hasta convertise en telangiectasias. Los mecanismos que se presume producen el daño vascular son complejos y todavía no aclarados completamente. Sólo se mencionará el factor citotóxico endotelial secretado por linfocitos T activados; la proteína sérica granzyme-A; la citotoxicidad endotelial mediada por anticuerpos; anticuerpos antiendoteliales; FNT; endotelina 1 (vasoconstrictora, estimuladora de los fibroblastos y de la célula muscular lisa); factor endotelial relajante (EDRF, óxido nítrico); factores mediadores de la activación plaquetaria (entre ellos, el factor VIII /Von Willebrand), que aumenta la permeabilidad capilar; el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, etc. Estas citocinas (y otras más) estimulan la fibrosis de la íntima y de la adventicia, que junto a una deficiencia del factor hístico activador del plasminógeno, provocan una coagulación intravascular, que cuando es extensa puede producir anemia hemolítica microangiopática, con el riesgo del desarrollo de insuficiencia renal aguda. Las alteraciones de la inmunidad mediada por células desempeñan un papel importante en la esclerodermia. Los monocitos y los linfocitos infiltran los 135 alrededores de los vasos, aun en la piel sana que rodea las áreas de fibrosis. Los linfocitos T4 son los predominantes y se demuestran niveles altos de interleucina 2 (1L-2) y sus receptores, y deaminasa de adenina (lo que prueba la activación de T4). También están elevadas IL-4 e IL-6. La proporción T4/ T8 crece por aumento de T4, etc. Las otras sustancias que se encuentran por encima de lo normal en la esclerodermia y prueban la activación de la inmunidad celular en la patogenia, escapan a los objetivos de este libro. Anatomía patológica Ya se ha expuesto que la lesión inicial se encuentra en las arterias finas que miden entre 150 y 500 µ de diámetro, y consiste en una degeneración mixomatosa con proliferación endotelial y reduplicación de la íntima. Además, hay un infiltrado de mononucleares en la adventicia, no constante. Las lesiones cutáneas y viscerales se relacionan con las lesiones arteriales. Piel. Una epidermis fina cubre compactos haces de fibras colágenas que se extienden paralelamente a aquélla. Se observan proyecciones digitiformes de la dermis en el tejido muscular subcutáneo. Los anexos de la piel están atrofiados. En los primeros estadios hay un aumento de las células T, monocitos, células plasmáticas y mastocitos en la dermis de la piel afectada. Los fibroblastos, aun en cultivo de tejidos, conservan la propiedad de sintetizar las fibras colágenas en cantidad excesiva, aunque de estructura y composición normales. La sustancia fundamental muestra edema mucinoso y degeneración fibrinoide. El lecho capilar está reducido en número, a veces considerable, y los capilares que quedan están muy dilatados. Con rareza el riñón está afectado por una arteriolitis necrotizante, casi idéntica a la de la HTA maligna. Sistema osteomioarticular. Los músculos muestran los cambios de una miopatía primaria con una infiltración linfocítica intersticial y perivascular, degeneración de la fibra muscular y fibrosis intersticial. En ocasiones, la histología de los músculos proximales es idéntica a la de la polimiositis (síndrome de superposición esclerodermia-polimiositis). La membrana sinovial de las articulaciones en los pacientes con artritis, es semejante a la de la artritis reumatoidea en fase temprana, con edema e infiltra- 136 ción de linfocitos y células plasmáticas, pero es muy característica una gruesa capa de fibrina que cubre e infiltra la sinovial y que luego se vuelve fibrótica. La fibrina se deposita en la superficie de los tendones y en la fascia. Sistema digestivo. Los cambios histopatológicos son similares a los descritos, pero con algunos aspectos adicionales. Las alteraciones principales se encuentran en los dos tercios inferiores del esófago, donde se observa atrofia de la muscularis mucosae, y en el colon, donde aparecen divertículos de boca ancha (seudodivertículos). Pulmones. Hay una fibrosis intersticial, engrosamiento de la membrana alveolocapilar, fibrosis peribronquial, ruptura septal con formación de pequeños quistes y áreas de enfisema buloso, engrosamiento por hipertrofia muscular, fragmentación de la elástica y aumento de espesor de la íntima de las arteriolas y pequeñas arterias pulmonares. Riñones. Están afectados en la mitad de los enfermos y los cambios consisten en hiperplasia de la íntima de las arterias interlobares, necrosis fibrinoide de las arteriolas aferentes, que incluye el penacho glomerular, y engrosamiento de la membrana basal glomerular. La histopatología es indistinguible de la hipertensión arterial maligna, pero pueden observarse depósitos de fibrinógeno y complemento. Cuadro clínico Hay formas cutáneas de esclerodermia que caen en el campo del dermatólogo (lineal, en sablazo, en placas, etc.). La esclerodermia que nos interesa ha recibido con más propiedad el nombre de esclerosis sistémica progresiva, porque las lesiones histopatológicas atacan a todos los órganos y sistemas y su curso es progresivo; sin embargo, se observan dos variedades clínico- evolutivas, que no obstante, muestran algún grado de superposición. Una es la esclerodermia en línea difusa, que se caracteriza por un rápido engrosamiento simétrico, proximal y distal, de la piel de las extremidades, la cara y el tronco; en estos enfermos se desarrollan precozmente lesiones renales y en otros órganos. La otra variedad es la esclerodermia cutánea limitada, en la que hay engrosamiento cutáneo simétrico de las porciones distales de las extremidades y la cara, así como síndrome CREST. Esta variedad tiene mejor pronóstico que la primera. Es bueno señalar que ha sido descrita la esclerodermia sistémica progresiva sin esclerodermia, en alusión a los raros casos que presentan el compromiso visceral de la enfermedad sin lesiones de la piel. Manifestaciones cutáneas. Las lesiones cutáneas comienzan en forma progresiva, asientan sobre todo en las extremidades y afectan particularmente a los dedos (acrosclerosis o esclerodactilia). Semanas o meses antes hay edema de la dermis en las manos, los antebrazos, el tronco, etc. Con frecuencia aparecen trastornos vasomotores que originan el fenómeno de Raynaud. En opinión de muchos, es la primera manifestación de la afección, que precede a los cambios cutáneos por meses o años. Los dedos se afinan poco a poco y la piel que los cubre se adelgaza y adhiere a los planos profundos. Se producen ulceraciones isquémicas que se infectan con facilidad; son muy dolorosas y difíciles de cicatrizar. Las uñas se afectan y en la radiografía de las manos puede haber resorción de la falange distal. Finalmente, la mano se momifica y adopta la forma de garra, con pérdida del juego articular. La facies adquiere un aspecto rígido, desaparecen los pliegues nasolabiales y mentonianos, y también los del cuello. Los labios y párpados se adelgazan. La piel del rostro se torna tan tensa que dificulta la apertura de la boca, así como la masticación y la deglución. Las lesiones progresan con el tiempo y afectan los brazos y los antebrazos. Los pies, los tobillos y las piernas también participan del proceso. La piel pierde el vello, las glándulas sebáceas y las sudoríparas, por lo que se engruesa y reseca; la del tórax y el abdomen se altera tardía o precozmente, según la variedad de que se trate. No es rara la dispareunia por sequedad vaginal. Manifestaciones digestivas. Las lesiones esofágicas, muy frecuentes, se manifiestan subjetivamente por disfagia y pirosis, y en el examen radiológico se observa que no hay peristaltismo esofágico en la mitad o dos tercios inferiores del órgano. El esófago se vacía con lentitud y en la mucosa suelen verse erosiones y ulceraciones. La constipación puede ser pertinaz; en otros casos alterna con crisis de diarrea. A veces se advierte un síndrome de malabsorción en el que inciden sobre todo dos factores patogénicos: la discinesia y la disbacteriosis. Radiológicamente hay un enlentecimiento del tránsito intestinal y dilatación de las asas delgadas. En el colon por enema se observan divertículos saculares y también, a veces, neumatosis intestinal. Manifestaciones cardiovasculares. En el corazón se producen trastornos del ritmo, insuficiencia cardíaca rebelde y pericarditis. El substrato histopatológico es una fibrosis cardíaca más o menos extensa, por lesión de las ramas de la coronaria intramurales menores de 1mm de diámetro. El vasospasmo inducido por el frío en las manos (fenómeno de Raynaud), provoca trastornos de la perfusión miocárdica observados en los estudios gammagráficos con talio. La hipertensión arterial sistémica y pulmonar son causas de insuficiencia ventricular izquierda y cor pulmonale, respectivamente. El examen del lecho ungueal con un oftalmoscopio revela disminución del número de capilares y la dilatación de los restantes. Manifestaciones renales. En ocasiones hay albuminuria, y en los casos avanzados, insuficiencia renal acompañada de HTA. A veces se desarrolla una insuficiencia renal rápidamente evolutiva. Estos pacientes presentan encefalopatía hipertensiva, cefalea severa, convulsiones, retinopatía e insuficiencia ventricular izquierda. El mecanismo de esta “crisis renal” es la activación del sistema renina-angiotensina. Antes del desarrollo de fármacos antihipertensivos potentes, la mayoría de estos pacientes morían en 6 meses. Su único tratamiento era la nefrectomía bilateral y el trasplante renal. Manifestaciones respiratorias. La participación del sistema respiratorio es muy frecuente y es posible detectar precozmente el síndrome obstructivo de las vías aéreas finas en el curso de la enfermedad mediante pruebas funcionales respiratorias especiales. La participación del intersticio pulmonar da lugar a una insuficiencia respiratoria restrictiva con síndrome de bloqueo alveolocapilar. Se desarrolla broquiectasias y la fibrosis pulmonar es capaz de adquirir un curso subagudo. En el estudio del líquido del lavado bronquial se hallan signos de una alveolitis, con una gran infiltración celular. La radiografía de tórax muestra imágenes reticulonodulares diseminadas o el pulmón en “panal de abejas”. 137 Manifestaciones osteomioarticulares. Son muy frecuentes, pues más de la mitad de los casos las presentan. Es común una poliartritis simétrica de pequeñas articulaciones al comienzo de la enfermedad, muy parecida a la de la artritis reumatoidea. Existe atrofia muscular, por desuso pero también consecutiva a miositis. Suelen aparecer depósitos cálcicos subcutáneos, difusos o en forma de nódulos, que a veces se abren al exterior. Ya se hizo mención del síndrome CREST. Hay pocas manifestaciones del sistema nervioso en la esclerodermia. Exámenes complementarios La eritrosedimentación está poco acelerada en el 75 % de los casos. Un gran aumento de la sedimentación globular implicaría mal pronóstico. En el hemograma se encuentra anemia, ya sea por déficit de hierro o por sangramiento digestivo oculto a causa de esofagitis y divertículo sangrante, etc. Cuando hay disbacteriosis y malabsorción se produce déficit de ácido fólico o vitamina B12. La anemia microangiopática puede preceder y acompañar a la insuficiencia renal. El factor reumatoideo es positivo en la tercera parte de los casos y en más del 60 % se encuentran anticuerpos antinucleares o antinucleolares. Estos últimos, al igual que los antitopoisomerasa I (SCL-70) y los anticentrómeros se consideran específicos de la esclerodermia. Se observa hipergammaglobulinemia con frecuencia, especialmente a expensas de la IgG. Diagnóstico A pesar de ser una afección poco corriente, por lo general no hay dificultad para establecer el diagnóstico. Una biopsia de piel, del esófago o del duodeno pone en evidencia las alteraciones, tales como la enfermedad que complica el trasplante de médula ósea, reacción de injerto contra receptor, carcinoma broncoalveolar, porfiria, amiloidosis, y especialmente, la enfermedad mixta del tejido conectivo. En la forma difusa se hará el diagnóstico diferencial con la insuficiencia cardíaca de origen oscuro, la insuficiencia respiratoria y renal, la fibrosis pulmonar, la hipertensión pulmonar y la HTA acelerada. La enfermedad evoluciona a veces en su comienzo como un síndrome de Raynaud solitario, por lo que el diagnóstico diferencial tendrá en cuenta las 138 otras causas de este síndrome. Cuando la participación muscular es prominente, el diagnóstico con la dermatomiositis y otras colagenosis se tendrá en cuenta. A menudo se planteará el diagnóstico diferencial con la artritis reumatoidea y el lupus eritematoso diseminado, lo que en ocasiones es imposible de definir; se habla entonces de síndrome de superposición, en el cual la enfermedad mixta del tejido conectivo ha adquirido personalidad propia y se estudia en capítulo aparte. Pronóstico En general, las mujeres evolucionan mejor que los hombres. La raza negra y la edad que sobrepasa a los 60 años son los factores de peor pronóstico. Los primeros 5 años son decisivos, puesto que darán la pauta evolutiva. Con frecuencia el curso es lentamente progresivo, pero muchos enfermos darán muestra de compromiso visceral. El pronóstico es malo si hay manifestaciones cardíacas, pulmonares o renales. El síndrome de CREST puede permanecer estacionario durante años, pero a veces se desarrolla una hipertensión pulmonar por lesión vascular, y una cirrosis biliar. Tratamiento Terapéutica local En las ulceraciones digitales se deben administrar antibióticos de amplio espectro de uso tópico (mupitocina, por ejemplo). Además, usar vendajes hidrocoloides semioclusivos, que promueven la cicatrización. El ungüento de nitroglicerina aplicado a la piel que rodea la úlcera también es útil. Terapéutica sistémica Cuando las úlceras digitales se tornan muy dolorosas, generalmente están infectadas, casi siempre por estafilococo, por lo que se debe emplear alguno de los antibióticos específicos para éste. Los bloqueadores de los canales de calcio son los medicamentos de elección para tratar el síndrome de Raynaud: la nifedipina de acción sostenida en dosis de 30 mg diarios es muy eficaz, el amlodipino, diltiazem, felodipino, isradipino y nicardipino. También se recomiendan los bloqueadores de los receptores alfa-adrenérgicos periféricos (prazosina, terazosina y doxazocina). La terapéutica antiagregante plaquetaria, como la combinación de ASA (80 a 325 mg por día) y dipiridamol (50 a 100 mg 3 a 4 veces al día), es muy recomendada. La pentoxifilina, a razón de 400 mg 2 o 3 veces al día, es usada por algunos. También la terapéutica anticoagulante clásica, y desde hace poco la heparina de bajo peso molecular, en inyección subcutánea, 3 veces a la semana. Recientemente se recomienda el antagonista de la serotonina ketanserina, y están bajo investigación el péptido relacionado con el gen de la calcitonina y la relaxina. Los corticosteroides encuentran indicación en la primera fase (edematosa) de la enfermedad, en dosis de 10 a 20 mg diarios; en la miositis del síndrome de superposición y en la pericarditis, a razón de 1 mg por kg de peso, por día, hasta controlar el cuadro clínico; se disminuye entonces la dosis semanalmente en 5 mg hasta suspenderla. Existe ya experiencia suficiente con la penicilamina para recomendar su uso por tiempo prolongado, en dosis de 500 a 1 000 mg diarios, por vía oral. Se comienza con 200 mg diarios y se aumenta la dosis cada mes, hasta alcanzar los efectos beneficiosos que se desean. Debe administrarse 1 hora antes o después de los alimentos, para garantizar su absorción. Durante las primeras semanas de tratamiento hay que chequear semanalmente el hemograma, las plaquetas y la orina, porque es nefrotóxica y mielotóxica. Después se hace una vez al mes. Los síntomas digestivos se tratarán con alcalinos, bloqueadores H2, comidas pequeñas y repetidas en el día, y en caso de síntomas esofágicos, se elevará la cabecera de la cama; antibióticos de amplio espectro, en caso de malabsorción; y laxantes suaves, en caso de estreñimiento. Si se diagnosticara la fase de alveolitis del pulmón esclerodérmico, se usará ciclofosfamida. Las infecciones respiratorias deben ser tratadas con energía. El uso de esteroides suprarrenales se ha descartado de esta neumopatía. Para la afección renal los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina son los medicamentos de elección (captopril, enalapril, lisinopril, etcétera), que controlan la hipertensión con mucha efectividad. Otros medicamentos hipotensores vasodiladores son efectivos también: minoxidil, bloqueadores alfa-adrenérgicos periféricos y centrales, etc. Cuando no puede prevenirse la insuficiencia renal terminal, se realizará diálisis y trasplante renal. Terapéutica quirúrgica Se han practicado la simpatectomía cervical y la simpatectomía digital microquirúrgica, con resultados buenos, pero pasajeros. Tratamiento fisioterapéutico Es obligado, con el objetivo de preservar la fuerza muscular y evitar las contracturas articulares. 139 18 DERMATOMIOSITIS Y POLIMIOSITIS Las miopatías inflamatorias constituyen un grupo de enfermedades poco comunes que afectan primariamente al músculo esquelético y se caracterizan por el hallazgo, en el estudio histológico de este último, de necrosis y fenómenos inflamatorios. Muchas de ellas tienen causa conocida (víricas, bacterianas, fúngicas, parasitarias y tóxicas, por citar algunas), de otras sólo se conocen algunos aspectos patogénicos y se denominan miopatías inflamatorias idiopáticas (MII), entre las cuales la dermatomiositis (DM) y la polimiositis (PM) son las variedades mejor conocidas. Consideradas dentro de las enfermedades del colágeno y de probable génesis autoinmune, en ambas el músculo esquelético es lesionado por un proceso inflamatorio no supurativo, en el cual predominan la infiltración linfocítica y la presencia habitual de autoanticuerpos. El término polimiositis se utiliza cuando la afección no daña la piel y el de dermatomiositis cuando la primera se acompaña de un rash cutáneo característico. Epidemiología La incidencia estimada es de 10 casos por cada 1 000 000 de habitantes, y su prevalencia, de 60 por igual tasa. En forma global tienen una distribución bimodal respecto a la edad de aparición, con picos entre los 10 y 14, y 45 y 65 años, y una proporción 2 veces mayor en la mujer. Patogenia Aunque la patogenia de estos trastornos no está bien caracterizada, los mecanismos autoinmunes son los más importantes. Por otro lado, la ocurrencia familiar de estas afecciones y la frecuencia elevada de antígenos HLA-DR3 y DRw52 en dichos pacientes, sugieren una predisposición genética e inmunológica subyacente. 140 El compromiso del sistema inmune celular se evidencia por un amplio infiltrado inflamatorio de células T en el músculo, que puede ser perivascular, alrededor de los fascículos musculares o infiltrando éstos, y dentro de las células musculares individuales. En la PM y miositis con cuerpos de inclusión (MCI), la necrosis de la fibra muscular resulta de la activación de linfocitos T CD8 (citotóxicos), mientras que en la DM predominan linfocitos T CD4 (auxiliares) y depósito de inmunoglobulinas y complemento sobre los vasos sanguíneos, que aparecen precozmente, antes de existir destrucción muscular o afección cutánea. Aunque no se ha podido demostrar la presencia de material genético vírico en estos enfermos, se han señalado a los picornavirus y paromixovirus (nucleocápsida) como punto de partida de una reacción autoinmune. Anatomía patológica La histología característica del músculo consiste en infiltrados de células inflamatorias (linfocitos, macrófagos, células plasmáticas, y más raramente, eosinófilos y neutrófilos), así como degeneración y regeneración de las fibras musculares con reacción fagocítica y atrofia muscular. Hay pérdida de las estriaciones transversales, cambios hialinos y granulares, núcleos picnóticos y fragmentación celular. La regeneración es típica, con cambios basófilos en el citoplasma y núcleos grandes y numerosos. En la PM suele presentarse el infiltrado celular inflamatorio perivascular (sobre todo perivenular), mientras que el intersticial resulta más inespecífico. En la DM es clásico encontrar atrofia perifascicular y microinfartos musculares, que pueden ser consecutivos a daño vascular consistente en pérdida de capilares por necrosis celular endotelial, principalmente perifascicular. Estos hallazgos también han sido descritos en la PM, pero las lesiones capilares son de menor importancia. En la PM o DM asociada con otras enfermedades del tejido conectivo también se observa vasculitis. Se han identificado depósitos de inmunoglobulinas y complemento (IgG, IgM y C3) en las paredes vasculares de las arterias de músculos esqueléticos. A través de técnicas de anticuerpos monoclonales se ha encontrado un predominio de linfocitos B en enfermos con DM y de linfocitos T en pacientes con PM. Clasificación de las miositis Este esquema de clasificación se basa en los datos distintivos de inflamación del músculo esquelético y debilidad muscular. Polimiositis. Se caracteriza por debilidad muscular proximal, que afecta las cinturas escapular y pelviana, el cuello y la musculatura faríngea, de forma más o menos generalizada y con progresión gradual. Dermatomiositis. Difiere de la polimiositis en que la piel es lesionada de forma similar al músculo. Miositis asociada con neoplasia. Puede ser una manifestación paraneoplásica y el cáncer desarrollarse antes o después del diagnóstico de miositis. Miositis juvenil. Aquí la miositis se presenta en la infancia. Miositis con cuerpos de inclusión. En este tipo específico se detectan inclusiones citoplasmáticas e intranucleares características en las muestras de biopsia muscular. Miopatía con enfermedad del colágeno asociada (usualmente artritis reumatoidea, esclerosis sistémica progresiva, lupus eritematoso, enfermedad mixta del tejido conectivo). Manifestaciones clínicas Polimiositis Este grupo representa alrededor de la tercera parte de los casos y las manifestaciones musculares constituyen la expresión cardinal de la enfermedad. Evoluciona con carácter insidioso en semanas, meses e incluso años; aparece a cualquier edad y predomina en las mujeres. Los pacientes comienzan a notar debilidad de los músculos proximales de los miembros, especialmente caderas y muslos, y experimentan limitaciones para alzar objetos sobre sus cabezas, colocarlos en alto o peinarse, abandonar la posición de agachado o arrodillado, subir o bajar escaleras, entrar o salir de un vehículo o levantar su cabeza sobre una almohada. En ocasiones, la lesión se circunscribe al cuello, el hombro o los músculos cuádriceps. Los enfermos tienen dificultad para deglutir, que se expresa por alimentos atascados en la garganta, faringe y esófago superior o regurgitación de líquidos por la nariz. Cuando aparecen síntomas de disfagia y debilidad de los músculos flexores del cuello en una persona con miopatía crónica, debe sospecharse la presencia de polimiositis. El comienzo es agudo o insidioso: el primero predomina en los niños. Los síntomas generales como fiebre, fatiga y pérdida de peso por lo común son importantes, especialmente en el niño. Un menor porcentaje de enfermos tiene manifestaciones extraesqueléticas, de las cuales la enfermedad pulmonar intersticial es la más común y peligrosa (30 %), y ocurre aproximadamente en el 70 % de pacientes con anticuerpos anti-Jo-1. La neumonitis intersticial cursa con disnea y tos, y evoluciona con diferentes grados de severidad y rapidez, pruebas de función respiratoria anormales y mortalidad elevada. El 30 % de los pacientes presentan alteraciones cardíacas, que incluyen grados variables de bloqueo, trastornos del ritmo como taquicardias auriculares y ventriculares y síndrome del seno enfermo, cambios electrocardiográficos y, más raramente, fallo cardíaco consecutivo a necrosis de las fibras miocárdicas, así como miocarditis o pericarditis. Las artralgias y el fenómeno de Raynaud son poco comunes y a veces aparece una artritis inflamatoria simétrica moderada en las manos, muñecas y rodillas. De igual forma, la toma gastrointestinal por debajo del esófago es bastante rara, pero capaz de causar úlcera, sangramiento y perforación; y en menor proporción, diarrea o incontinencia rectal. Dermatomiositis Este grupo comprende más de un tercio de los casos de miositis y los cambios en la piel pueden preceder o seguir a la debilidad muscular en varios meses o años. Las lesiones cutáneas son específicas de la DM, aunque las consideradas como patognomónicas son el clásico “eritema en heliotropo” y las “pápulas de Gottron”. El primero es una lesión edematosa de 141 color eritematopurpúreo, que se localiza sobre los párpados, algunas veces sólo sobre el borde del párpado superior y otras sobre todo el párpado, lo que confiere la apariencia de “ojo de búho o lechuza”. Las pápulas de Gottron constituyen lesiones papuloeritematosas elevadas y ocasionalmente descamativas, situadas en el dorso de las manos y articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas, así como en los codos y rodillas. A veces aparecen telangiectasias y lesiones poiquilodérmicas. El eritema casi siempre deja atrofia, vitiligo o una cicatriz. Dermatomiositis o polimiositis asociada con neoplasia La miositis asociada al cáncer representa un problema diagnóstico difícil y abarca cerca del 8 % de los casos de miositis, cuyos cambios en la piel y músculos no difieren de los observados en los grupos ya descritos. Resulta poco frecuente la asociación de la miositis juvenil y de los trastornos del tejido conectivo a la neoplasia. Ésta puede preceder el comienzo de la miositis o aparecer dos años después; su incidencia es mayor en personas de más de 40 a 60 años de edad. Las localizaciones habituales corresponden a mama, ovario, útero o tracto gastrointestinal en mujeres, y a pulmón, próstata o colon en varones, y más raramente, a trastornos linfoproliferativos. Hay que hacer al enfermo una historia clínica detallada y un examen físico cuidadoso de la mama, ginecológico y rectal, y completarlo con una batería de pruebas complementarias. La extirpación del cáncer pudiera remitir o mejorar la miopatía, aunque ocurren remisiones espontáneas con independencia de la evolución del tumor. Miositis juvenil El patrón de debilidad muscular en estos pacientes se asemeja al del adulto, pero tiene varios rasgos característicos, entre los cuales sobresalen la aparición frecuente de vasculitis y calcinosis. Además, los dos sexos se afectan por igual y en cerca del 90 % de los casos la piel está lesionada. La vasculitis daña particularmente la piel, los músculos y el tracto gastrointestinal, donde produce ulceración de la mucosa (a veces se perfora) y malabsorción, que puede conducir a una absorción de- 142 fectuosa de la prednisona. La calcinosis se presenta en casi la tercera parte de los casos juveniles y se asocia con excreción urinaria elevada de ácido g-carboxiglutámico. En los pacientes tratados resistentes a la prednisona, el metotrexate parece reducir la morbilidad y mortalidad de este grupo de enfermos. Miositis con cuerpos de inclusión Se caracteriza por cambios patológicos de vacuolas definidas, que contienen depósitos de sustancia amiloide, cuerpos de inclusión citoplasmáticos e intranucleares y un cuadro clínico típico. Es posible la degeneración y regeneración de fibras musculares, pero los infiltrados inflamatorios son escasos o nulos. Esta enfermedad es más frecuente en hombres de edad avanzada, con curso lento y progresivo, niveles relativamente bajos de enzimas musculares, debilidad muscular distal y asimétrica, con toma precoz y prominente de los flexores de dedos, muñecas y antebrazos, y extensores de los miembros inferiores. Para algunos autores, los pacientes con polimiositis que no responden bien al tratamiento con prednisona es posible que tengan una miositis con cuerpos de inclusión. Polimiositis o dermatomiositis con enfermedad del colágeno asociada La PM, como parte de un síndrome de superposición, comprende alrededor de la quinta parte de todos los casos asociados a diversas enfermedades del tejido conectivo, entre las que figuran: esclerosis sistémica progresiva, artritis reumatoidea, enfermedad mixta del tejido conectivo y lupus eritematoso como las más comunes. Exámenes complementarios Las enzimas musculares séricas aumentan como resultado de la necrosis del músculo, sobre todo la creatinofosfocinasa (CPK), que es el indicador más específico de daño muscular, porque se limita al músculo y tejido neural. En dependencia del grado de lesión del músculo, la CPK y sus isoenzimas están elevadas, particularmente en la DM, puesto que evoluciona con infartos musculares múltiples. Otras enzimas relacionadas con el músculo, como aldolasa, transaminasas (TGO y TGP) y LDH también son indicativas de afectación (aunque menos específicas que la primera). La eritrosedimentación está acelerada en un cierto número de casos, y las α−2 globulinas aumentadas, y es posible encontrar mioglobina en la orina cuando la destrucción muscular tiene un carácter agudo y extenso, pero muy raramente la PM aguda da lugar al síndrome completo de rabdomiólisis y mioglobinuria. En cerca del 40 % de los pacientes, la electromiografía (EMG) muestra una irritabilidad muscular acompañada de la típica tríada miopática de los potenciales de acción de la unidad motora. Respecto a las reacciones autoinmunes, se ha identificado un gran número de autoanticuerpos contra antígenos nucleares y citoplásmicos, que facilitan la diferenciación entre las MII, algunos de los cuales no son específicos de miositis y otros sí. Entre los primeros figuran los autoanticuerpos contra ribonucleoproteína nuclear (anti–RNPn) y anti–Sm, frecuentes en la PM asociada a lupus eritematoso; los anticuerpos contra antígeno nuclear tímico (PM–1, también denominado PM–Scl) y anti–Scl-70, observados en miositis concomitante con esclerosis sistémica progresiva; anti-Ro (denominado SS-A) y anti-La (conocido como SS-B), particularmente comunes en el síndrome de Sjögren y lupus eritematoso; y el anticuerpo contra una ribonucleoproteína nuclear (anti-U1RNP), típico de la enfermedad mixta del tejido conectivo. Por otro lado, los autoanticuerpos específicos de miositis comparten la propiedad de reaccionar contra antígenos nucleares de moléculas ligadas a la síntesis de proteínas. De ellos, hay 3 grupos bien definidos: autoanticuerpos contra aminoacyl-tRNA sintetasa (anti-tRNA), contra partículas reconocedoras de señales (anti SRP) y contra antígeno nuclear Mi-2. El diagnóstico se confirma con la biopsia muscular, que debe tomarse de dos músculos afectados y mediante el seccionamiento seriado discontinuo de todas las muestras, la cual mostrará los elementos característicos de degeneración y regeneración de las fibras musculares e inflamación linfocítica. Las imágenes de RMN son útiles para identificar los sitios del músculo dañado y seleccionar el lugar idóneo para la biopsia. Ha de tenerse en cuenta que los músculos utilizados recientemente en EMG o inyecciones intramusculares, no deben ser escogidos para la biopsia por el riesgo de obtener resultados falso positivos, pues aunque esta prueba verifica el diagnóstico en las dos terceras partes de los casos, es posible que no arroje alteración alguna en cerca del 10 % de los afectados. Diagnóstico Diagnóstico positivo Los criterios diagnósticos de la enfermedad deben plantearse ante un paciente con: • Debilidad muscular • Rash • Enzimas elevadas • Biopsia • Electromiograma que muestra: • Fibrilación espontánea, potenciales positivos agudos e irritabilidad insercional aumentada • Potenciales polifásicos cortos durante la contracción muscular • Descargas de alta frecuencia, bizarras y repetitivas, durante la estimulación mecánica Diagnóstico diferencial El cuadro clínico clásico de debilidad muscular proximal con lesiones cutáneas, es característico de la DM, pero cuando la piel no está comprometida, es necesario descartar otras enfermedades a través de una correcta valoración clínica y de los exámenes complementarios pertinentes, que se agrupan como sigue: a) Debilidad muscular progresiva subaguda o crónica, entre cuyas causas figuran: • Enfermedades degenerativas de la vía motora voluntaria (particularmente la esclerosis lateral amiotrófica). • Distrofias musculares. • Miopatías metabólicas (enfermedades por almacenamiento de glucógeno). • Miopatías endocrinas (hipertiroidismo, mixedema, hipercorticismo, hiperparatiroidismo, hipoparatiroidismo, amiotrofia diabética). b) Debilidad muscular con fatiga inducida por ejercicio intenso: • Enfermedades de la unión neuromuscular (miastenia grave y síndrome de Lambert-Eaton). c) Debilidad muscular aguda: • Neuropatías agudas generadas por el síndrome de Guillain-Barré, neurotoxinas y alcoholismo. • Trastornos electrolíticos: hipocaliemia, hipernatremia e hiponatremia, hipercalcemia, hipocalcemia, hipofosfatemia e hipomagnesemia. 143 d) Miopatía inducida por drogas: • Entre las más frecuentes se encuentran: anfotericín B, ácido epsilón-aminocaproico, cocaína, heroína, diuréticos, azathioprina, zidovudine (que se utiliza en el tratamiento del SIDA), cimetidina, cloroquina, D-penicilamina, colchicina, ciclosporina, hormona del crecimiento, ketoconazol, fenitoína, hipolipemiantes, inhibidores de la enzima HMG-CoA reductasa y fibratos. e) Dolor al movimiento y sensibilidad a la palpación muscular: Estas manifestaciones ocurren en pacientes con estados depresivos (neuróticos, histéricos). El diagnóstico diferencial incluye: • Polimialgia reumática. • Fibrositis y fibromialgia. • Síndrome de fatiga crónica. • Síndromes paraneoplásicos. Pronóstico La supervivencia de los pacientes con miositis ha mejorado en los últimos tiempos y en casi el 75 % de ellos llega a 8 años después del diagnóstico. El pronóstico depende de que la edad sea mayor de 45 años al momento de su detección, exista una lesión pulmonar o cardíaca, una enfermedad maligna asociada o efectos terapéuticos indeseables. Los afectados por la forma juvenil tienen, por lo general, un buen pronóstico. Las remisiones totales y permanentes son poco comunes y la mortalidad global es de aproximadamente 20 % después de un quinquenio. Cerca del 25 a 30 % de los enfermos evolucionan hacia la cronicidad, con debilidad muscular residual, y alrededor del 50 % se recupera en los 5 años posteriores a la aparición de los síntomas. Tratamiento Los glucocorticoides constituyen por lo general el tratamiento de elección. Se debe comenzar con prednisona, 1 a 2 mg/kg/día, en forma fraccionada durante 3 meses o hasta que aparezca mejoría clínica o los niveles de enzimas musculares se normalicen. La determinación enzimática periódica es fundamental para monitorear el tratamiento. No obstante, las enzimas a veces son negativas en la enfermedad crónica con atrofia, a pesar de que ésta se encuentre en 144 actividad. Después de este período inicial, se administra una dosis diaria única en la mañana para minimizar sus efectos colaterales y se disminuyen 5 mg cada 4 semanas hasta llegar a una dosis de mantenimiento de 5 o 10 mg diarios, durante 6 a 8 meses. En pacientes con formas moderadas de la enfermedad se puede ensayar el uso de glucorticoides en días alternos. Se ha informado que la aplicación EV de 0,5 a 1 g/día de metilprednisolona por 1 o 3 días, repetida a intervalos de 1 a 4 semanas, es más ventajosa que la prednisona oral diaria, debido a que logra una remisión más rápida, con menor toxicidad medicamentosa y una frecuencia mayor de remisiones. Entre los efectos indeseables más severos de la terapia con esteroides figuran: aspecto cushingoide, fracturas por compresión o necrosis avascular, cataratas e infecciones. Los inmunosupresores se utilizan en pacientes con respuesta no satisfactoria después de 3 meses de tratamiento con prednisona, o en sustitución de los esteroides cuando ocurre una miopatía esteroidea como resultado de la terapéutica. No obstante, existen evidencias de que el resultado mejora cuando se adiciona un agente inmunosupresor desde el inicio del tratamiento con glucocorticoides, usualmente metotrexate o azathioprina, que están indicados en particular en enfermos con rápido deterioro, dificultad para tragar o lesión pulmonar intersticial. El metotrexate se administra en dosis inicial de 7,5 a 10 mg cada semana, por vía oral, y se va aumentando poco a poco hasta 25 mg. A medida que se eleva la dosis de metotrexate, la de prednisona se va reduciendo; pero hay que tener en cuenta sus efectos secundarios, sobre todo la toxicidad hepática y la pulmonar. La combinación de prednisona y azathioprina alcanza resultados funcionales mejores y se requieren dosis menores de prednisona. La dosis inicial de azathioprina es de 25 a 50 mg/día, que se aumenta gradualmente hasta un máximo de 200 mg/día para minimizar su toxicidad, que incluye trastornos gastrointestinales, depresión de la médula ósea e infecciones. Los agentes alquilantes, como ciclofosfamida y clorambucil se han usado poco por sus efectos tóxicos. En la miositis resistente a los esteroides se han utilizado otras opciones, tales como: ciclosporina A, tacrolimus, inmunoglobulina EV, plasmaféresis, leucoféresis, irradiación corporal total e irradiación ganglionar, con resultados variables. La inmunoglobulina EV en dosis alta se ha empleado con buenos resultados, sobre todo en las formas juveniles de la enfermedad; sin embargo, la mejoría suele ser transitoria y el medicamento es costoso. Cuando las lesiones cutáneas no desaparecen con las restantes manifestaciones, puede prescribirse hidroxicloroquina en dosis de 200 a 400 mg/kg/día, con vigilancia oftalmológica. Durante la fase aguda de la afección se recomienda reposo en cama e iniciar la fisioterapia tan pronto como se controle el componente inflamatorio, dado que ésta influye decisivamente en la rehabilitación de dichos enfermos; se comienza con ejercicios pasivos para evitar contracturas musculares y se continúa más tarde con los de resistencia activa y otras medidas físicas útiles para la recuperación de la fuerza muscular. 145 19 SÍNDROMES VASCULÍTICOS Bajo este nombre se incluye un amplio espectro de enfermedades que tienen en común el poseer distintos grados de infiltrado inflamatorio en los vasos sanguíneos, lo que se traduce por necrosis de intensidad variable de la pared vascular capaz de ocasionar estrechamiento, oclusión o trombosis de la luz del vaso, o de favorecer la formación y ruptura de aneurismas. Todo lo anterior lleva aparejado la isquemia hística de la zona irrigada por el vaso dañado. Las vasculitis y sus consecuencias pueden ser la expresión primaria de una enfermedad o por el contrario, ser un componente secundario de cualquier otra afección primaria. Durante muchos años estas vasculitis necrosantes fueron clasificadas bajo el término genérico de poliarteritis nudosa, hasta la década de los años 50 en que Zeek hizo notar que desde la descripción inicial de la entidad por Kussmaul y Mail en 1886, ese término diagnóstico había sido una especie de “cajón de sastre” donde se incluían todas las vasculitis. Clasificación A. Grupo de la poliarteritis nudosa. • Poliarteritis nudosa. • Angeítis alérgica granulomatosa (enfermedad de Churg-Strauss). • Síndrome de superposición. B. Vasculitis granulomatosa. • Granulomatosis de Wegener. • Arteritis de células gigantes. • Arteritis craneal o temporal. • Arteritis de Takayasu. • Lesiones inmunoproliferativas. C. Vasculitis por hipersensibilidad. • Púrpura de Schönlein-Henoch. • Enfermedad del suero y reacciones de tipo enfermedad del suero. 146 • Vasculitis relacionadas con enfermedades infecciosas. • Vasculitis relacionadas con neoplasias. • Vasculitis relacionadas con enfermedades del tejido conectivo. • Vasculitis relacionadas con otras enfermedades subyacentes. • Deficiencias congénitas del sistema del complemento. D. Otros elementos. • Síndrome mucocutáneo de ganglios linfáticos (enfermedad de Kawasaki). • Enfermedad de Behçet. • Tromboangeítis obliterante (enfermedad de Buerger). • Vasculitis aisladas del sistema nervioso central. • Eritema nudoso. • Eritema multiforme. • Vasculitis diversas. Etiopatogenia En todas las vasculitis se invocan mecanismos inmunológicos, en especial los depósitos de inmunocomplejos circulantes, que han sido considerados directa o indirectamente responsables de muchas formas de la afección. No obstante, estos inmunocomplejos circulantes en algunas vasculitis pueden ser un epifenómeno secundario de cualquier otro mecanismo primario subyacente, capaz de producir daño vascular e hístico. En muchas oportunidades la composición del supuesto inmunocomplejo circulante se desconoce y la frecuencia con que ésta se determina es variable; sin embargo, en algunos casos se han identificado el antígeno de la hepatitis B e inmunoglobulinas en la zona inflamada de la pared arterial, junto con la presencia de complejos de anticuerpos virales y disminución del complemento sérico. Esta combinación de hallazgos es una evidencia fuerte de que la patogenia esté mediada por inmunocomplejos. Otras infecciones virales, como las producidas por citomegalovirus, mononucleosis infecciosa, virus de inmunodeficiencia humana, etc., se han asociado también con fenómenos de vasculitis que pueden haber sido causadas por mecanismos inmunológicos. POLIARTERITIS NUDOSA Concepto La poliarteritis nudosa (PAN) es una afección clínica caracterizada por inflamación y necrosis que involucra exclusivamente a vasos arteriales de mediano y pequeño calibre. Es una enfermedad poco frecuente, con una incidencia de 1 por 100 000, que afecta al sexo masculino 2:1 en relación con el femenino y que comienza a cualquier edad. Anatomía patológica Macroscópicamente se encuentran pequeñas nudosidades duras, localizadas en la bifurcación vascular, que a veces se palpan. Las lesiones histológicas se observan en los vasos arteriales de mediano y pequeño calibre, en los que la pared necrótica es sustituida por una sustancia amorfa, eosinofílica, que recuerda la fibrina (necrosis fibrinoide); además, hay un gran infiltrado inflamatorio con predominio de polimorfonucleares. Algunas veces los cambios histológicos no abarcan toda la circunferencia del vaso y la pared remanente está normal o poco dañada. La proliferación fibrosa de la capa íntima de las arterias y capilares, y las cicatrices a nivel de la capa media, constituyen el estadio final de la lesión vascular; en ocasiones se encuentra, además, alguna fibrosis de la adventicia con infiltrado mononuclear que produce engrosamiento del vaso. La coexistencia de lesiones activas y curadas en el mismo vaso o en vasos adyacentes es un hallazgo exclusivo de la poliarteritis. Alteraciones orgánicas Piel. Los nódulos subcutáneos son característicos, pero de aparición tardía y no se les encuentra en to- dos los casos. El examen histológico muestra el daño vascular en alguno de los estadios señalados antes. Músculos. El examen microscópico revela con gran frecuencia las lesiones vasculares típicas. Articulaciones. Hay lesiones de tipo arterítico en los vasos de la membrana sinovial. Corazón. Puede encontrarse aumentado de volumen y presentar zonas de esclerosis y de infarto, así como afección de los vasos coronarios. En el pericardio se halla a veces una pericarditis fibrinosa. Sistema respiratorio. Las lesiones se localizan en los vasos bronquiales. Sistema digestivo. Las alteraciones vasculares se ubican con preferencia en la unión del meso con el intestino. También están afectados los vasos pancreáticos, vesiculares, hepáticos, etc. Sistema genitourinario. El estudio microscópico del riñón detecta zonas de infarto o cicatrices. Los cortes histológicos muestran toma glomerular con formación de medialunas epiteliales, adherencias del ovillo glomerular a la cápsula de Bowman e infiltrado polinuclear. La lesión vascular no glomerular afecta fundamentalmente a las arterias interlobulares y arcuatas. En los testículos, próstata, ovarios y útero se encuentran las lesiones arteriales características. Sistema hemolinfopoyético. En el bazo las lesiones son desde una inflamación de la cápsula hasta zonas de infarto necróticas. Sistema nervioso. En el encéfalo se descubren alteraciones de tipo isquémico por infarto o de tipo hemorrágico por ruptura de pequeños aneurismas arteriales. Los nervios periféricos constituyen la porción del sistema nervioso que se afecta con mayor frecuencia, al extremo de que pueden existir cambios histológicos no acompañados de síntomas clínicos. La neuropatía es consecuencia de la afectación de los vasa nervorum; los cambios histológicos varían desde poco importantes, como el edema perineural o la proliferación de las células de Schwann, hasta otros más graves, como la neuritis parenquimatosa degenerativa con reacción de las células de Schwann, que en casos extremos llega hasta la fibrosis de las fibras nerviosas. Cuadro clínico Las manifestaciones clínicas de la PAN son variables y extensas; algunas veces los síntomas aparecen de forma abrupta, pero por lo general la 147 enfermedad se hace patente después de un proceso recurrente, como una infección respiratoria o una reacción medicamentosa. En otros casos la afección de un órgano, como una nefritis o una neuritis, constituyen la primera evidencia de una poliarteritis. La fiebre, astenia, mialgias, anorexia y pérdida de peso, pueden constituir los síntomas iniciales. Manifestaciones en la piel y las mucosas. En algunos enfermos aparecen nódulos pequeños en la piel y el tejido celular subcutáneo, aislados o en grupos en cualquier parte del cuerpo, o distribuidos en forma lineal siguiendo el trayecto de los vasos. Las hemorragias subungueales en forma de astillas, al igual que los infartos periungueales, son característicos, aunque no están presentes siempre. También aparecen otras manifestaciones como urticaria, rash intenso, livedo reticularis, petequias, edema localizado en la cara, el tronco, las extremidades, etc. Manifestaciones mioarticulares. Son frecuentes las mialgias y artralgias, a veces muy intensas. Durante su evolución el paciente aqueja debilidad muscular marcada, acompañada o no de atrofia. Sistema cardiovascular. La hipertensión arterial (HTA) se presenta aproximadamente en el 55 % de los casos y evoluciona como una HTA maligna con órganos diana en el corazón, el riñón y el cerebro. Los síntomas de afectación cardíaca se deben a la oclusión coronaria parcial o total y la insuficiencia cardíaca izquierda es consecuencia de la acción de la HTA sobre el corazón o de un infarto en un paciente previamente hipertenso. Esta insuficiencia causa la muerte o contribuye a ella en el 17 a 50 % de los casos. La participación del pericardio produce síntomas de pericarditis seca o con derrame. Sistema respiratorio. Los trastornos respiratorios se traducen por un cuadro bronquítico con tos y expectoración. Los episodios neumónicos son pasajeros o progresivos y en ocasiones se acompañan de hemoptisis y dolor pleurítico. Sistema digestivo. Los síntomas digestivos como dolor abdominal, vómitos y diarreas sanguinolentas, son generalmente consecuencia de accidentes vasculares oclusivos o hemorrágicos por ruptura de un aneurisma. La afección de la vesícula, el páncreas o el apéndice simula a veces un ataque agudo de cualquiera de esos órganos. La participación del hígado va desde una hepatomegalia con o sin íctero, hasta una 148 necrosis hepática de mayor o menor extensión. En ocasiones se producen infartos hepáticos, cuya traducción clínica es dolor en el hipocondrio derecho y un roce o frémito en dicha zona. Sistema genitourinario. Las manifestaciones de este sistema están presentes en el 75 % de los pacientes portadores de una PAN. La glomerulonefritis aguda es muy frecuente con hematuria macro o microscópica y proteinuria, y posible evolución hacia la insuficiencia renal aguda. También ocurren infartos renales y ruptura de arterias intraparenquimatosas. Si se lesionan los vasos vesicales se produce hematuria, que a su vez puede ser señal de una cistitis hemorrágica. Los infartos del testículo son comunes con gran dolor y atrofia posterior de la glándula. La insuficiencia renal es la causa de fallecimiento en el 50 % de los casos fatales. Sistema hemolinfopoyético. Aunque la esplenomegalia no es corriente, en algunos pacientes se detecta una pequeña; así como, en un número reducido de ellos, aparecen el infarto esplénico o la hemorragia periesplénica. Las adenomegalias no son propias de la PAN. Sistema nervioso. Las alteraciones del SNC se presentan en una fase tardía de la enfermedad y son menos comunes que las del sistema nervioso periférico. Según donde esté localizada la lesión vascular, se originan cuadros monopléjicos, hemipléjicos, afásicos o convulsiones de tipo jaksoniana. Otras veces se producen accidentes vasculares múltiples que aparecen por brotes, con ubicación variable en el SNC. La irritación meníngea, que remeda a una meningoencefalitis con los cambios propios en el LCR, puede ser también expresión de una hemorragia subaracnoidea. El trastorno neurológico más frecuente es la neuritis, ya sea una mononeuritis o una multineuritis con toma del mediano, cubital, radial, tibial, o ciático; pero lo habitual es la polineuritis clásica, sensitivomotora y casi siempre circunscrita a los miembros inferiores. La asociación polineuritis-nefritis debe hacer sospechar la enfermedad. Entre los signos oculares propios de esta dolencia están los nódulos coroideos y los desprendimientos retinianos, generalmente bilaterales y múltiples, que tienden a solucionarse de forma espontánea y sin afectar mucho la visión. Exámenes complementarios Hemograma. Casi siempre hay anemia ferropénica, por los sangramientos (digestivo, hematuria, etc.) o por trastorno de la incorporación del hierro a la molécula de protoporfirina (insuficiencia renal). El leucograma muestra leucocitosis y desviación izquierda. Eritrosedimentación. Siempre está acelerada. Conteo de plaquetas. Muestra cifras elevadas. Orina. Se puede encontrar hematuria macroscópica o microscópica, proteinuria, piuria o cilindruria. Proteínas plasmáticas. Hay aumento de las globulinas, con inversión del índice serina/globulina. Electroforesis de proteínas. Muestra hipergammaglobulinemia. Antígeno de superficie para hepatitis B (HBsAg). Es positivo en el 30 % de los pacientes. Anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos (ANCA). Son anticuerpos dirigidos contra ciertas proteínas del citoplasma de los neutrófilos. Sus títulos para el tipo P se encuentran elevados en algunos pacientes portadores de PAN. Complemento sérico. Es normal o está disminuido. Factor reumatoideo. Es positivo en algunos pacientes. Estudios arteriales contrastados. Pueden mostrar dilataciones aneurismáticas u otras irregularidades vasculares. Biopsia. Hay que tomar la muestra en algún tejido u órgano afectado, como piel, músculo o testículo, pues cuando se obtiene de tejidos no dañados generalmente sus resultados son negativos. Diagnóstico La poliarteritis debe sospecharse en un paciente portador de un síndrome febril prolongado o crónico, acompañado de pérdida de peso y participación multisistémica. También hay que sospecharla en un portador de un cuadro de polineuritis o mononeuritis con HTA y alteraciones renales. El diagnóstico diferencial se realiza con las otras enfermedades del tejido conectivo en las que existan fenómenos de arteritis. Así, el LED se distingue con bastante facilidad, pues presenta un síndrome artrálgico febril y es más frecuente en el sexo femenino. En la granulomatosis alérgica hay participación pulmonar importante, se recogen episodios de asma bronquial y en las lesiones hay gran cantidad de eosinófilos y numerosas células inflamatorias y gigantes en el granuloma. En la granulomatosis de Wegener el estudio radiológico del pulmón muestra zonas radiopacas densas y nódulos de tamaño variable, así como zonas de cavitación, y en la biopsia del pulmón hay una vasculitis necrotizante con formación de granulomas. En algunos casos de artritis reumatoidea con lesiones ulceradas y neuropatía periférica suelen encontrarse nódulos reumatoideos prominentes y un título elevado de factor reumatoideo. Existen pacientes en los que es necesario hacer el diagnóstico diferencial con el síndrome de Goodpasture, que presenta síntomas afines con la poliarteritis como la fiebre, los síntomas generales y la participación renal y pulmonar, pero en aquél la hemoptisis tiene un valor primordial para realizar el diagnóstico. Pronóstico El curso de la enfermedad es inexorable hacia la muerte, bien por medio de brotes que evolucionan en forma aguda o de manera lenta y progresiva. Ella sobreviene como consecuencia de fallo renal, por causas cardiovasculares o digestivas, como infarto y perforación de asas intestinales. En el 13 % de los pacientes se ha reportado hasta 5 años de supervivencia sin tratamiento. Este porcentaje llega hasta el 40 % con el uso de glucocorticoides. Tratamiento Se han obtenido resultados extremadamente favorables con el uso de glucocorticoides asociados con drogas inmunosupresoras. Se recomienda administrar prednisona en dosis de 1 mg/kg/día, durante el primer mes de tratamiento. En el segundo mes se utiliza igual dosis, pero en días alternos y del tercer mes en adelante se comienza a disminuir poco a poco el uso del esteroide para suspenderlo después de unos 6 meses de tratamiento; a éste se asocia ciclofosfamida en dosis de 2 mg/kg/día, que se reajusta según los resultados del conteo leucocitario, el cual no debe descender de 3 000 por mm3 (3 109/L). El medicamento se administra de continuo por un año después de la inducción de la remisión y será disminuido de forma gradual hasta suspenderlo totalmente. Con este . 149 esquema se han logrado hasta 90 % de remisiones prolongadas. En pacientes con PAN asociada con antigenemia para hepatitis B, se han obtenido buenos resultados con el uso de Vidarabine (antiviral) en combinación con plasmaféresis, con o sin adición de glucocorticoides. Igual ha sido favorable el uso de interferón alfa 2b y plasmaféresis. ARTERITIS TEMPORAL La arteritis temporal (AT), también llamada arteritis craneal, arteritis de células gigantes o enfermedad de Horton, es una inflamación de las arterias medianas y grandes; involucra una o más ramas de la arteria carótida y muestra predilección por la arteria temporal, de ahí su nombre, aunque se trata de una enfermedad sistémica que afecta arterias de múltiples localizaciones. Está estrechamente asociada a la polimialgia reumática. Anatomía patológica La capa elástica interna se encuentra fragmentada y a su alrededor aparecen células gigantes que contienen en su interior fragmentos de la propia capa. Hay, además, zonas de necrosis con desorganización de la arquitectura vascular y fibrosis e hiperplasia de la íntima. En la adventicia se hallan nódulos o placas inflamatorias, en cuyo interior se observan células gigantes. Cuadro clínico La enfermedad se caracteriza por fiebre, anemia, eritrosedimentación acelerada y cefalea, en adultos mayores. Además, hay síntomas generales que incluyen astenia, fatiga, anorexia y pérdida de peso. De manera clásica, los síntomas y signos pasan por tres estadios clínicos: en el primero hay un predominio de la cefalea, de carácter terebrante, casi siempre más intensa en un lado de la cabeza y sumamente resistente al tratamiento. Después de 2 o 3 semanas con cefalea y síntomas generales, los vasos temporales se vuelven prominentes y tensos, aparecen nódulos dolorosos en su trayecto, y a veces pulsan. Es posible la aparición de dolor en el cuero cabelludo y claudicación de la mandíbula y la lengua. 150 El segundo estadio se caracteriza por el surgimiento de trastornos visuales, inicialmente secundarios a una neuritis óptica de tipo isquémico o por isquemia retiniana. Puede haber ceguera unilateral o bilateral precedida por un episodio de pérdida temporal de la visión. El tercer estadio se corresponde con las manifestaciones sistémicas y en él se produce la polimialgia reumática, cuadro clínico que se presenta en forma gradual a lo largo de varias semanas y caracterizado por molestias y rigidez matutina en los hombros, cadera, parte proximal de las extremidades, el cuello y el dorso. En los casos leves o iniciales los síntomas pueden regresar 1 o 2 horas después de levantarse el paciente por la mañana, para reaparecer luego de un período de inactividad, pero por regla general la molestia se hace tan intensa que interfiere las actividades normales del enfermo y lo obligan a guardar cama. Otros síntomas propios de este estadio son la claudicación de las extremidades, infartos, aneurismas y disección aórtica. Exámenes complementarios Hemograma. Muestra una anemia normocítica normocrómica o ligeramente hipocrómica. Eritrosedimentación. Está acelerada. Conteo de plaquetas. Están aumentadas. Fosfatasa alcalina. Se encuentra elevada. Electroforesis de proteínas. Muestra hipergammaglobulinemia. Inmunoelectroforesis de proteínas. Los niveles de IgG son altos. Complemento sérico. Se encuentra elevado. Biopsia de la arteria temporal. Se detectan las alteraciones anatomohistológicas antes descritas. La muestra de biopsia debe ser tomada de la arteria temporal del lado donde hay manifestaciones oculares. Tratamiento La AT es sumamente sensible a la terapia esteroidea, esté o no asociada al cuadro de polimialgia reumática. Debe administrarse prednisona en dosis de 40 a 60 mg al día durante un mes. De ahí en adelante se comienza a reducir de manera gradual la dosis de ataque hasta llegar a una de 7,5 a 10 mg por día, que será la dosis de mantenimiento. Cuando se atiende a un adulto mayor, el tratamiento debe hacerse en días alternos a fin de alejar los efectos indeseables que pueden presentarse con el uso prolongado de drogas esteroideas. Para evitar recaídas, este fármaco debe mantenerse por un término que oscila entre 1 y 2 años y la eritrosedimentación sirve como indicador de actividad inflamatoria. Es importante saber que a veces se produce un ligero aumento de la eritrosedimentación cuando se inicia la reducción de la dosis de ataque del medicamento, lo cual no constituye en modo alguno expresión de exacerbación de la arteritis, sobre todo si el paciente permanece asintomático. Pronóstico Con el uso de los glucocorticoides el pronóstico es generalmente bueno y se logra una remisión completa de la enfermedad en una gran cantidad de pacientes, la cual se mantiene después de haber suspendido la terapéutica. GRANULOMATOSIS DE WEGENER Descrita en 1931 por H. Klinge y en 1936 por F. Wegener, es una entidad poco frecuente que se caracteriza por lesiones granulomatosas necrotizantes en las vías respiratorias altas y bajas, vasculitis necrotizante en las arterias y venas, tanto pulmonares como extrapulmonares, y glomerulonefritis. La enfermedad es rara en pacientes de la raza negra y comienza a cualquier edad, aunque con frecuencia lo hace después de la cuarta década de vida. No tiene predilección por sexo alguno. Patogenia El mecanismo de producción de la afección no está esclarecido, pero la participación de las vías respiratorias altas y bajas sugiere una respuesta hipersensitiva aberrante ante el estímulo de un antígeno exógeno o endógeno, que penetra a través de o reside en las vías respiratorias superiores. El estafilococo dorado, cuando habita de forma crónica en la rinofaringe, ha sido reportado como coadyuvante en múltiples recaídas de la enfermedad, sin embargo, no hay evidencias de que el microrganismo desempeñe algún papel en la patogenia. De igual forma ha sido puesta en evidencia la existencia de inmunocomplejos, pero tampoco ha podido ser demostrada qué relación directa guardan con la patogenia de la entidad. La presencia de granulomas con abundantes células gigantes multinucleadas, particularmente en el tejido pulmonar, sugiere hipersensibilidad retardada o reacción por cuerpo extraño. No obstante, tampoco hay evidencias directas de que alguno de estos dos mecanismos participe en la patogenia. En los pacientes afectos de granulomatosis de Wegener se demuestra la presencia de anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo tipo c (c-ANCA), pero al igual que en otros tipos de vasculitis no hay evidencia clara de que estos anticuerpos ocupen un lugar importante en la patogenia de la enfermedad. Anatomía patológica El sello distintivo de esta dolencia es la vasculitis necrotizante que afecta a las pequeñas arterias y vénulas, con formación de granulomas intra o extravasculares. En el sistema respiratorio alto, nasofaringe y senos perinasales, es clásica la presencia de inflamación, necrosis y formación de granulomas, con vasculitis o sin ella. En las vías aéreas bajas (pulmones) se halla un infiltrado nodular cavitado, múltiple y bilateral, que en la biopsia siempre revela la existencia de la típica vasculitis granulomatosa necrotizante. En el aparato bronquial se encuentra fibrosis, que a veces produce estenosis importante y atelectasia. En el riñón la histología muestra una glomerulitis focal y segmentaria, que en ocasiones evoluciona hacia una glomerulonefritis rápidamente progresiva. No es frecuente observar la formación de granulomas renales. Cuadro clínico La enfermedad suele comenzar con síntomas generales como fiebre, astenia, anorexia, pérdida de peso, artralgias y mialgias, y en su evolución aparecen síntomas de otros aparatos y sistemas. Sistema respiratorio. El paciente se queja de manifestaciones respiratorias altas, que se deben a una rinosinusitis hematopurulenta, con alteración de la mucosa nasal o sin ella. Evolutivamente el tabique nasal se perfora, a veces con la consiguiente deformidad de la nariz, o la formación de fístulas nasopalatina o nasorbitaria. Puede producirse también una 151 otitis media como consecuencia de la obstrucción de la trompa de Eustaquio. Junto a las manifestaciones respiratorias altas aparecen síntomas respiratorios bajos, como tos y expectoración mucopurulenta, hemoptisis, disnea y malestar torácico. No son raros los síntomas y signos relacionados con la obstrucción de las vías aéreas como expresión de estenosis traqueobronquial, producto de cicatrizaciones. No debe olvidarse que en algunas oportunidades el pulmón es afectado por infiltrados asintomáticos. Sistema genitourinario. Su participación ocurre en el 77 % de los enfermos y aunque el daño renal parece latente en algunos casos, con una glomerulitis ligera, proteinuria y hematuria, está claro que una vez ocurrido el empeoramiento de la función renal sobreviene rápidamente la insuficiencia del órgano, sobre todo en pacientes que no llevan tratamiento. Sistema cardiovascular. En el 8 % de los casos aparece pericarditis, vasculitis coronaria y más raramente, miocardiopatías. Piel. Las lesiones son pápulas, vesículas, úlceras, púrpura palpable o nódulos subcutáneos. El estudio histológico muestra fenómenos de vasculitis, granulomas o ambos. Sistema nervioso. Se presenta neuritis, ya sea una neuritis craneal o una mononeuritis periférica y más raramente, una vasculitis cerebral. Ojos. Se produce conjuntivitis, dacriocistitis, escleritis, epiescleritis granulomatosa, vasculitis de los vasos ciliares y masas retrorbitarias que favorecen la aparición de proptosis. Exámenes complementarios Hemograma. Se detecta anemia y leucocitosis. En el 50 % de los casos aparece eosinofilia. Eritrosedimentación. Está acelerada. Conteo de plaquetas. Pueden estar aumentadas en los episodios de agudización. Proteínas totales. Muestra inversión del índice serina-globulina. Electroforesis de proteínas. Hay hipergammaglobulinemia. Inmunoelectroforesis de proteínas. La IgA está aumentada. Sedimento urinario. Cuando hay participación renal aparece proteinuria, hematuria y cilindruria. Factor reumatoideo. Es positivo. 152 Proteína C reactiva. Está elevada. Títulos de anticuerpos anti-citoplasma de neutrófilo (c-ANCA). Muestra títulos elevados. Estudios imagenológicos de pulmones y senos perinasales. Los rayos X de tórax y senos perinasales evidencian las alteraciones específicas consistentes en áreas radiopacas densas y nódulos de tamaño variable en los pulmones, así como zonas de cavitación o radiopacidad de los senos. Biopsia. La biopsia de pulmón, obtenida preferiblemente mediante toracotomía, revela de manera invariable la vasculitis granulomatosa. En la biopsia de la mucosa nasal también se pone de manifiesto la inflamación granulomatosa con necrosis, pero no siempre vasculitis, y la renal, la presencia de glomerulonefritis. Diagnóstico El diagnóstico se sospecha ante un paciente con una enfermedad sistémica con participación de las vías respiratorias altas, bajas o ambas, glomerulonefritis y vasculitis, y se confirma mediante los exámenes complementarios, sobre todo con los hallazgos histológicos a través de la biopsia de pulmón, nasal o renal. El diagnóstico diferencial se hace con el granuloma idiopático de la línea media y las neoplasias de las vías aéreas superiores y para ello ayudan las lesiones destructivas que comúnmente afectan la piel de la cara, lo que no sucede en la vasculitis de Wegener. La granulomatosis de Wegener también debe ser distinguida de la granulomatosis linfomatoide. En ésta las lesiones se encuentran localizadas en el pulmón, piel, SNC y riñones, en los que habrá un infiltrado invasivo de linfocitos y plasmocitos atípicos (células linfocitoides y plasmocitoides). En el diagnóstico diferencial también debe incluirse el síndrome de Goodpasture, pero en éste la hemoptisis tiene gran valor distintivo. Otras afecciones que hay que tener en cuenta a la hora de hacer el diagnóstico diferencial serán el LED y las infecciones, ya sean bacterianas, micobacterianas o micóticas. Pronóstico Hubo un tiempo en que se consideró que la enfermedad siempre tenía una evolución fatal, pero con la combinación de glucocorticoides e inmunosupresores se logra mejoría en el 90 % de los casos y remisión en el 75 %. Sin embargo, se produce recaída en aproximadamente la mitad de los que logran remisión, en un tiempo que fluctúa entre menos de un año y 15 a 20 años. Tratamiento El tratamiento de la granulomatosis de Wegener es el mismo que se emplea en la poliarteritis nudosa. ANGEÍTIS ALÉRGICA GRANULOMATOSA O ENFERMEDAD DE CHURG-STRAUSS Descrita en 1951 por Churg y Strauss, es una enfermedad que se caracteriza por presentar una vasculitis granulomatosa de múltiples órganos y sistemas y por mostrar gran predilección por el pulmón. Es poco frecuente en nuestro medio, aparece alrededor de la cuarta década de la vida con preferencia en el sexo masculino en una relación de 1,3:1. Patogenia Es desconocida pero su fuerte asociación con el asma bronquial, sus manifestaciones anatomohistológicas que sugieren la existencia de un fenómeno de hipersensibilidad y su gran similitud en muchos aspectos con la PAN, apuntan hacia un fenómeno inmunológico aberrante. Anatomía patológica Las alteraciones anatomohistológicas son casi similares a las encontradas en la PAN, con algunas diferencias, tales como: • Participación pulmonar importante. • Involucra, además de las arterias de mediano y pequeño calibre, a los capilares y vénulas. • El granuloma puede estar presente en los tejidos, además de en las paredes vasculares. • Hay numerosas células inflamatorias y gigantes en el granuloma. • Hay infiltrado eosinofílico importante en las lesiones. Cuadro clínico La enfermedad suele iniciarse, al igual que otras vasculitis, con síntomas inespecíficos, tales como fiebre, astenia y pérdida de peso. En su evolución se recogen antecedentes de infecciones respiratorias y ataques de asma bronquial. Con elevada frecuencia se encuentran elementos que permiten plantear la existencia de una insuficiencia cardíaca consecutiva a una miocarditis. Hay afectación cutánea, pues a veces aparecen púrpura y nódulos cutáneos o subcutáneos localizados en el cuero cabelludo, el tronco o las extremidades. También pueden aparecer erupciones urticariformes o edemas indurados. El sistema hemolinfopoyético participa con esplenomegalia ligera y adenopatías pequeñas. La toma renal no es frecuente y cuando se presenta es menos severa que en la PAN. El sistema nervioso participa con falta de atención y concentración, convulsiones, accidentes vasculares cerebrales o síntomas polineuríticos. Exámenes complementarios Hemograma. Hay una gran leucocitosis y en el leucograma, una eosinofilia importante. Eritrosedimentación. Está acelerada. Sedimento urinario. Se encuentra albuminuria y hematuria, si existe participación renal. Rx de tórax. Se observan infiltrados pulmonares recurrentes que a veces toman el aspecto de una neumonitis intersticial. Biopsia. Muestra los hallazgos típicos antes descritos. Otros exámenes humorales que pueden indicarse generalmente tienen resultados muy similares a los de la PAN. Diagnóstico El diagnóstico positivo se sospecha por el cuadro clínico y se confirma con los exámenes complementarios, específicamente la biopsia, que mostrará las alteraciones anatomohistológicas típicas de la enfermedad. El diagnóstico diferencial se hará con la PAN, la granulomatosis de Wegener, la sarcoidosis y la aspergilosis broncopulmonar. Pronóstico Es pobre y se reporta una supervivencia de 5 años en el 25 % de los pacientes sin tratamiento. Las causas 153 de fallecimiento están en relación con procesos cardiovasculares o pulmonares. Con el uso de los glucocorticoides el pronóstico ha mejorado y se logran supervivencias a los 5 años hasta en el 50 % de los casos. Tratamiento El medicamento de elección es la prednisona, en dosis de 40 a 60 mg por día. En aquellos pacientes en los que el esteroide falla o que se presentan con un cuadro clínico fulminante, se utiliza la ciclofosfamida en igual dosis que para la PAN. SÍNDROME DE SUPERPOSICIÓN En muchos pacientes portadores de una vasculitis sistémica los síntomas y signos no pueden ser incluidos en ningún cuadro clínico específico, ya que se presentan síntomas superpuestos de poliarteritis, angeítis alérgica, granulomatosis de Wegener, arteritis de Takayasu y vasculitis por hipersensibilidad. Este subgrupo tiene como base una vasculitis sistémica con todas sus potencialidades para producir lesiones multisistémicas irreversibles. El diagnóstico, el pronóstico y el tratamiento son similares a los de la poliarteritis nudosa crónica, la angeítis alérgica y la granulomatosis de Wegener. ANGEÍTIS POR HIPERSENSIBILIDAD Esta afección, descrita por Zeek y colaboradores en 1945, también recibe los nombres de vasculitis predominantemente cutánea y vasculitis cutánea leucocitoclástica. Tiene como denominador común la participación de los vasos pequeños de la piel. El síndrome presuntamente está asociado con una reacción por hipersensibilidad aberrante hacia un antígeno, tal como un agente infeccioso, una droga o cualquier otra sustancia exógena extraña; no obstante, en múltiples oportunidades no es posible descubrir ningún antígeno y la enfermedad permanece idiopática. 154 La lesión anatomopatológica típica es la presencia de vasculitis en los vasos pequeños, sobre todo las vénulas, aunque las arteriolas y los capilares participan con cierta frecuencia. Esta vasculitis está caracterizada por una leucocitoclastia, término que quiere significar que los desechos de los neutrófilos han infiltrado la circunferencia del vaso en los estadios agudos. En los subagudos o crónicos hay predominio de las células mononucleares y en ciertos subgrupos se ve infiltración por eosinófilos. Los eritrocitos se escapan de los vasos dañados y se produce una púrpura palpable. Es característico que la mayoría de las lesiones vasculares muestren el mismo tiempo de evolución. Patogenia Los depósitos de inmunocomplejos han sido considerados tradicionalmente como el mecanismo inmunopatogénico de este tipo de vasculitis, sin embargo, no han sido establecidas pruebas evidentes de que éste sea el caso para todos los subgrupos. El grupo de las vasculitis con predominio cutáneo se subdivide de manera empírica en dos subgrupos, según el origen del antígeno sensibilizante; en el primero el antígeno es extraño al huésped y en el segundo es endógeno. Cuadro clínico Lo principal es la presencia en la piel de una púrpura palpable que, aunque es la alteración característica, aparecen también otras lesiones, como máculas, pápulas, vesículas, bulas, nódulos subcutáneos, úlceras y urticaria crónica. Las lesiones dermatológicas son a veces pruriginosas, dolorosas o con sensación urente. Acompañan a las manifestaciones cutáneas síntomas generales como fiebre, astenia, anorexia y mialgias. Las lesiones se encuentran comúnmente en la parte baja de los miembros inferiores de los pacientes que deambulan, y en la región sacra de los encamados, debido a la presión hidrostática en las vénulas poscapilares. Puede haber edema y la hiperpigmentación ocurre en sitios donde las lesiones son crónicas. Con independencia de que las lesiones cutáneas son las predominantes, otros órganos y sistemas tienen participación en grado variable. Exámenes complementarios No hay exámenes complementarios de laboratorio específicos para el diagnóstico de esta categoría de vasculitis. Hemograma. Muestra leucocitosis y eosinofilia en mayor o menor grado. Eritrosedimentación. Se encuentra acelerada. Factor reumatoideo. Puede estar elevado. Título de crioglobulinemia. Por lo general es positivo. Determinación del complemento. No tiene patrones definidos. Diagnóstico El diagnóstico positivo se sospecha ante un paciente con una vasculitis cuyas manifestaciones predominan en la piel, y se confirma mediante la biopsia de ésta donde aparecen las lesiones características. Tratamiento Muchos casos de vasculitis predominantemente cutáneas se resuelven de manera espontánea y otros mejoran para al final remitir por completo; en los que no ocurre así o que tienen también afectados otros órganos o sistemas, además de la piel, se han empleado diferentes esquemas terapéuticos con resultados variables, ya que a diferencia de las otras vasculitis, la asociación de glucocorticoides y ciclofosfamida no ha tenido la respuesta esperada. Cuando un estímulo antigénico es reconocido como factor precipitante de la vasculitis, hay que eliminarlo, e igualmente tratar cualquier enfermedad subyacente. Si la afección persiste o se acompaña de disfunción orgánica progresiva, como sucede en las vasculitis asociadas a conectivopatías, debe instituirse tratamiento como en una vasculitis necrotizante. En este caso se utiliza la terapéutica con glucocorticoides, usualmente con prednisona en dosis de 1 mg/kg/día, con la intención de disminuirla rápido, siempre que sea posible, hasta llevarla a la administración en días alternos y por último, suspender el medicamento. En los pacientes refractarios al esteroide con disfunción orgánica o sistémica importante, puede agregarse la ciclofosfamida, aunque, como ya se expresó, esta asociación medicamentosa no tiene respuestas espectaculares. La plasmaféresis ha sido utilizada con algún resultado en casos fulminantes. 155 20 PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICA TROMBÓTICA Concepto La púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) es un síndrome clinicopatológico caracterizado por hemólisis microangiopática, trombocitopenia y una alta frecuencia de disfunción orgánica, en particular cerebro y riñones, causada por trombosis microvascular. Considerada antes como una entidad de desarrollo rápidamente progresivo y curso fatal, en la actualidad el tratamiento con plasma ha modificado la mortalidad, de un 80 % en casos no tratados a menos de 20 % en los casos tratados. Fue descrita por Moschcowits en 1925, quien la calificó como rara y de particular morfología patológica. Se conoce también con los nombres de trombosis plaquetaria generalizada, trombosis trombótica diseminada, púrpura trombohemolítica trombocitopénica y microangiopatía hiperérgica. Etiopatogenia La causa de la enfermedad permanece desconocida, aunque algunos mecanismos han sido implicados en su patogenia, como son: 1. La inducción de un fenómeno de Schwartzman generalizado por microrganismos o por endotoxinas, con participación del factor de von Willebrand y el factor activador de las plaquetas. 2. Una predisposición genética o familiar. 3. La deficiencia de sustancias antiagregantes plaquetarias (por ejemplo, la prostaciclina). 4. La presencia de complejos inmunes, anticuerpos antiplaquetarios, y su asociación con otras entidades como embarazo, LED, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, esclerodermia y el síndrome de Sjögren, sugieren un origen autoinmune. 156 Las manifestaciones de la PTT se explican por el depósito localizado de trombos plaquetarios y fibrina en el endotelio de las pequeñas arterias, arteriolas y capilares, que son ocluidos como resultado de la marcada hiperplasia de la íntima y el depósito de fibrina en la región subendotelial. Esto ocasiona una hemólisis microangiopática (anemia hemolítica por trauma mecánico) con la presencia de fragmentos de glóbulos rojos, como hematíes “en casco”, triangulares y trombocitopenia. La hipoxia hística resultante causa la disfunción orgánica, con mayor frecuencia en el cerebro y los riñones. Anatomía patológica Desde el punto de vista macroscópico aparecen zonas de infarto en el cerebro, riñones, intestino, hígado, corteza suprarrenal, etc. Al microscopio hay una lesión característica: el depósito de trombos hialinos dentro de la luz de las pequeñas arterias y capilares, que se muestran llenos de material hialino, probablemente fibrina y plaquetas degeneradas. Una sustancia similar puede verse en la región subendotelial. La microscopia electrónica ha permitido el estudio del material mucopolisacárido encontrado, responsable de la agresión al endotelio, que da lugar a la alteración primaria de los vasos, con la gran proliferación endotelial que acompaña al trombo. Suelen observarse microaneurismas de las arteriolas. Estudios de inmunofluorescencia muestran la presencia de complemento e inmunoglobulinas en las arteriolas, así como el depósito de fibrinógeno. Cuadro clínico La PTT aparece a cualquier edad y sexo, pero predomina en los adultos jóvenes (entre 20 y 40 años) y el sexo femenino. Por lo general tiene un comienzo agudo; sin embargo, puede estar precedida de pródromos, como astenia, cefalea, náuseas, anorexia, artralgias, etc. Su presentación clásica se caracteriza por anemia hemolítica, hemorragias, manifestaciones neurológicas difusas, insuficiencia renal y fiebre. Estos síntomas y signos cambian, en dependencia de la intensidad y localización de la lesión microvascular. Anemia. Hay palidez cutaneomucosa con ictericia leve. La anemia varía y es ligera o intensa. Hemorragias. Su presencia es casi obligada, pero a veces faltan. Tienen carácter progresivo y se manifiestan por petequias, equimosis, epistaxis, hemoptisis, melena, hematuria y hemorragias retinianas. La intensidad depende de la cifra de plaquetas, que oscila entre normal y muy baja. Manifestaciones orgánicas. Constituyen la principal causa de muerte. Las más frecuentes son las neuropsiquiátricas y las renales, usuales cuando la trombocitopenia es inferior a 30 109/L (30 000/ mm3), pero también están involucrados otros aparatos o sistemas. Manifestaciones neuropsiquiátricas. Se encuentran en casi todos los enfermos y están presentes en el 90 % de los fallecidos, evolucionan por brotes y muchas veces son los primeros síntomas en aparecer. El enfermo muestra confusión, delirio, intranquilidad y alucinaciones, somnolencia, estupor o coma. Por lo general son transitorias, alternan con períodos de lucidez y en ocasiones hacen pensar en un trastorno psiquiátrico primario. Junto a lo anterior surgen signos neurológicos focales, como vértigos, parálisis motora, parestesias, afasias, defectos en los campos visuales y son raras las convulsiones. El fondo de ojo casi siempre es normal, pero son posibles estasis y más difícil, papiledema. Manifestaciones renales. Son más frecuentes en los niños. Se caracterizan por hematuria microscópica, leucocituria, cilindruria y albuminuria. Se observa oligoanuria con azotemia, como expresión de fallo renal agudo. Sistema circulatorio. La oclusión de las arterias coronarias suele ser causa de muerte súbita. El 10 % de los enfermos desarrollan una endocarditis trombótica abacteriana. Sistema digestivo. Son corrientes la anorexia, náuseas, vómitos, diarreas, dolor abdominal secundario a isquemia gastrointestinal o pancreatitis aguda. . Sistema respiratorio. Se limitan a hemoptisis y excepcionalmente infiltrado inflamatorio. Fiebre. Es un síntoma común después del inicio de la enfermedad y por lo general es moderada. Exámenes complementarios Hemograma. Muestra anemia y leucocitosis, a veces con reacción leucemoide. En la lámina periférica se observan las alteraciones de los hematíes ya mencionadas. Pueden verse eritroblastos. Hay reticulocitosis. Conteo de plaquetas. La trombocitopenia es casi constante y su magnitud generalmente es proporcional a la anemia. Medulograma. Hay hiperplasia eritroblástica, y en ocasiones megaloblastosis. Bilirrubina. Existe aumento de la fracción indirecta. Urea y creatinina. Se elevan desde el inicio paralelamente al fallo renal. Deshidrogenasa láctica. Se eleva como resultado de la hemólisis intravascular. Fenómeno LE y anticuerpos antinucleares (ANA). Son positivos en aproximadamente el 20 % de los casos. Biopsia de piel, músculo, encía y ganglio linfático. Muestra las anormalidades microvasculares descritas antes. Estudio de la coagulación. El tiempo de protrombina, el tiempo parcial de tromboplastina, la concentración de fibrinógeno y los productos de su degradación, son normales o están algo alterados. Si estos productos indicaran un consumo de factores de la coagulación, el diagnóstico de PTT sería dudoso. Líquido cefalorraquídeo. Por lo común es normal, pero a veces hay un ligero aumento de las proteínas, Pandy positivo e incremento del número de células. Diagnóstico La combinación de anemia hemolítica por trauma mecánico, trombocitopenia, manifestaciones neuropsiquiátricas y renales, pruebas de coagulación normales y fiebre, es patognomónica de la PTT. La biopsia de piel, músculo y encía, confirmarán el diagnóstico al demostrar las anormalidades arteriolares características. 157 El diagnóstico diferencial se plantea en ocasiones con el LED, la poliarteritis nudosa, y sobre todo con el síndrome urémico-hemolítico. Este último es más común en las edades extremas de la vida (niños y ancianos), cursa con anemia hemolítica por trauma mecánico, trombocitopenia e insuficiencia renal, pero a diferencia de la PTT raramente presenta manifestaciones neuropsiquiátricas y es desencadenado con frecuencia por infecciones gastrointestinales (Echerichia coli o Shigella). Las lesiones suelen limitarse a los riñones y se caracterizan por trombosis focales de las arteriolas y capilares glomerulares, con necrosis de la corteza renal. Cuando existe papiledema y manifestaciones neuropsiquiátricas, se habla de la forma seudotumoral de la PTT. Evolución y pronóstico Hasta hace poco esta dolencia era fatal, pero con el uso adecuado de la plasmaféresis, más del 80 % de los enfermos logran salvarse. La PTT generalmente es aguda, pero su curso muchas veces se prolonga por días, semanas y hasta meses. Hay riesgo de recurrencia en 20 a 30 % de los enfermos que se recuperan de una PTT. La disfunción orgánica (cerebro, riñones u oclusión coronaria) es la mayor causa de muerte de estos pacientes. 158 Tratamiento Se recomienda como tratamiento óptimo la plasmaféresis con plasma crioprecipitado, que es más efectiva que con el plasma administrado por infusión. Debe ser agresiva y recambiarse a diario 1,5 veces el volumen plasmático calculado del paciente. El plasma crioprecipitado carece del factor von Willebrand, razón que lo hace superior al plasma congelado. La respuesta favorable es señalada por el aumento de las plaquetas, la ausencia de glóbulos rojos fragmentados y la disminución de los niveles séricos de LDH. El riesgo de recaída se disminuye manteniendo la plasmaféresis durante semanas o meses. Como tratamiento adicional se recomiendan la prednisona (100 a 200 mg diarios) y los antiagregantes plaquetarios (ASA, 325 mg diarios; dipiridamol, 40 mg diarios). Estos últimos no deben utilizarse si el conteo de plaquetas es inferior a 50 109/L (50 000/mm3). La inmunosupresión con vincristina o ciclofosfamida ha sido empleada en casos que no responden a la plasmaféresis. Si hay recurrencia, se procederá como al comienzo. La esplenectomía reduce el riesgo de recaídas frecuentes. . 21 ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO Entre las enfermedades del colágeno se describen algunas con escasas manifestaciones clínicas o serológicas, que no reúnen los criterios propuestos para el diagnóstico de ninguna de estas afecciones. Otros enfermos muestran rasgos distintivos de uno o más de los procesos reumáticos, que aunque no son enmarcados fácilmente en una categoría diagnóstica en particular, tienen síntomas sugestivos de lupus eritematoso diseminado, esclerodermia, polimiositis y artritis reumatoidea, que justifican una denominación especial: enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC). De modo que, descrita por Sharp en 1972, constituye un síndrome de superposición caracterizado por la combinación de elementos clínicos y humorales correspondientes a los citados trastornos y la presencia de títulos muy altos de anticuerpos circulantes contra una ribonucleoproteína nuclear, ahora referida como antiU1RNP, que permite distinguir a estos pacientes de los que padecen otras enfermedades reumáticas y definirla como entidad clínica independiente. Se presenta en cualquier raza o latitud y afecta con mayor frecuencia a la mujer (80 %) alrededor de la cuarta década de la vida, aunque se ve también en niños y viejos. Etiopatogenia La EMTC tiene una patogenia antoinmune determinada por trastornos de la inmunidad humoral y reflejada en la positividad de inmunocomplejos circulantes (ANA, anti RNP, anti U1–RNP). Los títulos altos y la especificidad del anticuerpo contra U1–RNP le confieren individualidad clínica a esta entidad. Estos anticuerpos se asocian con HLA–DR4, pero no con DR2 y DR3 como ocurre en el LED. Las tinciones con inmunofluorescencia han demostrado depósitos granulares de inmunoglobulina y complemento (IgG, C3 y C4) en la membrana basal del glomérulo y del sarcolema, así como en las paredes vasculares. Existe proliferación de la íntima e hipertrofia de la media de las arterias pulmonares, renales, coronarias y arteriolas de órganos. Cuadro clínico Las manifestaciones clínicas de la EMTC son diversas. Uno de los síntomas más precoces es el fenómeno de Raynaud, en ocasiones persistente y grave, con aparición de gangrena en las puntas de los dedos. Casi todos los pacientes tienen artralgias, mialgias y fatiga; en algunos el comienzo es agudo con fiebre y a veces aparece un síndrome febril como expresión cardinal de la enfermedad. Cerca de las dos terceras partes experimentan una artritis parecida a la reumatoidea, aunque usualmente sin erosión ósea y no deformante. La afectación cutánea recuerda la observada en el lupus eritematoso o en la polimiositis, pero la más característica es la esclerodactilia, con tumefacción de los dedos en forma de salchicha y aumento de volumen del dorso de las manos. Los cambios esclerodérmicos se limitan casi siempre a las extremidades distales y a veces a la cara. No son raras las telangiectasias y la calcinosis. Más de la mitad de los casos presentan miositis, dada por una miopatía proximal con dolor a la palpación y debilidad, niveles elevados de enzimas musculares, así como cambios electromiográficos e histológicos en la biopsia muscular, similares a los que se aprecian en la polimiositis. La afectación gastrointestinal ocurre aproximadamente en el 70 % de los casos y se asemeja a la de la esclerodermia; lo más común es la disfunción esofágica, que consiste en una disminución del peristaltismo en sus dos tercios inferiores con reflujo, aunque estos hallazgos pueden ser asintomáticos. 159 En un número elevado de pacientes (cerca del 80 %) se produce lesión de los pulmones, que reduce la capacidad de difusión de estos órganos, aunque no siempre acompañada de síntomas; pero en los casos más graves es posible la aparición de disnea asociada a infiltrados pulmonares visibles en la radiografía de tórax, así como lesión pleural, fibrosis pulmonar difusa, enfermedad pulmonar intersticial e hipertensión pulmonar; esta última es la causa de muerte más frecuente en la EMTC. Cerca del 20 a 30 % de los enfermos presentan pericarditis y en ocasiones miocarditis. Aunque el daño renal no es común en estos enfermos y suele ser ligero, ocurre en aproximadamente un 25 % de los casos, y la biopsia renal arroja glomerulonefritis de tipo mesangial, nefritis focal o glomerulonefritis membranosa difusa. El compromiso del SNC también es poco frecuente y la neuralgia del trigémino constituye el hallazgo neurológico más corriente. A veces aparece meningitis aséptica, que responde bien a los glucocorticoides y, más raramente, confusión transitoria, infarto cerebral, neuropatía periférica y psicosis. Se encuentran menos linfadenopatías y síndrome de Sjögren. Exámenes complementarios Entre los hallazgos de laboratorio predominantes figuran una velocidad de sedimentación globular acelerada, leucopenia e hipergammaglobulinemia policlonal. En oportunidades hay anemia hemolítica con prueba de Coombs positiva extrema y trombocitopenia. Los marcadores serológicos característicos de la EMTC son los anticuerpos contra antígeno RNP (anti RNP), con resultados muy positivos y en particular del recientemente conocido como anticuerpo contra U1-RNP (anti U1-RNP). Es posible encontrar títulos altos de anticuerpos antinucleares (ANA) con patrón moteado, que suelen desaparecer cuando la remisión es prolongada. El factor reumatoideo resulta positivo en poco menos de la mitad de los casos. Diagnóstico En los pacientes con EMTC a veces convergen muchos síntomas de “superposición”, es decir, de dos o más afecciones del tejido conectivo, pero el diagnóstico debe basarse en criterios clínicos y seroló- 160 gicos; no obstante, su presencia se sospechará si aparecen los síntomas y signos cardinales aun en ausencia de los anticuerpos específicos, ya que éstos pueden manifestarse después. El electromiograma refleja una miopatía inflamatoria. Los criterios de diagnóstico son: • Criterios serológicos: títulos elevados de anticuerpos anti U1-RNP (>1/600). • Criterios clínicos: entre los que prevalecen edema de las manos, artritis, miositis, fenómeno de Raynaud y acrosclerosis. Para el diagnóstico definitivo de la enfermedad, el criterio serológico es imprescindible. Evolución y pronóstico La evolución de la EMTC varía y en algunos pacientes se hace crónica, ya que por lo común aparecen simultáneamente manifestaciones típicas de LED, esclerodermia y polimiositis o se desarrollan en el transcurso de meses o años. El pronóstico depende de la naturaleza y gravedad de la afectación de los órganos principales, de manera que en más de la mitad de los casos la enfermedad evoluciona con carácter benigno y buen pronóstico, aunque en ocasiones son posibles complicaciones fatales como resultado de hipertensión pulmonar progresiva refractaria al tratamiento, miocarditis y daño renal consecutivo a glomerulonefritis por complejos inmunes, o a una vasculopatía similar a la observada en la esclerodermia, capaz de conducir a la insuficiencia renal. La mayoría de los enfermos con EMTC desarrollan, unos 5 años después de su presentación, criterios clínicos de una de las afecciones del síndrome de superposición, más a menudo, esclerodermia o lupus eritematoso. La supervivencia aproximada es de 10 años en alrededor del 80 % de los casos, pero varía en dependencia de la enfermedad del tejido conectivo que se desarrolle. Tratamiento La mayor parte de los pacientes con EMTC responde bien a la terapia con corticosteroides, aunque en algunos ensayos controlados no ha sido así. La dosis inicial fluctúa entre 15 y 30 mg/día, con la cual mejoran habitualmente las manifestaciones inflamatorias como miositis, artritis, serositis, fiebre o tumefacción de las manos. Las pruebas que revelan anormalidades de la función pulmonar y esofágica arrojan mejores resultados con esta dosificación. No obstante, las alteraciones esclerodermiformes, como engrosamiento de la piel, esofagitis o fenómeno de Raynaud, suelen ser persistentes e incluso no responder a la terapéutica. Los síntomas ligeros de la afección por lo general desaparecen con el uso de los AINE, pero la forma florida de la enfermedad es comúnmente más resistente al tratamiento y la gravedad de la inflamación articular puede requerir uno similar al aplicado en el lupus eritematoso. 161 BIBLIOGRAFÍA 1. ADELMAN, D. C. and A. TERR: “Autoimmune disease”, en L. M. 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La mayoría de las secreciones endocrinas están controladas directa o indirectamente por el cerebro, y casi todas las hormonas pueden influenciar la actividad cerebral. 3. Las células del sistema nervioso y las de las glándulas endocrinas tienen atributos en común, como son función secretora y capacidad de propagación de acciones y de actuar sobre sus células diana mediante mediadores químicos. Estas razones condujeron a borrar la distinción entre control neural y control endocrino y favorecieron el desarrollo de la Neuroendocrinología, que se encarga no sólo de la relación entre los sistemas nervioso y endocrino, sino que también incluye el estudio de las secreciones cerebrales con independencia de que entren o no en el torrente sanguíneo. Hormonas Las hormonas intervienen en la reproducción, el crecimiento y el desarrollo, mantienen el medio interno y la producción, utilización y depósito de la energía. Sus efectos son complejos, de manera que a veces una única hormona puede tener varios y diferentes efectos en distintos tejidos y aun en el mismo en diferentes momentos de la vida, o controlar algunos procesos biológicos, mientras que otros requieren de la interacción de varias. Ellas se dividen en dos grandes grupos: las llamadas peptídicas, categoría que incluye polipéptidos de gran tamaño, como la hormona luteinizante, péptidos de tamaño intermedio como la insulina, péptidos pequeños como las hormonas tiroideas y aminoácidos como las catecolaminas. Estas hormonas se sintetizan mediante un mecanismo similar a la síntesis proteica; habitualmente el proceso incluye la formación de una gran molécula que por sucesivas divisiones libera otras más pequeñas hasta llegar a la forma activa de la hormona. Las demás hormonas son esteroideas y en ellas existe un grupo constituido por un núcleo esteroidal intacto, como ocurre con los esteroides adrenales y gonadales, y otro en que el anillo B del esteroide ha sido roto en varios metabolitos. Estas hormonas son sintetizadas a partir de precursores más pequeños. Las hormonas viajan en el plasma en su forma libre, que es la menor cantidad y a la vez representa su forma activa, y unidas a las proteínas, como la albúmina considerada una molécula general, y la transteretina, antigua prealbúmina. Existe, además, un sistema de transporte específico para cada una, de manera que tenemos: la globulina transportadora de hormonas tiroideas (TBG), la globulina transportadora de esteroides sexuales (SexBG) y la globulina transportadora de corticoides (CBG); ellas tienen sitios de unión restringidos y con alta afinidad. Para ejercer su acción, las hormonas peptídicas se unen a receptores (proteínas relativamente grandes que poseen sitios de unión específicos para cada hormona) situados en la membrana de la célula; este complejo hormona-receptor se "internaliza" por endocitosis y va al núcleo, donde se activarán los mecanismos necesarios para que se exprese el efecto hormonal; por su parte, las hormonas esteroideas 167 penetran de forma pasiva a través de la membrana citoplasmática, se unen a un receptor citosólico, este complejo se liga al ADN y origina la activación de los genes. Además de la relación funcional descrita, el sistema endocrino y el sistema nervioso tienen una relación anatómica que se expresa en la unidad hipotálamo-hipofisaria. Unidad hipotálamo-hipofisaria El hipotálamo (Fig. 22.1) es la porción del sistema nervioso comprendida entre el cerebro y el tronco cerebral, que forma las paredes anterior, ventral y laterales del III ventrículo. Participa en el control de la temperatura corporal, en la ingestión de alimentos, la motivación, el aprendizaje y la memoria, así como en la regulación hidromineral, el ciclo menstrual, el inicio y mantenimiento de la lactancia y las contracciones uterinas durante el trabajo de parto, entre otras. III Ventrículo 1 2 Arteria hipofisaria superior 4 5 Adenohipófisis o lóbulo anterior Infundibulum o tuber cinereum 3 Vena Neurohipófisis o lóbulo posterior 6 Arteria Arteria hipofisaria inferior Lóbulo intermedio Arteria hipofisaria anterior Fig. 22.1. Relaciones del hipotálamo con la hipófisis: 1. neurona neurotrasmisora de tipo monoaminérgico que actúa directamente sobre una neurona peptidérgica hipofisotropa; 2. neurona neurotrasmisora de tipo monoaminérgico; 3 y 4. neuronas que elaboran las hormonas peptidérgicas hipofisotropas; 5. neuronas supraópticas y paraventriculares, que producen oxitocina y vasopresina; 6. eminencia media. El conjunto de neuronas hipotalámicas que da origen a la neurohipófisis toma forma de embudo, por lo cual se le ha llamado infundibulum o tuber cinereum, estructura que constituye la base del 168 hipotálamo. La proyección central de esta estructura se llama eminencia media, y junto con la porción alta del tallo constituyen un complejo neurovascular de extrema importancia, cuyo componente vascular está constituido por ramas de la carótida interna que parten del sifón carotídeo; estas ramas se dividen en penachos capilares que establecen contacto con el componente nervioso formado por las neuronas hipotalámicas peptidérgicas, encargadas de la síntesis de las hormonas de liberación hipofisarias. Al drenar estos capilares al sistema porta hipofisario se produce el transporte de estas últimas sustancias. Así, la eminencia media se relaciona con la regulación de la hipófisis anterior. La eminencia media es atravesada por fibras de las neuronas supraópticas y paraventriculares que van hacia la neurohipófisis, algunas de las cuales terminan en ella y en la parte alta del tallo. Se ha identificado en esta estructura una serie de terminaciones nerviosas de neuronas monoaminérgicas, así como células ependimarias especializadas llamadas tanicitos, que se extienden desde el III ventrículo hasta la parte más extensa de la eminencia media y cuya función es el transporte de hormonas hipotalámicas desde el ventrículo hasta las células de la adenohipófisis. La hipófisis se divide en una porción glandular (adenohipófisis o lóbulo anterior), una porción intermedia (lóbulo intermedio) y un lóbulo posterior de origen nervioso (neurohipófisis); esta última se origina del diencéfalo, está formada por terminaciones nerviosas, células amielínicas provenientes de los núcleos supraóptico y paraventricular, capilares, tejido de sostén y células semejantes a la glía, no secretoras llamadas pituicitos. Su secreción principal está en relación con la hormona antidiurética (ADH), y oxitocina; además, produce hormona liberadora de tirotropina (TRH), hormona liberadora de corticotropina (CRH), péptido intestinal vasoactivo (VIP) y neurotensina. El lóbulo intermedio se origina de la bolsa de Rathke, es vestigial en el humano adulto, en el que no parece tener mucha importancia, aunque se considera que sus células producen propiomelanocortina (POMC) y así estimulan las células corticotropas de la adenohipófisis. La adenohipófisis constituye el 80 % de la hipófisis y se origina también de la bolsa de Rathke. La circulación portal proporciona aproximadamen- te entre 80 y 90 % de la sangre, y el resto es aportado por las arterias hipofisarias superiores. Cada hormona adenohipofisaria es producida por un tipo particular de células, conocidas como somatotropas (producen somatotropina u hormona de crecimiento), lactotropas (producen prolactina), corticotropas (producen corticotropina), tirotropas (producen tirotropina) y gonadotropas [célula común para las hormonas foliculoestimulante (FSH) y luteinizante (LH)]. La secreción de estas células se realiza en forma pulsátil. Regulación hipotalámica de la hipófisis Las neuronas tuberohipofisarias son la vía final común mediante la cual el sistema nervioso actúa sobre la hipófisis anterior, lo que ocurre a través de neurotrasmisores, como acetilcolina, dopamina, serotonina, epinefrina y norepinefrina, histamina, glutamato y ácido gamma amino butírico, los que actúan sobre la adenohipófisis de la siguiente manera: la dopamina interviene en la secreción de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), que es responsable de la inhibición tónica de la prolactina (Prl). La serotonina tiene un efecto inverso en relación con estas hormonas, mientras que la norepinefrina y la histamina estimulan prácticamente todas las neurohormonas. También intervienen diversas citocinas. El control neuroendocrino de la adenohipófisis se realiza, además, por neuropéptidos encargados de convertir la información neural en información bioquímica, lo que ocurre gracias a la acción de neurohormonas como la oxitocina y la ADH, ambas octapéptidos originadas en los núcleos paraventricular y supraóptico, respectivamente, y se almacenan en la neurohipófisis; la TRH, un tripéptido que se produce en la vecindad de la comisura anterior y hacia el núcleo hipotalámico dorsomedial; la hormona inhibidora de la somatotropina (somatostatina), un tetradecapéptido proveniente de la eminencia media; la GnRH o la LHRH, un decapéptido que se localiza en el área preóptica y basal media del hipotálamo y en el órgano vasculosum lamina terminalis; la CRH, polipéptido de 41 aminoácidos; y la hormona liberadora de somatotropina (GHRH) que tiene 44 aminoácidos y se localiza en la región del núcleo ventromedial. Estas hormonas alcanzan el sistema portal hipofisario y ejercen su acción so- bre la hormona trópica correspondiente en la adenohipófisis, excepto la regulación de la secreción de prolactina, que se produce gracias a la acción de un factor inhibitorio (PIF) y una amina biógena (la dopamina), cuya secreción es favorecida por la TRH. Otros neuropéptidos son la encefalina, la sustancia P, el VIP, la neurotensina, los que actúan como neurotrasmisores o como neuromoduladores y sus efectos son mediados a través del SNC o directamente sobre la hipófisis. Uno o más neuropéptidos coexisten con un neurotrasmisor. El mecanismo de feed back o retroalimentación constituye el método más típico de regulación de la función de las glándulas periféricas; el sistema funciona de la siguiente manera: el nivel plasmático de una hormona o determinado metabolito (variable sensible) modifica la secreción de otra hormona (variable controlable) y existe, además, una señal de error que determina el cierre del sistema. La liberación de la mayoría de las hormonas, así como de casi todas las actividades homeostáticas, son rítmicas. Los ritmos endocrinos son regulados por el cerebro, en su mayoría tienen un período de alrededor de 24 horas y son llamados circadianos. Las neuronas también interactúan con péptidos regulatorios, como citocinas derivadas de las glías, y con sustancias parecidas a la morfina (endorfinas), un tipo particular de encefalinas conocidas como opioides endógenos, los que en sentido más amplio sirven para agrupar cualquier péptido con acción semejante a la morfina. Los primeros fueron la met y la leu encefalina y hoy en día se describen además, la alfa endorfina y la beta endorfina. Entre sus acciones endocrinas están la liberación de somatotropina y prolactina, la inhibición de la liberación de tirotropina y gonadotropinas, así como la liberación de hormona antidiurética. Regulación neuroaxial El ganglio cervical superior envía fibras a la hipófisis y por este mecanismo puede ejercer una acción inhibitoria a través de un efecto vasomotor. Regulación nerviosa autónoma de las glándulas periféricas Es evidente en cada glándula una regulación nerviosa neurovegetativa. La inervación autonómica está coordinada por centros reguladores superiores 169 situados en el hipotálamo e intervienen en la vasomotricidad y en la secreción de las glándulas endocrinas. El sistema neurovegetativo interviene en la función endocrina influyendo sobre los receptores celulares de las hormonas, sobre los tejidos de almacenamiento de éstas y sobre órganos como el hígado, los riñones y el intestino, que son los encargados del metabolismo intermediario y de la excreción de las hormonas. Respuesta integrada neuroendocrina Estímulos procedentes del ambiente (sensitivos, sensoriales o psíquicos) establecen una interacción con órganos del sistema nervioso, lo que origina una respuesta endocrina que puede estar localizada a nivel central (unidad hipotálamo-hipofisaria), a nivel de la médula adrenal o a nivel de una glándula periférica. Estímulos sensitivos como la succión del pezón, actúan a través de la médula espinal y originan liberación de la secreción de prolactina y de oxitocina, y con ello la bajada de la leche posparto. Estímulos sensoriales: en ciertas especies la secreción de las hormonas hipofisarias está influida por la luz, la temperatura, el tacto, el olfato (ferhormonas) y otros estímulos incluyendo el sonido. Estímulos psíquicos son capaces de inhibir la secreción de determinadas hormonas, como ocurre en el retardo del crecimiento secundario a la supresión afectiva. En resumen, la secreción de las hormonas depende de la unión de los siguientes aspectos: estímulos externos, la necesidad de los tejidos periféricos y el patrón de secreción endógeno; la acción hormonal estaría en relación con la interacción entre los niveles plasmáticos de hormona libre con su receptor y el efecto hormonal sería el resultado de la interacción o respuesta posreceptor. Enfermedades neuroendocrinas Existen trastornos de la función neuroendocrina que traducen o son consecuencia de alteraciones a nivel del receptor, lo que ocasiona la pérdida del efecto hormonal, como ocurre en el nanismo tipo Laron (resistencia a la somatotropina); modificaciones a 170 nivel del receptor explicarían también la producción de tumores hipofisarios, pues los receptores de membrana desempeñan un importante papel en el inicio y mantenimiento de los estados de neoplasias malignas a través de la relación entre oncogenes y protoncogenes. Las lesiones hipotalámicas originan disregulación visceral, una función mental y comportamiento anormales, o modificación de la función de la hipófisis, lo que dependerá de la velocidad con que se desarrolle la lesión y del lugar de ésta. Desde el punto de vista endocrino, las consecuencias serán una deficiencia (como en la diabetes insípida vasopresín sensible), o excesos hormonales (como en la acromegalia o hipersomatotropinismo); también las lesiones pueden ser orgánicas (tumorales o no) o funcionales (como ocurre en la amenorrea hipotalámica por obesidad o delgadez extremas). Algunos medicamentos como la reserpina, las fenotiacidas, la metoclopramida (producen hiperprolactinemia con la consecuente amenorrea-galactorrea), el ácido valproico (provoca disminución de CRH-ACTH, lo que es útil en el tratamiento de la enfermedad de Cushing), etc., son capaces de modificar los niveles de hormonas hipofisarias y originar manifestaciones clínicas variables, en ocasiones con utilidad terapéutica. Neuroendocrinoinmunología La función del sistema inmune está sujeta a modulación hormonal y neural, los linfocitos tienen receptores para GH, Prl y hormonas proteicas, para neuropéptidos y además, las linfoquinas pueden influir la función neuroendocrina y los glucocorticoides son capaces de inhibir la mayoría de los aspectos de la respuesta inmune. Se considera que la función gonadal module el proceso inmune, lo que podría explicar las diferencias existentes entre los sexos en las enfermedades autoinmunes. Esta nueva rama de la ciencia considera el efecto de las hormonas y péptidos sobre el sistema inmunológico, así como el efecto de las linfoquinas sobre la función neuroendocrina, las hormonas y los neuropéptidos producidos por el sistema inmune. 23 ACROMEGALIA Concepto Es la enfermedad que resulta de la elevación crónica, inapropiada y mantenida de los niveles circulantes de hormona de crecimiento (GH), que per se, o al generar la síntesis y liberación de los factores de crecimiento (somatomedinas, IGF-I) promueve el desarrollo grotesco y exagerado de las partes acrales y las vísceras en el individuo adulto. Este crecimiento desproporcionado se acompaña de un importante trastorno metabólico resultante de la acción de la GH sobre el metabolismo intermediario, el proceso normal y programado de la replicación celular, así como sobre la función visceral (miocardio, tiroides, etc.) que confieren a la afección una trascendental relevancia biológica, más allá del nuevo aspecto estético del paciente. Historia Esta entidad fue descrita en 1886 por el neurólogo francés Pierre Marie. Veintidos años antes, un patólogo italiano, A. Verga, había reseñado un cuadro de “desfiguración” en el que predominaba el prognatismo, al cual denominó “prospectasia”, y apuntó que en la necropsia la silla turca estaba agrandada. La sospecha del origen hipofisario fue comunicada por Minkowski en 1887, aunque su vinculación con una hiperfunción hipofisaria la comunicó el neurocirujano Harvey Cushing en 1909. Epidemiología La acromegalia es una enfermedad más bien rara, cuya frecuencia exacta se desconoce. Alexander, en 1980, señalaba una prevalencia de cuarenta casos por millón de habitantes, y una incidencia de tres nuevos pacientes por millón de personas por año. Se presenta entre la tercera y quinta décadas de la vida y la edad media en el momento del diagnós- tico es de 42 a 44 años. La distribución por sexos es similar. Etiología del hipersomatotropismo 1. Exceso de secreción de GH. a. Hipófisis. • Adenoma de células de GH densas y escasamente granulado. • Adenoma mixto de células de GH y Prl. • Adenoma de células somatomamotrópicas. • Células madres acidófilas. • Adenoma plurihormonal. • Silla turca vacía. b. Tumor hipofisario ectópico. Seno esfenoidal o parafaríngeo. c. Tumor extrahipofisario. Páncreas, pulmón, ovario, mama. 2. Exceso de secreción de hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH). a. Eutópico. • Hamartoma hipotalámico. b. Ectópico. • Carcinoide. • Tumor de células pancreáticas. • Cáncer de células pequeñas del pulmón. • Adenona adrenal. • Feocromocitoma. Etiopatogenia La inmensa mayoría de los casos de acromegalia (99 %) tienen como origen un adenoma hipofisario productor de GH. La patogenia del hipersomatotropismo no está definitivamente esclarecida, aunque las evidencias más recientes apuntan hacia un trastorno hipofisario primario. Observaciones clínicas detalladas y las actuales técnicas de biología molecular, sugieren que el origen 171 de la acromegalia es primero hipofisario. En contra de la teoría del origen hipotalámico está el hecho de que la afección se cura tras la adenomectomía quirúrgica y la población somatotropa adyacente al tumor no evidencia signos de hiperplasia. Además, la dinámica secretora de GH se normaliza tras la curación quirúrgica. Técnicas de biología molecular han sugerido un defecto genético en una determinada población somatotropa, en la que se expresa un oncogen estimulador o se inactiva un factor local inhibidor de la replicación celular, cuyo resultado es el crecimiento anárquico generador del adenoma. Anatomía patológica Los tumores hipofisarios productores de GH suelen ser macroadenomas (mayores de 10 mm de diámetro), con alguna frecuencia invasivos, y acidófilos o cromófobos con tinciones clásicas. Mediante inmunohistoquímica se distinguen adenomas GH-exclusivos con variedades densa y poco granular, adenomas mixtos productores de GH y Prl, y adenomas plurihormonales que originan varias hormonas: GH, Prl y por lo común una glicoproteína. Los adenomas densamente granulados son acidófilos al microscopio de luz con las tinciones clásicas y las células son similares a las de los somatotropos normales. Los numerosos gránulos esféricos que tienen GH son electrodensos y su tamaño es de 300 a 600 nm (nanómetros) y la gran mayoría mide 350 a 450 nm. Los adenomas poco granulados son cromófobos al microscopio de luz; las células no se semejan a las de los somatotropos normales, tienen tamaño y forma variables, y miden de 100 a 250 nm. Hipersecreción de GH Cuando comienza la hipersecreción de GH, los cartílagos de conjunción ya están cerrados, por lo que no es posible el crecimiento longitudinal; como consecuencia se produce inicialmente un aumento de los tejidos blandos, y con posterioridad, de las porciones extremas del esqueleto. El grosor cutáneo aumenta de manera generalizada, lo que origina un incremento y profundización de los pliegues. La piel, especialmente la facial, se vuelve aceitosa por hipersecreción sebácea, los poros se hacen muy notables y aparecen manchas e incluso fibromas cutáneos. La hipersudación suele ser importante. La nariz, los labios, las orejas, la lengua, las manos y los pies, la mandíbula, los arcos superciliares y cigomáticos, experimentan un crecimiento progresivo, notable en los casos avanzados, lo que da lugar a un aspecto facial característico con engrosamiento y tosquedad de los rasgos, prognatismo, maloclución dentaria (diastema), y también aumenta de tamaño la cabeza. El paciente nota como progresa el número de zapatos, guantes, anillos y sombrero (Fig. 23.1 a, b y c). Hay hirsutismo sin masculinización en la mujer y acné en individuos más jóvenes. Cuadro clínico La acromegalia suele comenzar entre las tercera y quinta décadas de la vida, de una manera insidiosa, con cambios muy sutiles que frecuentemente pasan inadvertidos para el paciente y las personas que lo rodean. Desde el comienzo de la afección hasta su diagnóstico transcurren a menudo más de diez años. Las manifestaciones se derivan de los dos hechos fisiopatológicos fundamentales de la enfermedad: hipersecreción de GH y crecimiento tumoral hipofisario, con la posibilidad de compresión de estructuras vecinas. 172 Fig. 23.1 a Acromegalia: aspecto típico del paciente. raíces vertebrales. Hay aumento de volumen de las vísceras: corazón, hígado, colon y riñones. La HTA es más frecuente que en la población normal. En el 25 a 60 % de los pacientes existen alteraciones en el metabolismo de los glúcidos y diabetes franca, sólo en el 10 %. Las articulaciones se afectan constantemente, y se ha hablado de una “artropatía acromegálica” en los casos avanzados. La cifosis dorsal se produce como consecuencia del crecimiento y compresión en cuña de los cuerpos vertebrales. Es común la presencia de bocio, en general multinodular no tóxico, y las manifestaciones psiquiátricas reactivas a los cambios morfológicos. Hay una mayor incidencia de pólipos intestinales. Fig. 23.1 b. facies. Fig. 23.1 c. manos. La debilidad muscular, especialmente proximal, y la astenia suelen ser muy manifiestas, sobre todo cuando la enfermedad está avanzada, aunque al principio puede ocurrir lo contrario. El crecimiento de los tejidos blandos y los huesos origina a veces compresiones nerviosas en las zonas de paso de los nervios, como en la muñeca (síndrome del túnel carpiano o en casos de menor intensidad, simplemente parestesias en las manos) y de las Manifestaciones compresivas locales( producidas por el adenoma) Los adenomas somatotropos, aunque a veces expandidos más allá de los confines de la silla turca, no suelen ser muy grandes; la clínica dependiente de la hipersecreción de GH hace que se diagnostiquen más temprano, sin dar lugar a que se desarrollen fenómenos compresivos. Cuando existen, lo que más ocurre es la afectación de la vía óptica con una cuadrantanopsia o hemianopsia bitemporal. Con menor frecuencia, la expansión hacia abajo produce rinorrea y toma de los pares craneales tercero, cuarto y sexto. La cefalea constituye otro hecho local destacable, más común en la acromegalia que en el resto de los tumores hipofisarios. La insuficiencia adenohipofisaria por compresión tumoral no es habitual. La línea celular implicada al inicio es la gonadotropa y por lo general ocurre en adenomas grandes. Sin embargo, las alteraciones menstruales en la mujer, la impotencia en el varón y la disminución de la libido en ambos sexos son relativamente frecuentes debido a hiperprolactinemia o a concentraciones elevadas de GH. En ocasiones hay galactorrea en la mujer. Diagnóstico Diagnóstico positivo Resulta fácil diagnosticar la acromegalia cuando la enfermedad está claramente establecida, sin embargo, es difícil en sus estadios iniciales. Este hecho hace que su descubrimiento se retrase una media de 5 a 10 años desde el comienzo de la sintomatología. 173 El diagnóstico se realiza por: 1. Evidencia por la típica apariencia clínica. 2. Su confirmación mediante la realización de pruebas bioquímicas y técnicas de imagen. Confirmación bioquímica Determinación plasmática de GH. valores normales: 5 ng (nanógramos)/ml en el varón y 10 ng/ml en la mujer. Los niveles elevados pueden responder al stress de la venopunción o a la coincidencia de uno de los picos de GH. No obstante, cifras superiores a 50 ng/ml establecen el diagnóstico. Prueba de sobrecarga de glucosa con determinación de GH. Constituye la prueba diagnóstica por excelencia en la acromegalia. En los individuos sanos la hiperglicemia reduce los niveles de GH por debajo de 2 mcg/L (4 ng/ml), sin embargo, en los pacientes con acromegalia, los niveles elevados de GH no disminuyen, e incluso en la mayoría de los casos muestran una marcada elevación paradójica entre los 30 y 120 minutos de tomada la muestra. Determinación plasmática de somatomedina C (IGF-I). Es quizás, la segunda prueba de elección en la confirmación diagnóstica tras la PTG-O. Un solo valor elevado establece el diagnóstico de la acromegalia activa. Determinación de GH después de administrar hormona liberadora de tirotropina (TRH) u hormonas liberadoras de gonadotropinas (LHRH o GnRH). Las respuestas anómalas se consideran como pruebas complementarias y su valor será reconocido sólo cuando haya discordancia en los resultados de las pruebas diagnósticas principales. Determinación de GH en el líquido cefalorraquídeo. Se utiliza como índice de expansión supraselar del tumor. Una vez demostrada la acromegalia, se deben estudiar las demás hormonas hipofisarias: Prl, ACTH, TSH, LH y FSH. Otros hallazgos bioquímicos: hiperfosfatemia, hipercalcemia, hiperglicemia basal, diabetes o tolerancia a la glucosa alterada. Estudios imagenológicos TAC de hipófisis. Se debe realizar siempre con cortes coronales y axiales, y si es necesario, sagitales. El hallazgo habitual es un macroadenoma que con 174 alguna frecuencia tiene extensión fuera de la silla turca. Rara vez existe un microadenoma. Cuando la TAC no demuestra un adenoma hipofisario, debe descartarse la presencia de un tumor ectópico productor de GHRH mediante TAC de tórax y abdomen, y tránsito intestinal en busca de carcinoide, si los dos primeros estudios resultan negativos. Exámenes radiológicos que se deben realizar cuando la determinación de GH no es posible a. Telecardiograma. Hay cardiomegalia con predominio ventricular izquierdo. b. Rx de cráneo y cara. Se encuentra un aumento en los senos frontales, mastoideos y etmoidales. La silla turca está aumentada de diámetro. c. Perfilograma. Hay un aumento de las partes blandas. Prognatismo. d. Columna vertebral. El crecimiento óseo predomina en la cara anterior de las vértebras. La cápsula articular y los ligamentos relacionados con ella están engrosados y fibrosos. Hay osteoporosis. e. Manos y pies. Las partes blandas están aumentadas. Las falanges distales tienen forma de punta de flecha y hay una osteoporosis con engrosamiento del periostio. f. Examen oftalmológico. La campimetría y la perimetría suelen mostrar alteraciones en el campo visual. En ocasiones se encuentran disminuidas. Diagnóstico diferencial 1. Acromegaloidismo o seudoacromegaloidismo. Hay rasgos acromegálicos típicos con GH y somatomedina C normales y sin evidencia de tumor hipofisario. Se especula que un factor humoral distinto de GH, somatomedina C, factores de crecimiento nervioso, de fibroblasto y de plaquetas, sean responsables de la entidad. 2. Adolescentes en fase puberal con crecimiento rápido, pueden presentar respuesta de la GH a sobrecarga oral de glucosa y TRH similares a las características de la acromegalia; no obstante, carecen de rasgos típicos y no existe tumoración hipofisaria. 3. Otras enfermedades: gigantismo cerebral, prognatismo simple, enfermedad de Paget de cráneo y mandíbula, y paquidermatosis. Tratamiento Las tres modalidades terapéuticas actuales en la acromegalia son cirugía, radioterapia y tratamiento farmacológico. Todas son potencialmente eficaces, pero ninguna lo es del todo desde el punto de vista evolutivo si se tienen en cuenta los criterios actuales de curación; por lo tanto, la elección del tratamiento debe individualizarse y en la mayoría de los casos es obligatoria la terapia combinada. Tratamiento quirúrgico a. La adenomectomía selectiva del adenoma productor de GH es la terapia de elección, sobre todo cuando el tumor está circunscrito al área selar (vía transesfenoidal). b. La cirugía transcraneal se realiza cuando existe crecimiento supraselar. c. La resección del tumor ectópico se efectúa en los casos donde se confirma localización extrahipofisaria. En el posoperatorio inmediato se administra hemisuccinato de hidrocortisona (100 mg cada 8 h por vía parenteral) durante 48 h; luego se sustituye por glucocorticoides por vía oral en dosis sustitutivas: cortisona 37,5 a 50 mg/día o prednisona 5 a 7,5 mg/día. Más tarde, en consulta externa, se valorará si es necesario mantener el tratamiento con glucocorticoides. Radioterapia Un número considerable de pacientes se beneficia con el tratamiento quirúrgico, sobre todo por el efecto descompresivo de la cirugía, sin embargo, los criterios de curación clínica no se alcanzan con esta modalidad terapéutica; en estos pacientes el siguiente paso en la estrategia curativa es la irradiación hipofisaria externa con radioterapia condicional: cobalto 60, de 180 a 280 radiaciones diarias, o acelerador lineal de partículas: dosis total 6 000 rad. Indicación del tratamiento con radiaciones. 1. Contraindicación de la cirugía hipofisaria. 2. Fallas en la microcirugía. 3. Pacientes que no requieren descompresión del aparato óptico. 4. Resistencia o intolerancia a la terapéutica médica. Tratamiento farmacológico Se reserva para cuando hay alguna contraindicación para la cirugía, después que ésta haya fracasado o sea parcialmente eficaz, durante el prolongado período de tiempo en que la radioterapia muestre su efectividad y en el preoperatorio. Esta opción está indicada además, cuando el paciente expresa su deseo de no ser tratado con un método drástico. Hoy se dispone de dos tipos fundamentales de agentes farmacológicos: • Agonistas dopaminérgicos: bromocriptina. • Análogos de la somatostatina: octeotride. Bromocriptina. Dosis: 10 a 60 mg 3 veces al día por vía oral. Es menos efectiva que el octeotride y la disminución de la GH a 5 ng/L se alcanza en el 20 % de los pacientes. Octeotride (SMS-201-995). Dosis terapéutica habitual en la acromegalia: 100 mcg 3 veces al día, por vía subcutánea. La respuesta es individual y la dosis ha de ajustarse según la supresión de los niveles de GH. La reducción del volumen tumoral se ha comunicado entre el 30 y el 50 % de los casos. Tratamiento sintomático Los acromegálicos requieren tratamiento sustitutivo de las esferas adrenal, gonadal y tiroidea cuando se les destruye la hipófisis por el crecimiento del adenoma o como consecuencia del tratamiento causal. Tratamiento psicológico Las deformidades producidas por la acromegalia dan lugar con frecuencia a que los pacientes tengan desajustes emocionales o trastornos psíquicos más graves, que pueden ser atendidos por su médico y si fuese necesario, consultar al psicólogo o al psiquiatra. GIGANTISMO Concepto Es una afección que se presenta cuando existe una secreción exagerada de GH en el joven antes de la fusión epifisaria, en la cual el crecimiento lineal se ve incrementado con el cortejo sindrómico metabólico y orgánico asociado. 175 Epidemiología • La diabetes mellitus es infrecuente y a menudo Es una enfermedad rara y existen tan solo casos aislados, incluso en las grandes series de acromegalia. • TAC de la silla turca. Los tumores productores Cuadro clínico En el gigantismo, la hipersecreción de GH se produce cuando aún están abiertos los cartílagos de conjunción, con importante aceleración del crecimiento lineal; habitualmente la talla está por encima de 3 desviaciones estándar. Existe casi siempre un hipogonadismo asociado. La neuropatía periférica y la debilidad muscular suelen ser severas, y el tumor grande, lo que provoca alteraciones en el campo visual. Diagnóstico • Determinación de IGF-I: Es difícil de interpretar en los adolescentes. 176 se observa tolerancia a la glucosa alterada. de GH tienden a ser mayores en los niños y adolescentes que en los adultos, por lo que es posible detectar la afectación supraselar, tanto por medio de la TAC como de la RMN. Tratamiento • Consiste en la adenomectomía transesfenoidal, complementada con radioterapia o tratamiento farmacológico. • Mientras que los rasgos acromegálicos no pueden prevenirse, el gigantismo excesivo se evita administrando esteroides gonadales para acelerar la fusión epifisaria. Las niñas se tratan con estradiol y los varones con testosterona. 24 DIABETES INSÍPIDA Concepto La diabetes insípida (DI) es una enfermedad producida por la incapacidad para concentrar la orina, que se caracteriza clínicamente por una poliuria de baja densidad y una polidipsia compensadora. Este estado clínico puede ser secundario al déficit de secreción de ADH (diabetes insípida central o neurogénica) o bien a una insensibilidad del túbulo renal a las acciones fisiológicas de la ADH (diabetes insípida nefrogénica). DIABETES INSÍPIDA CENTRAL O NEUROGÉNICA Frecuencia Es una enfermedad poco frecuente, que tiene una incidencia estimada de uno por cada 25 000 individuos. No existe predilección por el sexo ni por la edad. Aparece como consecuencia del déficit de la secreción de ADH o bien por un defecto a nivel de los osmorreceptores hipotalámicos. Etiología En el 30 a 45 % de los casos, la DI central es idiopática; en el 30 % de estos pacientes se han detectado anticuerpos circulantes frente a las neuronas magnocelulares hipotalámicas, lo que indica un probable origen autoinmune. El 25 % son secundarios a tumores cerebrales hipofisarios; el 20 %, a cirugía hipofisaria o hipotalámica y el 16 %, a traumatismos craneoencefálicos. Existe una forma rara de DI central familiar de carácter autosómico dominante, que aparece en la infancia y se debe a un proceso degenerativo que afecta a las neuronas magnocelulares hipotalámicas. Se ha descrito la presencia de DI central en el 30 % de los casos con síndrome de Wolfram (DIDMOAD), síndrome autosómico recesivo caracterizado por la presencia de diabetes insípida, diabetes mellitus, atrofia del nervio óptico, sordera nerviosa y malformaciones renales. Principales causas de DI central o neurogénica 1. Idiopática familiar. • Autosómica dominante. • Autosómica recesiva (síndrome de DIDMOAD). 2. Traumática. • Accidental. • Quirúrgica. 3. Tumoral. a. Primaria. • Coristoma. • Hamartoma. • Glioma. • Craneofaringioma. • Gangliocitoma. • Macroadenoma hipofisario. • Meningioma. b. Secundaria. • Linfoma. • Infiltrado leucémico. • Pulmón, mama, colon. • Nasofaringe (invasivo). 4. Enfermedades granulomatosas. • Sarcoidosis. • Histiocitosis. • Granulomatosis de Wegener. • Xantoma diseminado. 5. Infecciosas. • TB. • Sífilis. 177 • Meningoencefalitis. 6. Vasculares. • Hemorragias (intraventricular, subaracnoidea). • Aneurisma (polígono de Willis). • Apoplejía hipofisaria. • Bypass aortocoronario. 7. Otras. • Encefalopatía hipoxémica. • Malformaciones congénitas. DIABETES INSÍPIDA NEFROGÉNICA Etiología Puede ser adquirida o congénita. La primera es mucho más frecuente que la segunda, sin embargo, muy rara vez es severa (diabetes insípida parcial), y se asocia típicamente a un síndrome poliúrico moderado (3 a 4 litros al día). Entre las causas más comunes se destacan la hipercalcemia, hipocaliemia, enfermedades tubulointersticiales renales y algunos fármacos (litio, anfotericín B, gentamicina, furosemida). La congénita se trasmite de forma recesiva, ligada al cromosoma X. Se manifiesta por la aparición poco después del nacimiento de una poliuria, polidipsia e hipostenuria pronuciadas, que suele cursar con una deshidratación hipertónica y el consiguiente daño cerebral. Principales causas de DI nefrogénica 1. Familiar. • Recesiva ligada al cromosoma X. 2. Adquirida. a. Fármacos. • Litio. • Colchicina. • Anfotericín B. • Gentamicina. • Furosemida. • Gliburide. b. Trastornos hidroelectrolíticos. • Hipocaliemia. • Hipercalcemia. c. Enfermedad renal. • Enfermedad poliquística renal. 178 • Uropatía obstructiva. • Pielonefritis crónica. • Amiloidosis. • Sarcoidosis. • Insuficiencia renal crónica. • Anemia de células falciformes. • Nefropatía por analgésicos. A continuación se describen aspectos de la diabetes ínsipida en general. Cuadro clínico Las lesiones neurohipofisarias no producen obligatoriamente una DI. Para que esto ocurra, es necesario que la lesión sea tan alta como para afectar el tracto supraóptico hipofisario, y por consiguiente, desarrollar una degeneración neuronal bilateral de los núcleos supraópticos y paraventriculares del hipotálamo; además, para que se desarrolle el cuadro clínico es preciso la destrucción al menos del 80 % de las neuronas magnocelulares hipotalámicas con capacidad secretora de la hormona. Los síntomas cardinales de la DI son la poliuria persistente y la polidipsia. Las manifestaciones clínicas son tan espectaculares que no es extraño que los pacientes recuerden el día exacto, incluso la hora, en que comenzaron la poliuria y la polidipsia. El grado de poliuria varía considerablemente en relación con la intensidad de la afección. Así, en la DI parcial el volumen de diuresis oscila entre los 2 y 6 litros/día, mientras que en los casos graves alcanza un máximo de 18 litros por día, lo que obliga a efectuar la micción cada 30 o 60 min. Por ello, la nicturia está casi siempre presente. La densidad de la orina es por lo general de 1 001 a 1 005. El buen funcionamiento del centro de la red asegura un adecuado aporte de líquidos y evita la deshidratación. Sin embargo, en aquellos casos en los que el paciente está incapacitado para beber, como ocurre durante los períodos de inconsciencia secundaria a traumatismos craneoencefálicos, anestesia general u otros procesos comatosos, se desarrolla una deshidratación intensa que provoca debilidad, fiebre, trastornos psíquicos, postración y posteriormente, muerte. La DI secundaria a cirugía hipofisaria o hipotalámica evoluciona de forma transitoria, permanente o trifásica. En ocasiones predominan los síntomas re- lacionados con el proceso primario que desencadenó la DI, tales como trastornos visuales, cefalea y otros síntomas atribuibles a una disfunción hipotalámo-hipofisaria. Diagnóstico Los datos clínicos son suficientes en la mayoría de los casos para hacer el diagnóstico de un síndrome poliúrico-polidípsico. Si existen dudas, se indica medir la diuresis y la ingestión de líquidos durante 2 o 3 días; se considera poliuria una diuresis diaria de 3 litros o más. La orina recogida en estos días también se utiliza para medir la osmolaridad y la densidad, que permitirán diferenciar las poliurias de alta densidad por sobrecarga de solutos (ósmóticas), de las de baja densidad. 1. Hay sospecha clínica cuando se encuentra: • Diuresis superior a 3 o 4 litros diarios. • Densidad urinaria inferior a 1 010. • Osmolaridad urinaria baja (inferior a 300 mosmol/kg). • Osmolaridad plasmática elevada (superior a 299 mosmol/kg). 2. Hay confirmación diagnóstica: Cuando se determinan los niveles plasmáticos de ADH (técnica muy laboriosa y que no se realiza de forma rutinaria). 3. Prueba de supresión de líquidos o prueba de la sed. Por su sencillez y fiabilidad, sigue siendo esencial en el diagnóstico de la DI. Interpretación. El sujeto normal tolera bien la prueba, su diuresis es considerablemente menor y aumenta la densidad urinaria. No hay variación importante del peso (reducción menor del 5 %), ni del hematócrito, ni del ionograma. En la DI no disminuye la diuresis, ni aumenta la densidad, pero el peso sí disminuye en más del 5 % y aumentan el hematócrito y la concentración de electrólitos. En ocasiones aparecen signos de deshidratación y la prueba, en general, es muy mal tolerada. En algunas instituciones esta prueba se realiza midiendo la osmolaridad plasmática y urinaria. Resultados a. Respuesta normal. La osmolaridad urinaria al final de la prueba supera los 800 mosmol/L, mientras que la osmolaridad plasmática no sobrepasa los 295 mosmol/L. b. Formas completas de DI central. • La osmolaridad urinaria no sobrepasa la plasmática. • La osmolaridad plasmática, al final de la prueba, no es mayor de 300 mosmol/L. c. Formas parciales de DI central y DI nefrogénica. • La osmolaridad plasmática es superior a 295 mosmol/L • La orina se concentra algo más que en las formas completas (entre 300 y 700 mosmol/L). 4. Determinación plasmática de ADH bajo estímulo osmótico. Establece el diagnóstico de la enfermedad pero no está disponible en todos los centros. 5. Estudio radiológico de las vías urinarias. Es útil en los pacientes que tienen algún tiempo de evolución y en aquéllos con grandes poliurias, ya que puede desarrollarse una dilatación progresiva de las vías urinarias con todas sus consecuencias adversas. 6. Indicar PTG y estudio de los lípidos. La DI se asocia con cierta frecuencia a diabetes mellitus e hiperlipoproteinemia. 7. Una vez hecho el diagnóstico funcional de DI, es necesario hacer el diagnóstico causal, si es posible. Tratamiento Tratamiento causal Como es lógico, será específico de cada caso y dependerá de la causa de la afección: extirpación de un tumor, tratamiento de una infección, etc., seguido, si es necesario, del tratamiento sustitutivo. Tratamiento sintomático 1. Si la diuresis es superior a 4 L/día: Tratamiento de elección: • Desmopresina (desamino-8-D-arginina [vasopresina DDAVP]), análogo sintético de la vasopresina. Gran efectividad y prolongado efecto antidiurético (de 12 a 24 h). Dosis: 10 a 20 mcg (0,1 a 0,2 ml) 1 o 2 veces por día, por vía intranasal, aunque es permisible alcanzar 40 mcg. Es conveniente tantear la dosis y vigilar evolutivamente la diuresis diaria y la natremia. • El tanato de pitresina y la solución acuosa de pitresina de origen animal se han sustituido por la DDAVP debido a su menor antigenicidad, acción más prolongada y menor efecto presor. 179 • Vasopresina acuosa. Dosis: 5 a 10 U IM cada 6 h. Está indicada en circunstancias como inconsciencia o período posoperatorio neuroquirúrgico inmediato. En estas situaciones también se emplea una forma parenteral de DDAVP, en dosis de 1 o 2 mcg cada 12 o 24 h por vía SC o IM. Está indicado repetir la dosis si persiste la poliuria (> 2 ml/ kg/h). 2. En las formas parciales de DI pueden utilizarse fármacos que aumentan la secreción y acción de la ADH. • Clorpropamida. Dosis: 250 a 500 mg/día. Actúa por un mecanismo de acción doble; por un lado potencia el efecto de la ADH endógena a nivel del túbulo renal y por otro, estimula su secreción hipotalámica. La clorpropamida es más potente que el clofibrato, aunque tiene el inconveniente de que origina hipoglicemia. • Clofibrato. Dosis: 1 a 3 g/día. Este medicamento estimula la secreción hipotalámica de ADH. 180 La utilización de estos fármacos ha disminuido en la actualidad, ya que se prefiere el uso de DDAVP por considerarlo el tratamiento de elección. Tratamiento de la diabetes insípida nefrogénica 1. Indometacina. Dosis: 100 mg/día. Fármaco antinflamatorio no esteroideo, capaz de potenciar el efecto de la ADH a nivel renal a través de la síntesis intrarrenal de prostaglandinas. 2. Diuréticos como clorotiacida, hidroclorotiacida y clortalidona, disminuyen la poliuria en pacientes con DI nefrogénica y neurogénica. Estas drogas provocan depleción de sodio, reducen el filtrado glomerular y aumentan la reabsorción en el túbulo proximal disminuyendo así la cantidad de sodio que llega a la rama ascendente del asa de Henle y, por tanto, la capacidad de dilución de la orina. Para que se mantenga el efecto terapéutico es necesario indicar una dieta pobre en sodio. 25 BOCIO EUTIROIDEO Concepto Constituye la afección tiroidea más frecuente y se entiende como tal a todo aumento de volumen del tiroides, liso o nodular, que no origine disfunción tiroidea. Su incidencia es mayor en la mujer y su importancia e interés radican en aspectos relacionados con su etiología, sus implicaciones sociales (endémico o esporádico) y sus posibilidades terapéuticas. Patogenia Para entender por qué se produce el bocio eutiroideo, y como paso previo al estudio de las afecciones del tiroides, es necesario tener presente el mecanismo fisiológico de control de la función tiroidea y la relación existente entre yodo y actividad tiroidea. Hormonosíntesis tiroidea Las hormonas tiroideas se forman según el esquema siguiente: 1. El yoduro inorgánico es captado por la glándula en virtud de un mecanismo conocido como bomba de yoduro (captación). 2. Con posterioridad este ion es oxidado por acción de una peroxidasa; estos cambios ocurren en el interior de la célula folicular, en el ámbito de la interfase coloide; el yoduro se une con el aminoácido tirosina de la molécula de tiroglobulina y forma la monoyodo y la diyodotirosina; ambos procesos son consecutivos, prácticamente simultáneos, y se les llama organificación. 3. A continuación se forman las hormonas tiroideas activas, es decir, triyodotironina (T3) por la unión de una monoyodo con una diyodotirosina, y tetrayodotironina (T4) por la unión de dos moléculas de diyodotirosina, mecanismo conocido como acoplamiento. 4. El coloide es fagocitado y en el interior de la célula folicular, mediante un mecanismo de proteólisis, se separan las hormonas activas (T3 y T4) del resto de la molécula de tiroglobulina y son secretadas a la circulación. 5. Una vez en el plasma la T3 y T4 viajan en dos fracciones, la más pequeña en forma libre, mientras que la otra constituye una reserva pues va unida a proteínas, fundamentalmente globulina (conocida como transportadora de hormonas tiroideas o TBG), prealbúmina, albúmina y en ocasiones por los glóbulos rojos. 6. Se sabe que la T3 es la verdaderamente activa de las hormonas tiroideas; se forma a partir de la T4, sobre todo en la periferia (hígado, riñón, tejido adiposo), en virtud de una enzima, la desyodinasa, mediante un mecanismo conocido como desyodación, proceso que facilita la reutilización del yoduro extraído de la T4. 7. El hígado capta las hormonas en exceso, las degrada y las elimina a través de las heces; a este nivel se libera cierta cantidad de yodo que puede ser reutilizado por el organismo. 8. Los niveles plasmáticos de T4 y T3 son regulados por un mecanismo de retroalimentación, de manera que la disminución de ellas origina un incremento en los niveles de TRH de origen hipotalámico, que actúa promoviendo la liberación de TSH por la adenohipófisis, cuya función es estimular todos los pasos de la hormosíntesis tiroidea y favorecer la liberación de hormonas activas, con lo cual se produce la inhibición del mecanismo. Además de este control, los niveles de TSH tienen un ritmo circadiano caracterizado por mayores niveles a las 8:00 h y menores alrededor de la media noche. Autorregulación tiroidea Este mecanismo tiene como función mantener estable el contenido (pool intratiroideo) de yodo en el 181 interior de la glándula con independencia de las variaciones en el aporte de este ion: cuando disminuye el yodo todos los pasos de la hormonosíntesis tiroidea aumentan (mecanismo reversible), en especial, la captación; pero cuando existe saturación intratiroidea, estos mecanismos disminuyen su eficiencia en virtud de una inhibición de la organificación, fenómeno que puede ser vencido por la TSH. Clasificación del bocio eutiroideo Según su causa, el bocio eutiroideo se clasifica de la manera siguiente: 1. Causas ambientales. • Déficit o exceso ambiental de yodo (bocio endémico). • Medicamentos: yoduro inorgánico, yoduro orgánico, litio, tiocianatos, sulfonamidas, sulfonilurea, antitiroideos de síntesis, resorcinol, cobalto, aminoglutetimida, fluoruros. • Calcio, magnesio (aguas duras). • Alimentos: yuca, soya, habas (sustancias bociogénicas). 2. Causas inmunológicas. • Tiroiditis autoinmunes. • Anticuerpos estimulantes del crecimiento tiroideo. 3. Causas genéticas. • Dishormonogénesis tiroidea. • Síndrome de resistencia periférica a las hormonas tiroideas. 4. Causas infecciosas (virales). • Tiroiditis subaguda. En general, casi todas las afecciones que producen bocio eutiroideo originan también hipotiroidismo. BOCIO ENDÉMICO Por su importancia social y epidemiológica se analizará brevemente el bocio endémico, el tipo de bocio más común en el mundo, aunque hoy en día este término tiende a ser sustituido por el de enfermedad por déficit de yodo, que además incluye la presencia del daño cerebral permanente, retraso mental en niños, fallo reproductivo y disminución de la su- 182 pervivencia fetal; desde el punto de vista socioeconómico la población de las zonas con déficit de yodo, al ser mentalmente más lenta y menos vigorosa, debe ser menos productiva, tener menor motivación social, y por otra parte, como el déficit afecta también la reproducción animal, estas zonas tienen menor posibilidad para la alimentación. En ellas se reporta un incremento en la frecuencia de carcinoma papilar del tiroides. La distribución irregular del yodo en la superficie terrestre está en relación con la erosión de los suelos por las aguas, pues el nuevo suelo que emerge como resultado de esta acción es pobre en el metaloide. El ingreso normal diario de yodo debe ser de 200 mg en 24 horas. Desde el punto de vista fisiológico el yodo es captado en magnitud similar por el tiroides y por el riñón, de manera que su excreción urinaria o yoduria es la mejor expresión de la disponibilidad del ion por el organismo humano. Diagnóstico Según la OMS, el diagnóstico de bocio se puede realizar clínicamente, para lo cual se aconseja emplear la clasificación siguiente: 1. No bocio o bocio grado 0. Ausencia de palpación del tiroides. 2. Bocio grado 0b. El tiroides es palpable, pero sus lóbulos no son mayores que la última falange del dedo mayor o pulgar del examinado. 3. Bocio grado I. El tiroides es visible con el cuello extendido o es palpable, con lóbulos que cuadriplican el lecho ungueal del examinado. 4. Bocio grado II. Bocio visible con el cuello en posición normal o con nódulos, aunque su tamaño sea menor que el anterior. 5. Bocio grado III. Tiroides visible con el cuello en posición normal o a distancia del examinado. Otro método más sensible para el diagnóstico del bocio es el ultrasonido. En las áreas sin déficit de yodo se consideran como volúmenes normales valores de 8,7 por 3,9 mm para las mujeres y de 12,7 por 4,4 mm para el hombre. Para considerar una zona como endémica se necesita que más del 10 % de la población total o más del 20 % de aquellas personas entre 0 y 20 años, tengan bocio grado I o más. En dicha zona el hecho clínico de mayor relevancia lo constituye el aumento de volumen del tiroides, pues lo habitual es que la mayor cantidad de individuos tenga una función tiroidea normal. En estas áreas se puede encontrar cretinismo endémico (bocio, baja talla, retardo mental), y cretinismo neurológico (retardo mental, parálisis espástica, sordera, estrabismo). La intensidad de la endemia se define por la frecuencia del bocio y sobre todo por el nivel de excreción del I127, de manera que ante yodurias mayores de 90 µg en orina de 24 h se considera que existe un aporte adecuado de yodo, valores entre 25 y 50 µg / 24 h sugieren un déficit moderado y yodurias menores de 25 µg /24 h expresan un déficit intenso de yodo ambiental. Exámenes complementarios Como expresión de una mayor avidez de yodo se encuentra: • Captación de I131 aumentada (normal de 15 a 45 %). • Niveles plasmáticos de T4t (total) y T3t (total) normales (T4, 52 a 145 nmol/L o 4 a 10 µg/dl; T3, 1 a 3 nmol/L o 70 a 190 ng/dl), excepto que exista hipotiroidismo, en cuyo caso estarán bajas. • Relación T4t y T3t aumentada. • Excreción urinaria de yodo disminuida. • Niveles plasmáticos de TSH normales. Tratamiento Tratamiento preventivo Este es el tratamiento ideal, lo que significa un aporte adecuado de yodo en la dieta y eliminar el uso de bociógenos y la malnutrición. ESQUEMA DIAGNÓSTICO ANTE UN BOCIO Bocio (sospecha de disfunción) Indicar T4t Elevada Hipertiroidismo (Buscar causa) TSI* Captación de I131 Baja Hipotiroidismo Indicar TSH Elevada Hipotiroidismo primario Baja Hipotiroidismo secundario Normal Eutiroidismo (Buscar causa) Anticuerpos antitiroideos y I127 en orina Normal Eutiroidismo (Buscar causa) TSI: Inmunoglobulinas estimuladoras del tiroides. 183 Tratamiento curativo Se debe utilizar sal yodada, o consumir agua o pan yodado, lo que dependerá de las características de la población. También es posible emplear aceite yodado por vía intramuscular. Con este tratamiento se logra disminuir de tamaño el bocio pero no se modifican los cambios neurológicos ni el daño cerebral. Como efecto adverso existe el Jod-Basedow o hipertiroidismo yódico. El tratamiento quirúrgico, la tiroidectomía subtotal o total está indicada cuando existen síntomas obstructivos por el tamaño del tiroides o por la posibilidad de una neoplasia maligna del tiroides. BOCIO ESPORÁDICO Concepto Es todo aumento de volumen difuso o nodular del tiroides, cuya frecuencia en una zona es menor que la establecida para el diagnóstico de bocio endémico. Cuadro clínico Hay un bocio de tamaño variable, nodular o no, de consistencia por lo común elástica, de crecimiento habitualmente lento, que no se acompaña de sínto- 184 mas de disfunción, aunque en ocasiones existe sensación de opresión cervical, a veces al levantar los brazos sobre la cabeza, disfagia y disfonía Exámenes complementarios Pruebas de función tiroidea: Los niveles plasmáticos de T4t y T3t, así como de TSH, son normales. Pruebas para precisar la causa. Determinar los niveles de yoduria, de anticuerpos antitiroideos, de calcitonina, de antígeno carcinoembrionario, entre otros. Tratamiento El tratamiento preventivo consiste en el uso adecuado de yodo y de drogas bociógenas. El tratamiento curativo tiene dos opciones: la primera consiste en administrar hormonas tiroideas en dosis supresiva (2 a 2,5 µg/kg de peso ideal/día), lo que se aconseja ante la presencia de bocio pequeño, de reciente diagnóstico, en pacientes adolescentes y jóvenes de ambos sexos. Durante la gestación y en el paciente anciano se emplearán las hormonas tiroideas en dosis sustitutiva (1,7 a 1,9 µg/kg de peso ideal/día). La otra opción es el tratamiento quirúrgico, la tiroidectomía subtotal o total, que está indicada en las mismas situaciones que en el bocio endémico. 26 HIPERTIROIDISMO Concepto El término tirotoxicosis se aplica al cuadro clínico que resulta de un exceso en los niveles plasmáticos de hormonas tiroideas, y se reserva el epónimo hipertiroidismo para el origen tiroideo de éstas. Etiopatogenia La etiopatogenia de la enfermedad a partir del mecanismo de regulación hipotálamo-hipófiso-tiroideo se esquematiza en la clasificación siguiente: Clasificación etiopatogénica I. Tirotoxicosis con hipertiroidismo. 1. Hipertiroidismos dependientes de TSH y sustancias similares. • Adenoma hipofisario productor de TSH. • Mola hidatiforme. • Coriocarcinoma. 2. Hipertiroidismos independientes de TSH. • Por destrucción tiroidea: tiroiditis silente, tiroiditis subaguda, y posadministración de I131. • De causa autoinmune: bocio tóxico difuso, tiroiditis crónica (Hashitoxicosis). • Causa no bien precisada: adenoma tóxico, variante única o multinodular, Jod-Basedow. II. Tirotoxicosis sin hipertirodismo. 1. Tirotoxicosis facticia. 2. Struma ovárico. 3. Metástasis de carcinoma tiroideo. BOCIO TÓXICO DIFUSO En nuestro medio y a cualquier edad, la causa más frecuente de hipertiroidismo es el bocio tóxico di- fuso (BTD) o enfermedad de Graves-Basedow, la que junto con el hipotiroidismo primario y la tiroiditis crónica forman parte de la llamada enfermedad autoinmune del tiroides. El BTD se considera una afección autoinmune órgano específica, donde el aumento de los niveles plasmáticos de T4t y de T3t resulta de la acción de las TSI, inmunoglobulinas estimulantes del receptor tiroideo para la TSH, las que se forman por la interacción entre los linfocitos B y el antígeno tiroideo, que en este caso es el receptor de TSH. Es cuatro veces más frecuente en la mujer que en el hombre. Cuadro clínico Como en toda disfunción tiroidea, las manifestaciones clínicas son universales, es decir, que afectan a todo el organismo y se caracterizan en el caso de BTD por: nerviosismo, polifagia, pérdida de peso, intranquilidad, incapacidad para la concentración, palpitaciones, cambios en el hábito intestinal, intolerancia al calor, sudoración, depresión, trastornos menstruales, disfunción sexual eréctil, debilidad muscular, fotofobia y sensación de arenilla ocular. Con cierta frecuencia, previo al inicio de los síntomas, existe un stress psíquico (familiar, laboral) o físico (enfermedad personal). Entre los familiares de primera línea no es raro encontrar antecedentes de tiroidopatías y otras afecciones de origen autoinmune. En el examen físico las mucosas pueden estar hipocoloreadas. La piel es fina, húmeda y caliente, a veces con zonas de hiperpigmentación o vitiligo; es posible la caída del cabello, del vello axilar y pubiano y onicólisis. En algunos pacientes aparece un edema pretibial duro, firme, de difícil godet, acompañado de hiperpigmentación y de piel con aspecto de cáscara de naranja conocido como mixedema pretibial (Fig 26.1). 185 tría cuando existe una diferencia mayor de 2 mm entre ambos ojos o una lectura mayor de 18 mm) (Fig 26.2 a y b). Fig. 26.2 a. Paciente con gran exoftalmos, retracción palpebral y poca reacción periocular. Fig. 26.1. Mixedema pretibial en un paciente con hipertiroidismo. Nótese el aumento de volumen en el tercio inferior de ambas piernas y también el aumento de la pigmentación. En el aparato cardiovascular hay taquicardia, fibrilación auricular, hipertensión arterial sistólica, soplos cardíacos y en ocasiones insuficiencia cardíaca de gasto aumentado. En el aparato digestivo se puede encontrar hepatomegalia. En el sistema hemolinfopoyético hay a veces adenomegalias generalizadas y esplenomegalia, sobre todo en pacientes jóvenes y adolescentes. En el sistema nervioso se encuentran hiperreflexia, hipercinesia, temblor fibrilar de las manos y párpados y atrofia de la musculatura proximal de las extremidades. Como síntomas psicológicos están la disminución de la concentración y la atención, así como depresión y ansiedad. Las alteraciones oculares consisten en mirada brillante, ausencia de parpadeo, signo de von Graefe (al desviar la mirada hacia abajo, el párpado superior no sigue al movimiento del globo ocular y queda al descubierto la esclerótica), enrojecimiento conjuntival, edema periorbitario, paresia o parálisis de los músculos extrínsecos del ojo, acompañadas o no de exoftalmos (definido mediante exoftalmome- 186 Fig. 26.2 b. Exoftalmos con predominio izquierdo, paresia del recto externo izquierdo y retracción principalmente del párpado inferior. El tiroides está aumentado de tamaño y sus características suelen orientar hacia la causa, de manera que si es difuso (Fig. 26.3), liso o multinodular, indoloro, de consistencia elástica y acompañado de soplo y thrill , el diagnóstico apunta hacia GravesBasedow, o tiroiditis silente, así como hacia afecciones que producen TSH o sustancias similares, como la gonadotropina coriónica. La presencia de un nódulo único sugiere una enfermedad de Plummer (Fig. 26.4); mientras que si existe dolor, se debe pensar en una tiroiditis subaguda. La ausencia de bocio sugiere que la producción de hormonas proviene de otras fuentes (ovario, testículo, administración exógena). pación, taquicardia, fibrilación auricular e insuficiencia cardíaca de difícil control. La gestación constituye otra situación fisiológica en que clínicamente resulta difícil establecer el diagnóstico de hipertiroidismo, por lo que se deberá sospechar ante antecedentes de disfunción tiroidea, pérdida de peso, palpitaciones, astenia, hiperemesis gravídica o intolerancia al calor acompañados o no de bocio. TIROIDITIS SILENTE (HASHITOXICOSIS) Fig. 26.3. Aumento de volumen difuso del tiroides. En esta afección existe, en muchos pacientes, el antecedente de bocio con eutiroidismo y a veces con hipotiroidismo, así como tiroidopatías familiares. La enfermedad es autolimitada (dura más o menos 2 meses) y se caracteriza porque los síntomas de hipertiroidismo son ligeros, acompañados de aumento de volumen del tiroides, de consistencia firme, bien delimitado, superficie lisa o irregular, no doloroso, con soplo y a veces thrill. En el 50 % de los casos existen anticuerpos antitiroglobulina y antimicrosomales, así como pobre captación de I131. OTRAS FORMAS DE HIPERTIROIDISMO Tiroiditis posparto Fig. 26.4. Aumento de volumen circunscrito del lóbulo izquierdo (nódulo) del tiroides. Si el paciente tiene más de 60 años, los síntomas cardinales son depresión, apatía, anorexia, consti- Es una tiroiditis silente que se desarrolla entre 3 y 12 meses después del parto y ocurre en pacientes con una afección tiroidea previa, que habitualmente mejora durante el embarazo en virtud de la inhibición inmunológica propia de la etapa. La enfermedad atraviesa por tres momentos: uno inicial de destrucción glandular, que origina tirotoxicosis; otro de recuperación expresado como hipotiroidismo y una etapa posterior de curación, para la cual no se requiere tratamiento por no existir disfunción tiroidea. El diagnóstico se puede establecer en cualquier momento, pero por lo general se hace durante la fase de hipotiroidismo. Existe una fuerte asociación entre esta afección y los antígenos de histocompatibilidad HLA Dr3 y HLA Dr5. 187 Tormenta tiroidea Es la complicación más temida y por suerte casi erradicada de la hiperfunción tiroidea, que de no recibir tratamiento oportuno tiene un desenlace fatal; se considera como una hiperrespuesta generalizada a las hormonas tiroideas, aunque no se conoce el nivel que deben alcanzar dichas hormonas en el plasma para que ocurra este cuadro. Se caracteriza por un comienzo brusco con nerviosismo extremo, hiperpirexia, sudoración profusa, náuseas, vómitos, temblor generalizado, disnea, deshidratación, hipotensión arterial y a veces edema pulmonar. Habitualmente es desencadenada por un stress físico, psíquico, quirúrgico, parto o posadministración de I131. Orbitopatía de Graves Se entiende como tal al exoftalmo o protrusión uni o bilateral del globo ocular que acompaña a pacientes con BTD, aunque también se puede presentar en pacientes eutiroideos y aun con hipotiroidismo. Es considerada como una entidad independiente, también de origen autoinmune, donde el órgano diana es el tejido retrorbitario (se cree que existen moléculas comunes entre el tiroides y este tejido, que permiten un fenómeno de entrecruzamiento). La reacción antígeno-anticuerpo origina infiltración de los músculos extraoculares por una matriz de glucosamicoglicanos, que son secretados por fibroblastos bajo la influencia de citocinas, tales como el gamma interferón producido por linfocitos locales; esta acumulación hace fallar la actividad muscular al producir fibrosis, al igual que origina hiperplasia del tejido adiposo retrorbitario. Acropaquia tiroidea Se le llama así a la unión del mixedema pretibial, oftalmopatía de Graves y uñas en vidrio de reloj. Diagnóstico de la tirotoxicosis Diagnóstico positivo Se hará, ante la sospecha clínica, un IT (índice de tirotoxicosis) >19 (cuadro 26.1) y se confirmará al encontrar niveles elevados de tiroxina, determinada como hormona libre o como índice de T4l (libre). Para buscar la causa, se indicará: 188 Captación de I131. Se encuentra elevada en: el BTD, el adenoma tóxico e hipertiroidismo de TSH o similares. Está disminuida en: las tiroiditis subaguda y silente, así como cuando la tiroxicosis depende de la administracción de yodo u hormonas tirodeas. Niveles plasmáticos de anticuerpos antitiroideos antitiroglobulina y antiperoxidasa (conocidos como antimicrosomales). Su presencia sugiere tiroiditis crónica; las TSI elevadas confirman la enfermedad de Graves-Basedow. Radiografía de cráneo. TAC de la región hipofisaria o la laparoscopia, según se piense en las tres causas del síndrome. Por último, para precisar la repercusión del hipertiroidismo, así como para buscar la presencia de otras enfermedades autoinmunes, se debe indicar hemograma, glicemia, ECG, calcemia, anticuepos antipared gástrica y antiadrenales, entre otros. Diagnóstico diferencial Se deberá hacer con: Pacientes con bocio eutiroideo y síndrome ansioso, donde la anorexia, la sudoración fría, la taquicardia que cede con la maniobra de Valsalva o con el sueño y la ausencia de soplo tiroideo, acompañados de niveles normales de T4t, permiten definir el diagnóstico. Pacientes con diabetes mellitus insulinodependientes de debut, en los que la hiperglicemia en ayunas establecerá la diferencia entre ambos. Feocromocitoma, donde las características de la hipertensión arterial, la ausencia de bocio y niveles normales de las catecolaminas en sangre y orina, definen el diagnóstico final. Tratamiento Tratamiento preventivo Evitar el uso de las sustancias yodadas en los pacientes con bocio eutiroideo, sobre todo en su variante nodular. Tratamiento curativo Con excepción de aquellos casos dependientes de TSH y sustancias similares y del adenoma tóxico, donde la extirpación de la fuente produce la cura del hipertiroidismo, el objetivo del tratamiento en el BTD es controlar la hiperfunción tiroidea y disminuir la cantidad de tejido tiroideo funcionante; para ello se dispone de: CUADRO 26.1 DIAGNÓSTICO DE LA TIROTOXICOSIS 1. Clínico: emplear el índice de tirotoxicosis (IT) Síntomas Presentes Astenia Disnea de esfuerzo Palpitaciones Prefiere frío Prefiere calor Sudoración Nerviosismo Apetito aumentado Apetito disminuido Aumentado de peso Pérdida de peso +2 +1 +2 +5 -5 +3 +2 +3 -3 -3 +3 Signos Presentes Bocio Soplo tiroideo Hiperquinesia Temblor Manos calientes Manos húmedas Pulso > 90/min Pulso < 80/min F. auricular Signo von Graefe Retracción palpebral Exoftalmos +3 +2 +4 +1 +2 +1 +3 0 +4 +1 +2 +2 Ausentes -3 -2 -2 0 -2 -1 0 -3 0 0 0 0 < 10 eutiroidismo; e/ 11 y 19 dudoso; >19 hipertiroidismo 2. Químico: T4l, > 11 µg/dl (> 145 nmol/L); T3l, > 190 ng/dl (> 3nmol/L) o índice de T4l > 12. 3. Etiológico: • Determinar TSH basal. • Realizar estudios imagenológicos de la región hipofisiaria. • Determinar anticuerpos antitiroideos (anti Tg, MC y TSI). • Determinar I127 en orina. • Captación tiroidea de I131, > 45 % a las 24 h. • PBI, > 7 µg/dl (> 546 nmol/L). 1. Medidas transitorias o medicamentosas 2. Medidas definitivas, como el I131 y la cirugía Medidas transitorias Antitiroideos de síntesis (ATS). Son los fármacos fundamentales en el manejo terapéutico del hipertiroidismo y pueden ser empleados como único tratamiento en el embarazo, en niños, adultos jóvenes con bocios pequeños y en las recidivas, previo a la cirugía o a la administración de I131. El propiltiouracilo o el metiltiouracilo se usan en dosis única o fraccionada, de 300 a 450 mg/día, y el metimazol, 30 a 45 mg/día, que se mantienen hasta lograr el eutiroidismo, aproximadamente entre 6 u 8 semanas. A continuación, el manejo dependerá de si se emplean como único tratamiento, como coadyuvante al I131 o previo a la cirugía. a) Único tratamiento. En este caso se disminuyen 50 mg (5 mg si es metimazol) mensuales hasta llegar a la dosis que mantenga el eutiroidismo, como promedio 100 a 150 mg/día, la que se mantendrá durante 2 años; luego se suspende y se observa la evolución. Si reaparece el cuadro de hiperfunción tiroidea cuando se esté disminuyendo la dosis o antes de 6 meses después de terminado el ciclo con ATS, se deberá pasar a cualquiera de los tratamientos definitivos. b) Como coadyuvante de I131. Se suspenderá una semana antes de administrar el radiofármaco y se reiniciará una semana después, en dosis decreciente (50 mg/mes) hasta suspenderla. Según la evolución clínica posterior y los niveles de T4t, se aplicará o no una nueva dosis del radioyodo. c) Previo a la cirugía. Una vez logrado el eutiroidismo se deberá asociar 7 o 10 días antes, Lugol, 1 gota (8 mg) 3 veces al día; aumentar 1 gota c/ día hasta 5 gotas 3 veces al día antes de la operación. Al iniciar el Lugol se podrán suspender los antitiroideos. 189 Betabloqueadores. Mejoran rápidamente la sintomatología del paciente y se emplean asociados a los ATS, antes y con posterioridad al uso de I131, y para lograr el eutiroidismo necesario para la cirugía tiroidea. El más empleado es el propranolol, en dosis promedio de 120 mg/día. En caso de ser el único medicamento previo a la cirugía, esta dosis se debe mantener hasta una semana después de la tiroidectomía. Si se asocia al I131 se puede administrar durante todo el período entre una y otra dosis. Carbonato de litio. El paciente mejora con rapidez y es muy útil cuando existe depresión asociada. Disminuye los niveles plasmáticos de tiroxina, pero entre 6 y 8 semanas se pierde la inhibición por lo que reaparecen los síntomas. Se emplea como coadyuvante en el tratamiento con I131. Se administra en dosis de 200 mg c/8 h, durante 6 semanas como máximo. Medidas definitivas Cirugía. Cada vez es menos empleada. La operación propuesta es la tirodectomía subtotal y estará indicada en casos de hipertiroidismo en niños, en pacientes con grandes bocios o bocios nodulares, ante el fracaso del tratamiento con ATS o cuando se sospeche malignidad. Como efectos indeseables se le señalan hipotiroidismo definitivo, sangramientos, sepsis de la herida, hipoparatiroidismo, parálisis recurrencial y recidiva, entre otros. I131. Se considera un método muy efectivo para el control de la enfermedad y es posible aplicarlo sin el control inicial del hipertiroidismo, si éste no es muy severo. Habitualmente se indica ante el fracaso del tratamiento con ATS y está contraindicado en niños y embarazadas. La dosis propuesta es de 6 000 rads (60 Gy) de inicio y si es necesario, dosis subsiguientes de 30 Gy con una frecuencia media de 9 meses. Hipertiroidismo y gestación El tratamiento ideal es la administración de ATS. Se utiliza el propiltiouracilo, 300 a 450 mg/día, hasta lograr el eutiroidismo; luego disminuir hasta dar la menor dosis posible; se puede asociar a betabloqueadores (para mejorar los síntomas rápidamente). Como efectos indeseables tenemos la no lactancia materna (sobre todo cuando se emplean dosis mayores de 100 mg/día), e hipotiroidismo con bocio en el feto. 190 En algunos pacientes de difícil control se podrá indicar la tiroidectomía subtotal durante el segundo trimestre. Hipertiroidismo del anciano El tratamiento de elección es el I131 (dosis entre 60 y 90 Gy), precedido del uso de ATS hasta lograr el eutiroidismo. Los ATS deben suspenderse la semana antes de recibir el radiofármaco y reiniciarlos una semana después. Con independencia del tipo, causa del hipertiroidismo y edad del paciente, se recomienda un ambiente sosegado, una dieta hipercalórica e hiperproteica rica en elementos del complejo B, y el uso de sedantes, como benzodiazepinas, o hipnóticos como el fenobarbital. Tormenta tiroidea El tratamiento de esta complicación tiene dos objetivos: controlar la severa tirotoxicosis y eliminar el factor desencadenante. A. Medidas generales para controlar la tirotoxicosis. El paciente debe ser ingresado en un servicio de terapia intensiva y tomar las siguientes medidas generales de apoyo: 1. Vigilancia médica y de enfermería constante. 2. Pasar una sonda de Levine. 3. Corregir la deshidratación y la hipernatremia con soluciones glucosadas. 4. Añadir a los sueros grandes cantidades de vitaminas del complejo B. 5. Llevar un control estricto del balance hidromineral. 6. Combatir la hiperpirexia, en los casos ligeros, con acetaminofén; en casos severos emplear paños fríos, hielo, ambiente frío, etc. 7. Administrar oxígeno. 8. Si hay insuficiencia cardíaca, se deben emplear digitálicos y diuréticos. Hay que tener cuidado con el empleo de propranolol en esta situación. 9. Sedantes: 200 mg de fenobarbital por vía IM, cada 6 u 8 h. 10. Antibióticos profilácticos, sin preferencia por alguno en particular. Medicamentos 1. Propiltiouracilo, 300 o 450 mg cada 4 h, triturados, a través de la sonda de Levine. 2. Solución de Lugol, 5 gotas cada 4 h, a través de la sonda, o yoduro de sodio o potasio, 1g en 24 h en una venoclisis. 3. Dexametasona, 2 mg por vía EV cada 8 h. 4. Propranolol, 40 a 80 mg cada 6 h (oral) o 2 mg cada 8 h por vía EV. B. Medidas para eliminar el factor desencadenante. Dependerán de cada caso en particular. Oftalmopatía En primer lugar, es necesario obtener y garantizar una función tiroidea normal; en casos de hiperti- roidismo se prefiere como tratamiento definitivo la tiroidectomía total. En segundo lugar estará proteger los ojos mediante el uso de lentes oscuros, la no exposición al sol ni a ambientes secos, usar lágrimas artificiales, así como cubrirlos con gasa al dormir. Como medidas específicas se aconsejan los inmunosupresores (Imurán, glucocorticoides), radioterapia externa o cirugía descompresiva de la orbita. Rehabilitación En general, estos pacientes quedan sin limitación física ni psíquica, excepto cuando existe oftalmopatía maligna, donde se proscriben trabajos con exposición al sol, polvo, ambiente seco, escasa iluminación y que requieran gran precisión. 191 27 HIPOTIROIDISMO EN EL ADULTO El hipotiroidismo constituye en nuestro medio la tercera causa de consulta por afecciones del tiroides, es más frecuente en el sexo femenino, se puede presentar a cualquier edad y constituye una de las causas evitables de retraso mental. Concepto El hipotiroidismo es el cuadro clínico que expresa la disminución en la producción o en la utilización periférica de las hormonas tiroideas. Se considera primario cuando el sitio afectado es el tiroides; secundario, cuando la lesión asienta en la hipófisis, es decir, que existe un déficit de tirotrofina; terciario, cuando falta la hormona liberadora de tirotrofina debido a daño en el hipotálamo; y periférico, cuando existe una resistencia de los tejidos diana a la acción de las hormonas tiroideas. Etiología 1. Primario. • Anomalías del desarrollo del tiroides: hiperplasia, aplasia, localizaciones anómalas. • Idiopático. • Defectos en la hormonosíntesis tiroidea (déficit de captación, organificación, proteólisis). • Déficit (bocio endémico) o exceso de yodo (bocio yódico). • Tiroiditis: autoinmunes, de Quervain. • Bociógenos. • Postiroidectomía o I131. • Yatrogénico: por drogas antitiroideas, carbonato de litio u otras sustancias antitiroideas. • Enfermedades infiltrativas del tiroides: sarcoidosis, linfomas. 2. Secundario. • Macrotumores hipofisarios. 192 • Lesiones vasculares: arteriris, aneurisma carotídeo. • Infecciones: TB, sífilis. • Agentes físicos: poscirugía, radioterapia, traumatismo de la región hipofisaria. 3. Terciario (constituyen una causa poco frecuente). • Craneofaringiomas, hamartomas, gliomas. 4. Periférico. • Resistencia generalizada a las hormonas tiroideas. • Resistencia periférica a las hormonas tiroideas. Cuadro clínico Las manifestaciones clínicas del hipotiroidismo primario dependen de: 1. La edad del paciente 2. La causa del hipotiroidismo 3. El tiempo de evolución 4. La intensidad del déficit hormonal. El cuadro clínico del hipotiroidismo primario idiopático, de manera general, tiene una instauración insidiosa y gradual, por lo tanto, deben tanscurrir muchos años para que se exprese en toda su magnitud. En algunos enfermos aparecen pocos síntomas y signos. El paciente aqueja decaimiento, aumento de peso, disminución del apetito, constipación, dificultad para hablar, pérdida de la iniciativa y de la memoria, somnolencia, letargia, depresión, ceguera nocturna, hipoacusia y calambres. Hay cambios en el patrón menstrual, en especial, sangramiento intermenstrual; existe disminución de la libido e infertilidad. Modificación del patrón del sueño (sueño diurno e insomnio nocturno). Las heridas cicatrizan lentamente. El crecimiento de las uña es lento y hay cambios en la calidad del pelo (pierde el ondulado y está seco), así como aumento de la sensibilidad al frío. En el examen físico se encuentra una facies abotagada, caída de la cola de las cejas, piel seca, pálida, descamativa y amarillenta. El cuadro clínico típico es fácil de reconocer, pues se caracteriza por infiltración del tejido celular subcutáneo, fundamentalmente de la cara, dorso de las manos y pies y región supraclavicular, que origina edema duro de difícil godet (mixedema), e impresión de obesidad. Hay caída del vello en los miembros inferiores. Cuando existe hipotiroidismo secundario, la piel está menos afectada y se acompaña de zonas de despigmentación, sobre todo en la aréola y el pezón; las mucosas están pálidas y la voz es ronca, grave y opaca. En la región anterior del cuello es posible encontrar aumento de volumen del tiroides, de tamaño y consistencia variables, superficie lisa o irregular y habitualmente no doloroso. Las características del bocio ayudan a precisar la causa del hipotiroidismo, pues será blando y de tamaño moderado (aproximadamente 60 g) en los pacientes con defectos en la hormonosíntesis tiroidea; en los pacientes con déficit o exceso de yodo, con tiroiditis autoinmune o no, el bocio estará entre 40 y 60 g, tendrá consistencia aumentada y la superficie puede ser irregular y muchas veces nodular. El examen del aparato cardiovascular muestra aumento de la silueta cardíaca y ruidos cardíacos apagados y bradicárdicos. El pulso es lento y lleno. Es posible hipertensión arterial. En el sistema nervioso hay bradipsiquia, bradilalia y reflejos osteotendinosos disminuidos. A veces hay hipoacusia, que cuando se acompaña de defecto en la organificación, origina el síndrome de Pendred. En ocasiones ocurre una hipertrofia muscular severa, lo que da origen al síndrome de KocherSemaligne-Debré o síndrome de Hoffman. El cuadro clínico en el anciano resulta difícil de reconocer, pues muchas de las características biológicas propias de esta época de la vida, como son aumento de la sensibilidad al frío, constipación, piel seca e insomnio, entre otras, sugieren hipotiroidismo, por lo que éste se deberá buscar activamente ante la presencia de hipercolesterolemia, depresión de difícil explicación y resistencia al tratamiento habitual para la hipertensión arterial. Es infrecuente que una paciente con hipotiroidismo logre un embarazo, sin embargo, ocurre en casos con antecedentes de bocio, presencia de anticuerpos antitiroideos circulantes, o antecedentes de haber recibido tratamiento por un hipertiroidismo. En estas enfermas es necesario el estudio de la función tiroidea, pues el embarazo podría favorecer la presencia de hipotiroidismo, tanto en la madre como en el feto. Las manifestaciones clínicas resultan difíciles de reconocer, pues algunas veces se confunden con síntomas propios de la gestación, a saber: decaimiento, anemia, constipación, irritabilidad y poco apetito, entre otros. El hipotiroidismo periférico es una enfermedad hereditaria que afecta por igual a ambos sexos y forma parte del espectro clínico de la resistencia periférica a las hormonas tiroideas; en su forma o variedad completa, se sospecha ante la presencia de retardo del crecimiento, dificultad para el aprendizaje, hiperactividad y taquicardia. La presencia de algunos síntomas de hipofunción tiroidea o hipotiroidismo subclínico, en pacientes con antecedentes de tiroidopatías, con bocio difuso o nodular, hiperlipoproteinemia y enfermedades autoinmunes como vitiligo y anemia perniciosa, obligará a excluir dicho hipotiroidismo mediante exámenes complementarios correspondientes. Exámenes complementarios Estarán encaminados a: 1. Confirmar el diagnóstico del hipotiroidismo Determinar los valores plasmáticos de T4t o de PBI (yodo unido a las proteínas, normal: 3 a 7 µg% ), que en estos casos estarán disminuidos, excepto en el hipotiroidismo subclínico (se encontrarán dentro de los límites normales) y en el periférico (pueden estar elevados). Además, es posible determinar la captación de T3 (CT3) como medida de la saturación de la proteína transportadora de tiroxina, que dará valores > 110. Con esta determinación se podrá obtener el índice de tiroxina libre, según la fórmula siguiente: . T4t 100 < 40, para valores normales de T4t entre 52 y 145 nmol/L, lo que confirCT3 maría el hipotiroidismo. 193 2. Realizar la localización anatómica de la lesión Se miden los niveles de TSH plasmática (de preferencia emplear un método ultrasensible). Los valores aumentados confirmarán la lesión tiroidea o primaria, mientras que los disminuidos sugieren que la lesión podría estar en la hipófisis o en el hipotálamo. Para establecer la diferencia se evaluará la respuesta de TSH a la TRH (200 µg en un bolo EV) y se determinarán los niveles de tirotrofina a los 0; 20; 30 y 60 min; si el incremento en esta última muestra es mayor de 2,5 veces el valor basal, la lesión será hipotalámica, y si no hay respuesta, el daño será hipofisario. 3. Precisar la causa del hipotiroidismo a. El origen autoinmune se determinará al precisar los niveles plasmáticos de anticuerpos antitiroideos antiperoxidasa (antiMC) o antitiroglobulina (antiTg). b. Medir la excreción urinaria de I127 permitirá decidir si existe o no déficit de yodo, pues en las zonas con déficit de éste los valores están disminuidos; lo contrario ocurrirá si existe exceso de ingestión de yodo. c. La gammagrafía tiroidea servirá para poner de manifiesto la presencia de alteraciones anatómicas del tiroides, como aplasia nodular y tiroides lingual, entre otros. d. La TAC y la RMN de la región hipotálamohipofisaria están indicadas en aquellos pacientes en que exista hipotiroidismo secundario; en estos casos también se deben realizar estudios neuroftalmológicos, como fondo de ojo, campo visual, pericampimetría y potenciales evocados visuales. e. El ultrasonido del tiroides servirá para la localización anatómica, así como para evaluar el patrón ecocéntrico de la glándula (una hipoecogenicidad difusa sugiere tiroiditis autoinmune) y la presencia de nódulos y sus características. 4. Evaluar la repercusión periférica del hipotiroidismo Se podría indicar: a. Niveles de colesterol total plasmático, que suelen dar valores elevados. b. Electrocardiograma con microvoltaje, prolongación del intervalo PR, y disminución en amplitud de la onda P y del complejo 194 QRS. c. Determinaciones enzimáticas: creatinina, quinasa, transaminasa oxalacética, lactodeshidrogenasa, las que estarán elevadas. d. Además, se puede encontrar hiperuricemia e hiponatremia. e. Hemograma, cuyo resultado es varibale y se encuentran: anemias normocítica normocrómica, microcítica hipocrómica e incluso, macrocítica. Y todos aquellos exámenes complementarios necesarios para establecer el criterio del cuadro clínico del paciente. Tratamiento Está dirigido a suprimir las manifestaciones clínicas y humorales del hipotiroidismo. Tratamiento preventivo Hay que evaluar la función tiroidea en todo recién nacido. Evitar el uso indebido de yodo y sustancias bociógenas, sobre todo en mujeres embarazadas; y administrar el yodo radiactivo en las dosis adecuadas y realizar la resección quirúrgica necesaria en los pacientes con hipertiroidismo. Tratamiento sintomático Consiste en la administración de hormonas tiroideas en dosis suficiente para mantener al paciente eutiroideo y sin efectos secundarios indeseables. Aunque de manera general el tratamiento de este síndrome es de por vida, existen situaciones en que los medicamentos pueden ser administrados por un tiempo, como sería en los pacientes con un hipotiroidismo originado por sustancias bociógenas, después de la administración de I131, de la cirugía del tiroides, luego de la fase de destrucción de la tiroiditis subaguda y de la tiroiditis posparto. Para iniciar la terapéutica se deberá tener en cuenta la edad del paciente, el tiempo de evolución e intensidad del hipotiroidismo, el momento fisiológico y las enfermedades asociadas. Paciente menor de 50 años, sin enfermedades asociadas. El objetivo del tratamiento es lograr el eutiroidismo, para lo cual se emplea levotiroxina sódica en dosis de 1,6 a 1,7 mg/kg de peso, ideal como dosis total, que podrá ser indicada desde el principio, pues el hipotiroidismo es un síndrome que se esta- blece lentamente y para su recuperación clínica se necesita de un tiempo que como promedio es de 9 meses. Otra pauta terapéutica sería iniciar con la mitad de la dosis calculada, realizar reevaluación clínica entre 6 y 8 semanas y entonces indicar el total de la dosis calculada. Esta pauta no excluye el esperar entre 6 y 9 meses o más para la erradicación completa de los síntomas clínicos, algunos de los cuales, como la piel seca o las modificaciones en los pelos y en las uñas, a veces no son reversibles. Para confirmar que se administra la dosis óptima de levotiroxina se aconseja emplear la determinación de los niveles plasmáticos de TSH, que deben estar entre los límites normales. En casos de hipotiroidismo secundario o terciario, se aconseja emplear el T4t, cuyos valores se corresponderán con el límite normal alto. Pacientes con más de 60 años y complicaciones cardiovasculares. En estos pacientes el objetivo del tratamiento será mejorar el estado metabólico, por ello se empezará con la dosis mínima de levotiroxina sódica (125µg aproximadamente), que se incrementará cada 6 u 8 semanas según el paciente tolere las manifestaciones cardiovasculares. En los ancianos, la dosis total de levotiroxina sódica necesaria para lograr el eutiroidismo es menor que en las edades anteriores. Pacientes con hipotiroidismo intenso o de largos años de evolución. Se aconseja añadir al tratamiento acetato de cortisona en dosis de 37,5 mg/día hasta tanto se alcance la dosis total de levotiroxina (para evitar una crisis adrenal por el cambio metabólico inducido por la administración de las hormonas tiroideas). La levotiroxina se iniciará con dosis bajas (25 µg/día), que se incrementarán cada 6 u 8 semanas según la tolerancia al medicamento. Hipotiroidismo y situaciones especiales a) Subclínico: Se define así un paciente con niveles plasmáticos normales de hormonas tiroideas y un ligero aumento de la tirotropina. En estos casos se debe instituir tratamiento con levotiroxina sódica en las dosis necesarias para normalizar los niveles de TSH en los enfermos jóvenes, niños, adolescentes, y durante el embarazo. En los mayores de 50 años la terapéutica se aplicará si se demuestran consecuencias peri- féricas de hipofunción tiroidea (hipercolesterolemia, bradicardia, depresión, entre otros). En otras situaciones biológicas se sugiere mantener una conducta expectativa, lo que significa determinar semestral o anualmente los niveles de T4t y TSH. b) Cirugía: El hipotiroidismo constituye un factor de riesgo quirúrgico, pues predispone a depresión respiratoria posanestesia, sepsis, lenta recuperación anestésica, cicatrización lenta de las heridas, sangramientos e íleo paralítico; sin embargo, la ausencia de eutiroidismo no constituye una contradicción para la cirugía de urgencia. En caso de cirugía electiva sí es aconsejable el control del hipotiroidismo previo a ésta. c) Embarazo: Si la paciente está eutiroidea al comienzo del embarazo, se necesitará incrementar la dosis de levotiroxina sódica aproximadamente en 50 µg (determinar niveles de TSH en cada trimestre). Recordar que medicamentos como el hierro y el hidróxido de aluminio interfieren en la absorción de la levotiroxina, por lo que se recomienda no ingerirlos al mismo tiempo. d) Epilepsia: Dado que drogas como la fenitoína y la carbamazepina aumentan el catabolismo de la tiroxina, es posible que sea necesario reevaluar la dosis de sustitución con levotiroxina en aquellos pacientes que estando eutiroideos requieran del empleo de estos agentes anticonvulsivantes. Seguimiento En el hipotiroidismo primario las consultas se realizarán cada 4 o 6 semanas, lo que estará en dependencia de las características del paciente. Estas consultas se irán espaciando cada 3 o 6 meses, hasta lograr la dosis óptima de levotiroxina sódica y la desaparición del cuadro clínico; a partir de ese momento las consultas serán anuales, excepto que ocurra gestación o algunas de las contingencias fisiológicas antes mencionadas. En cada consulta hay que evaluar la mejoría del cuadro de hipotiroidismo y la presencia de efectos indeseables de las hormonas tiroideas, y de ser necesario se indicará: 1. Niveles de tirotropina (en los casos de hipotiroidismo primario); recordar que el objetivo 195 será normalizar estos valores. 2. Niveles del índice de T4l, o colesterol plasmático (sólo será de utilidad en aquéllos en que esté elevado antes de iniciar el tratamiento con hormonas tiroideas) en pacientes con hipotiroidismo secundario o terciario. Entre los efectos indeseables de las hormonas tiroideas están nerviosismo, palpitaciones, pérdida de peso, diarreas y sudoraciones. Coma mixedematoso Representa la última etapa de un hipotiroidismo de larga evolución y habitualmente ocurre durante los meses de invierno y en ancianos. En general no se conoce su patogenia. La presencia de estupor-coma, hipotermia, hiporreflexia, hipotensión arterial, bradicardia y convulsiones, acompañados de depresión respiratoria en un paciente con antecedentes de hipotiroidismo o enfermedad tiroidea sin tratamiento, hace sospechar el diagnóstico de coma mixedematoso. Como factores desencadenantes están la exposición al frío, las infecciones, los traumatismos y el uso de sedantes. Tratamiento El tratamiento del coma mixedematoso requiere la presencia de un equipo multidisciplinario (intensivistas, internistas, endocrinólogos), colocado a la cabecera del paciente, en un servicio de terapia in- 196 tensiva. Sus pilares fundamentales son: • Medidas generales en todo paciente grave; extracción de sangre para realizar gasometría, glicemia, y niveles de T4t, entre otros. • Reposo en posición de Trendelenburg u horizontal. • Medir la presión venosa central. • Monitoreo de los signos vitales. • Control de la diuresis. • Control de la temperatura del paciente sin el empleo de mantas de calor; se deberá controlar la temperatura ambiental. • Realizar balance hidromineral y administrar solución salina hipertónica en glucosa al 50 %, en la dosis necesaria para evitar la hipoglicemia y la insuficiencia cardiaca congestiva (aproximadamente 1 500 ml en 24 h). • Precisar y tratar la causa desencadenante. Medidas específicas Se administrará por vía EV de 300 a 500 µg, en bolo, de levotiroxina sódica, seguida de 50 a 100 µg por día, hasta revertir el coma. Hidrocortisona, 100 mg EV cada 8 h o mantener una infusión continua con 300 mg que debe durar 24 h. De no contarse con levotiroxina parenteral, puede emplearse la triyodotironina (por sonda nasogástrica), 50 o 100 µg cada 4 o 6 h. 28 TIROIDITIS Las tiroiditis comprenden un conjunto de afecciones del tiroides cuya frecuencia es variable y pueden ser infecciosas (bacterianas específicas o no, virales), autoimunes o inflamatorias (origen físico y químico). Se clasifican, teniendo en cuenta la rapidez de su inicio y duración, en tiroiditis aguda, subaguda y crónicas. 1. Tiroiditis aguda supurada o no supurada. Esta forma de tiroiditis es rara y se debe a la invasión del tiroides por microrganismos no específicos. 2. Tiroiditis subaguda, granulomatosa o de Quervain. 3. Tiroiditis crónicas • Origen autoinmune Tiroiditis linfocítica Tiroiditis oxifílica Tiroiditis crónica de Hashimoto Tiroiditis no específica • Origen no autoinmune Sarcoidosis Tuberculosis Sífilis Micosis generalizadas Amiloidosis • Tiroiditis de Riedel La radiación, y raras veces las lesiones directas sobre la glándula, producen tiroiditis. Por ser las de mayor frecuencia se describirán: la tiroiditis subaguda y las tiroiditis autoinmunes. TIROIDITIS SUBAGUDA, GRANULOMATOSA O DE QUERVAIN Concepto La tiroiditis subaguda constituye una afección inflamatoria autolimitada del tiroides, que dura desde una semana hasta varios meses. Presenta tendencia a las recidivas y cursa con una fase de disrupción folicular, seguida por otra de depresión de la hormonosíntesis tiroidea, y a continuación, una fase de recuperación. Etiología y frecuencia Se ha sugerido la posibilidad de que se trate de una afección de origen viral o de alguna forma de reacción inmunitaria o alérgica, desencadenada por una infección de las vías respiratorias superiores. Algunos casos parecen deberse al virus de las paperas, a los virus Coxsackie, de la gripe, virus ECHO y los adenovirus. Es poco frecuente y afecta más a las mujeres que a los hombres. Se presenta generalmente entre los 30 y 50 años de edad. Anatomía patológica La glándula tiroides aparece hipertrofiada. Microscópicamente se observan las típicas lesiones en parches o en placas con distribución variable en la glándula; hay infiltración de los folículos por células mononucleares, disrupción folicular y pérdida del coloide. Un hallazgo característico es la célula gigante multinucleada, es decir, un núcleo central de coloide rodeada de células gigantes, que puede evolucionar hacia un granuloma. Una vez curada la afección, el tiroides recobra su aspecto normal. 197 Cuadro clínico La enfermedad puede ser asintomática y descubrirla casualmente el propio paciente o el médico, como un aumento difuso del tiroides o como una tumefacción localizada, con cierta sensación de dificultad al tragar o dolor a la deglución. Generalmente habrá fiebre ligera, malestar general y fatiga. Durante las primeras dos semanas son posibles síntomas sugestivos de tirotoxicosis, como nerviosismo, palpitaciones, temblores y aumento de la sudoración; con posterioridad surge decaimiento, constipación y caída del cabello, entre otros, que no se presentarían si se administran hormonas tiroideas como tratamiento. La enfermedad dura aproximadamente 6 semanas, aunque a veces hay recurrencias de intensidad variable que abarcan períodos de varios meses. En el examen físico se detecta aumento de volumen del tiroides con consistencia normal; el tamaño es variable, puede ser liso o irregular y sobre todo doloroso, y no se acompaña de soplo ni de thrill. Exámenes complementarios Hemograma. Hay leucocitosis moderada. Eritosedimentación. Está acelerada. Electroforesis de proteínas. Hay aumento de la alfa-2-globulina. Captación de I131. Está disminuida. Determinación de T4t. Está elevada o disminuida, según el momento del estudio. Determinación de TSH. Está disminuida o elevada, según el momento del estudio. Determinación de anticuerpos antitiroideos antitiroglobulinas. Están ligeramente elevados. Punción aspirativa del tiroides. Muestra las características células gigantes. Tratamiento En los casos leves, la aspirina, 4 o 5 g diarios, o cualquier antinflamatorio no esteroideo, suele bastar para controlar los síntomas, pero se debe mantener hasta varias semanas después de la fase inflamatoria. En los más graves, 15 a 20 mg diarios de prednisona alivian dichas manifestaciones. Cuando existe tirotoxicosis se emplea el propranolol, 80 a 120 mg diarios durante 14 a 21 días. Si existe aumento de volumen muy notable del tiroides, se aconseja emplear hormonas tiroideas (levotiroxina sódica en dosis supresiva), tratamiento que se mantendrá 198 aproximadamente 6 semanas, luego se suspende y se reevaluará la función tiroidea. TIROIDITIS AUTOINMUNE Constituye un grupo de afecciones tiroideas con variada expresión clínica, que tienen en común la presencia de anticuerpos contra el receptor tiroideo para la TSH, contra la tiroglobulina o contra la tiroperoxidasa. Se presentan con mayor frecuencia en el sexo femenino y en general su debut se relaciona con la menarquia, los embarazos o la menopausia. La variedad conocida como tiroiditis de Hashimoto, junto con la enfermedad de Graves-Basedow y el hipotiroidismo primario idiopático, se conocen como enfermedad autoinmune del tiroides, la que también se asocia con otras enfermedades autoinmunes órgano-específicas o no. Anatomía patológica Varía con el tipo clínico; en general existe infiltración linfocitaria difusa, obliteración de los folículos tiroideos y fibrosis. A veces hay destrucción de las células epiteliales; en otros casos existe hiperplasia epitelial, así como degeneración y fragmentación de la membrana basal de los folículos. Las células epiteliales restantes pueden ser mayores y mostrar alteraciones oxifílicas en el citoplasma (células de Askanazy). El coloide es escaso. Formas clínicas El bocio constituye el elemento más llamativo, y varía según la forma clínica: Tiroiditis linfocítica. Ocurre en adolescentes, se presenta como un bocio pequeño de consistencia elástica, no doloroso, bien limitado y sin síntomas de disfunción tiroidea ni de compresión. En ocasiones se detectan títulos bajos de anticuerpos antiperoxidasa. Tiroiditis oxifílica. Aparece en mujeres entre 30 y 60 años, con un bocio de crecimiento relativamente rápido que se acompaña de presión cervical, sin disfunción tiroidea. El bocio es de consistencia firme, puede ser irregular y poco doloroso. Cursa con títulos positivos de anticuerpos contra la tiroglobulina y la tiroperoxidasa. Tiroiditis crónica o fibrosa. Se ve en mujeres mayores de 40 años, cursa con un bocio pequeño de consistencia firme no dolorosa, a veces nodular. No existen síntomas compresivos; sí los hay de tirotoxicosis ligera (Hashitoxicosis) o en ocasiones un hipotiroidismo evidente, cuando se ven por primera vez en la consulta. Varios trabajos sugieren que la incidencia de neoplasia tiroidea está aumentada en la enfermedad de Hashimoto; en la mayoría de los casos la neoplasia es de tipo papilar y de bajo grado de malignidad. La enfermedad de Hashimoto puede coexistir con afecciones de base autoinmune organoespecífica o no, como anemia perniciosa, adrenalitis autoinmune, síndrome de Sjögren, lupus eritematoso diseminado y diabetes mellitis insulinodependiente. Factores constitucionales. Hay una predisposición familiar y una asociación con el sistema HLA, de manera que el HLA DR3 y HLA DR5b se asocian con las formas atrófica y bociógena, respectivamente, de la tiroiditis crónica. Exámenes complementarios Electroforesis de proteínas: En algunos casos hay aumento de las gammaglobulinas, sobre todo en la forma crónica. Captación de I131. Los resultados son variables, y es normal o está disminuida. Niveles plasmáticos deT4t y de TSH. Están normales, elevados o disminuidos, según el estado de la función tiroidea. Determinación de anticuerpos antitiroglobulina. Están elevados (constituyen el aspecto más importante: son específicos de la tiroiditis de Hashimoto). También los anticuerpos antiperoxidasa son a veces positivos, sobre todo en la forma linfocítica). Serología. A veces hay reacciones falsas positivas. Biopsia por punción tiroidea con aguja fina. Confirmará la presencia de infiltrado linfocítico, u otras alteraciones propias de la entidad. Tratamiento En muchos de los casos no se requiere tratamiento alguno. Ante un bocio mediano durante la pubertad se aconseja el uso de hormonas tiroideas en dosis supresiva, hasta tanto termine este período o desaparezca el bocio. Durante el embarazo hay que emplear dosis sustitutivas de hormonas tiroideas. En el paciente geriátrico se debe utilizar esta dosis si el bocio es mayor de 60 g y sobre todo, si no existe contraindicación para ésta. En los casos de dolor en la región tiroidea se deben emplear glucocorticoides asociados a las hormonas tiroideas. Si se trata de hipotiroidismo, se emplean dosis sustitutivas de hormonas tiroideas de por vida. El tratamiento quirúrgico (tiroidectomía subtotal) se justifica si existen síntomas compresivos. 199 29 NEOPLASIAS DEL TIROIDES Los tumores del tiroides son neoplasias endocrinas muy frecuentes, que habitualmente se presentan como un nódulo o como un bocio nodular en un paciente eutiroideo, esto último es muy común en la población adulta; desde el punto de vista patogénico, pueden ser expresión de un quiste, un adenoma, un carcinoma, o un lóbulo único de tejido tiroideo normal, entre otros. Los nódulos, aumentos circunscritos del tejido tiroideo, se detectan al examen físico cuando tienen un tamaño mayor de 2 cm de diámetro. Todo nódulo del tiroides hace sospechar la presencia de un carcinoma, aunque en menos del 1 % de ellos se confirma una neoplasia maligna; en general, cuando existen antecedentes de su crecimiento reciente, de algún familiar con bocio o cáncer del tiroides, de radiación en la región cervical, o cuando el nódulo se presenta particularmente duro o se acompaña de adenopatía satélite, en sujetos en edades extremas de la vida (menor de 20 o mayor de 70 años de edad), debe sospecharse un proceso maligno. Patogenia Estudios experimentales en animales y la observación clínica, sugieren que la hormona tirotropa tiene una influencia significativa en el desarrollo y progresión de las neoplasias tiroideas, y aunque no existe evidencia que demuestre la transformación de un adenoma en carcinoma, hechos como los siguientes establecen una asociación entre ambos eventos: 1. La mayoría de los adenomas y carcinomas foliculares son de origen monoclonal. 2. La activación por mutación o translocación del oncogene RAS es más común en los adenomas que en los carcinomas foliculares, lo que apoya el papel en la tumorogénesis temprana. 200 3. La presencia de anomalías citogenéticas comunes en los carcinomas de origen folicular y no en los papilares (carcinomas o adenomas), sugiere un fallo en el control del ciclo celular asociado a pérdida de la función de uno o más genes supresores localizados en los cromosomas 3; 10; 11 y 17. Clasificación histológica Desde el punto de vista histológico los tumores del tiroides se clasifican en: A. Tumores primarios epiteliales 1. Tumores de células foliculares a. Benignos • Adenoma de tipo folicular, fetal, micro y macrofolicular y papilar b. Malignos • Carcinoma diferenciado: papilar o folicular • Carcinoma pobremente diferenciado • Carcinoma indiferenciado 2. Tumores de células parafoliculares • Carcinoma medular del tiroides 3. Tumores de células foliculares y de células C • Carcinoma folicular-medular B. Tumores primarios no epiteliales 1. Sarcomas 2. Linfomas 3. Otros C. Tumores secundarios. Histológicamente, los adenomas tienen la propiedad de estar bien encapsulados, no invadir los tejidos subyacentes ni producir metástasis en áreas contiguas, muestran pocas mitosis y el resto del tejido glandular es normal. Teniendo en cuenta sus características histopatológicas, se clasifican como adenomas embrionario, fetal (cuya apariencia recuer- da el tejido tiroideo en esas etapas de la vida), microfolicular y macrofolicular; esta última variedad se conoce como adenoma coloide y en ella existen folículos bien formados, por lo común grandes, llenos de coloide y con epitelio plano. El adenoma de Hurthle es una lesión poco frecuente, compuesta por grandes células acidófilas, pálidas y con gran cantidad de mitocondrias en el citoplasma, al que le dan un aspecto granular y sugieren un carácter de oncocitoma El aspecto histológico de los carcinomas dependerá del tipo celular que predomine, de manera que: 1. Los papilares están constituidos por epitelio cilíndrico, con pliegues que forman proyecciones papilares con tallos de tejido conectivo; en ocasiones se observan células de citoplasma pálido y acidófilo (células de Hurthle) y puede haber focos de carcinoma en otras partes del tiroides por diseminación linfática intraglandular. 2. En los foliculares el tumor es encapsulado, su apariencia varía y va desde un tiroides aparentemente normal hasta la presencia de células que muestran mitosis de distinto grado; los folículos son pequeños, hay células de Hurthle y elementos papilares de grado variable, e invasión de los vasos y del parénquima tiroideo adyacente. 3. En el carcinoma medular, tumor no encapsulado, existe un patrón celular variable, pero como característica hay abundante estroma de tejido conectivo hialino que muestra reacciones de tinción de la sustancia amiloide; pueden existir focos de carcinoma en otras partes del tiroides, así como invasión de los vasos sanguíneos. 4. En el carcinoma indiferenciado se presentan células atípicas con numerosas mitosis y predominio de células fusiformes y gigantes multinucleadas, con frecuentes áreas de necrosis e infiltración polinuclear de estructuras vecinas (piel, músculo, vasos sanguíneos, entre otros). Cuadro clínico Tumores benignos Clínicamente los adenomas aparecen como un aumento circunscrito del tiroides, que el paciente, un familiar, un amigo o el médico durante el examen físico, descubren por casualidad. Por lo común no se acompañan de síntomas de disfunción tiroidea, aunque en algunos sujetos podrían detectarse síntomas de compresión. Su crecimiento es lento, por lo que el paciente no es capaz de señalar con precisión desde cuando lo tiene. También se muestran como bocio uni o multinodular; en este último se debe acompañar de un nódulo dominante. Tumores malignos Carcinoma papilar. Es la más frecuente de las neoplasias malignas del tiroides, y aunque se ve a cualquier edad, predomina en los jóvenes (menores de 40 años) y en las mujeres (Fig. 29.1). En ocasiones hay antecedentes de radioterapia cervical y su crecimiento es lento. Fig. 29.1. Aumento de volumen del istmo y lóbulo izquierdo del tiroides. Produce metástasis linfáticas intraglandulares y en los ganglios pericapsulares y regionales, lo que en algunos casos es el signo inicial de la enfermedad. Carcinoma folicular. Se presenta después de los 40 años, tiene un crecimiento más rápido que el carcinoma papilar y produce metástasis por vía sanguínea en el pulmón, el cerebro y los huesos. A veces existe el antecedente de un bocio o nódulo tiroideo. Carcinoma anaplásico. Ocurre en personas mayores de 50 años, en mujeres y se caracteriza por el crecimiento rápido y doloroso de un bocio existente. La masa origina disfagia, disfonía y estridor respiratorio; habitualmente es de consistencia pétrea, está adherida a las estructuras vecinas y se acompaña de adenomegalias regionales. Carcinoma medular. Es algo más frecuente en mujeres, se presenta después de los 50 años, como un 201 nódulo o una masa tiroidea o como una adenopatía regional acompañada de hipertensión arterial, y a veces tiene carácter familiar, lo que ocurre en sujetos jóvenes; en estos casos es bilateral y tiene mejor pronóstico. En ocasiones se acompaña de síntomas de hipercortisolismo y de hipercalcemia, pues se asocia con el síndrome de Cushing, el feocromocitoma, la hiperplasia paratiroidea y con tumores hipofisarios al formar parte de las neoplasias endocrinas múltiples. Diagnóstico y estudios complementarios El diagnóstico se realiza por antecedentes clínicos (irradiación cervical, familiares con cáncer del tiroides, hipertensión arterial, patrón de crecimiento del tumor, etc.), así como por la inspección y la palpación de la región anterior del cuello y estructuras vecinas; no obstante, la confirmación de la lesión se hará por examen histológico de la pieza. Biopsia por aspiración con aguja fina (BAAF) del tiroides. Constituye el recurso diagnóstico más importante para el estudio de la causa del nódulo del tiroides, aunque es necesario señalar que su valor dependerá de la experiencia del citólogo. Se deberá realizar en el nódulo si es único, o en el nódulo dominante en casos de bocios multinodulares. En nuestro medio el informe sería: bocio, tejido tiroideo normal, sospecha de malignidad o se define el tipo de neoplasia maligna (carcinoma papilar, carcinoma folicular, carcinoma medular del tiroides). Previo a la BAAF se sugiere realizar un ultrasonido del tiroides (Fig. 29.2), que definirá el carácter ecogénico o ecolúcido de la lesión. En este último caso dará una idea aproximada del volumen del contenido; además, podrá señalar la presencia de halo de seguridad, complejidad ecogénica de la lesión y desplazamiento de vasos y otras estructuras locales, así como la presencia de adenomegalias regionales. Otro recurso diagnóstico es la gammagrafía tiroidea (Fig. 29.3), que servirá para evaluar la capacidad del nódulo para captar el I131. Esto permitirá clasificarlo en frío (cuando la captación es nula), fresco (cuando la captación es similar a la del resto del tejido tiroideo), tibio y caliente (cuando el nódulo tiene mayor captación que el resto del tiroides). La malignidad es más frecuente en los nódulos fríos y frescos que entre los tibios y calientes. 202 Fig. 29.2. Ultrasonido en el caso de la figura anterior. Nódulo mixto quístico y sólido del lóbulo izquierdo. Fig. 29.3. Gammagrafía en el mismo paciente. Nótese la ausencia de capatación (nódulo frío) del lóbulo izquierdo. El resultado final del estudio histológico fue un carcinoma papilar del tiroides. En presencia de un nódulo tibio se deberá establecer su dependencia o no de tirotropina, para lo cual se hará la prueba de inhibición con liotironina. Se administran 150 µg de L-T3 diarios durante 7 días, se hace una gammagrafía posterior y si el nódulo se inhibió, significa que es dependiente de TSH; de no inhibirse (es decir, continúa captando I131 post L-T3), significa independencia y se deberá considerar como un nódulo caliente. En este último caso es necesario determinar si existe o no resto del tejido tiroideo, para lo cual se podrán emplear el ultrasonido tiroideo o la prueba de estimulación con TSH; de demostrarse tejido tiroideo, se trata entonces de un nódulo autónomo (posible enfermedad de Plummer); en el caso contrario, pensar en agenesia de un lóbulo o exéresis del resto del tiroides. Para establecer la presencia de compresión regional se podrán indicar estudios radiológicos simples de tórax y cuello, así como laringoscopia en busca de signos de desplazamiento, calcificaciones regionales, etc. La presencia de tejido tiroideo en el estudio histológico de un ganglio regional, es diagnóstico de metástasis de un carcinoma tiroideo, aun en ausencia de bocio o de nódulo. En casos de pacientes donde exista la sospecha de un carcinoma medular del tiroides se deberán determinar los niveles plasmáticos de calcitonina basales o posestimulación con pentagastrina, además de determinaciones plasmáticas de paratormona, cortisol, catecolaminas, entre otros estudios. Es necesario evaluar anatómicamente las adrenales, la hipófisis y el páncreas. Conducta frente a un nódulo tiroideo Después de analizar los resultados de la clínica, la BAAF y otros exámenes complementarios, se decidirá la conducta quirúrgica ante todo paciente con: 1. Sospecha clínica de malignidad 2. Resultados de la BAAF positivos o sospechosos de malignidad 3. Metástasis ganglionar. La intervención propuesta será la hemitiroidectomía o la tiroidectomía total, lo que dependerá de los resultados de la biopsia por congelación, pues de ser positiva, se realizará esta última, así como la extirpación de todos los ganglios afectados; en los casos en que fuese negativa pero el estudio posterior confirme una neoplasia maligna del tiroides, se recomienda una segunda intervención quirúrgica para completar la ablación total, sobre todo si se corresponde con un carcinoma folicular del tiroides; de ser un carcinoma papilar, se emplea el I131 en dosis ablativa para completar la tiroidectomía. La ablación total se indicará en los pacientes con metástasis ganglionar , tengan o no bocio. Una semana después de la intervención se sugiere una dosis ablativa de I131, con el objetivo de destruir posibles restos del carcinoma en el lecho quirúrgico. Algunos autores prefieren demostrar primero la presencia de éstos, para lo cual realizan una gammagrafía de la región anterior del cuello a las 4 semanas; si se comprueba tejido tiroideo remanente, entonces se recurre al I131 para su destrucción. Luego de una semana de la administración del radioyodo y en aquellos pacientes con tiroidectomía total por neoplasia maligna de origen epitelial, se iniciará tratamiento con hormonas tiroideas en dosis supresiva (levotiroxina sódica de 2 a 2,5 µg/kg de peso/día). Cada 6 meses se realizará una gammagrafía tiroidea o se determinarán los niveles plasmáticos de tiroglobulina sérica, con el objetivo de definir la presencia de metástasis, particularmente con quienes tengan carcinomas papilares y foliculares; de demostrarse éstas se empleará nuevamente I131 . Este procedimento se repite cada 6 meses, siempre y cuando se detecten metástasis; de no existir 2 años después del período de observación, se hará anual los siguientes 5 años y quinquenal, el resto de la vida. Si el paciente rechaza la cirugía o tiene alto riesgo quirúrgico, se podría utilizar I131 en dosis ablativa En aquéllos con carcinoma medular del tiroides se hará una determinación de calcitonina plasmática basal, o luego de la estimulación con pentagastrina se podrán precisar los niveles de antígeno carcinoembriogénico, sobre todo si previo a la intervención quirúrgica se conocieron éstos. De existir metástasis se decidirá con el oncólogo la conducta que se debe seguir; lo mismo ocurre en aquéllos con carcinomas no epiteliales del tiroides o con tumores secundarios. En los enfermos con carcinoma indiferenciado del tiroides la conducta terapéutica será tiroidectomía total seguida de radioterapia externa, aunque en ocasiones sólo es factible realizar istmectomía descompresiva o una traqueostomía. Ante un nódulo caliente o tibio no dependiente de TSH se pudiera realizar una adenectomía (pacientes jóvenes) o administrar I131 previa protección del tejido tiroideo normal con hormonas tiroideas en dosis supresivas, 3 semanas antes del radioyodo y hasta 2 meses después de éste. En casos de pacientes con neoplasias malignas del tiroides a los cuales no es posible intervenir ni aplicar I131 , se emplearán dosis supresivas de hormonas tiroideas. 203 30 ENFERMEDADES DE LAS PARATIROIDES Las paratiroides están situadas en la cara posterior de los lóbulos laterales de la glándula tiroidea en número de cuatro; son pequeñas formaciones un poco aplanadas, ovaladas o alargadas y de color amarillo pardo. La dimensión longitudinal de cada paratiroides es de 4 a 8 mm, la transversal de 3 a 4 mm, el espesor de 1,5 a 3 mm y un peso de 0,05 a 0,09 g. Ellas se derivan del revestimiento endodérmico del intestino primitivo que cubre los arcos branquiales y forma las bolsas faríngeas III y IV. Cada paratiroides está cubierta por una cápsula del tejido conjuntivo que la separa del tiroides, su parénquima está formado por una acumulación de células epiteliales dispuestas en cordones y de ellas se distinguen tres tipos: principales, que son las encargadas de la síntesis y secreción de la hormona paratiroidea (PTH); células oxífilas y células intermedias inactivas o claras. Un sistema endocrino complejo y altamente integrado mantiene la homeostasia de calcio, fosfato y magnesio en todos los vertebrados. Incluye una interrelación entre las acciones de dos hormonas polipeptídicas, PTH y calcitonina, liberada esta última por las células parafoliculares del tiroides, así como de una hormona esteroidea, la 1,25 dihidrocolecalciferol (metabolito activo de la vitamina D). El calcio en el organismo es indispensable para la formación de los dientes y los huesos, al igual que para la coagulación sanguínea; además, regula la permeabilidad de la membrana celular y la excitabilidad neuromuscular, y mantiene el ritmo cardíaco. El nivel de calcio ionizado en el plasma permanece entre límites estrechos por la acción integrada de varios factores: la PTH, que aumenta en el hueso la resorción de calcio y fosfato, y en el riñón, incrementa la resorción de calcio y reduce la de fosfato, y estimula la conversión de la vitamina 204 D en su metabolito activo; la calcitonina, hormona que se opone a la acción de la PTH, ya que disminuye la resorción de calcio y fosfato tanto en el hueso como en el riñón; y la vitamina D, cuyo efecto se ejerce a través de la estimulación de la PTH aumentando la absorción de calcio en el intestino. De esta forma se mantiene la homeostasia fosfocálcica a diferentes niveles de organización, desde el molecular (primer nivel), hasta el sistémico (quinto nivel) pasando por el intracelular (segundo nivel), hístico (tercer nivel) y orgánico (cuarto nivel). HIPOPARATIROIDISMO Concepto Es el síndrome caracterizado por una secreción deficiente de PTH, cuya consecuencia es la presencia de síntomas de hiperactividad neuromuscular y, bioquímicamente, de hipocalcemia, hiperfosfatemia y PTH disminuida o ausente en la circulación. Etiología Existen tres tipos etiológicos principales en el hipoparatiroidismo: los de causa quirúrgica, que son los más frecuentes y por lo común se presentan después de cualquier operación en la parte anterior del cuello, tales como tiroidectomía, eliminación de las glándulas paratiroides anormales o escisión de neoplasias del cuello; los funcionales, que se presentan en aquellos pacientes con largos períodos de hipomagnesemia por malabsorción intestinal o alcoholismo, ya que se requiere de magnesio para la liberación de la PTH por la glándula, y en el hipoparatiroidismo neonatal en hijos de madres con hiperparatiroidismo primario; y los idiopáticos, entre los que se consideran los de aparición en edad temprana y en edad tardía, la ausencia congénita de las paratiroides (síndrome de DiGeorge), y aquéllos asociados a enfermedades autoinmunes que forman parte del síndrome poliglandular autoinmune como es el caso del hipoparatiroidismo unido a la enfermedad de Addison. Patogenia Al originarse un déficit absoluto o relativo en la producción de PTH habrá una disminución de la resorción ósea, de la excreción de fosfato renal y consecutivamente, aumento del fosfato sérico, reducción de la 1,25 dihidrocolecalciferol y de la absorción intestinal de calcio y aumento de su excreción por el riñón, lo que tiene como consecuencia hipocalcemia; se produce un incremento de la excitabilidad neuromuscular, inclusive tetania y rara vez convulsiones, en ocasiones alcalosis por bajar la excreción de bicarbonato, y si la hipocalcemia es crónica, aparecerá calcificación de los ganglios basales, trastornos psiquiátricos, anomalías de la piel, el cabello y las uñas, alteraciones en el desarrollo dental y en casos raros bloqueos cardíacos y prolongación de los intervalos QT y ST en el ECG. Anatomía patológica Aunque no se ha establecido, es probable que estén presentes pequeños restos de paratiroides viables en muchos pacientes con hipoparatiroidismo quirúrgico; aquéllos con síndrome poliglandular autoinmune pueden tener un infiltrado linfocítico y fibrosis glandular. En algunos enfermos con hipoparatiroidismo idiopático de inicio tardío se han encontrado infiltración grasa, fibrosis y atrofia. Los casos de hipoparatiroidismo de larga duración tienen calcificaciones características de los tejidos blandos, en el cristalino y en los ganglios basales del cerebro. Están disminuidos todos los tipos de células óseas, así como la superficie de formación y resorción ósea. Cuadro clínico Manifestaciones neuromusculares La irritabilidad neuromuscular se produce ante niveles bajos de calcio sérico. Parestesias. El paciente refiere calambres musculares, adormecimiento y hormigueo alrededor de la boca, punta de los labios y a veces en los pies. Tetania. Se caracteriza por contracciones musculares espontáneas; en ocasiones es latente y se evidencia por medio de diversas maniobras, tales como: • Signo de Chvostek: Es una contracción perioral que se produce al golpear el nervio facial un centímetro delante del lóbulo de la oreja; la respuesta va desde la torsión del labio en la comisura de la boca hasta la contracción de todos los músculos de la cara del lado estimulado. La torsión simple de la comisura labial se presenta en un 25 % de los sujetos normales, pero una contracción más extensa es un signo confiable de tetania latente. • Signo de Trousseau. Consiste en la provocación de un espasmo típico del carpo al insuflar el manguito del esfigmomanómetro 20 mmHg por encima de la presión sistólica durante 3 minutos. Después del espasmo, la relajación se presentará en 5 a 10 segundos en los casos positivos, en los negativos ocurre al instante. En la forma manifiesta, el paciente, con previo aviso o súbitamente, presenta una convulsión tónica o más bien una contractura espasmódica de los cuatro miembros, que es siempre bilateral y simétrica; los brazos se encuentran pegados al tronco, los antebrazos algo flexionados y las muñecas también en flexión con los dedos semiextendidos y unidos formando un cono. Los miembros inferiores están extendidos con los pies en posición varoequina y los dedos en flexión, todo lo que constituye los llamados espasmos carpopedales. Convulsiones. Las convulsiones, mucho más frecuentes en los jóvenes, son de dos tipos: tetania generalizada seguida por espasmos tónicos prolongados, y convulsión típica epileptiforme (gran mal, jacksoniana, focal o pequeño mal). Hiperventilación. Debido al stress resultante de la tetania los enfermos pueden hiperventilar y secretar cantidades crecientes de adrenalina. Signos extrapiramidales. Los síndromes neurológicos extrapiramidales, incluso el parkinsonismo clásico, aparecen en personas con hipoparatiroidismo crónico; se piensa que tales manifestaciones están relacionadas de algún modo con la calcificación de los ganglios basales. 205 Otras manifestaciones Neurológicas: Edema de la papila y seudotumor cerebral, pérdida de memoria, alteraciones de la función cognoscitiva y alteraciones psicóticas. Cardíacas: Susceptibilidad para la insuficiencia cardíaca congestiva, resistencia a la digital. Oculares: Catarata subcapsular. Cutáneas: Piel seca, cejas despobladas, uñas frágiles, impétigo herpetiforme o psoriasis pustulosa de von Zumbuch, candidiasis mucocutánea. Dentarias: Hipoplasia dentaria, retraso en la erupción dentaria, irregularidad de la dentina, proclividad a las caries. Exámenes complementarios Determinación de calcio y fósforo en la sangre y la orina. Para hacer este estudio se necesita de una dieta fija en calcio y fósforo (Ca, 0,8 g y P, 1 g) durante los 3 días previos y durante la prueba. Se realizan extracciones por 3 días consecutivos. Los valores normales son: en la sangre, Ca:2,3 a 2,63 mmol/L (8,7 a 10,6 mg/dl); P: 1,13 a 1,61 mmol/L (2 a 4,3 mg/dl); en la orina, Ca: 1,3 a 3,8 mmol/L; P: 4,8 a 14,5 mmol/L. En el hipoparatiroidismo existe hipocalcemia e hipocalciuria con hiperfosfatemia e hipofosfaturia. Determinación de PTH en el plasma. Está disminuida (valores normales: 20 a 90 pg (picógramos)/ml. Prueba de sensibilidad a la PTH. Normalmente hay un incremento en la excreción de fósforo de 5 a 6 veces las cifras basales . En el hipoparatiroidismo se produce un aumento de 10 o más veces las cifras basales. Prueba de la hipocalcemia inducida por ácido etilendiaminotetracético disódico (EDTA). Esta prueba se basa en el hecho de que el EDTA disódico disminuye la calcemia al intercambiar el calcio con el sodio de esta sustancia. Procedimiento: El paciente se mantiene en ayunas y se le extrae sangre (20 ml) para conocer la calcemia. Se administran a continuación 50 mg de EDTA disódico por kilogramo de peso en una solución de 500 ml de dextrosa al 5 %, a la que se añaden 20 ml de novocaína y se pasa en 2 h. Se determina el calcio en la sangre a las 2 h, una vez terminada la venoclisis, y a las 8 y 24 h de comenzada ésta. Normalmente, la calcemia a las 2 h no desciende más de 30 % de las cifras basales, a las 8 h existe una recuperación no menor de un 10 % y a las 206 24 h los valores retornan a los niveles basales. En el hipoparatiroidismo la caída de la calcemia a las 2 h es mayor de un 30 % y no hay recuperación normal a las 8 y ni a las 24 h. Estudio radiológico y TAC. Permiten detectar las zonas ectópicas de calcificación en el tejido celular subcutáneo, en los núcleos grises de la base, cortedad de los metatarsianos y metacarpianos, y aplasia dentaria. ECG. Presenta alargamiento del intervalo QT y ondas T aplanadas. Diagnóstico Diagnóstico positivo El diagnóstico de hipoparatiroidismo se establece ante la presencia de tetania y la asociación de hipocalcemia con hiperfosfatemia, siempre que la función renal sea normal; y lo complementan los niveles bajos de la hormona paratiroidea y la sensibilidad aumentada a su administración. Diagnóstico diferencial Se establece con otras causas de hipocalcemia, tales como insuficiencia renal, alteraciones en el metabolismo de la vitamina D, pancreatitis aguda, mineralización ósea rápida (síndrome del hueso hambriento), hipoalbuminemia con hipofosfatemia, síndrome del shock tóxico; algunos medicamentos, como mitramicina, calcitonina, sangre citratada e intoxicación por flúor, así como hipocalcemia neonatal. En todos estos casos existen síntomas de hipocalcemia, pero hay cifras de PTH normales o altas, así como síntomas y signos específicos de cada entidad. Se deberá establecer con el seudohipoparatiroidismo, condición de origen genético que se hereda con carácter dominante y en la que hay una falta en la respuesta del túbulo renal a la PTH, lo que ocasiona trastornos clínicos y bioquímicos propios del hipoparatiroidismo, pero que presenta alteraciones morfológicas y esqueléticas propias. Seudoseudohipoparatiroidismo Es un cuadro clínico de origen genético que se hereda con carácter dominante, caracterizado por alteraciones morfológicas y esqueléticas particulares del seudohipoparatiroidismo, pero con respuesta renal normal a la PTH, y por lo tanto, sin alteraciones clínicas ni bioquímicas del hipoparatiroidismo. Otras causas de tetania Tetania por vómitos. Al perderse hidrogeniones se establece un cuadro de alcalosis metabólica, y aunque las cifras de calcio son normales o están poco alteradas, la fracción iónica disminuye por la alcalosis. Tetania por hiperventilación. Al disminuir dióxido de carbono por hiperventilación se produce una alcalosis respiratoria y aparece tetania por el mismo mecanismo anterior. Tétanos. Hay hiperreflexia osteotendinosa, pero no espasmos carpopedales ni tampoco signos de Chvostek ni de Trousseau. Tratamiento En teoría, el tratamiento más adecuado para el hipoparatiroidismo sería el remplazo fisiológico de la PTH, pero existen limitaciones prácticas a este enfoque, incluso, la necesidad de administrar parenteralmente la hormona y el alto costo actual de preparaciones comerciales útiles de PTH humana. El objetivo esencial del tratamiento es mantener una calcemia normal, lo que se logra en la mayoría de los casos con derivados de la vitamina D y un suplemento de calcio por vía oral. Debe hacerse un seguimiento del calcio sérico, al inicio semanal y luego mensual, hasta hacer ajustes en la dosis para evitar los efectos tóxicos de la hipercalcemia. Preparados de vitamina D Presentación Dosis diaria Ergocalciferol (ergos- Cápsulas de 25 000 25 000 a terol, vitamina D2) y 50 000 U; solu200 000 U ción de 500 U/ml Dihidrotaquisterol Tabletas de 0,125, 0,2 y 0,4 mg 0,2 a 1 mg Calcifediol Cápsulas de 20 y 50 mg 20 a 200 mg Calcitriol Cápsulas de 0,25 y 0,5 mg 0,25 a 5 mg El tratamiento del hipoparatiroidismo debe establecerse según la causa sea aguda o crónica. Preparados de calcio Contenido de calcio/g de la sal Carbonato de calcio 400 mg Cloruro de calcio 270 mg Lactato de calcio 124 mg Fosfato tribásico de calcio 400 mg En caso de tetania aguda hay que administrar calcio por vía EV, de 10 a 20 ml de gluconato de calcio al 10 %, lentamente (no más de 10 ml en 2,5 min). En casos graves se puede repetir la dosis 30 min o 1 h después. El calcio debe administrarse con precaución, diluido, ya que produce irritación en las venas, y en los pacientes digitalizados predispone a intoxicación digitálica y arritmias. Se utilizan también derivados de la vitamina D (ergocalciferol), en dosis única de 400 000 a 600 000 U. Se está usando además, recientemente, PTH por vía IM o EV, 300 a 1 000 U. El extracto de paratiroides ha sido descontinuado y en su lugar está disponible la PTH humana sintética. En caso de espasmo de la glotis hay que proceder a permeabilizar las vías aéreas. El objetivo en la tetania crónica es mantener el calcio sérico próximo a lo normal y evitar a la vez los peligros de sobredosificación (hipercalciuria, intoxicación por vitamina D). Debe cuidarse la ingestión de alimentos con elevado contenido de fosfatos, por lo que hay que limitar el consumo de leche (medio litro o menos al día), pescado, frijoles, vísceras y carnes rojas. Tan pronto quede establecido el diagnóstico, se suministra calcio oral a través de los diferentes suplementos de sus sales, en dosis de 1 g en pacientes menores de 40 años y de 2 g en los mayores de 40. En casos refractarios al tratamiento anterior con vitamina D y sales de calcio, a veces son de utilidad 1 o 2 g al día de magnesio o hidroclorotiazida, 50 a 100 mg diarios. Debe investigarse, además, si se están administrando medicamentos antagonistas de la vitamina D, como la difenilhidantoína y el fenobarbital. En casos de hipotiroidismo, éste debe tratarse adecuadamente para mejorar la efectividad terapéutica de la vitamina D. Puede usarse el gel de hidróxido de aluminio, que disminuye la absorción del fosfato en la dieta. 207 HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO Concepto El hiperparatiroidismo primario representa un grupo de síndromes entrelazados que son provocados por una secreción excesiva y hasta cierto punto incontrolable de PTH, por una o más glándulas paratiroideas hiperfuncionantes. Frecuencia En el pasado, esta afección era considerada rara, sin embargo, es relativamente frecuente y su incidencia se estima en 250 casos nuevos por millón de habitantes. Este incremento en la detección de enfermos se debe en lo fundamental a la introducción de la determinación rutinaria de los niveles de calcio en el plasma. El 85 % de los pacientes diagnosticados superan los 30 años de edad; es, por lo tanto, una enfermedad de adultos. Para cualquier edad, el hiperparatiroidismo primario es más común en mujeres, con una relación de 2:1 frente a los hombres; las posmenopáusicas constituyen el grupo de riesgo más elevado, con una aparición en éstas 5 veces superior a la de la población general. Etiología La causa más frecuente de hiperparatiroidismo primario es un adenoma único en las paratiroides; le sigue en orden la hiperplasia con dos variantes histológicas: hiperplasia de células principales e hiperplasia de células claras. Ambos tipos pueden aparecer de forma esporádica, pero los casos de hiperparatiroidismo primario familiar aislado o asociado a las neoplasias endocrinas múltiples tipo I o tipo IIA y tipo IIB, donde participan tumores o hiperplasia de otras glándulas endocrinas como hipófisis, páncreas, suprarrenales, se asocian casi exclusivamente a hiperplasia de las células principales. Rara vez el hiperparatiroidismo es causado por un carcinoma o por adenomas dobles de las paratiroides. Patogenia La PTH provoca una hipercalcemia con la consiguiente hipercalciuria. De esta manera el organismo 208 tiene que reponer el calcio perdido en exceso por la orina, a expensas del calcio óseo. Así se explican la osteoporosis y la osteítis quística. La cantidad excesiva de calcio filtrado a través del glomérulo da lugar a que este mineral se deposite en el tejido renal, de ahí la nefrocalcinosis y la nefrolitiasis. La poliuria es posiblemente osmótica y la debilidad e hipotonía muscular parecen obedecer a la hipercalcemia, hipofosfatemia e hipocaliemia. Anatomía patológica Glándulas paratiroides. Histológicamente, las glándulas paratiroides de los portadores del hiperparatiroidismo primario presentan una hiperplasia adenomatosa o maligna. Las paratiroides alcanzan un peso de 0,2 a 2 g y en ocasiones hasta más de 10 g, tienen un color amarillo rojizo y apariencia saliente in situ. El tipo celular más abundante en la mayor parte de las glándulas anormales son las células principales, que se agrupan en forma de hojas, cordones o folículos. Las células claras y oxífilas pueden estar mezcladas y en casos raros predominar una de éstas. Hueso. Se observa un aumento de la resorción en la superficie ósea y de los osteoclastos, osteólisis osteocítica y algunas veces, fibrosis de la médula ósea. En la enfermedad de largo tiempo de evolución hay quistes óseos clásicos y fracturas. Riñón y otros órganos. Del 20 al 30 % de los pacientes tienen nefrolitiasis, que con frecuencia se complica con pielonefritis. No es corriente la nefrocalcinosis importante o la calcificación de la papila renal. Se ha observado calcificación de otros órganos, tales como estómago, pulmón, corazón y vasos sanguíneos. Cuadro clínico Síntomas Quienes padecen hiperparatiroidismo primario son relativamente asintomáticos o tienen síntomas no específicos, como debilidad y fatiga fácil; cuando se presentan éstos se atribuyen a una de las dos causas siguientes: 1. Hipercalcemia con hipercalciuria asociada. 2. Osteítis fibrosa quística. Hipercalcemia con hipercalciuria. Afecta diversos órganos y sistemas como el nervioso central: ac- tividad mental deteriorada, pérdida de la memoria para sucesos recientes, inestabilidad emocional, depresión, anosmia, somnolencia e incluso coma; sistema neuromuscular: debilidad muscular (en especial la musculatura proximal), tendinitis calcificante y condrocalcinosis; piel: prurito por calcificación metastásica y necrosis cutánea; sistema digestivo: anorexia, náuseas, constipación, úlcera péptica y pancreatitis aguda; y sistema renal: poliuria, nicturia, cólicos renales debido a litiasis, hematuria y nefrocalcinosis que algunas veces lleva a la insuficiencia renal. Osteítis fibrosa quística. Los pacientes pueden quejarse de dolor óseo difuso o muy rara vez tener una fractura patológica debido a un quiste óseo. Examen físico La mayoría de los afectados no muestran signos de enfermedad, pues éstos usualmente están confinados al sistema neuromuscular o a los órganos en los cuales existe calcificación de los tejidos blandos. Las anomalías neurológicas no son específicas e incluyen deterioro y depresión mental, psicosis, disminución de los reflejos tendinosos y pérdida sensorial de la percepción del dolor. La calcificación de los tejidos blandos suele dar como resultado artritis (condrocalcinosis y tendinitis calcificante), conjuntivitis y queratopatía de banda. Es infrecuente que los pacientes presenten hipersensibilidad y deformidad ósea al examen, fracturas a causa de un quiste óseo, un épulis (tumor de la encía) y seudodedos en palillos de tambor debido a falanges terminales colapsadas. Exámenes complementarios Calcio y fósforo. De todos los procedimientos diagnósticos el más confiable es la demostración de la elevación en la sangre del calcio y la disminución del fósforo, en muestras seriadas (3 días) previa dieta fija en calcio (1 g al día) y fósforo (0,8 g al día) y en ausencia de enfermedad renal. Hay hipercalcemia e hipofosfatemia. El calcio y el fósforo están aumentados en la orina. Fosfatasa alcalina. A menudo está elevada, sobre todo en los pacientes con enfermedad ósea manifiesta. Cloro en sangre. Está elevado, por encima de 102 meq/L. Reserva alcalina. Está disminuida. Hidroxiprolina en la orina. Está aumentada. Aclaramiento renal de fósforo. Es mayor de 15 ml/min. Reabsorción tubular de fósforo. Es inferior a 80 %. Prueba de supresión de la calcemia por corticoides. La hipercalcemia cuya causa no sea un hiperparatiroidismo primario, disminuye con la administración de corticoides, mientras que en aquél se hace resistente. Se determina la calcemia basal, se administran 40 mg de prednisona durante 5 días y se mide cada día. Prueba de sobrecarga de calcio. Normalmente la infusión de calcio por vía EV provoca descenso en el índice de secreción hormonal y por tanto, disminución de la excreción urinaria de fosfato. En el hiperparatiroidismo los niveles de fósforo sérico no ascienden como ocurre en las personas sanas, por ser autónoma la producción de PTH. Determinación de PTH por radioinmunoanálisis (RIA). La elevación de los niveles de hormona paratiroidea, sobre todo si no se suprime con una sobrecarga de calcio, es índice de hiperparatiroidismo primario. Estudios imagenológicos. Los signos radiográficos más importantes son: • Renoureterales: Nefrolitiasis o nefrocalcinosis, uni o bilateral. • Osteoarticulares: Disminución de la densidad ósea y del espesor de la cortical de los huesos largos por osteoporosis y por lesiones de osteólisis, como: cráneo apolillado de aspecto moteado (sal y pimienta), lesiones quísticas (quistes óseos verdaderos y tumores pardos), y una forma rara de presentación, el épulis de localización en la mandíbula o en el maxilar superior; además, osteomalacia, fracturas y pérdida de la lámina dura de los dientes. Otros exámenes que se indican para hacer estudios de localización solo serán mencionados. • No invasivos: Gammagrafía con selenio-metionina. Ecografía. Esofagografía. Tomografía axial computadorizada. Gammagrafía de sustracción talio-tecnesio. Resonancia magnética nuclear. 209 • Invasivos: Angiografía por sustracción digital. Arteriografía selectiva. Venografía selectiva con determinación de gradientes de PTH. Diagnóstico Diagnóstico positivo El hiperparatiroidismo es una afección en la que no se piensa a menudo y al analizar un enfermo, su diagnóstico resulta difícil a menos que se presente con todo su cuadro: trastornos de la personalidad, dolores óseos, poliuria y polidipsia, así como fracturas espontáneas; éste se completa con la demostración de hipercalcemia y un índice de actividad paratiroidea aumentado, lo que se determina mediante la cuantificación de PTH por el método de RIA. Diagnóstico diferencial Debe establecerse con otras causas de hipercalcemia. Entre ellas están la neoplasia de mama y pulmón, mieloma múltiple, tirotoxicosis, insuficiencia suprarrenal, feocromocitoma, enfermedades granulomatosas y la ingestión de algunos medicamentos (tiazidas, vitaminas D y A, estrógenos y litio). En cada entidad nosológica hay síntomas específicos que la diferencian del hiperparatiroidismo primario; además, no siempre existe hipofosfatemia, ni tampoco elevación de la hormona paratiroidea, y la prueba de supresión de la calcemia con esteroides es negativa. Existen otras afecciones que cursan con lesiones óseas pero en las que siempre el calcio es normal, y además no son frecuentes en nuestro medio, como la enfermedad de Paget, enfermedad de Albright o displasia fibrosa poliostótica, osteogénesis imperfec- 210 ta, neurofibromatosis, déficit de vitamina D, entre otras. Tratamiento El tratamiento de elección es la cirugía. Los principales problemas que plantea son la localización de la lesión paratiroidea y la diferenciación entre el adenoma e hiperplasia de las paratiroides. Debido a ello, la cirugía debe llevarse a cabo siempre por un cirujano experto en cuello. Existen dos situaciones en las que el hiperparatiroidismo primario requerirá de tratamiento médico: cuando el paciente no quiera o no pueda someterse a la operación y en los casos de crisis paratiroidea hasta el momento de la intervención. En estos últimos la conducta será: administración de líquidos abundantes, solución salina isotónica, 1 000 ml a pasar en 8 h; furosemida (ámpulas de 40 mg) 20 a 40 mg cada 8 h EV; fosfato de potasio, de 2 a 4 g /día por vía oral, divididos en varias dosis; calcitonina, 40 U EV 2 veces al día y se puede llegar hasta 100 U/día. Los estrógenos se han usado en dosis de 50 mg IM diario, y en caso de mujeres posmenopáusicas con hiperparatiroidismo, 0,625 a 1,25 mg/día, ya que disminuyen la resorción ósea y el calcio sérico. Recientemente se ha introducido el tratamiento con bifosfonatos, ya que inhiben los osteoclastos. Los más utilizados son el etidronato por vía EV en dosis de 7,5 mg/kg, en 250 ml de solución salina y el pamidronato, de 60 a 90 mg en una venoclisis de cloro-sodio. Esta terapéutica no sólo se empleará durante la crisis paratiroidea sino también en la fase preoperatoria y en casos en que se contraindique la cirugía. 31 DIABETES MELLITUS Concepto La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad de etiología múltiple caracterizada por hiperglicemia crónica con trastornos del metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas a causa de la deficiencia en la secreción de insulina por la destrucción de las células beta de los islotes del páncreas y la consecuente ausencia de la hormona o de su acción (por el aumento de la resistencia periférica a la insulina debido a una variedad de causas, no todas conocidas) o de ambas. La hiperglicemia crónica produce a largo plazo lesiones que ocasionan daño, disfunción e insuficiencia de varios órganos. Los síntomas característicos son sed, poliuria, visión borrosa y pérdida de peso y en la forma más grave, cetoacidosis que puede llevar al estupor, al coma y, a menos que se instituya un tratamiento efectivo, a la muerte. Historia La DM es casi tan antigua como la humanidad. Así lo demuestran una serie de documentos, como los escritos de Demetrio de Apomea en el siglo III a.n.e.; y el “papiro de Ebers”, 1 550 años a.n.e., en el Imperio de los Faraones, en los cuales se describen los síntomas de la enfermedad y su tratamiento. Areteo de Capadocia (siglo II) fue el primero que utilizó el nombre de diabetes, que significa literalmente “pasar a través de” o “correr a través de un sifón”. Más adelante, Tomás Willis le añadió la palabra mellitus, que significa miel. En 1696 Morton señaló el factor hereditario de esta enfermedad. Investigadores como Bernard, Langerhans, Starling, Minkowsky y Merine, colaboraron con intensidad, para que Best, Banting y Beltran Collip lograran preparar un extracto de páncreas que fue aplicado con éxito por primera vez en el año 1921, a un perro, después a un paciente diabético juvenil y finalmente a una enfermera. Con este descubrimiento se marcó un hito en la historia de la diabetología. En los años 40 Jambon y Loubatiere descubrieron el efecto hipoglicemiante de las sulfonilureas, aunque ya en 1926 Frank había modificado la molécula de la guanidina y obtenido la diguanidina, que fue el primer antidiabético oral. En 1954, Franker y Fuchs, en Alemania, ensayaron una nueva sulfonamida constituida por una sulfonilurea, entre cuyas reacciones secundarias estaban los signos patognomónicos de la hipoglicemia. Entre 1955 y 1956 se inició un hecho histórico en la era de la terapéutica antidiabética, al introducirse los antidiabéticos perorales; fueron lanzados al mercado por dos laboratorios farmacéuticos, el compuesto BZ 55, la carbutamida, que fue muy eficaz en la diabetes de la vejez, y poco tiempo después el D860 o tolbutamida, que constituyó un medicamento clave en el tratamiento de las personas con diabetes mellitus tipo 2 al liberarlas de las inyecciones de insulina. En 1969 apareció la glibenclamida o HB 419, como una nueva sulfonilurea, que presenta una intensa acción hipoglicemiante con una dosis mínima en relación con los anteriores fármacos. El estudio de las biguanidas se comenzó desde 1920, pero fueron abandonadas enseguida por su toxicidad hepática y renal. Son tres los principales derivados de las biguanidas que han adquirido importancia terapéutica: la fenformina, la butformina y la metformina, pero su utilización disminuyó en la década de los 60, por la frecuente asociación de su uso con casos fatales de acidosis láctica, y fueron restringidas severamente en muchos países. En los últimos años se han desarrollado otros fármacos, como los inhibidores de la alfa-glucocidasa intestinal (acarbosa), que participan en la digestión de los sacáridos para su absorción posterior como 211 monosacáridos y producen un retraso en la absorción de éstos, con la subsecuente disminución de la glicemia. Las tiazolidenionas se están estudiando en diferentes centros de Estados Unidos y Europa; en estos momentos se comercializa la troglitazona. Clasificación etiológica De acuerdo con los criterios de un comité de expertos auspiciado por la Organización Mundial de la Salud, desde 1999 se propuso una nueva clasificación etiológica: I. Diabetes tipo 1 (DM tipo 1) (destrucción de las células β/ insulinodeficiencia absoluta). A. Autoinmune. B. Idiopática. II. Diabetes tipo 2 (DM tipo 2) (Resistencia a la insulina / deficiencia relativa de insulina o defecto secretor con o sin resistencia a la insulina). III. Otros tipos específicos. A. Defectos genéticos en la función de las células beta: cromosoma 20, HNF-4 alfa (MODY 1), cromosoma 7, glucokinasa (MODY 2), cromosoma 12, HNF-1 alfa (MODY 3), etc. B. Defectos genéticos en la acción insulínica: resistencia a la insulina tipo 1, leprechaunismo, diabetes lipoatrófica, etc. C. Enfermedades del páncreas exocrino: pancreatopatía fibrocalculosa, fibrosis quística, pancreatitis, neoplasias, etc. D. Endocrinopatías: síndrome de Cushing, acromegalia, glucagonoma, feocromocitoma, etc. E. Inducida por medicamentos o químicos: ácido nicotínico, glucocorticoides, tiazidas, hormonas tiroideas, dilantín, etc. F. Infecciones: rubéola congénita, citomegalovirus, otras. G. Formas raras de trastornos inmunes específicos: síndrome de autoinmunidad insulínica, anticuerpos antirreceptores de insulina, etc. H. Otros síndromes genéticos a veces asociados con diabetes: síndrome de Down, ataxia de Friedreich, corea de Huntington, etc. IV. Diabetes gestacional. Estadios de la diabetes mellitus 1. Normal. 2. Tolerancia a la glucosa alterada. 212 3. Diabetes mellitus: no requiere insulina. 4. Diabetes mellitus: requiere insulina para el control. 5. Diabetes mellitus: requiere insulina para sobrevivir la tolerancia a la glucosa. Epidemiología La DM constituye en la actualidad un grave problema en la salud pública mundial con un elevado índice de morbimortalidad, tanto en países desarrollados como en vías de desarrollo; en 1994 había cien millones de diabéticos en el mundo, y en el 2000, ciento sesenta y cinco millones, de los cuales 80 o 90 % correspondían a DM tipo 2; se calcula que en el 2010 habrán doscientos treinta y nueve millones y en el 2025, trescientos millones. Con tales datos se justifica por tanto calificarla de “pandemia mundial”. Desde finales de 1960 la DM se encuentra entre las 10 primeras causas de muerte en Cuba. En el año 1997 la tasa era de 18,4 por 100 000 habitantes y constituía la séptima causa de muerte; en 1998 fue de 15,1 por 100 000 habitantes y ocupó el octavo lugar. En ese año, según el Registro Nacional de Dispensarizados para la DM, existían 219 095 diabéticos, para una tasa de 19,7 por 1 000 habitantes; predominaban la DM tipo 2, el sexo femenino y la edad mayor de 60 años. En la provincia de Santiago de Cuba la característica epidemiológica es muy parecida a la del resto del país. La mortalidad por diabetes en ella pasó de 15,9 por 100 000 habitantes en 1997, en que ocupó el sexto lugar, a 9,12 por 100 000 habitantes en 1998, en el octavo lugar. Según estudios recientes llevados a cabo en esta provincia para determinar el comportamiento y las proyecciones de la mortalidad por DM en el período de 1989 a 1998, se pudo conocer que la mortalidad en personas con diabetes se incrementa a partir de los 45 años y alcanza las tasas superiores en aquéllas con más de 65 años, en relación directa con el envejecimiento de la población y el mayor tiempo de exposición a los factores de riesgo relacionados con la enfermedad. En cuanto a las causas de muerte, el 42,8 % obedeció a infecciones, entre las que las bronconeumonías bacterianas constituyeron el 35,6 %, seguida por los trastornos arterioscleróticos (25,5 %), infarto agudo del miocardio (16,0 %) y los accidentes vasculares encefálicos (8,89 %). El resto correspon- dió a otras enfermedades no atribuibles a la diabetes, como úlceras, cirrosis hepática, neoplasias, entre otras. Etiopatogenia Etiopatogenia de la DM tipo 1 La DM tipo 1 incluye la mayoría de los casos que se deben principalmente a la destrucción de las células beta. Tiene dos formas etiológicas: la autoinmune y la idiopática. En la primera hay evidencias claras de una autoinmunidad, como lo prueba la presencia de los anticuerpos de las células de los islotes, anticuerpos anti-GAD (acido glutámico descarboxilasa) y autoanticuerpos de insulina. En la segunda, los sujetos son fenotípicamente idénticos, suelen ser jóvenes, desarrollan cetoacidosis y mueren si no reciben una terapia de insulina, pero no hay pruebas de que haya un proceso autoinmune. La patogénesis de la DM tipo 1 incluye una predisposición genética a la enfermedad, y también factores desencadenantes de naturaleza ambiental que pueden activar mecanismos que conducen a la pérdida progresiva de las células beta de los islotes del páncreas. Factores genéticos Las pruebas de predisposición genética proceden de estudios de gemelos que muestran una tasa de concordancia más elevada para la DM tipo 1 en gametos monocigóticos (25 a 30 %) que en gemelos dicigóticos (5 a 10 %). Además, el riesgo empírico de contraer diabetes del tipo 1 aumenta en los parientes en primer grado de las personas estudiadas con la enfermedad. En los EE.UU., entre personas de la raza blanca, el riesgo general es de 0,2 a 0,4 %; sin embargo, en los hermanos de los que tienen DM tipo 1, éste crece a cerca del 5 %, mientras que en los hijos de padres diabéticos es del 2 a 3 % si la madre sufre la enfermedad, y de 5 a 6 % si el afectado es el padre. La diabetes de tipo 1 es la más común en las poblaciones de origen caucásico. La principal predisposición genética la confieren los genes situados en el brazo corto del cromosoma 6, ya sea dentro del complejo de histocompatibilidad principal, es decir, en la región HLA, o muy cerca de él. Los genes de la región HLA que confieren riesgo de DM tipo 1 regulan la respuesta inmunitaria. Ellos, conocidos también como alelos de la cla- se II de dicho complejo, incluyen los loci HLA DR, -DQ y -DP. Sin embargo, ningún alelo HLA por sí solo o en combinación es específico en cuanto a la susceptibilidad a la DM tipo 1. Cabe destacar que nada más una proporción de las personas genéticamente susceptibles contraerán DM tipo 1. Los alelos DR3 y DR4 del locus HLA - DR aparecen con más frecuencia en personas de origen europeo con diabetes de tipo 1, y se registra un aumento desproporcionado en el heterocigoto DR3 / DR4 (de 30 a 40 % con diabetes de tipo 1, en comparación con sólo 3 % de la población general). Alrededor de 95 % de estas personas son DR3, DR4 o DR3 / DR4; la predisposición se relaciona también con los alelos HLADQ, y estas asociaciones son uniformes en todos los grupos étnicos. Así, la predisposición específica a la DM tipo 1 en los de origen europeo se asocia con HLA - DR 3, DQW 2 (conocido también como DQB1*0201) y con HLA - DR4, DQW8(conocido también como DQB1*0302). La DM tipo 1 se encuentra estrechamente relacionada con determinados heterodímeros codificados HLA - DQ. La asociación más estrecha para este tipo de diabetes en quienes tienen este origen, es con DQA1*0501 - DQB1*0302. Por otra parte, algunos alelos del complejo de histocompatibilidad principal confieren protección contra la aparición de la DM tipo 1. Entre ellos figuran HLA - DR2 y HLA DQB1*0602. Los alelos protectores tienen predominio sobre los alelos de susceptibilidad Factores ambientales Existen importantes diferencias étnicas y geográficas en la prevalencia e incidencia de la DM tipo 1. La tasa más elevada de casos notificados se registra en los países nórdicos, y es Finlandia el de mayor incidencia (35 casos por año por cada 100 000 personas del grupo de 0 a 14 años), y la incidencia más baja se registra en Asia (0,5 a 1,3 casos por año por cada 100 000 habitantes); también son bajas las tasas notificadas por África y América Latina. La diferencia de 20 a 60 veces probablemente se deba a la diversidad de factores determinantes ambientales y genéticos. Otra posible influencia ambiental es la nutrición durante el período neonatal y los primeros meses. El consumo de las proteínas contenidas en la leche de vaca, especialmente en la etapa inicial de la vida, puede aumentar la susceptibilidad a la DM tipo 1. 213 Además, se ha demostrado que varias sustancias químicas tóxicas poseen el potencial de iniciar la lesión de las células beta del páncreas. Se considera que varios factores virales desempeñan un importante papel en la patogénesis de la DM tipo 1, como el virus de la rubéola congénita, el Coxsackie B, citomegalovirus y retrovirus. La exposición de una persona a diversos virus parece influir en la aparición de este tipo de diabetes. Hasta un 20 % de los niños con rubéola congénita la contraen; en este caso, la exposición intrauterina es remota con respecto al comienzo clínico de la enfermedad. Además, varios virus que atacan al ser humano son capaces de infectar y lesionar a las células beta insulares in vitro. La función que podrían desempeñar los virus en su patogenia no se ha aclarado aún y es preciso realizar estudios más exhaustivos al respecto. Factores inmunitarios Si bien la destrucción de las células beta del páncreas guarda relación con factores inmunitarios, aún no están bien definidos los mecanismos correspondientes. Tampoco se conocen las células, ni las vías involucradas en el ataque inicial o primario. Además, en la respuesta subsiguiente podrían haber varias secuencias patogénicas diferentes que conducen a la destrucción de las células beta. Algunas parecen ser específicas para los antígenos y suponen la destrucción de las células mediadas por los linfocitos T. Otras secuencias patogénicas pueden constituir respuestas inflamatorias no específicas, por ejemplo, la producción por los macrófagos de citocinas que inducen la liberación de oxígeno libre y radicales de óxido nítrico, a los cuales las células beta podrían ser especialmente vulnerables. Mediante estudios de anticuerpos citoplasmáticos contra las células insulares, de autoanticuerpos contra la insulina y de anticuerpos contra la glutamato descarboxilasa, se han identificado varios autoantígenos que podrían ser importantes iniciadores del proceso. A menudo, estos antígenos se hallan presentes en una etapa temprana de la enfermedad, antes del diagnóstico clínico. Se ha encontrado así mismo reactividad de los linfocitos T ante la glutamato descarboxilasa. Otra posibilidad la constituye la proteína p69 de la superficie de las células beta pancreáticas, contra las que se encuentran a veces anticuerpos al momento del diag- 214 nóstico de la DM tipo 1. Es interesante mencionar que inicialmente se encontró una secuencia de 17 aminoácidos de la albúmina sérica de bovino, lo cual ha dado lugar a la tesis de que la exposición a la proteína de la leche de vaca puede constituir un factor desencadenante ambiental que dé inicio al ataque inmunitario contra las células beta. La mayoría de los anticuerpos detectados hasta ahora (especialmente los anticuerpos citoplasmáticos contra las células insulares), parecen ser marcadores circulatorios que reflejan el daño de las células beta, o la existencia de una actividad inmunitaria continua. Prediabetes Los familiares en primer grado de quienes padecen DM tipo 1 corren un riesgo mayor de contraer la enfermedad. Se ha comprobado que en ellas las alteraciones estructurales inmunitarias de los islotes, comienzan a veces varios años antes del inicio clínico de la dolencia. En estudios prospectivos efectuados entre parientes en primer grado de personas con DM tipo 1, se ha demostrado la existencia de anticuerpos citoplasmáticos contra las células insulares, autoanticuerpos contra la insulina y anticuerpos contra la glutamato descarboxilasa, hasta 10 años antes del comienzo clínico de la diabetes, señalado por la aparición de la hiperglicemia. La identificación de la persona con prediabetes y la pesquisa correspondiente, exigen la determinación de marcadores genéticos, inmunitarios y metabólicos en individuos asintomáticos. En poblaciones de origen caucásico la prevalencia de la DM tipo 1 es de aproximadamente 0,2 a 0,5 % en general, mientras que entre parientes en primer grado con esta enfermedad, es de alrededor de 3 a 6 %. En consecuencia, en lugar de programas de población para la detección de marcadores genéticos, es posible concentrar la atención en los parientes en primer grado de personas enfermas como grupo de alto riesgo. No obstante, aun en los grupos de población con un índice de riesgo 10 veces superior, la gran mayoría (95 a 97 %) no contraerán la enfermedad. Además, entre 85 y 90 % de quienes se enferman con DM tipo 1 no tienen familiares en primer grado afectados, y en los programas dirigidos a tales pacientes éstos serán pasados por alto. De todas maneras, se debe alentar la detección de las personas señaladas de alto riesgo, siempre que los individuos con resultados positivos sean referidos a centros que participan de estudios cooperativos en otras investigaciones científicas En la identificación de personas en cualquiera de las etapas de la prediabetes, es preciso realizar actividades de detección en masa. Aún así, se debe tener en cuenta que no todas las personas identificadas de este modo van a contraer la enfermedad clínica. Además, no está indicado llevar a cabo programas de detección en la población en general, debido a su enorme costo y al valor de predicción relativamente bajo que poseen los métodos actuales (42 %, en comparación con 88 % en los familiares en primer grado). Etiopatogenia de la DM tipo 2 Es la forma más común de diabetes, caracterizada por un grado de hiposecreción de insulina y por una mayor contribución de la resistencia a ésta; la mayoría de quienes la padecen son obesos, lo que empeora la resistencia a la insulina. La obesidad abdominal es un problema mayor que la obesidad periférica. Existen por lo menos tres factores importantes: 1. Factores genéticos individuales o étnicos que causan susceptibilidad. 2. Defectos en la función de las células beta del páncreas. 3. Acción disminuida de la insulina en los tejidos sensibles a ella (resistencia a la insulina), que incluye los músculos esqueléticos, el hígado y el tejido adiposo. Se han postulado varias hipótesis en relación con los mecanismos celulares que causan el aumento de la resistencia a la insulina, entre ellas la disminución de la activación de enzimas (por ejemplo, la glucocinasa y la sintetasa de glucógeno), niveles reducidos de transportadores de glucosa en la membrana celular y niveles aumentados de ácidos grasos circulantes; la resistencia a la insulina se acentúa en las personas con obesidad generalizada u obesidad central y en los físicamente inactivos, y tal vez es importante en la génesis de la tolerancia a la glucosa alterada (TGA). La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia relacionada con ella en la TGA y en la DM tipo 2, se vincula estrechamente con diversos grupos de presuntos factores de riesgo cardiovasculares, entre ellos la HTA, dislipoproteinemia (nivel elevado de triglicéridos y bajo de colesterol de la lipoproteína de densidad elevada), obesidad generalizada y central, e inactividad física, así como hiperuricemia, microalbuminuria y elevación del inhibidor-1 del activador del plasminógeno y del fibrinógeno. La obesidad (superior al 30 %) está presente en más del 50 % de los hombres y el 70 % de las mujeres con DM tipo 2 y predispone mucho a la enfermedad. La obesidad del tronco, llamada troncal o central, como depósito de grasa visceral, es en particular importante en la producción de insulinorresistencia y está asociada con el síndrome de tolerancia a la glucosa (hipertensión arterial, enfermedad cardiovascular y dislipemia, y por extensión, disfunción endotelial); ello puede inducir la insulinorresistencia por medio de la secreción incrementada por la grasa del FNT-α, el que inhibe la actividad del receptor de la insulina. En la historia natural de la DM tipo 2, la secreción de insulina se aumenta inicialmente y sobrepasa los efectos de la insulinorresistencia, pero después falla y permite la elevación de los niveles de glucosa, que produce al inicio su intolerancia y al final la aparición de la enfermedad. La causa del fallo de las células beta es desconocida; se ha sugerido un efecto tóxico de los productos de éstas, así como el posible efecto del polipéptido amiloideo (amilyn), que se cosegrega junto a la insulina al depositarse alrededor de dichas células. La principal causa de hiperglicemia basal en la DM tipo 2 es el aumento de la salida de la glucosa hepática que resulta de la destrucción del glucógeno, y particularmente de la gluconeogénesis; ambas acciones son resistentes a la inhibición que realiza la insulina. En el diabético tipo 2 ocurren las siguientes alteraciones en la secreción insulínica: disminución relativa de la secreción basal, disminución de la primera y segunda fases de secreción tras el estímulo glucosado y disfunción selectiva del glucorreceptor. La oleada precoz de insulina ejerce un efecto moderador sobre el aumento de glicemia posprandial; su defecto, por tanto, participa en la aparición de la hiperglicemia posprandial que parece desempeñar un importante papel en la patogenia de la diabetes tipo 2, así como en sus complicaciones. 215 Cierta proporción (5 a 15 %) de las personas de edad madura y avanzada que sufren de DM tipo 2 (especialmente las que son obesas), poseen indicadores genéticos o inmunitarios similares a los que caracterizan al proceso de la diabetes del tipo 1, pero pueden vivir mucho tiempo sin volverse dependientes de la insulina. La TGA es un estado heterogéneo que incluye varios grupos de personas: las que están en el extremo superior de la distribución de la tolerancia normal a la glucosa, las que están en el extremo inferior de la distribución de la DM tipo 2, las que están en transición del estado normal a la DM tipo 2 y las que están estabilizadas en la categoría de TGA. Esta última condición comparte presuntos factores etiológicos con la DM tipo 2; la principal diferencia es que en la TGA se conserva mejor la secreción de insulina. Factores genéticos La DM tipo 2 tiene gran agregación familiar. Estudios realizados con familiares y con gemelos han aportado pruebas convincentes de que el papel que desempeña el componente genético es relativamente importante. La enfermedad parece ser la consecuencia de una interacción entre la susceptibilidad genética y la exposición a los factores ambientales. Se han mencionado varios genes como posibles marcadores de la DM tipo 2, pero hasta la fecha, aparte de los indicios de anormalidades en los genes de la adenosina desaminasa y la glucocinasa en algunos familiares afectados por la diabetes juvenil iniciada en la edad madura, no se han encontrado otras anormalidades uniformes. Factores ambientales Se ha sugerido que varios factores ambientales se encuentran relacionados con el riesgo de contraer DM tipo 2. Entre ellos está la actividad física y se ha demostrado que practicada en forma regular aumenta la sensibilidad a la insulina y mejora la tolerancia a la glucosa. En varios estudios transversales se ha comprobado que la prevalencia de la DM de tipo 2 es de dos a cuatro veces mayor en las personas menos activas que en las más activas. Este parece ser el caso en varios grupos étnicos, incluidos grupos de origen europeo, indígenas estadounidenses, indios, chinos, creoles de Mauricio, polinesios, micronesios y melanesios. En estudios prospectivos 216 realizados recientemente se ha constatado que la actividad física se asocia con un menor riesgo de contraer DM tipo 2. Además, la actividad física tiene efectos beneficiosos sobre los lípidos sanguíneos, la presión arterial, el peso y la distribución de la grasa corporal, es decir, sobre numerosos aspectos del “síndrome metabólico crónico” y en consecuencia, puede también prevenir las enfermedades cardiovasculares. Peso corporal y distribución de la grasa En estudios transversales y longitudinales se ha inculpado a la obesidad como factor de riesgo de la DM tipo 2; así, en numerosos grupos étnicos el índice de masa corporal se asocia positivamente con un aumento del riesgo de contraer esta diabetes en los dos sexos. En ambos estudios se ha señalado que la distribución centralizada de la grasa corporal (grasa visceral), también constituye un factor de riesgo para personas de distinto origen y se ha demostrado una asociación entre la tolerancia a la glucosa y la obesidad abdominal, lo cual indica que la distribución de la grasa es importante para determinar la posibilidad de sufrir grados menores de intolerancia a la glucosa. Factores nutricionales En los últimos decenios se ha puesto de manifiesto en el mundo industrializado, y en muchos países en desarrollo, los efectos negativos a largo plazo que para la salud acarrea la adopción de una alimentación “opulenta” caracterizada por un exceso de alimentos de alta densidad energética, ricos en grasas (especialmente saturadas), azucares refinados y simples, y pobres en carbohidratos complejos (fibras). Existen pruebas surgidas de estudios de laboratorio y epidemiológicos en diversas poblaciones de que el consumo abundante de grasas saturadas y el escaso consumo de fibras, pueden provocar disminución de la sensibilidad a la insulina y una tolerancia anormal de la glucosa. Las personas difieren en cuanto a su susceptibilidad a los efectos adversos de factores dietéticos específicos. Dicha dieta conduce también a otros cambios, tales como la HTA, la dislipemia y la obesidad. Si bien existe consenso en el sentido de que la modificación de la alimentación y el ejercicio deben ser los pilares de la prevención de la diabetes y del tratamiento de los diabéticos, la naturaleza precisa del régimen alimentario es aún discutible. En fecha reciente se ha postulado que la malnutrición durante el comienzo de la vida puede predisponer más tarde a anormalidades metabólicas y a aumentar las posibilidades de contraer tolerancia a la glucosa alterada y DM tipo 2. En estudios realizados hace poco, se encontró que los niños nacidos con bajo peso presentan mayores probabilidades de contraer diabetes en la edad adulta que los que nacen con peso normal. La malnutrición materna (o insuficiencia placentaria) podría dificultar el desarrollo de las células beta del páncreas en el feto. Otros factores • Stress intenso o prolongado. Varios estados de stress se relacionan con la intolerancia a la glucosa inducida por efectos hormonales en el metabolismo de ésta y en la secreción y acción de la insulina. • Medicamentos y hormonas. Se ha compilado una larga lista de medicamentos que dificultan el metabolismo de la glucosa. Entre otros están la fenitoína, los diuréticos (particularmente los tiazídicos), los corticosteroides, algunos esteroides empleados en los anticonceptivos y los agentes bloqueadores de los receptores β- adrenérgicos. Microangiopatía y macroangiopatía diabéticas La primera es una lesión anatomopatológica específica de la DM; la segunda se ve también en individuos no diabéticos. Microangiopatia diabética La microangiopatía diabética afecta a los pequeños vasos (capilares, arteriolas y vénulas) de todo el organismo, lo que se produce por varios mecanismos: factores metabólicos como glucosilación no enzimática de proteínas (ocasiona cierto grado de hipoxia celular), derivación metabólica de la vía de los polioles (disminuye la velocidad de conducción nerviosa) y aumento de glucoproteínas en la membrana basal (se acumulan de manera irreversible y ocluyen los microvasos); y factores no metabólicos, como alteraciones sanguíneas y del endotelio vascular; factores genéticos y factores inmunológicos. Macroangiopatia diabética La macroangiopatía diabética es la lesión que aparece en las arterias de mediano y gran calibre. No constituye una entidad característica, ya que son lesiones similares a las que se encuentran en la arteriosclerosis. Existen una serie de factores de riesgo aterogénicos comunes tanto para el diabético como para el no diabético: hipertensión arterial, hipercolesterolemia, tabaquismo, sedentarismo, stress y obesidad. Otros factores de riesgo son propios de la diabetes, entre los que se señalan hiperglicemia, hiperinsulinemia, aumento de la hormona de crecimiento, aumento de la adhesividad y de la agregación plaquetarias, aumento del factor de von Willebrand, disminución de los niveles de la prostaciclina y disminución de la fibrinólisis. Dentro de las complicaciones macrovasculares están la cardiopatía isquémica, la enfermedad cerebrovascular y la vasculopatía periférica Control metabólico y complicaciones El paciente afectado del síndrome diabético desarrolla a lo largo de su padecimiento severas complicaciones vasculares, propias de la hiperglicemia sostenida. El control adecuado de la diabetes disminuye la incidencia y progresión de éstas, tal como lo demostró el Ensayo sobre el Control y las Complicaciones de la Diabetes (DCCT) que pretendía conocer si un tratamiento insulínico intensivo en los diabéticos tipo 1 podía influir en la prevención y desarrollo de las complicaciones tardías, en comparación con un grupo de diabéticos tratados con el método insulínico convencional. Participaron en este estudio 29 hospitales de Estados Unidos y Canadá y más de 600 profesionales de la salud. Se seleccionaron 1 441 pacientes con DM tipo 1; 726 sin retinopatía ni otras complicaciones dependientes de la diabetes y una duración media de 3 años (prevención primaria) y 715 con retinopatía mínima o moderada y una duración media de la diabetes de 9 años (prevención secundaria). Al grupo con tratamiento convencional se les administró 1 o 2 inyecciones de insulina al día, y al grupo con tratamiento insulínico intensivo, 3 o más dosis de insulina al día, o bombas de infusión continua de insulina. Los controles glicémicos fueron estrictos. La edad de los pacientes fluctuó entre 13 y 39 años, se siguieron por un período medio de 6,5 años, y la aparición y progresión de retinopatía y de otras complicaciones, evaluadas regularmente. La terapia 217 intensiva redujo de forma significativa la retinopatía clínica entre 39 y 76 %. La retinopatía no proliferativa y la terapia con láser, en un 45 % y la aparición de cualquier signo inicial de retinopatía, en un 27 %. También disminuyó el desarrollo de microalbuminuria en el 35 %; la nefropatía clínica, en el 56 % y la neuropatía clínica, en el 60 %. El estudio del DCCT demostró sin lugar a duda que el tratamiento insulínico intensivo es capaz de retrasar la aparición de complicaciones tardías de la diabetes, así como de enlentecer su progresión en la mayoría de ellas, si no de todas, en los diabéticos insulinodependientes. Cuadro clínico y complicaciones El inicio de la DM puede ser brusco, agudo o insidioso. El debut brusco lo hace la diabetes tipo 1, en la cual el proceso se manifiesta en días y la enfermedad a veces se evidencia por la presencia de cetoacidosis con toda una serie de síntomas específicos. La diabetes tipo 2 suele comenzar de forma insidiosa y la sintomatología es tan escasa que en ocasiones sólo resalta a través de sus complicaciones. Los síntomas principales o predominantes son: poliuria, en un 73 % de los casos; polidipsia en el 67 %, polifagia, astenia y aumento o pérdida de peso. Entre los síntomas generales se presentan a veces infecciones cutáneas recidivantes, vulvovaginitis, balanopostitis, retraso en la cicatrización de heridas, acroparestesias, somnolencia posprandial, estupor y coma. Manifestaciones cardiovasculares Los pacientes de tipo 2 tienen dos veces más probabilidad de padecer enfermedades coronarias que las personas sin diabetes. El sistema cardiovascular suele afectarse precozmente en el diabético, aun antes de que aparezca la alteración del metabolismo de los glúcidos. La presencia de moléculas de P- selectina en la superficie de células endoteliales activadas determina que los leucocitos, que normalmente fluyen con rapidez a lo largo de las arterias coronarias, lo hagan más despacio. Esto da a otro grupo de moléculas —las integrinas— la oportunidad de atraerlos hacia las paredes de los vasos y dar lugar al inicio de una 218 placa ateromatosa, lo que incrementa la probabilidad de la enfermedad del corazón en los diabéticos. El infarto silencioso, muy frecuente en este enfermo adulto, es aquel que se presenta sin dolor o escasos síntomas y se ha confirmado en el 16 % de las autopsias de diabéticos. Otras manifestaciones clínicas cardiovasculares las constituyen la miocardiopatía diabética y la neuropatía autonómica cardiovascular, esta última resultante de la afección de los nervios simpático y parasimpático del corazón. La afectación parasimpática conduce a la variabilidad del latido cardíaco y clínicamente se evidencia por la taquicardia persistente en reposo mayor de 90 latidos/min y ausencia de dolor ante la isquemia miocárdica; la alteración simpática produce pérdida de los reflejos que mantienen la presión arterial durante la bipedestación y sus síntomas son hipotensión arterial con descensos inferiores a 30 mm de Hg de la presión arterial sistólica acompañada de sensación vertiginosa, mareos y visión borrosa cuando el paciente se pone de pie. La prevalencia de la hipertensión en pacientes diabéticos aumenta con la edad. Las condiciones predisponentes se observan con más frecuencia en el hombre que en la mujer antes de los 50 años y en las mujeres después de esta edad; aumenta en la raza negra y en las capas socioeconómicamente menos favorecidas. Manifestaciones oftalmológicas La DM es capaz de afectar separada o simultáneamente diferentes estructuras oculares. A continuación se expondrán las posibles complicaciones oculares según la estructura dañada, y se enfatizará solamente en aquéllas que por su frecuencia y gravedad comprometen de alguna manera la visión del enfermo. 1. Párpados: blefaritis y xantelasma. 2. Músculos extraoculares: oftalmoplejías. 3. Córnea: aumento de la pigmentación, reducción de la sensibilidad, queratopatía puntata y pliegues en la membrana de Descemet. 4. Pupila: pupila de Argyll- Robertson o de tamaño anormal. 5. Iris y cuerpo ciliar: rubeosis (presencia de vasos de neoformación que conducen a la hipertensión ocular); glaucoma (2 % en la población general y 5 % en los diabéticos). 6. Cristalino: catarata, con progresión más rápida en los diabéticos que en la población general; trastornos de refracción, pues la hiperglicemia repercute sobre el cristalino y produce una miopía transitoria. 7. Vítreo: licuefacción. 8. Retina: retinopatía, oclusión venosa, lipemia y desprendimiento. 9. Nervio óptico: atrofia óptica. Retinopatía diabética. Es una verdadera microangiopatía que afecta todos los niveles del árbol vascular retiniano, pero fundamentalmente la microcirculación, y provoca: 1. Proliferación y necrosis de las células endoteliales. 2. Desaparición progresiva de las células murales (pericitos). 3. Engrosamiento de la membrana basal con depósitos de material lípido y proteico a este nivel. c. Después de 15 años de DM tipo 1 el 80 % tiene retinopatía, con un 25 % en fase proliferativa. 4. El embarazo: Durante éste se agravan considerablemente las retinopatías prexistentes. La Academia Americana de Oftalmología la clasifica en: a. Retinopatía diabética no proliferativa, que puede ser leve, moderada y severa, según la cantidad y magnitud de hemorragias, microaneurismas y exudados retinianos. b. Retinopatía con edema macular. c. Retinopatía proliferativa, en la que tienen lugar: proliferación de nuevos vasos, hemorragia vítrea y desprendimiento de la retina. El diagnóstico se establece con: a. Examen del fondo de ojo b. Angiografía fluoresceínica c. Exámenes electrofisiológicos Manifestaciones cutáneas La retinopatía diabética es la mayor causa de ceguera en muchos países, incluso industrializados, en estos momentos. A pesar de que no se conoce con exactitud la génesis de los problemas que conducen a la formación de esta complicación, existen en la literatura algunos factores que de una forma u otra están ligados a la aparición y desarrollo de ésta. Entre ellos se encuentran: 1. Tipo de diabetes. La retinopatía es más frecuente en las personas diabéticas del tipo 1. 2. Control de la diabetes. Se ha demostrado que un buen control metabólico y de la hipertensión (si está presente) puede reducir el riesgo de afectación retiniana en ambos tipos de diabetes (1 y 2). 3. Duración de la diabetes. Se ha encontrado que mientras más tiempo se prolonga la enfermedad, mayor es el riesgo de desarrollo de esta complicación, así: a. Después de 5 años el 25 % de los diabéticos tipo 1 tiene alguna retinopatía. b. Después de 10 años el 60 % la tiene. La hiperglicemia en el diabético produce diversas alteraciones en la piel. Son frecuentes las infecciones por diversos gérmenes, especialmente estafilococos, que se evidencian como furúnculos, foliculitis, erisipela y abscesos; infecciones por hongos (Candida albicans) a nivel de la vulva y vagina en la mujer, y del glande y el prepucio en el varón; los hongos atacan la mucosa de la boca, uñas y pliegues cutáneos. El prurito o comezón se presenta en los genitales y en todo el cuerpo. Son frecuentes los xantomas tuberosos, hipercarotinemia, necrobiosis lipoídica y la lipodistrofia en los sitios de la inyección, que aparece como atrofia o hipertrofia, causada por la inyección de insulinas no purificadas. Otra manifestación es la alergia a la insulina, caracterizada por el típico rash cutáneo, local o generalizado. El daño de los pequenos y grandes vasos produce atrofia de la piel que junto con la neuropatía, constituyen el terreno adecuado para la formación de úlceras en los pies. Manifestaciones renales Son infecciosas y no infecciosas. 219 Manifestaciones renales infecciosas Las infecciones de las vías urinarias constituyen complicaciones frecuentes y severas de la DM y comprenden: 1. Pielonefritis. Sólo se diferencia de la pielonefritis habitual de los pacientes no diabéticos en su mayor resistencia al tratamiento. 2. Cistitis. Complicación frecuente que en el diabético puede ser un factor desencadenante de la acidosis. Se acompaña muchas veces de necrosis y se agrava con los cateterismos vesicales efectuados sin los cuidados requeridos. 3. Papilitis necrotizante. Es una de las complicaciones más graves y su evolución depende del diagnóstico precoz. Aparece fundamentalmente en los diabéticos con pielonefritis severa y evoluciona en forma aguda o subaguda. Se debe, como su nombre lo indica, a la necrosis de la papila renal, bien por sepsis in situ (necrosis séptica) o bien por isquemia (necrosis isquémica). El cuadro clínico se caracteriza por fiebre con escalofríos, piuria, a veces hematuria; puede evolucionar a la insuficiencia renal. Se sospechará la papilitis necrotizante en los casos siguientes: a. Diabéticos con sepsis en los que se instalan bruscamente síntomas o signos urinarios. b. Diabéticos que caen en coma con retención de urea. c. Diabéticos pielonefríticos cuya afección renal empeora de momento. d. Diabéticos con hematuria o cólico nefrítico. e. Diabéticos que después de haber superado un coma diabético, tienen una recidiva de éste con niveles sanguíneos de urea progresivamente crecientes. Una vez que se sospecha esta complicación debe intensificarse el tratamiento antibiótico, adecuar el control metabólico, regular de modo estricto el equilibrio hidromineral y si el proceso es unilateral, practicar nefrectomía de urgencia. Manifestaciones renales no infecciosas Nefropatía diabética. Se ha estimado que en EE.UU. y en menor proporción en Europa, la enfermedad renal diabética constituye una de las primeras causas de inclusión en los programas de diálisis y tras- 220 plante renal. La aparición de la insuficiencia renal terminal está precedida por un largo período, en ocasiones subclínico, en el cual es preciso intervenir, no sólo con el objetivo de prevenir la enfermedad, sino con el fin de detener la progresión de las alteraciones estructurales y funcionales del riñón diabético. Se llama nefropatía diabética a la presencia de proteinuria persistente en las pruebas de despistaje de albúmina (con tiras reactivas) o a la de una excreción urinaria de albúmina (EUA) mayor de 300 mg/ L/24 h en ausencia de enfermedad renal conocida u otros factores capaces de afectar los niveles de esta eliminación. Moogense ha propuesto cinco estadios en la evolución natural de la afección en el diabético tipo 1. Estadio I (hipertrofia o hiperfunción renal). Existe un incremento en el tamaño renal y en la tasa de filtración glomerular; microscópicamente se observan un volumen glomerular y área de superficie capilar aumentadas en los diabéticos tipo 1. En este estadio suele presentarse aumento ligero de la EUA, lo que se normaliza con un adecuado control de la enfermedad. Estadio II (lesión renal asintomática). Aparece un mayor engrosamiento de la membrana basal, tubular y capilar. El filtrado glomerular permanece elevado y la EUA no se modifica ni se detecta por los métodos habituales de despistaje. Estadio III (nefropatía incipiente). Después de 7 a 15 años de evolución de la diabetes tipo 1 el 25 a 40 % de los pacientes presentan aumento moderado en la EUA (microalbuminuria), detectable por radioinmunoensayo (0,03 g/L o 20 a 200 µg/min). Diversos estudios epidemiológicos prospectivos han demostrado que la microalbuminuria tiene valor pronóstico en la progresión y desarrollo de la nefropatía diabética, sobre todo en los primeros 15 años de evolución. Estadio IV (nefropatía clínica). La proteinuria persistente mayor de 300 mg/día se considera que está presente entre 35 y 40 % de los diabéticos tipo 1 con 30 años o más de la enfermedad. Clínicamente se encuentra pérdida progresiva de la tasa de filtración glomerular y aparición de la hipertensión arterial. En el diabético tipo 2 la proteinuria persistente aparece más temprano y se estima que entre 15 y 40 % progrese hacia la nefropatía diabética clínica. Estadio V (insuficiencia renal terminal). Cuando la nefropatía clínica se establece, la tasa de filtración glomerular comienza a decrecer y la presión arterial aumenta progresivamente. Se ha demostrado que a los 10 años de aparecer la enfermedad, la insuficiencia renal terminal se presenta en el 75 % de los diabéticos tipo 1. En la diabetes tipo 2 la progresión hacia la insuficiencia renal es menos frecuente. Neuropatía diabética periférica Es la presencia de síntomas y signos de disfunción nerviosa periférica en personas con DM después de la exclusión de otras causas (cuadro 31.1). Constituye la complicación más frecuente y más precoz de la diabetes, así como la más diagnosticada; la prevalencia aumenta con la duración y severidad de la hiperglicemia y tras 20 años de duración de la DM más del 50 % de los enfermos muestran signos clínicos de neuropatía. Neuropatía diabética La neuropatía diabética puede presentar síntomas tanto en el sistema nervioso periférico como en el autónomo. Clasificación clínica de la neuropatia diabética periférica I. Neuropatías progresivas. 1. Polineuropatía simétrica distal (es la polineuritis diabética clásica). Patogenia La patogenia de la neuropatía diabética se expone en la figura 31.1. Diabetes Glucosa en el nervio Actividad de la vía del poliol Formación de productos finales de la glucosilación Formación de radicales libres Absorción de óxido nítrico Producción de óxido nítrico Vasoconstricción Ácido gamma linoleico Diabetes Endotelio Diabetes Coagulación de la sangre Reactividad plaquetaria Rigidez de los glóbulos rojos Oclusión de los capilares endoneurales Hipoxia en el nervio Fig. 31.1. Patogénesis de la neuropatía diabética. Daños estructurales Neuropatía irreversible Engrosamiento de la membrana basal Edema endotelial Diabetes Velocidad de la conducción nerviosa 221 CUADRO 31.1 MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA NEUROPATÍA DIABÉTICA PERIFÉRICA O SIMÉTRICA DISTAL Sintomas Signos Complicaciones •Asintomático •Pérdida de la sensibilidad •Posible ausencia de signos anormales •Disminución de la sensibilidad vibratoria •Ausencia del reflejo aquiliano •Disminución de la sensibilidad •Ulceraciones neuropáticas •Artropatía de Charcot •Edema neuropático •Disfunción autonómica a menudo dolorosa, adormecimiento •Frialdad •Hormigueo térmica y dolorosa inicialmente •Dolor atenuado, urente, lancinante •Atrofia y debilidad muscular (son más o parecido a calambre presente raros) •Disestesia 2. Neuropatía de fibras pequeñas (daño selectivo de fibras nerviosas pequeñas: pérdida de la sensibilidad, daño autonómico, hipotensión postural, sudoración anormal, etc.; artropatía de Charcot, úlceras en los pies, etc.). II. Neuropatías reversibles. Parálisis de los nervios craneales: • Motor ocular común (III par). • Motor ocular externo (VI par). • Facial (VII par). Mononeuropatía. Neuropatía motriz proximal (amiotrofia diabética). Hay atrofia muscular del cuádriceps, con fasciculaciones y dolor. Radiculopatía (neuropatía intercostal o del tronco). Neuropatía por compresión. • Nervio mediano (síndrome del tunel carpiano). • Nervio cubital. • Nervio radial. • Nervio cutáneo lateral. Diagnóstico diferencial de la neuropatía diabética periférica Hay que diferenciar la neuropatía diabética periférica de las afecciones siguientes: • Neuropatías debidas a medicamentos: isoniacida, nitrofurantoína, vincristina. • Neuropatías debidas a enfermedades del tejido conectivo. • Neuropatías debidas a productos tóxicos y deficiencias vitamínicas: arsénico, mercurio, talio, 222 uremia, beri-beri; déficit de piridoxina, de ácido pantoténico y de vitamina E. • Agentes infecciosos: síndrome de GuillainBarré, sífilis, difteria, SIDA. • Neuropatía alcohólica. • Endocrinas. • Mixedema. • Acromegalia. • Lesiones de la médula espinal. • Insuficiencia vascular periférica. Neuropatía reversible Esta forma de neuropatía se caracteriza por la afección de uno o varios nervios con distribución asimétrica; suele tener una instauración rápida, en general predominan el dolor y los síntomas musculares, y en la mayoría de los casos se produce una recuperación espontánea en semanas o meses. Parálisis de los nervios craneales Es común, sobre todo en ancianos, pero puede observarse en jóvenes con neuropatía difusa y simétrica o sin ella. Los nervios que se afectan con más frecuencia son el tercero, el cuarto y el sexto pares; también el séptimo. La lesión del tercer par produce una oftalmoplejía unilateral con alteración de la motilidad ocular y función pupilar indemne. Se caracteriza por un comienzo brusco, con ptosis palpebral, parálisis de los movimientos oculares, diplopia, estrabismo y dolor ocular. Se debe a la isquemia de la porción central del nervio motor ocular común. Las fibras del constrictor pupilar son periféricas y no suelen afectarse. La recuperación es completa de forma espontánea en 1 a 3 meses. Neuropatía diabética autónoma Es la toma de los nervios parasimpáticos y simpáticos, que afecta la inervación visceral, en especial de los sistemas gastrointestinal, genitourinario y cardiovascular. Neuropatía autónoma gastrointestinal Comprende fundamentalmente la gastropatía y la enteropatía diabéticas: Gastropatía diabética. Se ve en algunos diabéticos tipo 1. Esta alteración está relacionada con los mecanismos autoinmunes de la enfermedad. La neuropatía gástrica cursa con atonía, dilatación, retraso de la evacuación y disminución de la secreción ácida. Clínicamente se manifiesta por dolor abdominal, retención gástrica, pesadez posprandial, náuseas, vómitos, anorexia y control metabólico irregular con frecuente hipoglicemia. Enteropatía diabética. La enteropatía diabética cursa con crisis intermitentes de diarrea posprandial, con movimientos anormales por lo común acompañados de incontinencia fecal nocturna. A menudo existe sobreinfección y mejora de forma espectacular tras la administración de antibióticos de amplio espectro. Entre los episodios diarreicos a veces hay un cuadro de estreñimiento cada vez más severo y el grado de atonía puede ser tan intenso que es capaz de ocasionar un megacolon. Neuropatía autónoma genitourinaria La denervación parasimpática impotencia orgánica mientras que la afección simpática por pérdida del esfínter posterior, es responsable de la eyaculación retrógrada. La vejiga neurógena diabética se produce por denervación de las fibras simpáticas aferentes, así como de las fibras parasimpáticas eferentes que inervan el músculo detrusor. El síntoma más precoz es la pérdida de la sensación vesical con aumento del intervalo entre las micciones y del volumen de orina matutina. Después se afectan las fibras motoras, lo que da lugar a atonía y pérdida de la fuerza del músculo detrusor. El chorro de orina es lento y dé- bil; finalmente se establece una incontinencia urinaria por pérdida del esfínter y el paciente orina por rebosamiento. Neuropatía autónoma cardiovascular (Ver “Manifestaciones cardiovasculares” de la diabetes). Criterios diagnósticos de diabetes mellitus Son los siguientes: 1. Glucosa plasmática en ayunas mayor o igual a 126 mg/ dl o 7 mmol/L. 2. Una prueba de tolerancia a la glucosa oral con un valor de glucosa plasmática mayor o igual a 200 mg/dl u 11,1mmol/L a las 2 h postsobrecarga. La presencia de síntomas, con glucosa plasmática al azar mayor o igual a 200 mg/dl u 11,1 mmol/L, define el diagnóstico de diabetes. En ausencia de síntomas, cualquiera de estos valores debe ser confirmado por una nueva determinación en los días siguientes para establecer el diagnóstico definitivo. La dosis de carbohidratos en la prueba de tolerancia a la glucosa es de 75 g para hombres y mujeres no embarazadas. Esta prueba, de gran utilidad en el diagnóstico de la DM, se indica en los casos sospechosos con alto riesgo de padecer diabetes y en los que los resultados de la glicemia en ayunas y posprandial sean normales o dudosos. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS (ESTADIOS CLÍNICOS) DE LA DIABETES MELLITUS Y OTRAS CATEGORÍAS DE HIPERGLICEMIA SEGÚN LA GLUCOSA PLASMÁTICA Ayunas mmol/L (mg/dl) 2 horas postsobrecarga mmol/L (mg/dl) Normoglicemia < 6,1 < 7,8 Alteración de la glicemia en ayunas (AGA) 6,1−7,0 (110−126) Tolerancia a la gluco- < 7,0 sa alterada (TGA) Diabetes mellitus (DM) ≥ 7,0 (110) (140) (126) 7,8-11,1 (140-200) (≥ 126) ≥ 11,1 (≥ 200) 223 Bases generales del tratamiento de la diabetes mellitus El tratamiento de la DM descansa sobre las siguientes bases: 1. Educación diabetológica 2.Dieta 3. Ejercicios 4. Autocontrol 5. Medicamentos • Compuestos hipoglicemiantes orales • Insulina • Terapia combinada de insulina más compuestos hipoglicemiantes orales 6. Tratamiento de otras condiciones asociadas: • Hiperlipoproteinemia • Hipertensión arterial • Obesidad • Infecciones • Hábito de fumar Educación diabetológica Muy pocas afecciones exigen un conocimiento tan cabal de ella por parte del enfermo y sus familiares como la DM. Esto se debe a que desde el momento de su presentación clínica, el paciente se convierte en el principal actor de un drama que lo acompañará toda su vida. La educación del diabético persigue como objetivos principales proporcionar información y conocimientos diabetológicos; entrenar y adiestrar en la adquisición de habilidades y hábitos; pretende crear en el enfermo una real conciencia de su problema, que le permita lograr cambios en su estilo de vida, para una mejor atención de su estado de salud. Etapas de la educación diabetológica Educación inicial. Al ser detectada la diabetes en el paciente, éste necesita una educación que le permita llevar a cabo la atención inmediata, lo que indudablemente tiene importancia en el diabético tipo 1. La información estará dirigida al diagnóstico, características básicas del síndrome, autocontrol de la glucosa en sangre y en orina, dieta, administración de la insulina o compuestos orales y complicaciones agudas. Es un momento propicio para hacer llegar al paciente y familiares la necesidad de su participación en el tratamiento. 224 La planificación del programa educativo y terapéutico se hace de manera conjunta entre el equipo de salud y el enfermo, lo que redundará en una mejor responsabilidad. Educación profunda. Después de 3 o 4 semanas del comienzo, el paciente está en condiciones de ampliar y profundizar sus conocimientos sobre la diabetes. Pasado el impacto de saber que tiene una enfermedad crónica para toda su vida, puede darse cuenta de las dificultades que le impiden cumplir bien con el tratamiento adecuado, lo que por otra parte estimula su motivación por el aprendizaje. Educación continuada. La filosofía de todo programa de educación diabetológica debe incluir la instrucción continuada del paciente y de los profesionales de la salud, como una forma de actualizarse con los nuevos conceptos que surjan y revisar la información fundamental existente. Hay diferentes formas de adiestrar y educar al diabético: la educación individual, que tiene la ventaja de responder a inquietudes personales y aprovechar la relación médico-paciente, de tradicional prestigio y estima en el binomio salud-enfermedad. Tiene como desventajas que no favorece el espíritu de trabajo del grupo, consume tiempo, es más costosa y requiere mejor preparación pedagógica por parte del educador. La educación en grupos llega a más pacientes y lo más importante, promueve la interacción y apoyo entre ellos mediada por el profesional. Esta forma es muy útil si se aplican métodos pedagógicos; es un magnífico instrumento de socialización. Entre sus desventajas se señala la imposibilidad de atender necesidades individuales estrictamente personales. Las combinaciones de diferentes formas producen resultados exitosos en el proceso educativo. La educación debe ser amena y sencilla, con lenguaje claro y comprensivo, sin términos muy técnicos. Dieta Es uno de los pilares fundamentales del tratamiento de la DM, independientemente de su tipo clínico, pues resulta imposible lograr una regulación óptima del metabolismo de los carbohidratos, grasas y proteínas sin una base nutricional adecuada. El tratamiento dietético debe individualizarse y su objetivo, mantener el peso corporal lo más próximo que se pueda al ideal y alcanzar valores de he- moglobina glucosilada, glicemia y lípidos plasmáticos en los límites de sus valores normales. Estos procederes no deben provocar desnutrición ni comprometer su salud, desarrollo y crecimiento, y hay que adecuarlos a su momento fisiológico (pubertad, embarazo, lactancia). Composición de la dieta La dieta convencional para el diabético implica la siguiente distribución en carbohidratos, grasas y proteínas. Carbohidratos. Deben constituir de un 55 a 60 % del total del aporte calórico, de los cuales no menos del 66 % serán carbohidratos complejos, es decir, aquéllos que producen curvas posprandiales de glicemia poco elevadas. Los alimentos fuentes de carbohidratos complejos son: los cereales de grano entero, las leguminosas, vegetales y algunos frutos y tubérculos. Hay que limitar los carbohidratos simples y refinados de absorción rápida que dan lugar a curvas muy elevadas. Los alimentos fuentes de carbohidratos simples son: azúcar, dulces, malta y miel de abejas. No se recomienda más del 10 % de las calorías totales en forma de carbohidratos de este tipo. Grasas. Deben constituir de un 25 a 30 % del total de las calorías, y menos de un 10 % serán de ácidos grasos saturados, como el aceite de coco, las grasas de origen animal, etc. Las grasas polinsaturadas, como el aceite de girasol, maíz, soya, etc., constituirán hasta un 10 % y el resto, en forma de ácidos grasos monoinsaturados, como el aceite de oliva. Proteínas. A las proteínas corresponde un 15 a 20 % del total de las calorías y las dos terceras partes de la ración proteica debe ser de alto valor biológico; este último requisito lo cumplen las proteínas de origen animal, en cuya composición se encuentran concentraciones considerables de grasas saturadas. Constituye una excepción la carne de pescado, que contiene altas concentraciones de ácidos grasos polinsaturados. Las proteínas evitan grandes oscilaciones de la glicemia y al igual que las fibras dietéticas, retrasan el vaciamiento gástrico. En el diabético adulto el consumo debe ser de 0,8 g/kg/día y 0,6 g/kg/día cuando se detecta microalbuminuria o cuando se padece más de 15 años esta enfermedad. Fibra dietética. Las fibras de la dieta pudieran evitar o combatir gran variedad de trastornos que van desde la DM, la arteriosclerosis hasta el cáncer del colon. La dieta rica en fibras es capaz de mejorar la elevación posprandial de la glicemia, reduce la glicemia basal y permite una mayor ingestión de carbohidratos, lo que facilita disminuir las grasas, los requerimientos de insulina y de compuestos hipoglicemiantes orales, y los niveles de colesterol plasmático y de lipoproteínas de baja densidad. Agentes edulcorantes. Los edulcorantes sintéticos y los sustitutos del azúcar han sido empleados no sólo por la población diabética, sino también por sujetos portadores de obesidad e hiperlipoproteinemia. Pueden clasificarse en dos grupos: a. Calóricos: sacarosa, fructosa, sorbitol, silitol, manitol y aspartame. b. Acalóricos: sacarina y ciclamatos. Cálculo de los requerimientos energéticos. Los requerimientos energéticos se calculan de acuerdo con el estado nutricional (peso real) y la actividad física del paciente multiplicando el peso ideal por los factores siguientes: Actividad sedentaria Peso normal Sobrepeso Bajo peso 30 20 35 Actividad moderada 35 25 40 Actividad marcada 40 30 45 Según la fórmula: . peso ideal actividad física = No. de calorías El peso ideal se obtiene en tablas según la talla y el peso. En su defecto, por la fórmula de Broca: Talla (cm) - 105 = Peso ideal (kg) El consumo total calórico se reparte en 1/5 en el desayuno, 2/5 en el almuerzo 2/5 en la comida, y se separan pequeñas fracciones para la merienda y antes de acostarse. Lista de intercambio de los alimentos Intercambios de leche LISTA 1 Leche fresca Leche evaporada Cada intercambio es igual a: Carbohidratos 14 g Proteínas 7g Grasas 6g Calorías 130 1 taza 240 ml 1/2 taza 120 ml 225 Leche en polvo 3 cdas. 30 g Yogur 1 taza 240 ml Leche condensada 2 cdas. 96 g* * Por el alto contenido en sacarosa de la leche condensada, 2 cdas. de ésta equivalen a 3 g de proteínas, 2 g de grasa y 27 g de carbohidratos. Intercambios de vegetales Cada intercambio es igual a: Carbohidratos 3g Proteínas 2g Grasas 0g Calorías 18 1 taza 1 taza 1 taza 1 taza 1 taza 1 taza 1 taza 1 taza 1 unidad (mediano) 1 taza 1 taza 1 taza 1/2 taza 1/2 taza 1 taza 1 taza 1 taza LISTA 2 A Lechuga Berro Acelga Col Apio Chayote Berenjena Coliflor Tomate Pepino Rábano Pimiento Quimbombó Habichuelas Espinaca Berza Nabo Jugo de limón Piña Anón Masa de coco tierna Guayabas Chirimoya Caimito Zapote 1/2 taza 100 g 1/3 taza 80 g 1/2 taza 50 g 1/3 taza 20 g 2 pequeñas 50 g 1/2 de una mediana 1 1 75 g Intercambios de azúcar, dulces y helados LISTA 3 B Azúcar Mermelada Dulce en almíbar Pasta de frutas Helado coppelia Helado regular Arroz con leche Natilla Flan Pudín de pan Compota Panetela Gelatina (postre) Cada intercambio es igual a: Carbohidratos 12 g Proteínas 0g Grasas 0g Calorías 46 1 cda. 12 g 1 cda. 26 g 1 cda. 25 g 1 cda. 30 g 1 1/2 cdas. 22 g 3 cdas. 30 g 2 cdas. 45 g 2 cdas. 56 g 2 cdas. 25 g 2 cdas. 52 g 4 cdas. 59 g 1/2 onza 15 g 1/2 taza (1 1/2 cda. del polvo) 10 g Intercambios de pan, galletas, viandas, cereales y granos LISTA 2 B Cebolla cocinada Cebolla cruda Remolacha Zanahoria Cada intercambio es igual a: Carbohidratos 7g Proteínas 2g Grasa 0g Calorías 30 1/2 taza 100 g 1/3 taza 80 g 1/2 taza 75 g 2/3 taza 75 g Intercambios de frutas LISTA 3 A Naranja Mandarina Toronja Mango Melón de castilla Melón de agua Fruta bomba Plátano fruta Mamey 226 Cada intercambio es igual a: Carbohidratos 8g Proteínas 1g Grasa 0g Calorías 35 1 mediana 100 g 1 grande o 2 pequeñas 100 g 1/2 unidad 125 g 1/2 pequeño 50 g 1 taza 100 g 1 taza 150 g 1 taza 100 g 1 pequeño 40 g 1/4 de uno pequeño 50 g LISTA 4 Cada intercambio es igual a: Carbohidratos 15 g Proteínas 2g Grasas 0g Calorías 70 LISTA 4 A Pan y galletas Pan suave y redondo Pan de flauta Pan de molde Galletas de sal o de soda LISTA 4 B Malanga Boniato Plátano Yuca Calabaza Papa LISTA 4 C Arroz Pastas alimenticias Harina de maíz 1 unidad 1 rebanada de 4 cm 1 rebanada de 2 cm 4 unidades 30 g 30 g 30 g 30 g Viandas 1/3 taza 1/3 taza 1/3 taza 1/3 taza 1 taza 2/3 taza 75 g 75 g 75 g 70 g 80 g 100 g Cereales y granos 1/3 taza o 3 cdas. 1/3 taza o 3 cdas. 1/3 taza 70 g 70 g 66 g Avena Hojuelas de maíz Crema de arroz Harina lacteada Gofio Maicena Chícharos Frijoles negros Frijoles colorados Garbanzos Lentejas Frijoles blancos Judías 8 cdtas. 3/4 taza 2 cdas. 5 cdtas. 2 cdtas. 2 cdas. 1/4 taza del grano solo 1/4 taza del grano solo 1/4 taza del grano solo 1/4 taza del grano solo 1/4 taza del grano solo 1/4 taza del grano solo 1/4 taza del grano solo 120 g 18 g 15 g 28 g 60 g 60 g 60 g 60 g 60 g 60 g 60 g Intercambios de carne Cada intercambio es igual a: Carbohidratos 1g LISTA 5 Proteínas 7g Grasas 4g Calorías 75 Carnes de res, cerdo, carnero, ave, lengua, vísceras, pescado, jamón 1 onza Mariscos: cangrejo, langosta, calamar, camarón 1/4 taza Huevo 1 unidad Quesos blanco, amarillo y proceso 1 onza Sardinas (3 pequeñas o 1 grande) 1 onza Embutidos: butifarra campesina, chorizo, mortadella, salami, jamonada, etc. 1 onza Perro caliente 1 unidad 30 g 30 g 50 g 30 g 30 g 30 g Intercambios de grasas LISTA 6 Aceite Manteca Mantequilla Mayonesa Queso crema Tocino Maní Aguacate Cada intercambio es igual a: Carbohidratos 0g Proteínas 0g Grasas 4g Calorías 36 1 cdta. 1 cdta. 1 cdta. 1 cdta. 2 cdtas. 1 lasca pequeña 15 unidades 1/4 lasca de uno pequeño Ejercicios físicos Desde que en 1926 Lawrence demostró que el ejercicio potenciaba la acción de la insulina, éste se encuentra totalmente incorporado al tratamiento del diabético. El tipo de ejercicio que se recomienda depende de la edad, preparación física y preferencia del individuo; conviene que sea aeróbico y de intensidad moderada y se desaconsejan los demasiado intensos y cortos porque empeoran el control metabólico en las horas siguientes a su realización. Lo más importante es que se hagan de forma regular. Todo programa de ejercicios dirigido al diabético requiere de su evaluación individual. Por tanto, es imprescindible practicar un examen físico completo y precisar si existen o no complicaciones agudas o crónicas y evaluar el grado de control metabólico. En los pacientes mayores de 35 años es obligatoria la realización de un ECG con el propósito de descartar la existencia de una cardiopatía isquémica clínica o subclínica. Otras complicaciones, tales como hipertensión arterial, neuropatía autonómica cardiovascular e hipotensión postural, deben ser investigadas. Algunos beneficios del ejercicio físico son: 1. Disminuye la glicemia durante y después del ejercicio. 2. Aumenta la sensibilidad a la insulina. 3. Disminuye los triglicéridos y el colesterol LDL y aumenta el colesterol HDL. 4. Mejora la hipertensión media moderada. 5. Aumenta el gasto energético, contribuye a la pérdida de peso, de grasa y al mantenimiento de la masa corporal delgada. 6. Mejora la función cardiovascular. 7. Da mayor sensación de bienestar y calidad de vida al diabético. Autocontrol 5g 5g 5g 5g Es la realización por el propio paciente, en su domicilio bajo la orientación y supervisión periódica de su médico, de una serie de análisis sencillos, rápidos, confiables, en la orina y en la sangre, lo que permitirá incluso la modificación de su tratamiento cuando los resultados así lo requieran. 15 g 50 g 1. Glucosuria. Para la determinación rápida de la glucosa en la orina se emplean las cintas reactivas o 227 en su defecto, la reacción de Benedict. Se mezclan 5 ml de reactivo con 8 gotas de orina y se deja hervir durante 5 minutos; se pueden producir los colores siguientes: rojo ladrillo (++++), lo cual corresponde a una glucosa superior al 2 %; anaranjado (+++), entre 1 y 2 %; amarillo (++), entre 0,5 y 1 %; verde (+), a menos de 0,5 % y azul (0). Debe tomarse orina recién emitida, previo vaciamiento vesical, para no incurrir en errores de interpretación por orina acumulada. Un Benedict positivo en un momento del día es un índice indirecto de cómo se metabolizó la comida anterior y por lo tanto, de la eficiencia metabólica hasta ese momento. Lógicamente, en los casos de un umbral renal alto por la edad o nefropatía, la glucosuria pierde considerable valor para el diagnóstico y el seguimiento. La medición de la glucosuria debe practicarse antes del desayuno, almuerzo, comida y antes de acostarse, a diario, y los resultados deben ser anotados por el paciente para mostrarlo al médico en cada consulta. 2. Cuerpos cetónicos en la orina. Se determinan con cintas reactivas, tabletas, o en su defecto, a través de la reacción de Imbert. La reacción de Imbert es un indicador de la presencia o no de cuerpos cetónicos en la orina, por lo tanto, no exige la medición de los productos que la componen. Se vierte en un tubo de ensayo un aproximado de 20 gotas de reactivo de Imbert (nitroprusiato de sodio y nitrato de amonio) en 5 ml de orina y se deslizan por las paredes del tubo unas gotas de amoníaco; cuando la orina contenga cuerpos cetónicos, en la superficie de contacto entre ella y el amoníaco se formará un anillo de color rosa o violeta intenso, tanto más intenso en color cuanto mayor sea la cetonuria. Esta reacción tiene valor diagnóstico en la orina recién emitida, previo vaciamiento vesical. Pueden haber falsos positivos en pacientes tratados con salicilatos. En los verdaderos positivos, el anillo desaparecerá con el calor, lo que no ocurre con los falsos positivos. 3. Glicemia capilar. Es un método sencillo que permite dosificar la glucosa existente en la sangre. Los diabéticos de tipo 1 y tipo 2 tratados con insulina necesitan por lo menos una glicemia basal diaria; los de tipo 2 al menos una glicemia semanal o las veces que sean necesarias si se encuentran enfermos. 228 4. Perfil glicémico. Es la determinación de la glicemia capilar antes y 2 horas después de las tres comidas principales; su realización es recomendable una vez a la semana como mínimo en diabéticos tipo 1 y una vez al mes en diabéticos tipo 2 tratados con insulina. 5. Otro examen que, de estar al alcance del paciente, puede utilizarse como autocontrol, es la hemoglobina glucosilada (HbA1).Actualmente, la hemoglobina glucosilada es la variable más importante para definir un buen control metabólico de la diabetes y establecer un pronóstico. Este examen deberá determinarse cada 3 meses. Hemoglobina glucosilada A1 y A1c Son componentes de la hemoglobina que se forman por la reacción de la glucosa con la hemoglobina; se produce una “glucosilación no enzimática” que depende de la concentración en el plasma de la glucosa. El porcentaje de Hb glucosilada formado indica los valores aproximados de la glicemia en los 120 días que anteceden a la determinación (corresponde a la vida media del hematíe y refleja los valores glicémicos de ese lapso). En la práctica clínica se toman en cuenta únicamente 60 días de la determinación y no los 120. Una HbA1c dentro de los límites normales significa una óptima compensación de la diabetes. Medicamentos Se utilizan dos tipos de drogas: hipoglicemiantes orales e insulina. Compuestos hipoglicemiantes orales Existen diferentes grupos de compuestos hipoglicemiantes orales. Los derivados de las sulfonilureas (primera, segunda y tercera generación, cuya diferencia más importante se encuentra en su potencia de acción a dosis más bajas), las biguanidas, tiazolidenionas, inhibidores de la alfa-glucosidasa, y derivados del ácido benzoico (cuadro 31.2). Indicaciones de los hipoglicemiantes orales: Sulfonilureas 1. Diabéticos tipo 2 no obesos con falla del control con dieta y ejercicio (donde no se consiguen los objetivos en cuanto a niveles de glicemia y de HbA 1c). No utilizarlos con glicemias mayores de 300 mg/dl. CUADRO 31.2 HIPOGLICEMIANTES ORALES UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DE LA DM TIPO 2 Hipoglicemiantes Dosis diaria Duración de acción (horas) Sulfonilureas (1ra. generación) • Tolbutamida (Rastinón-Promidia) • Clorpropamida (Diabinese, Melitase) • Acetoexamida (Dimelor) • Tolazomida (Tolinase) 500 mg - 3 000 mg 125 - 500 mg 250 - 1 500 mg 100 - 1 000 mg 6 - 12 + 48 8 - 12 12 - 18 Sulfonilureas (2da. generación) • Glibenclamida (Daonil, Eglucón, Glucolón, Norglicen, Libanil, Malix) • Glipizida (Monodeab, Glibinese) • Gliclazida (Diamicrón) 2,5 - 20 mg 12 - 15 2,5 - 20 mg 80 - 320 mg 12 - 15 12 - 15 Sulfonilureas (3ra. generación, ?) • Glimepirida (Amaril) 1 - 8 mg 5-8 Biguanidas • Metformina (Glucophage) 500 -3 000 mg 12 - 24 Tiazolidenionas (Troglitazone, Pioglitazone, Rociglitazone) 200 - 600 mg 9 Inhibidores de la alfa-glucosidasa (Acarbosa, Miglitol) 50 - 300 mg 3 Derivados del ácido benzoico • Repaglinide (Prandín) 2. Diabéticos tipo 2 obesos con pérdida acelerada de peso y aumento significativo de la glicemia pero clínicamente estables. 3. Diabéticos tipo 2 que no presentan cetosis, con glicemia superior a 250 mg/dl y HbA1c mayor de un 10 %. 4. En combinación con las biguanidas y los inhibidores de la alfa-glucosidasa, cuando no se alcanza un adecuado control metabólico a pesar de la reducción de peso. Biguanidas (metformina) 1. Diabéticos tipo 2 obesos que no respondan al tratamiento con dieta y ejercicios. 2. Personas con intolerancia a la glucosa. 3. Pacientes con otras formas de resistencia a la insulina. 4. En combinación con inhibidores de la alfaglucosidasa o las sulfonilureas, en diabéticos obesos y con normopeso desde el inicio que no responden únicamente a las biguanidas. 0,5 - 16 mg 1 Tiazolidenionas Cualquier cuadro con resistencia a la insulina, pero en el que existe todavía producción endógena o aporte exógeno de ésta. Actualmente no se recomiendan por la Comisión Nacional de Diabetes, pues se han reportado casos de hepatopatías graves producidas por su toxicidad. Su uso implica un chequeo frecuente de la función hepática. Inhibidores de la alfa-glucosidasa 1. Diabéticos tipo 2 obesos que no responden adecuadamente a la reducción de peso y ejercicio. 2. Diabéticos tipo 2 obesos tratados con sulfonilurea sin respuestas clínica y de laboratorio aceptables. 3. Diabéticos tipo 2 con normopeso, y sin control metabólico adecuado a pesar de la dieta, el ejercicio y las sulfonilureas. 4. Diabéticos tipo 2 en etapas tempranas. 5. Se pueden combinar con biguanidas o sulfonilurea, si no hay una respuesta adecuada a ellos cuando se utilizan solos. 229 CRITERIOS DE CONTROL EN DIABÉTICOS TIPO 2 TRATADOS CON DIETA SOLA, HIPOGLICEMIANTES ORALES O CON INSULINA Glicemia (ayunas) Glicemia posprandial (2-3 h) HbA1 HbA1c Glucosuria Cetonuria Colesterol total HDL - colesterol: hombres mujeres LDL - colesterol Triglicéridos Índice de masa corporal: hombres mujeres Presión arterial Bueno mmol/L (mg/dl) Aceptable mmol/L (mg/dl) Malo mmol/L (mg/dl) < 6,1 (110) < 7,8 (140) <8% < 6,5 % 0 0 < 5,2 (200) 6,1 - 7 (110-140) 7,8 - 10 (140−180) 8,1 - 10 % 6,6 - 7,5 % 5 g/L 0 5,2 - 6,2 (200-239) >7 (126) > 10 (180) > 10 % 7,5 % > 5 g/L + > 6,2 (240) 0,9 1,2 < 3,4 < 1,7 0,9 (35) 1,2 (45) 3,4 - 4,1 (130-159) 1,7 - 2,2 < 0,9 < 1,2 > 4,1 > 2,2 27 kg/m2 26 kg/m2 140/90 mmHg > 27 kg/m2 26 kg/m2 > 140/90 mmHg (35) (45) (130) 20-25 kg/m2 19-24 kg/m2 130/85 mmHg Repaglinide 1. Las indicaciones son las mismas que las de las sulfonilureas. 2. Se puede utilizar en la diabetes del anciano y en los pacientes con nefropatía diabética. Contraindicaciones de los hipoglicemiantes orales • Sulfonilureas: embarazo, lactancia, alergia previa a una sulfonamida, insuficiencias renal y hepática, infección, DM tipo 1 y descompensación aguda. • Biguanidas: embarazo, lactancia; insuficiencias hepática, respiratoria, renal y cardíaca, y úlceras gastrointestinales activas. • Inhibidores de la alfa-glucosidasa: embarazo, lactancia, trastornos crónicos de la digestión y la absorción intestinal y úlceras del intestino grueso. • Tiazolidenionas: en lesión hepática (se necesita control estricto de la función hepática en los primeros 6 meses y bimensual, en los segundos 6 meses). Actualmente ya no se utiliza el troglitazone, pues produce necrosis hepática. • Repaglinide: embarazo, lactancia, alergia previa a una sulfonamida, insuficiencia hepática, diabetes tipo 1 y descompensación aguda. Terapia combinada No existe el medicamento ideal que pueda restablecer la secreción fisiológica de insulina sin disminuir 230 (35) (45) (160) las reservas pancreáticas, por lo que muchas veces hay que combinar diferentes tipos de fármacos antidiabéticos, como sulfonilureas con biguanidas o inhibidores de la alfa glucosidasa más sulfonilureas; a veces biguanidas más acarbosa o insulina más antidiabéticos orales. La utilización de insulina de acción intermedia (o basal de tipo ultralenta) con compuestos de la familia de las sulfonilureas en pacientes diabéticos tipo 2, representa una alternativa terapéutica; hay autores que ocasionalmente la usan cuando se desea lograr un buen control de la glicemia con un menor consumo de insulina en enfermos con fallo secundario a la sulfonilurea y la insulina, en monoterapia durante 6 meses y terapia combinada después (insulina más glibenclamida); esto parece ofrecer beneficio al alcanzar un control metabólico adecuado, con disminución sustancial en los niveles de HbA 1c. La combinación de insulina con metformina también tiene efectos beneficiosos con menor utilización de insulina en obesos con diabetes tipo 2. Sustancias vegetales con posibles efectos hipoglicémicos En el Instituto Nacional de Endocrinología se investigan los efectos similares a la insulina del extracto de albahaca morada con las plantas en floración. CUADRO 31.3 CARACTERÍSTICAS DISTINTIVAS DE LAS INSULINAS DISPONIBLES Insulina La introducción de la insulinoterapia en el arsenal terapéutico del diabético cambió radicalmente el pronóstico de estos pacientes y mejoró su calidad de vida. Características de las insulinas disponibles Las características de las insulinas disponibles guardan relación con su origen, grado de purificación, concentración, biodisponibilidad y solubilidad (cuadro 31.3). Según su biodisponibilidad se conocen 4 tipos fundamentales de insulina: de acción rápida, semilenta, lenta y de acción prolongada. Los regímenes habituales de tratamiento utilizan combinaciones o mezclas de productos de acción rápida con los preparados de acción lenta o prolongada. La razón del empleo de dicha mezcla se basa en el período de inicio, acción máxima y duración de los efectos de los diferentes tipos de insulina. La vía ideal para la administración de la insulina sería la portal, por ser la más fisiológica, pero en la práctica esto es imposible, lo que ha determinado que en la clínica se utilicen las vías subcutánea, endovenosa, intramuscular, intraperitoneal e intranasal. Origen • Bovino • Porcino • Humano • por recombinación del ADN • por reacciones de transpeptidación Grado de purificación• No purificadas (> 25 ppm)* • Mejoradas de pico único (10-25 ppm) • Altamente purificadas o monocomponentes (10 ppm) Concentración • 500 unidades • 100 unidades • 80 unidades • 40 unidades Biodisponibilidad • Acción corta • Acción intermedia • Acción prolongada Solubilidad • Soluble • Insoluble • En amortiguador de fosfato • En amortiguador de acetato * ppm: partes por millón. TIPOS DE INSULINA Y SU ACCIÓN Tipos de insulina Inicio (h) Pico (h) Duración (h) Aspecto De acción rápida Lis Pro Regular 0,15 - 0,35 0,50 - 1 1-3 2-4 3-5 5-8 Transparente Transparente Semilenta 1-2 4 - 10 8 -16 Turbia 2-4 3-4 4 - 12 6 - 15 12 - 24 18 - 24 Turbia Turbia 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 2-8 2-8 2-8 2-8 2-8 22 - 24 22 - 24 22 - 24 22 - 24 22 - 24 Turbia Turbia Turbia Turbia Turbia 0,15 1-3 22 - 24 Turbia 2-4 4-8 No 12 - 24 12 - 24 20 - 30 Turbia Turbia Lenta Isophane NPH Lenta PZI Mezclas fijas Rápida + NPH 10 - 90 20 - 80 30 - 80 40 - 80 50 - 50 Lis Pro + NPH 25 - 75 Acción prolongada Prolongada Ultralenta 231 Por lo general se utilizan jeringuillas de insulina y agujas finas de calibre 27 y 28. optimizados mediante múltiples dosis o sistemas de infusión de insulina (cuadro 31.4). Indicaciones absolutas del tratamiento insulínico 1. Diabéticos tipo 1. 2. Situaciones de urgencia en el diabético: cetoacidosis diabética, coma hiperosmolar, acidosis láctica. 3. Diabéticos tipo 2 que no obtienen buen control metabólico con dieta, o en fallo secundario de los compuestos hipoglicemiantes orales. 4. En la gestante diabética. 5. En la diabetes complicada por infecciones, traumatismos, cirugía , etc. 6. Diabetes con bajo peso o pérdida excesiva de peso con hipoglicemia no controlada (sin cetosis y asistencia mantenida). Dosificación de la insulina rápida Un problema importante del tratamiento insulínico ha sido la aparición de fenómenos relacionados con el origen de las insulinas utilizadas. La diferencia estructural de la insulina animal y de los péptidos contaminantes en la insulina inicialmente comercializada, han sido responsables de la llamada complicación autoinmune del tratamiento insulínico. Como componentes de ella se describen las alergias localizadas, alergia generalizada, lipodistrofia insulínica, insulinorresistencia por anticuerpos antinsulínicos y la crisis hipoglicémica. En condiciones de ayunas y preprandiales se puede calcular la cantidad de insulina que se va a administrar según distintas fórmulas, pero en general se considera de forma más práctica que se requiere 1U de insulina rápida por cada 100 kcal de alimento ingerido, o 1 a 2U por cada 20 g de hidratos de carbono contenidos en el alimento que se debe ingerir, y que se necesitan de 0,5 a 1,5U de insulina rápida en pacientes diabéticos compensados metabólicamente y de 1,5 a 3U, en los descompensados para que la glicemia disminuya entre 30 y 50 mg/dl. En cualquier caso, la dosificación calculada se administrará cada 4 o 6 h por vía SC. En el cuadro 31.5 se describe el algoritmo de las dosis de insulina rápida, tanto por vía SC a nivel ambulatorio u CUADRO 31.5 ALGORITMO DE DOSIFICACIÓN DE LA INSULINA RÁPIDA SEGÚN LOS NIVELES DE GLICEMIA Formas de utilización de las insulinas Los pacientes diabéticos deben recibir orientación adecuada sobre las diversas modalidades de utilización de las insulinas. Éstas comprenden el empleo de tratamientos ordinarios mediante dosis única y dosis dividida o en combinación con compuestos orales hipoglicemiantes; además, los tratamientos Glicemia mg/dl SC cada 4-6 h (mmol/L) EV cada h (infusión continua) 120 (6,7) 0U 0,05 a 0,1 U/kg 120 a 200 (6,7 - 11,1) 1 a 2U 0,2 U/kg 200 a 250 (11,1 - 13,9) 2a4U 0,3 U/kg 250 a 300 (13,9 - 16,7) 4a6U 0,4 U/kg 300 a 400 (16,7 - 22,2) 6 a 8U 0,5 U/kg 400 (22,2) 8 a 10 U 0,6 U/kg CUADRO 31.4 PRINCIPALES VARIANTES DEL TRATAMIENTO INSULÍNICO OPTIMIZADO Horario de administración Tipos de insulina Antes del desayuno De acción intermedia (AI) + de acción corta (AC) AI + AC De acción prolongada o intermedia (AP, AI) + de acción corta (AC) 232 Antes del almuerzo Antes de comida Antes de acostarse AI + AC AI AI + AC AC AI + AC AC AC AC AC + AI AC AC AC AC + AP o AC + AI CRITERIOS DE CONTROL EN DIABÉTICOS DE TIPO 1 TRATADOS CON INSULINA Bueno mmol/L (mg/dl) Aceptable mmol/L (mg/dl) Malo mmol/L (mg/dl) Síntomas Asintomático Sintomas ligeros, hipoglicemias ocasionales Glicemia (ayunas) Glicemia posprandial (2-3 h) Glicemia nocturna HbA1c HbA1 Glucosuria Cetonuria Colesterol total HDL-colesterol: hombres mujeres LDL-colesterol Triglicéridos Índice de masa corporal: hombres mujeres Presión arterial 4,0 - 7,0 5,0 - 11,0 3,6 - 6,0 < 7,6 % 8,0 % < 5% 0 < 5,2 (200) 7-8 11,1 - 14,0 3,6 - 11,0 7,6 - 9 % 8,1 - 10 % 5 - 10 % 0 5,2 - 6,2 (200-239) Retardo del crecimiento; pubertad retardada; pobre ganancia de peso; síntomas de hiperglicemia severa. >8 > 14 < 3,0 o > 11,0 > 9,0 % > 10 % > 10 % + > 6,2 (240) 0,9 (35) 1,2 (45) < 3,4 (130) < 1,7 0,9 (35) 1,2 (45) 3,4 - 4,1 (130-159) 1,7 - 2,2 < 0,9 (35) < 1,2 (45) > 4,1 (160) > 2,2 20 - 25 kg/m2 19 - 24 kg/m2 130 - 85 mmHg 27 kg/m2 26 kg/m2 140/90 mmHg > 27 kg/m2 > 26 kg/m2 > 140/90 mmHg hospitalario, como por vía EV en infusión continua en situaciones clínicas agudas severas de descompensación hiperglicémica o de cirugía mayor. Conducta terapéutica que se debe seguir en la práctica con un paciente diabético Diabéticos tipo 1 1. Son tributarios de insulina y deben ser ingresados para comenzar la insulinización debido a la forma en que debutan (cetosis con frecuencia). Las dosis son variables y específicas para cada uno y no responden a esquemas prefabricados; se modifican durante el tratamiento, más en función de los resultados de las glicemias que de las glucosurias. 2. Se les enseña la técnica de autoinyección y que la insulina rápida (simple o regular) se inyecta 30 min antes de las comidas y la NPH de acción intermedia se utiliza en 1 o 2 dosis diarias, 30 a 60 min antes del desayuno y la comida, o al acostarse. 3. La dosis inicial de insulina rápida en el paciente que debuta es de 0,6 a 0,7 U/kg de peso, repartida en 4 inyecciones cada 6 h, antes de desayuno, almuerzo y comida, y al acostarse, previa glicemia y prueba de Benedict. Según el resultado de éstas, se decide la dosis. 4. A las 24 o 48 h, cuando disminuyen los niveles de glicemia (y desaparece la cetosis, caso de estar presente) se introduce la insulina intermedia (lenta y semilenta), un cuarto de la dosis total diaria de la insulina rápida que se utilizaba, por la noche al acostarse, con un vaso de leche; el resto de la insulina rápida se divide en 3 partes, que se dan antes de desayuno, almuerzo y comida. También se puede inyectar la insulina intermedia por la mañana. 5. De ahí en adelante, según la evolución y respuesta del paciente (persistencia durante dos días de la alteración del control glicémico a pesar del buen cumplimiento de la dieta, con determinación de la glicemia, glucosuria y administración correcta de la insulina) se va aumentando la dosis de insulina intermedia añadiéndole a la inicial o básica una cantidad igual a las dos terceras partes de la dosis promedio diaria de insulina rápida utilizada. 6. Por lo general, en este tipo de diabético y dada la duración de la acción de la insulina lenta, habrá que hacer distintos tipos de combinaciones con insulina rápida o añadir otra inyección de insulina lenta en el horario nocturno para evitar la hiperglicemia en ayunas. 7. Al alta, el paciente quedará con diferentes regímenes, según el caso, pero habitualmente con dos 233 inyecciones de insulina intermedia diarias, una por la mañana y otra por la noche o al acostarse (66 % de la dosis total diaria por la mañana y 33 % por la noche). La dosis antes del desayuno se divide en 1/3 de insulina rápida y 2/3 de insulina de acción intermedia. Diabéticos tipo 2 1. El tratamiento se inicia, salvo cuando debutan con una hipoglicemia marcada, con dieta y ejercicios. Si éstos fracasan, se indican entonces los hipoglicemiantes orales. 2. En los pacientes no obesos: • Glibenclamida, 1/2 tableta (2,5 mg) en el desayuno y si es necesario, se aumenta la dosis a 1 tableta (5 mg); si no se logra el control, se sigue incrementando de igual forma en el almuerzo y luego en la comida, cada 3 a 7 días, hasta un máximo de 15 a 20 mg/día. • En los ancianos se comienza con tolbutamida (Diabetón), 1 tableta de 500 mg en el desayuno, y si es necesario se aumenta la dosis en la comida y posteriormente en el almuerzo; con la misma secuencia se puede llegar hasta un máximo de 3 g/día. • El resto de los hipoglicemiantes orales se utiliza según las necesidades de cada caso. 3. En los pacientes obesos: • Biguanidas (metformina). La dosis inicial es de 450 a 850 mg diarios, una vez al día, y se aumenta en intervalos semanales, hasta que se alcance el control glicémico. La dosis máxima es de 2 500 a 3 000 mg/día, repartidos en tres tomas, antes de las principales comidas. • La acarbosa es también una opción terapéutica en estos casos. 4. La insulina está indicada en pacientes con glicemia > 15 mmol/L; en caso de marcada pérdida de peso, cetosis o síntomas de hiperglicemia aguda; fallo de la respuesta a las sulfonilureas y no pueda utilizarse la metformina; en urgencias diabéticas y diabéticos enfermos por otra causa. Se administran entre 0,1 y 0,5 U/kg/día (en el anciano se dan las dosis más bajas) de insulina de acción intermedia. Antes del desayuno se inyectan 2/3 de la dosis total calculada y 1/3 por la noche. Tratamiento de la retinopatía diabética a. Control metabólico. 234 b. Administración de medicamentos que favorecen la perfusión hística y protegen la pared vascular. c. Tratamiento a base de fotocoagulación con láser, que en la actualidad ha demostrado ser el único instrumento verdaderamente eficaz para evitar el agravamiento de retinopatías no proliferativas de determinada severidad y retinopatías proliferativas. Tratamiento de la neuropatía periférica Tratamiento preventivo • Control glicémico optimizado. • Inhibidores de la aldosa-reductasa: epalrestat, 150 mg/día. • Ácidos grasos esenciales (aumentan la producción de prostanoides): ácidos gamma linoleico y linoleico. • Medicamentos vasodilatadores: bloqueadores de los canales del calcio, antagonistas noradrenérgicos, inhibidores del sistema renina-angiotensina, nitratos y prostanoides vasodilatadores. Tratamiento de la enfermedad Medidas generales • Mejorar el control glicémico. • Excluir o tratar otros factores contribuyentes: exceso de alcohol, deficiencia de vitamina B12, uremia. • Explicar, comprender al paciente y tranquilizarlo. Tratamiento medicamentoso. Las drogas que se exponen en el cuadro de la página siguiente se escogen según los síntomas dominantes. Tratamiento de otras condiciones asociadas Las entidades asociadas se explican en otros capítulos, por lo que no es necesario hacerlo aquí. CETOACIDOSIS DIABÉTICA La cetoacidosis diabética (CAD) constituye la complicación aguda más grave de la DM, con una frecuencia que va de 5 a 15 %. En la década de 1911 a Dolor urente Dolor lancinante Otros síntomas Medicamentos tricíclicos Anticonvulsivos Dolor por contacto • Imipramina, 25-100 mg vía oral/día. • Amitriptilina, 25-50 mg/día. • Capsaicina, ungüento al 0,075 %, 4 veces • Carbamazepina, 800-1 000 mg/día. • Película plástica (Opsitex en las • Fenitoína, 100-800 mg/día. piernas). • Valproato de sodio, 100-500 mg, al día. 1-3 veces al día. • Mexiletine, 200 mg c/8 h. Otros tratamientos • Venoclisis de suero fisiológico + procaína, Malestar en las piernas Agentes tricíclicos • Benzodiazepina, 0,5-1 mg/día. • Clonazepán 0,5-1mg/día. • Capsaicina (ungüento). • Mexiletine, 200 mg c/8h. Calambres dolorosos • Sulfato de quinina, 300 mg/día. 1 g + heparina, 100 mg. • Acupuntura, oxígeno hiperbárico, traudolapil, gabapentín. 1920 fue la primera causa de muerte en los diabéticos (40 % de los casos). En la actualidad el coma diabético sólo constituye la causa de muerte en 1 a 2 % del total de diabéticos, debido al progreso en el enfoque terapéutico, por lo que la mayoría de estos enfermos mueren a causa de complicaciones tardías. Concepto y clasificación La CAD es una descompensación grave de la DM, una urgencia médica consecutiva a una deficiencia de insulina, con aumento de la concentración de hidrogeniones debido a una elevación de la cetonemia, causada por la acumulación de cuerpos cetónicos (ácidos acetoacético e hidroxibutírico) por encima de la capacidad de los sistemas de autorregulación del equilibrio acidobásico, acompañada de hiperglicemia y glucosuria, trastornos electrolíticos y diferentes grados de deshidratación. En la cetosis, las cifras de cetonemia son superiores a 2 mg % pero no mayores de 5, con hiperglicemia, cetonuria, reserva alcalina (RA) superior a 15 meq/L (mayor de 30 vol % de CO2) y bicarbonato estándar entre 15 y 20 meq/L. En la cetoacidosis moderada la RA está entre 9,1 y 15 meq/L (20 a 30 vol % de CO2), el bicarbonato estándar entre 9,1 y 15 meq/L, y la cetonemia por encima de 5 mg %. En la cetoacidosis severa, grave (coma diabético), la RA es menor de 9 meq/L (menor de 20 vol % de CO2), el bicarbonato estándar está por debajo de 9 meq/L, el pH sanguíneo es inferior a 7,3 y la cetonemia está por encima de 5 mg %. En esta situación, independientemente de como esté su estado de conciencia, el enfermo tiene todas las condiciones metabólicas para entrar en coma en cualquier momento. Factores desencadenantes Los factores desencadenantes de la CAD se resumen a continuación: 1. Debut de la diabetes mellitus (sobre todo en los menores de 20 años). 2. No administración de insulina o dosis insuficiente de ésta. 3. Infecciones en general: piodermitis, abscesos, pielonefritis, enfermedad diarreica aguda o respiratoria, pancreatitis aguda, tromboflebitis aguda. 4. Transgresiones dietéticas. 5. Stress físico o psíquico. 6. Infarto agudo del miocardio. 7. Accidentes cerebrovasculares. 8. Hipertiroidismo. 9. Tratamiento con esteroides, o diuréticos del tipo de las tiazidas. 10. En 10 a 20 % de los casos no es posible precisar la causa desencadenante. Fisiopatología En la CAD, el déficit absoluto de insulina junto con el aumento en la concentración de glucagón, producen alteraciones sobre todo en el metabolismo hidrocarbonado y graso. Cuando falta la insulina, los tejidos del organismo disminuyen la captación y utilización periférica de la glucosa; como compensación ocurre un incremento de la producción hepática de ésta al aumentar la 235 glucogenólisis y al intensificarse la gluconeogénesis a partir del carbono procedente de los aminoácidos derivados de la degradación proteica. Por lo tanto, su mala utilización por un lado y su superproducción por el otro (crece unas 3 o 4 veces por encima del valor normal), provocan la hiperglicemia. Intervienen también en su patogenia los ácidos grasos libres (AGL), los cuales tienen un efecto inhibidor sobre la utilización periférica de la glucosa. Cuando la glicemia sobrepasa las cifras de 150 a 160 mg/dl (8,2 a 8,9 mmol/L), el túbulo proximal no es capaz de reabsorber toda la glucosa que filtra el glomérulo, es decir, que se satura su capacidad de reabsorción y aquélla se elimina por la orina cada vez en mayores cantidades. Esta glucosuria arrastra grandes volúmenes de agua, pues al constituir la glucosa un soluto no reabsorbible, produce una diuresis osmótica. En el coma diabético grave se suelen perder por la diuresis de 4 a 8 litros de líquido en 24 horas, y aproximadamente 400 meq de iones de sodio y 300 de potasio, así como cloro, fosfato, magnesio y nitrógeno. Como consecuencia de esta pérdida de agua aparece la deshidratación, que si es intensa, da lugar a hemoconcentración, hipovolemia, y colapso circulatorio periférico; esto provoca una deficiente oxigenación de los tejidos, y puede llevar a una acidosis láctica que agravaría más el cuadro. Los niveles de 2-3 difosfoglicerato están muy disminuidos, lo que se traduce en una merma de la oxigenación hística, que se ha relacionado con la aparición de una complicación del coma diabético cetoacidótico: la coagulación intravascular diseminada (CID). Si la deshidratación es intensa, en los diabéticos con una nefropatía de base se evidencia una insuficiencia renal desde el principio. En los que no existe nefropatía, de no resolverse la deshidratación, la hipovolemia provocaría una disminución de la circulación periférica renal con la aparición de oliguria o anuria y uremia extrarrenal, las que desaparecen cuando se restablece el equilibrio hidromineral. La hiperglicemia creciente hace cada vez mayor el poder osmótico de la sangre, y por lo tanto, de los espacios extracelulares. Normalmente, la presión osmótica que ejerce la glucosa es pequeña, pero si la glicemia aumenta a 27 o 33 mmol/L, también dicha presión se elevará de forma notable y se creará un desequilibrio con el espacio intracelular. En estas condiciones el agua comienza a escapar de las células, se origina el estímulo de la sed y se diluye en parte el espacio extracelular. 236 Por este motivo, a causa del agua que sale constantemente de las células, el sodio se encuentra normal y hasta diluido (hiponatremia por dilución), a pesar de la diuresis osmótica antes mencionada, es decir, diuresis con mayor pérdida de agua que de sales. Además, los vómitos repetidos del paciente contribuyen a la hiponatremia. Esta hiponatremia que acompaña a la hiperglicemia es más aparente que real. La inconsciencia que se inicia en esta fase puede ser producida por la deshidratación intracelular de las células cerebrales. Alteraciones del potasio. La CAD causa una pérdida importante de potasio. El déficit de insulina favorece su salida del espacio intracelular al extracelular y hacia la orina. Por otro lado, la hipovolemia y la depleción de sodio estimulan la liberación de aldosterona, la que actúa a nivel renal propiciando la pérdida de potasio; también ésta se incrementa por la presencia de vómitos. Sin embargo, al principio este ion se encuentra normal o algo elevado en la sangre, lo que se debe a varias causas: 1. La glucogenólisis, que libera 1 meq de potasio por cada 3 g de glucógeno degradado. 2. La gluconeogénesis a expensas de proteínas, que libera 3 meq de potasio por cada gramo de nitrógeno que se degrada. 3. La acidosis metabólica, al tratar de compensar por sí misma la acidosis extracelular, facilita un intercambio de hidrogeniones de este espacio por potasio intracelular. 4. Disminución funcional u orgánica de la función renal. Metabolismo de las grasas. El déficit de un nivel efectivo de insulina causa, entre otras alteraciones, un aumento de la lipólisis con la consiguiente elevación de los AGL circulantes, procedentes del tejido graso de depósito. Estos AGL son el sustrato principal que permite la formación de cetonas en el organismo y se necesita un suficiente aporte de ellos y la activación de su oxidación para que el hígado produzca cantidades significativas de cuerpos cetónicos. El glucagón es el inductor principal de la oxidación acelerada de los ácidos grasos en el hígado, lo que se produce por su acción sobre el sistema enzimático de la palmitoil transferasa de carnitina (transporta los ácidos grasos al interior de las mitocondrias). Cuando los ácidos grasos de cadena larga llegan al hígado, se esterifican y forman la coenzima A (CoA). La acil-CoA grasa no puede atravesar las membranas mitocondriales hasta que no se esterifica con carnitina; la palmitoil transferasa de carnitina I transesterifica la acil-coenzima A grasa y forma acilcarnitina grasa, que atraviesa la membrana mitocondrial interna por acción de la translocasa. Luego, catalizada por la palmitoil transferasa de carnitina II, la reacción se invierte en la matriz mitocondrial y la acil-CoA grasa es oxidada y se forman los cuerpos cetónicos: ácido acetoacético, que por reducción se transforma en ácido betahidroxibutírico y éste, a su vez, por descarboxilación, en acetona. Otro factor que contribuye al aumento de la cetonemia es la disminución de la utilización periférica de los cuerpos cetónicos en los diabéticos. Estos cuerpos producen vasodilatación cutánea, aun en presencia de colapso vascular periférico, lo que también contribuye a una mayor pérdida de líquido por la piel. Tan pronto como los cuerpos cetónicos aumentan, los amortiguadores de la sangre reaccionan con ellos en un intento por neutralizarlos. En este proceso tiene capital importancia el sistema bicarbonatoácido carbónico, que neutraliza la invasión ácida. Entre los cuerpos cetónicos y los amortiguadores de la sangre ocurre lo siguiente: el ácido diacético reacciona con el bicarbonato de sodio y se forma diacetato de sodio y ácido carbónico; éste, a su vez, se desdobla en agua y dióxido de carbono. Así, el organismo ha neutralizado un ácido transformándolo en una sal, que es como se elimina por la orina. Al final, esto origina una disminución del bicarbonato, lo cual altera la relación bicarbonato-ácido carbónico y cae el pH. Se produce, por lo tanto, una acidosis metabólica. El pH disminuido estimula al centro respiratorio e induce la hiperventilación característica (disnea de Kussmaul), en un intento del organismo por eliminar el dióxido de carbono. Esta expulsión del dióxido de carbono es beneficiosa y perjudicial a la vez, pues la hiperventilación lleva también a más pérdida de líquido por evaporación. Los cuerpos cetónicos amortiguados (diacetato y betahidroxibutirato de sodio y potasio) provocan la eliminación de bases por la orina, pues aunque sale por el túbulo distal una gran cantidad de hidroge- niones intercambiándose por sodio, este intercambio no es adecuado, y por lo tanto, se pierde este ion. La acidosis metabólica creciente con el consiguiente derrumbe del equilibrio del medio interno, contribuye a la obnubilación de la conciencia y al estado de coma en que culmina la acidosis diabética. Está demostrado que el déficit insulínico es fundamental en la aparición y mantenimiento de la CAD; va a favor de ello la ausencia o disminución marcada de las concentraciones de péptido C. En la cetoacidosis se encuentran niveles altos de cortisol, que promueven la lipólisis y la cetogénesis, y activan la glucogénesis para inhibir la utilización periférica de la glucosa. Se eleva además la hormona del crecimiento, la cual tiene cierto efecto cetogénico. Cuadro clínico El paciente, bien de forma aguda (horas) o insidiosa (durante días o semanas), refiere un agravamiento de los síntomas de descompensación diabética: poliuria, polidipsia, pérdida de peso, astenia y anorexia, prurito vaginal, visión borrosa y parestesias, con náuseas y vómitos que llevan a la deshidratación y a la cetosis. No falta la epigastralgia, la cual es intensa y puede irradiarse al resto del abdomen y confundirse con un abdomen agudo. A medida que avanza el cuadro se encontrarán, además de los síntomas anteriores, cefalea, ansiedad, torpeza intelectual, disnea, hipotensión, taquicardia y afectación variable de la conciencia, que va desde la normalidad hasta un estupor ligero. En la fase de descompensación total se encontrará un enfermo grave, con deshidratación severa, lengua seca y tostada, globos oculares hundidos, enrojecimiento facial, piel seca y masas musculares fláccidas. Es clásico el olor acetónico del aliento en estos pacientes. Se llega, por último, al coma clínico, precedido de confusión o letargo. Las convulsiones no son frecuentes y constituyen un índice de mal pronóstico cuando están presentes. Es común la hipotermia, debida a la pérdida de calor como consecuencia de la vasodilatación periférica cutánea por la acidosis, por lo que la fiebre sugiere la existencia de una sepsis, que bien puede haber sido la responsable de esta complicación. Debe señalarse que el estado de conciencia de estos enfermos no guarda relación con los niveles 237 de glicemia, cetonemia, iones hidrógeno o electrólitos, sino con el grado de osmolaridad plasmática. El coma diabético, a causa de la deshidratación intracelular intensa producto de la diuresis osmótica por la hiperglicemia existente, es catalogado como un coma seco. normalizado; ello explica la presencia de una cetonuria varios días después, a pesar de un tratamiento correcto. Hoy se cuenta con tiras reactivas que permiten conocer los valores de cetonemia con sólo una gota de sangre. Exámenes complementarios Diagnóstico positivo Es necesario, para un manejo terapéutico adecuado, realizar antes de su comienzo la toma de una muestra de sangre para hemograma, glicemia, urea, creatinina, ionograma, cetonemia, gasometría y amilasa; tomarle también una muestra de orina para determinar en ella glucosa, cuerpos cetónicos y el sedimento urinario. Además, se le realiza una radiografía del tórax y un ECG. Es importante el control horario de la glucosuria, cetonuria, cetonemia y gasometría, así como el monitoreo del ECG. El ionograma debe repetirse a las 2 y a las 5 h después de iniciado el tratamiento. Hemograma. Hay una leucocitosis muy intensa, por la acidosis metabólica Glicemia. Es mayor de 16,5 mmol/L (300 mg/dl). Glucosuria. Siempre muy intensa. Cetonuria. Aparece en grados variables. Cetonemia. Es superior a 2 mg/dl. Reserva alcalina. Es mayor de 15 meq/L (> 30 vol % de CO2) en los casos que sólo presentan cetosis. En la cetoacidosis moderada o severa, además de las cifras de glicemia, cetonemia, glucosuria y cetonuria elevadas, se encuentran: Reserva alcalina. Está por debajo de 15 meq/L. Gasometría. Los resultados expresan la acidosis metabólica: pH arterial y capilar < 7,35, venoso < 7,28; bicarbonato estándar (BS) arterial, capilar y venoso < 21 meq/L; exceso de bases (EB) arterial, capilar y venoso < 2,5 meq/L; PCO2: baja; PO2: normal o baja, y saturación de la Hb: normal o baja. Se debe resaltar que si bien en la CAD hay un aumento de los ácidos acetoacético, beta-hidroxibutírico y acetona, hay ocasiones en que aquélla sólo se debe al ácido beta-hidroxibutírico, lo que trae dificultades en el diagnóstico, pues las pruebas utilizadas para comprobar la presencia de cetonuria dan resultados positivos muy débiles e incluso negativos con este ácido. Otra característica es que los valores de acetona en la sangre pueden permanecer altos hasta 40 horas luego de que los otros cuerpos cetónicos se han La CAD constituye un cuadro frecuente en todo cuerpo de guardia, por lo que el médico debe estar alerta para detectar rápidamente tal contingencia, ya que la vida del enfermo depende de un tratamiento precoz e intensivo. Todo paciente deshidratado, con epigastralgia y vómitos, que presente torpeza intelectual, aunque sea mínima, debe ser sospechosa, y mucho más si hubo polidipsia y poliuria en los días anteriores. De igual manera, deberá sospecharse este diagnóstico ante un coma de instalación progresiva, con antecedentes o no de diabetes, deshidratación con respiraciones profundas, hipotonía de los globos oculares y arreflexia osteotendinosa. Tanto en un caso como en el otro, una reacción de Benedict y de Imbert realizadas en el propio cuerpo de guardia por el médico o la enfermera, confirmarán el diagnóstico. Sería improcedente esperar por el resultado de una glicemia, que no es decisiva y porque un diabético con hiperglicemia puede tener un coma de otra naturaleza. 238 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA CETOACIDOSIS DIABÉTICA 1. Coma hipoglicémico 2. Coma hiperosmolar 3. Acidosis láctica 4. Cetoacidosis alcohólica 5. Intoxicaciones (metanol, barbitúricos) 6. Traumatismos encefálicos 7. Accidentes vasculares encefálicos 8. Coma urémico 9. Coma hepático 10. Cuadro de abdomen agudo Pronóstico En los pacientes jóvenes, sin complicaciones asociadas, la CAD tiene un excelente pronóstico; lo ensombrecen la edad avanzada, la intensidad de la hiperglicemia, la profundidad del coma y la presen- cia de infecciones o de enfermedades cardiovasculares. Tratamiento La cetosis y la CAD son urgencias médicas que requieren un diagnóstico precoz y un tratamiento de preferencia en una Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). OBJETIVOS FUNDAMENTALES DEL TRATAMIENTO DE LA CETOACIDOSIS DIABÉTICA 1. Compensar el déficit de insulina con la dosis adecuasegún la situación presente. 2. Corregir el desequilibrio acidobásico, el estado de deshihidratación y el shock (si existiera). 3. Prevenir la hipoglicemia y la hipocaliemia. El tratamiento no es igual para todos los enfermos, es dinámico e individual y debe tenerse en cuenta la edad, su estado cardiovascular, la presencia de infección, grado de acidosis y duración. El médico que va a atender a un paciente con cetoacidosis tiene que hacerlo de una forma personal y constante, y permanecer al lado de él hasta su total recuperación. Al paciente con CAD se le debe realizar una gráfica evolutiva (cuadro 31.6), donde se controlen de forma horaria los aspectos clínicos importantes que expresen su estado real y los datos que conciernen a la evolución y el tratamiento, de manera que en todo momento se tenga un control de lo acontecido y de la situación actual. Cetosis El diabético insulinodependiente conocido, sin vómitos ni hiperventilación, consciente, se puede atender en el cuerpo de guardia de cualquier hospital: 1. Se le da agua bicarbonatada fría (125 ml con 5 g de bicarbonato de sodio) con una frecuencia horaria; si tiene vómitos, se le administran 1 500 ml/m2 de superficie corporal de solución salina al 0,9 % por la vía EV. 2. Insulina regular (simple) a razón de 0,1 U/kg de peso corporal/h, por vía IM, en los brazos, hasta resolver la cetosis. 3. Cuando la glucosuria disminuya, los intervalos de inyección se espacían cada 2 a 4 h. 4. Si la glucosuria es ligera (Benedict verde (+) o amarillo (1 %) (++) se suspende la insulina y se comienza la alimentación precoz (jugo de frutas o leche) para evitar hipoglicemias y contribuir al aporte de líquidos. 5. Identificar la causa de la descompensación y tratarla adecuadamente. 6. Evitar el progreso hacia la cetoacidosis o al coma diabético. Cetoacidosis moderada o grave Insulina. La insulina simple o regular es la de elección en la CAD. En la actualidad se preconiza la administración de insulina en dosis bajas (microdosis) con el objetivo de restablecer la normalidad metabólica del paciente de un modo uniforme y con el mínimo de riesgo. Los argumentos que se plantean para la utilización de la insulina en dosis bajas son los siguientes: 1. Disminución o ausencia de complicaciones que surgen en el tratamiento con dosis altas de insulina, sobre todo hipoglicemia tardía, hipocaliemia, hiperlactacidemia, hipomagnesemia, hipofostafemia y aumento de la resistencia insulínica (aumento de hormonas antinsulínicas). 2. Uso racional del medicamento. La administración de dosis elevadas de insulina produce valores plasmáticos de 250 a 300 mU/ml, mientras que en un sujeto normal las concentraciones séricas de insulina plasmática exceden excepcionalmente las 50 mU/L; además, aumentos de 10 a 20 mU/L inhiben la lipólisis, la glucogenólisis y la gluconeogénesis, por lo que no estaría justificado el uso de grandes dosis de insulina. Existen varios esquemas de tratamiento con microdosis y el médico debe tener dominio de ellos, para que pueda garantizar el manejo adecuado del paciente. 1. Uso de la insulina simple por vía EV. La dosis inicial usual es de 6 a 10 U/h en perfusión continua (0,1U/kg/h). Se diluye la insulina en una solución salina al 0,9 % en una proporción 239 CUADRO 31.6 GRÁFICA DE EVOLUCIÓN DE LA CETOACIDOSIS DIABÉTICA Datos clínicos (al ingreso) 1ah 2a h 3a h 4 ah 5 ah HC Cama 6a h 7a h 8 ah 9 ah Sala Servicio Conciencia * FR Kussmaul Temperatura P TA Lengua ** Piel Vómitos Diuresis Datos de laboratorio y Rx Glucosuria Cetonuria Cetonemia Glicemia RA meq/L K meq/L Na meq/L Cl meq/L pH CO2 Brecha aniónica Osmolaridad Hematócrito Leucocitos Creatinina ECG Rx tórax Tratamiento Hidratación • Sol. salina • Dextrosa 5 % Insulina • Regular • EV • IM Potasio Bicarbonato Otros Total de líquidos Antibióticos 1er apellido *1. Alerta. 2. Somnolencia. 3. Estupor. 4. Coma ligero. 5. Coma. 240 2do apellido Nombre ** Seca. Tostada. 10ah de 1 U/ml, a la que se añaden 4 ml de seroalbúmina (o en su defecto 5 ml de sangre del paciente) para prevenir la adherencia de la insulina a las paredes del sistema de perfusión. Una vez que se prepara la solución (por ejemplo, 100 U en 100 ml) se inyecta en la vena por medio de una bomba de perfusión o por medio de un microgotero. De no contarse con estos aditamentos, se utiliza la vía EV para infusión continua con: 500 ml de solución salina fisiológica, más 50 U de insulina simple y 4 ml de albúmina humana (o 5 ml de sangre del paciente). Esta infusión continua, a 20 gotas por min, debe aportar de 4 a 6 U de insulina por h. De esta manera la glicemia desciende por debajo de 13,87 mmol/L (250 mg/dl) en 6 o 12 h; se indica entonces la insulina regular por vía IM, pero la perfusión EV no se debe suspender hasta por lo menos 1 h después de este cambio en la vía de administración. La dosis de insulina perfundida se modifica en dependencia de la evolución de los estudios bioquímicos, con el objetivo de conseguir una disminución de la glicemia entre 3,3 y 5,5 mmol/h (60 a 100 mg/h). Con una velocidad de perfusión de la insulina de 6 U/h, se logran concentraciones plasmáticas de ésta de 120 mU/ml, las que son óptimas para lograr los resultados metabólicos deseados, Si a las 3 h no ha disminuido la glicemia de forma significativa, se duplica la velocidad de perfusión, previa comprobación de que la hidratación y la conexión del sistema a la vena del enfermo son correctas. 2. Uso de la insulina simple por la vía IM. Se puede comenzar con 10 o 20 U de insulina simple o monocomponente (actrapid) como dosis de ataque, por vía IM, en la región deltoidea. A continuación se administra 0,1 U/kg de peso cada h. Con este proceder se logran descensos de la glicemia de 75 mg/dl/h (4,1 mmol/L/h). Si a las 3 h la glicemia no disminuye y la hidratación es adecuada, hay que pensar en la presencia de factores causantes de insulinorresistencia; se pasa entonces a la primera modalidad explicada de insulina simple EV y se duplica la velocidad de perfusión cada 2 h hasta alcanzar los niveles de glicemia deseados. Actualmente se plantea que como se desconoce qué pacientes con CAD van a tener una resistencia a las microdosis de insulina regular, se debe comenzar el tratamiento con 25 a 50 U en bolo, seguido de un goteo con 15 a 25 U de insulina por hora hasta lograr que desaparezca la CAD. Se plantea como ventaja que se asegura la saturación de los receptores en el caso de que hayan cuerpos competitivos u otros factores que propicien la resistencia. Al iniciar la infusión de dextrosa, generalmente a la sexta hora o antes, se comenzará a administrar la insulina regular en dosis de 6 U por vía IM cada 2 h. En la CAD es preferible la vía IM a la EV y la subcutánea, por ser más simple y segura; al igual que la infusión EV, cuando se cuenta con bomba de infusión, a la inyección directa en vena, ya que este último método implica una vida media de insulina circulante muy corta y, por lo tanto, variabilidad importante en las concentraciones y la acción insulínica. Cuando se comience con la vía oral se aplicará un esquema de insulina simple por vía subcutánea, cada 4 h según la glucosuria: Rojo ladrillo (> 2 %): 0,20 U/kg...... + 14 U Naranja (2 %): 0,15 U/kg......... + 10 U Amarillo (1 %): 0,10 U/kg......... + 7 U La insulina lenta U-100 debe administrarse lo más precozmente posible, por lo general al día siguiente de haber salido el paciente de la CAD, y mantener un esquema de insulina simple antes de las tres comidas, según la escala del Benedict siguiente: Rojo ladrillo........................10 U Anaranjado.......................... 8 U Amarillo, verde o azul......... 0 U A las 10:00 p.m. se realiza la reacción de Benedict, pero no se debe inyectar insulina. Con este último esquema se mantiene protegido al e nfermo hasta alcanzar sus necesidades de insulina. Hidratación y reposición de electrólitos. La cantidad total de líquidos que se debe administrar en las 241 primeras 24 h es de unos 5 500 a 8 000 ml, aunque esto es individual y estará en dependencia del grado de deshidratación y la respuesta al tratamiento. En los pacientes seniles con insuficiencia cardíaca, con infarto del miocardio o shock, es necesario utilizar la presión capilar pulmonar (PCP) o en su defecto la presión venosa central (PVC), para poder emplear la hidratación con mayor efectividad y evitar la descompensación cardiovascular. Se utiliza solución isotónica porque la mayoría de ellos tienen valores de sodio plasmático bajos o normales. Éstos son corregidos por el nivel de la glicemia. Corrección = Na + 1,6 de la natremia . glicemia (mm/L) – 5,5 5,5 o Na + 1,6 . glicemia (mg/dl) – 100/100 100 Las soluciones hipotónicas sólo tendrían indicación si hubiera hipernatremia marcada (> 150 meq/L). Inicialmente se utiliza la solución salina al 0,9 %, a razón de 1 500 ml en la primera hora, para continuar con 1 000 ml en la segunda y 2 000 ml entre la tercera y sexta horas, a razón de 50 ml/h ajustando la hidratación según la respuesta clínica. Generalmente, a la sexta hora o antes se obtiene una respuesta favorable: glicemia por debajo de 250 mg/dl (13,87 mmol/L) o glucosuria de una o dos cruces, con flujo urinario abundante; en este momento se administra dextrosa al 5 %: 500 ml cada 4 h, con el propósito de evitar la aparición de hipoglicemias tardías. Se recomienda utilizar no menos de 100 g en las primeras 24 h, con un ajuste de la dosis de insulina. La mayor parte del déficit de sodio se recupera después de 4 o 5 h de tratamiento, sin embargo, el déficit de agua corporal total debe restablecerse de forma más gradual. Tan pronto el paciente tolere la vía oral se suspende la EV y se comienza una dieta como se explica más adelante. Potasio. Se usa desde la primera hora si se conocen sus valores plasmáticos. De lo contrario, se comienza su administración cuando se sepa que hay buen funcionamiento renal (diuresis adecuada). Se emplea a razón de 20 meq/h guiándose por el ECG, 242 y se mantiene el potasio plasmático entre 4 y 5 meq/L. Si en cualquier momento está por debajo de 3 meq/L, se aumenta la solución a 39 meq/h y si está entre 3 y 4 meq/L, a 26 meq/h; si se encuentra entre 5 y 6 meq/L, disminuirla a 13 meq/h. Cuando se halla por encima de 6 meq/L, hay que detener su infusión. Al inicio del tratamiento debe utilizarse el cloruro de potasio, para luego pasar al fosfato potásico; cada mmol de esta sal equivale a 1,5 meq de potasio. Bicarbonato de sodio. Su uso tiene el riesgo de producir una alcalosis de rebote, una hipocaliemia y el desplazamiento repentino hacia la izquierda de la curva de disociación de la oxihemoglobina, con disminución del aporte de oxígeno a los tejidos; pero también la acidosis tiene sus riesgos, como la depresión del SNC, el inotropismo cardíaco negativo, la vasodilatación periférica y la hipotensión arterial. Por eso está indicado cuando la RA es menor de 9 meq/L o el pH menor de 7,1. La cantidad de miliequivalentes que se deben administrar se calcula de la forma siguiente: meq = peso (kg) . exceso de bases . 0,3 Si no se dispone de estudios gasométricos, se calcula la cantidad necesaria de bicarbonato de sodio al 4 % con la fórmula clásica: . . . . ml = peso (kg) [35- reserva alcalina (vol %)] 0,6 o ml = peso (kg) [(9 – reserva alcalina (meq/L)] 0,6 Se debe comenzar con la mitad de la dosis total, y de acuerdo con la respuesta clínica y gasométrica, optar o no por la administración del resto. Al iniciar el tratamiento con el bicarbonato hay que añadir 500 ml de solución salina normal con 25 meq de potasio adicionales, en una hora. No se elevará la RA en más de 15 meq, ni el pH por encima de 7,10; si con estas dosis, en presencia de una hidratación adecuada, no se produce una elevación del pH, se sospechará acidosis láctica. Fósforo. De emplearse fósforo en el tratamiento, se hará en forma de fosfato potásico EV en dosis de 1 a 2 mmol/kg de peso corporal y en un período de 6 a 12 h; así se restituyen el fósforo y el potasio. En los pacientes con disminución de la función renal no se debe usar el fósforo, pues una dosis excesiva puede provocar una hipocalcemia severa; en todo caso, su utilización requiere controlar la calcemia. En el cuadro 31.7 se exponen otras medidas generales que se indican en el paciente con CAD y en el cuadro 31.8 se señalan las complicaciones del tratamiento. CUADRO 31. 7 MEDIDAS GENERALES EN EL TRATAMIENTO DE LA CETOACIDOSIS DIABÉTICA 1. Sonda vesical en los casos imprescindibles (pérdida de la conciencia o si la diuresis no se produce espontáneamente). 2. Lavado gástrico en todo paciente inconsciente, estuporoso, con distensión o bazuqueo gástrico y vómitos; dejar 200 ml de una solución bicarbonatada (3 cucharadas de bicarbonato por litro de agua) en la cavidad. 3. Si hay shock o hipotensión arterial sistólica por debajo de 80 mmHg, se transfunde sangre fresca o glóbulos lavados. 4. Si existen signos de infección, antibioticoterapia de amplio espectro. 5. Mantener la temperatura corporal del paciente dentro de la normalidad. 6. En enfermos inconscientes o con una grave hiperosmolaridad plasmática (> de 380 mosmol/L), es obligatorio el uso de heparina, 25 mg EV c/4h. 7. Si la PO2 está por debajo de 80 mmHg, hay que administrar oxígeno a razón de 5 L/min. CUADRO 31.8 COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO DE LA CETOACIDOSIS DIABÉTICA 1. Cetosis y acidosis con hipoglicemia 2. Hipoglicemia sin cetosis 3. Alcalosis y tetania 4. Acidosis hiperclorémica 5. Anuria 6. Hipocaliemia o hipercaliemia 7. Recurrencia del coma 8. Edema cerebral 9. Alcalosis metabólica 10. Edema pulmonar La alimentación oral debe iniciarse cuando comience a disminuir la cetosis, siempre que no existan náuseas ni vómitos; se dan alimentos líquidos como jugos de frutas diluidos con agua, leche o caldos sin pasar de 10 g de carbohidratos/h (250 ml cada 2 h). Una vez controlada la cetoacidosis, se ordena una dieta blanda, baja en grasas (carbohidratos, 150 g; proteínas, 50 g; grasas, 50 g). Después se volverá gradualmente a la dieta adecuada. COMA DIABÉTICO HIPEROSMOLAR NO CETÓSICO Los pacientes diabéticos, principalmente los no insulinodependientes, presentan como complicación aguda el coma hiperosmolar no cetósico (CDHnC), cuya mortalidad es alta, entre el 40 y el 70 %. Por regla general el diagnóstico es tardío, lo cual ensombrece aún más su pronóstico. La hiperosmolaridad es una urgencia médica que se ve en diferentes enfermedades, y es la DM una de las más importantes. Concepto El CDHnC es un síndrome clínico-bioquímico que se caracteriza por una hiperglicemia severa (> 600 mg/dl) (> 33,3 mmol/L), con un aumento de la osmolaridad plasmática (> 350 mosmol/L), ausencia de FACTORES DESENCADENANTES DEL COMA DIABÉTICO HIPEROSMOLAR NO CETÓSICO 1. Debut de la diabetes mellitus tipo 2 2. Presencia de infecciones 3. Administración de algunos medicamentos • Esteroides • Tiazidas • Furosemida • Diazóxido • Beta bloqueadores • Cimetidina • Clorpromazina • Difenilhidantoína • Inmunosupresores 4. Stress • Quemaduras • Cirugía mayor • Infarto del miocardio • Accidentes cerebrovasculares 5. Sobrecarga excesiva de carbohidratos • Aporte oral o EV de glucosa hipertónica • Diálisis peritoneal • Hemodiálisis 243 cetosis, marcada deshidratación, depresión del sensorio y signos neurológicos variables. Epidemiología Aparece con mayor frecuencia en los pacientes diabéticos tipo 2 de mediana o avanzada edad, y del sexo femenino. Patogenia En la etiopatogenia del CDHnC intervienen varios mecanismos. La ausencia de cetosis se ha tratado de explicar por: 1. La presencia de secreción residual de insulina endógena con insulinemia periférica, suficiente para inhibir la lipólisis, pero inadecuada para la utilización periférica de la glucosa. 2. La hiperosmolaridad y la deshidratación por sí mismas son capaces de inhibir la liberación de ácidos grasos libres procedentes del tejido adiposo. Realmente, en el CDHnC, aunque se han encontrado elevados los AGL, son menores que en la CAD, y este déficit de sustratos reduce la formación de cuerpos cetónicos. 3. Concentraciones mayores de insulina en la circulación hepática pero insuficientes en la periférica, lo que evita la activación completa del sistema de la palmitoil transferasa de carnitina, por lo que los ácidos grasos de cadena larga no pueden ponerse en contacto con las enzimas de β-oxidación para formar los cuerpos cetónicos. El déficit insulínico en estos enfermos produce una hiperglicemia severa, responsable de la diuresis osmótica persistente, poliuria e intensa deshidratación, pero sin pérdida de iones de sodio y cloro. La marcada sobrecarga renal de glucosa en esos pacientes induce una disminución de la filtración glomerular. Todo lo anterior lleva al shock, que en ocasiones se asocia a fenómenos trombóticos. Las manifestaciones neurológicas presentes en esta complicación se correlacionan con la hiperosmolaridad plasmática y la hipocaliemia severa, así como con los trastornos de la perfusión encefálica provocados por la gran deshidratación. 244 Cuadro clínico El cuadro se instala de forma insidiosa, habitualmente en un paciente diabético anciano o de edad mediana, con poliuria y polidipsia de varios días de evolución, que se agrava por algunos de los factores desencadenantes ya señalados, con alteraciones neurológicas variables que van desde la obnubilación, alucinaciones visuales, afasia, nistagmo, convulsiones a veces de tipo jacksoniano, arreflexia osteotendinosa, signo de Babinski, hemiplejías, hasta llegar al coma (80 % de los casos). Algunos pacientes tienen una mínima alteración de la conciencia con manifestaciones neurológicas focales, las que desaparecen cuando se indica un tratamiento adecuado. En no pocas ocasiones el cuadro clínico lleva a diagnosticar erróneamente una afección neurológica primaria, sobre todo en aquéllos en coma o con signos de focalización neurológica. Se observa marcada deshidratación, que se agrava por la disminución de la sensibilidad de los centros de la sed y se eleva la viscosidad del plasma, que a veces provoca trombosis arteriales y venosas. Puede haber hemorragias, causadas por CID, hipotensión arterial y shock. Hay ausencia de aliento cetónico y de cetonuria. La respiración acidótica de Kussmaul sólo está presente cuando hay una acidosis láctica, complicación que agrava el pronóstico del paciente. La frecuencia de infecciones es elevada, sobre todo neumonías bacterianas por gérmenes gramnegativos y pancreatitis, entre otras. Un diagnóstico tardío pudiera deberse a que esta complicación se presenta en ancianos con cierto grado de demencia senil, con disminución de la sensación de sed y de la función renal, sin vómitos, ni cetosis, por lo que el médico está obligado a pensar en ella frente al cuadro clínico ya explicado, para así lograr un mejor pronóstico. Exámenes complementarios El paciente con CDHnC debe ser ingresado en una UCI e indicársele de inmediato osmometría, glicemia, gasometría, ionograma, hemograma, ácido láctico, cetonemia, creatinina, sedimento urinario, cetonuria, glucosuria, ECG, radiografía de tórax y coagulograma. La punción lumbar para el estudio del LCR se hará cuando el cuadro clínico haga pensar erróneamente en un accidente cerebrovascular. Cada una hora se debe realizar glicemia, urea, ionograma, osmometría, gasometría, glucosuria, cetonuria y cada 12 h, radiografía de tórax y ECG. Glicemia. Hay una intensa hiperglicemia, mayor de 600 mg/dl (33,3 mmol/L); en ocasiones alcanza 55 mmol/L (1 000 mg/dl) Osmolaridad sérica. Está elevada, mayor de 350 mosmol/L. Si no se cuenta con un osmómetro, la osmolaridad se calcula mediante la fórmula: Osmolaridad plasmática (osm) = 2(Na+K séricos) (meq/L) glicemia (mg/dl) urea (mg/dl) + + 18 2,8 Ionograma. El Na generalmente está elevado (150 meq/L), normal o bajo; el K está bajo, aunque al inicio puede estar alto o normal; la RA está por encima de 30 vol %; en 1/3 de los casos está por debajo de los 30 vol %. Gasometría. Es normal o hay cierto grado de acidosis metabólica por la presencia de aniones no mensurables; pH: 7,35 a 7,45; PCO2: 35 a 45 mm Hg; bicarbonato estándar: 21 a 25 meq/L; exceso de bases: + 2,5 meq/L. Si la concentración de bicarbonato es inferior a 10 meq/L y no hay aumento de los cuerpos cetónicos en el plasma, se plantea que existe una acidosis láctica. Hemograma. Hay hemoconcentración. El hematócrito a veces llega hasta 90 vol %. Urea. Hay hiperazoemia. Creatinina. Está elevada. Electrocardiograma. Muestra las alteraciones secundarias a la concentración sérica de potasio. Radiografía de tórax. Permite descartar una neumopatía inflamatoria. Líquido cefalorraquídeo. Se encuentra hiperglucorraquia y albuminorraquia. Coagulograma mínimo. Se indica para descartar una CID. Debe determinarse el cociente láctico/pirúvico en los pacientes con una respiración de tipo Kussmaul; resultados por encima de 20 definen la presencia de una acidosis láctica. Pronóstico En el cuadro 31.9 se agrupan los signos de mal pronóstico en el CDHnC. CUADRO 31.9 SIGNOS DE MAL PRONÓSTICO EN EL COMA HIPEROSMOLAR NO CETÓSICO • Osmolaridad plasmática > 350 mosmol/L • Hipernatremia > 170 mmol/L • Creatinina > 450 mmol/L • Hipoxemia: PO2 > 60 mmHg • Ácido láctico > 2 mmol/L • Shock • Edema cerebral • Elevación de la PVC • Trombosis • Alteraciones de la coagulación • Infarto agudo del miocardio Tratamiento El CDHnC es una urgencia médica que debe diagnosticarse precozmente y tratarse en una UCI. OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO DEL COMA HIPEROSMOLAR NO CETÓSICO 1. Corregir la hipovolemia y la hiperosmolaridad por medio de la hidratación 2. Normalizar la glicemia con insulina 3. Corregir los déficit electrolíticos si existen 4. Investigar y tratar el factor desencadenante 5. Prevenir las complicaciones Hidratación.La pérdida de líquidos es por término medio de 10 a 11 litros y en personas de edad avanzada puede llegar hasta el 50 % del peso corporal. Aunque estos pacientes lo que necesitan es agua, las soluciones salinas hipotónicas (0,45 g/dl de NaCl) no deben ser utilizadas en las primeras horas del tratamiento, pues ocasionan disminuciones bruscas en la osmolaridad plasmática que se expresan por hipotensión arterial y agravamiento de la insuficiencia renal. Sólo se indican si el sodio es superior a 155 mmol/L y el enfermo no está hipotenso. 1. Se administra solución salina isotónica: 2 000 ml en 2 h, luego se continúa con solución salina hipotónica a un ritmo de 1 000 ml cada 2 h. La cantidad varía según el estado de hidratación. 2. Cuando la glicemia haya descendido a 250 o 300 mg/dl (13,8 a 16,6 mmol/L), se continúa con dextrosa al 5 %. Se debe sustituir la mitad del déficit de agua en las primeras 12 h y el resto durante las 24 h 245 siguientes. A veces es necesario administrar de 6 a 8 litros. 3. En caso de hipotensión o shock: a. Pasar un catéter de Swan-Gans para medir la PCP, siempre que el paciente no tenga una valvulopatía mitral o un tromboembolismo pulmonar. Los valores normales para la PCP son de 12 a 16 mmHg; menores de 12 significan hipovolemia y hay que administrarle plasma, sangre o expansores plasmáticos. Valores mayores de 16 mmHg traducen hipervolemia, y en esta situación se indican 40 mg de nitroprusiato de sodio en 500 ml de solución salina fisiológica al 0,45 %, a pasar de 6 a 7 gotas/min durante 24 h; además, se debe digitalizar al paciente. b. Si no se dispone del catéter para medir la PCP, es valiosa la medición de la PVC (valor normal: 15 cm de H2O): cuando está por debajo de 15 hay hipovolemia y cuando está por encima hay hipervolemia; el enfoque terapéutico es similar al antes referido para la PCP. Otras medidas terapéuticas 1. Uso profiláctico de heparina en dosis de 5 000 U SC c/12 h, cuando la osmolaridad sea > 380 mosm/L. 2. Bicarbonato de sodio si existe acidosis láctica. 3. Antibióticos de amplio espectro, si hay infección. 4. Oxígeno, si la PO2 < 65 mmHg. 5. Sonda nasogástrica y vesical. 6. Catéter para medir PCP o PVC. ACIDOSIS LÁCTICA Una causa frecuente de acidosis metabólica es la acidosis láctica (AL), que se presenta en pacientes diabéticos complicados con CAD o con CDHnC y ensombrece su pronóstico, por lo que se debe diagnosticar y tratar precozmente, única forma de evitar un desenlace fatal. Esta complicación no sólo se ve en los diabéticos. Concepto Insulina. Insulina regular (simple), 20 U por vía EV de inicio y continuar con 0,1 U/kg de peso corporal /h EV hasta que la glicemia disminuya a 250 mg/dl (13,8 mmol/L). Si a las 4 h la glicemia no ha disminuido en la forma esperada, se estaría en presencia de una insulinorresistencia y se pasa a la variante de altas dosis: 20 U por vía IM y 20 U por vía EV; si el paciente está hipotenso o en shock, se administra toda la dosis por vía EV (40 U) y se continúa con 20 o 30 U EV cada 1 o 2 h, de acuerdo con el caso, hasta lograr el valor de la glicemia antes señalado. Potasio. Debe utilizarse más temprano que en la CAD, ya que al no existir acidosis, durante el tratamiento el K del plasma entra más rápidamente al medio intracelular. Si el paciente tiene menos de 3,5 meq/L de K, con diuresis adecuada, se indican 20 meq/L de sales de potasio en solución. Si tiene entre 3,5 y 5 meq/L, se le indican 10 meq/L de K/h, sin pasar de 250 meq/24 h. Si el K está por encima de 5 meq/L, se suspende su administración. El déficit de fosfato puede resolverse indicando fosfato potásico, 1 o 2 mmol/L en 6 o 12 h vigilando la calcemia. 246 Es la acidosis metabólica que se produce por aumento de la glucólisis anaeróbica a causa de la hipoxia hística ocasionada por algunas enfermedades, drogas, o ambas; éstas provocan un trastorno en la conversión del lactato en piruvato, con un incremento en la concentración del primero (> 5,0 meq/L) y la consiguiente disminución del bicarbonato y descenso del pH. Clasificación etiológica En el cuadro 31.10 se exponen la clasificación y algunas causas de la acidosis láctica. Patogenia El origen de la AL es la hipoxia celular, que estimula la fosfofructoquinasa, enzima que aumenta la glucólisis anaeróbica, y por tanto los niveles de lactato. Realmente es en la diabetes complicada donde aparece hiperlactatemia y a veces AL. Existen varias situaciones en el enfermo diabético capaces de llevarlo a este estado. 1. Alteraciones en la curva de disociación del oxígeno de la hemoglobina, causa de hipoxia hística. 2. Actividad de la enzima piruvato deshidrogenasa disminuida, que a su vez produce una merma de la oxidación del lactato. 3. Presencia de shock, ingestión de alcohol en exceso, infarto agudo del miocardio y tratamiento con biguanidas. CUADRO 31.10 CLASIFICACIÓN Y ALGUNAS CAUSAS DE ACIDOSIS LÁCTICA 1. Acidosis láctica de tipo A (hipoxia hística) a. Shock • Cardiogénico • Hipovolémico b. Insuficiencia cardíaca congestiva c. Asfixia d. Anemia grave 2. Acidosis láctica de tipo B a. Trastornos sistémicos • Diabetes mellitus • Enfermedades neoplásicas • Insuficiencia hepática • Infecciones generalizadas b. Fármacos • Biguanidas • Etanol • Salicilatos • Isoniacidas c. Errores innatos del metabolismo o fosforilación oxidativa defectuosa 3. Acidosis láctica idiopática Cuadro clínico El inicio puede ser agudo y cuando es insidioso suele no sospecharse; el paciente con AL está gravemente enfermo, presenta náuseas, vómitos, palidez o cianosis, taquicardia, taquipnea que lleva a una respiración de Kussmaul sin aliento cetónico (excepto en los pacientes con CAD), deshidratación, hipotermia, hipotensión que llega al shock de empeorar la acidosis; estupor, y grado variable de coma. A todo lo anterior se suman las manifestaciones clínicas de la afección o situación que desencadenó la acidosis. Exámenes complementarios Ácido láctico en sangre. Es mayor de 5 mmol/L; normal (0,5 a 1,5 mmol/L). Ion indeterminado (anion gap o brecha aniónica). Si mayor de 25 meq/L, es sugestivo de acidosis (ver capítulo “Alteraciones del equilibrio acidobásico”). Cuerpos cetónicos en sangre. Están ausentes, aunque puede existir un ligero aumento de ellos. Gasometría arterial. Se obtienen los resultados siguientes: pH bajo < 7,35; PCO2 baja < 35 mmHg; bicarbonato estándar bajo < 21 meq/L; y exceso de bases bajo < 2,5 meq/L. Ionograma. Los resultados son variables. El Na es normal, pero a veces está elevado o disminuido; el K está aumentado en ocasiones; el Cl es normal o bajo y la RA está disminuida. Creatinina. Está elevada Glicemia. Es normal o baja, pero a veces está elevada. Diagnóstico positivo Se debe pensar en la AL ante un paciente con CAD, que tiene una acidosis grave que cursa con cetonuria débil o negativa y es rebelde al tratamiento habitual. Pronóstico La mortalidad es alta (más del 50 %) y se relaciona con las cifras plasmáticas de ácido láctico; cuando es mayor de 10 mmol/L, la supervivencia es sólo del 10 %. Tratamiento La AL es una urgencia médica que debe ser manejada en una UCI. Es importante la identificación del factor causal, vigilar el estado cardiopulmonar del paciente, tratar el shock y la insuficiencia cardíaca de estar presentes y lograr una ventilación adecuada. El bicarbonato de sodio, independientemente de los riesgos ya mencionados, es parte fundamental del tratamiento de la AL grave. Existen 2 fórmulas para el cálculo de la dosis de bicarbonato. a. Total de meq que se debe administrar: (peso en kg EB) 0,3. b. Total de ml que se debe administrar: 1,8 kg (35 – reserva alcalina). En nuestro hospital se utiliza el bicarbonato de sodio al 4 % (ámpulas de 20 ml, que contienen 9,5 meq de bicarbonato). Modo de empleo: Se pasa la mitad de la dosis calculada, a menos que la acidosis sea muy . . . 247 grave (pH de 7,15). A los 30 min se evalúa el estado de acidosis, y según sea el resultado, se utiliza o no el resto de la dosis. El pH debe mantenerse por encima de 7,2. • Hiperglicemia posprandial, antagonizada por una tendencia a la hipoglicemia en ayunas. • Consumo continuo de aminoácidos y glucosa por el feto. • Cambios que ocurren en el metabolismo de las El azul de metileno se administra de 1 a 5 mg/kg de peso, en infusión continua EV durante 3 h, o en una sola inyección EV (ámpulas de 20 ml al 1 %) (200 mg/ámpula). No pasar de 300 mg/24 h. En estos momentos ya se plantea que no ha demostrado su eficacia como agente reductor. En relación con el uso del dicloroacetato de sodio aún no hay experiencia acumulada. De estar presente la AL en un paciente con CAD, se debe usar la insulina regular mediante bomba de infusión (7 U/h) y restablecer el equilibrio hidromineral. En la acidosis láctica causada por la fenformina están indicadas la hemodiálisis y la diálisis peritoneal amortiguada con bicarbonato. DIABETES Y EMBARAZO El embarazo es, al menos en potencia, diabetogénico. La DM puede agravarse durante el embarazo y la gestacional es una entidad que sólo aparece en estas mujeres. La diabetes gestacional afecta aproximadamente a 1 por cada 500 gestaciones. Su prevalencia está íntimamente relacionada con factores étnicos y socioeconómicos. Podría decirse que desde el punto de vista fisiológico, la madre se convierte en otra mujer durante el embarazo, puesto que de hecho todos sus sistemas sufren cambios dados los efectos de las hormonas y las demandas nutricionales del feto. La adaptación materna se resume de la siguiente forma: • Tendencia a la resistencia insulínica o actividad aumentada de ésta. • Secreción de proinsulinas o sustancias similares (lactógeno placentario) con efectos contrarios a la insulina. • Factores alteradores de la intolerancia a la glucosa como es el cromo. 248 grasas. La concurrencia de diabetes y embarazo entraña tres posibilidades: 1. La paciente diabética que concibe un embarazo (diabetes pregestacional). 2. La paciente que durante el embarazo desarrolla un estado hiperglicémico al exponerse el páncreas materno a un esfuerzo no acostumbrado (diabetes gestacional), y que al terminar aquél regresan los valores de glicemia a la normalidad. 3. La paciente que debuta su DM durante la gestación; se diferencia del caso anterior si al término del embarazo las cifras de glicemia no regresan a la normalidad. Durante el embarazo se encuentran oscilaciones del control metabólico en dependencia de la edad gestacional; así tenemos: • En el primer trimestre hay una disminución de las necesidades de insulina por la presencia de vómitos simples o complicados, y se puede llegar a la cetosis. • En el segundo y el tercer trimestres aumentan progresivamente las necesidades de insulina a medida que la placenta incrementa su acción diabetogénica. La enfermedad tiene repercusión, tanto en la madre como en el feto. En la primera suelen presentarse: • Mayor frecuencia de preclampsia-eclampsia. • Mayor incidencia y gravedad de las pielonefritis. • Hidramnios. • Retinopatía. • Nefropatía diabética. Mientras que sobre el feto son posibles: • Abortos más frecuentes. • Mayor número de muertes intraútero, generalmente en las últimas semanas de gestación, precedidas por una caída inexplicable de las necesidades de insulina. • Macrosomía: Ha sido durante años el exponente del hijo de madre diabética. El control metabólico durante el embarazo reduce su posibilidad. Sin embargo, permanece oscuro el hecho de que a veces aparece en embarazos previos al diagnóstico de diabetes y constituye un antecedente obstétrico de interés. • Malformaciones congénitas. Es la causa más común de muerte del hijo de madre diabética y se señala una estrecha relación con la hiperglicemia materna en el período organogénico, donde desempeña un importante papel el control preconcepcional. Factores de riesgo en el caso de diabetes gestacional a) Familiares diabéticos de primera línea (padres, hermanos e hijos). b) Gigantismo fetal previo (más de 4 200 gramos). c) Sobrepeso corporal del 20 % o más del peso ideal o índice de masa corporal mayor de 27. d) Edad superior a 30 años. e) Diabetes gestacional en embarazo anterior. f) Glucosuria (fundamentalmente en ayunas). g) Mortalidad perinatal inexplicable. h) Multiparidad. i) Malformaciones congénitas previas. j) Hallazgos necrópsicos fetales (hiperplasia e hipertrofia de los islotes pancreáticos) sin antecedentes de conflicto Rh. k) Glicemia aleatoria ocasional superior a 4,4 mmol/L en sangre total o 5,5 mmol/L en plasma venoso. l) Antecedente de enfermedad tiroidea autoinmune. Diagnóstico de la diabetes gestacional El diagnóstico de diabetes gestacional se basa en la presencia de valores de glicemia en ayunas por encima de 7,0 mmol/L, o 7,8 mmol/L 2 h después de una carga oral de 75 g de glucosa. Para su detección es útil el flujograma de ValdésFurhman-Márquez (Figs. 31.2a y 31.2b). Conducta en el caso de diabetes pregestacional • La mujer diabética que desea embarazarse debe tener controles estrictos desde los 3 o 4 meses precedentes a la planificación del embarazo, a través de perfiles glicémicos y de hemoglobina glucosilada (HbA1c) periódicas. • Consulta multidisciplinaria de Salud Reproductiva con el endocrinólogo, clínico, ginecobstetra, dietista y psicólogo, para su control y orientación. • Examen físico completo con minuciosidad en la parte neurológica y fondo de ojo; examen de la boca, e imprescindibles de laboratorio, con la finalidad de detectar complicaciones precozmente y decidir si se aconseja o no el embarazo. • Educación diabetológica a la paciente y familiares, donde se incluye el cálculo de la dieta según edad, peso e índice de masa corporal, y orientaciones higiénicas entre otras, tanto en consulta como en el Centro de Atención al Diabético. • Administración de insulina en dosis fraccionadas para lograr perfiles glicémicos inferiores a 6,7 mmol/L y HbA1c menor de 8 %. • Ingresos periódicos en un centro especializado para la atención de la embarazada diabética inmediatamente después de la captación, entre las 24 y 26 semanas y a partir de la semana 34 hasta el momento del parto, a menos que exista una complicación o falle el control metabólico, donde se realizará un perfil glicémico y se ajustarán las dosis de insulina. • Criterios de buen control cuando los perfiles en ayunas sean iguales o menores de 5,5 mmol/L y los posprandiales realizados 2 h después de desayuno, almuerzo y comida, sean iguales o menores de 6,7 mmol/L; HbA1c < 8,5 %; fructosamida < 300 mmol/L y ausencia de hipoglicemias severas. • Programación de fecha probable del parto, la cual no debe sobrepasar la semana 40 y comenzar una vigilancia intensiva del estado de salud fetal a partir de la semana 32. • El modo del parto estará determinado por condiciones obstétricas, y preferentemente la vía será vaginal. El embarazo en la mujer diabética se desaconseja cuando existe: 1. Retinopatía proliferativa. 2. Nefropatía con insuficiencia renal. 249 Gestante con factores de riesgo (60 % de la población) Glicemia aleatoria al momento de la captación > 4,4 mmol/L < 4,4 mmol/L Repetir entre 24 y 26 semanas < 4,4 mmol/L > 4,4 mmol/L PTGO entre 30 y 32 semanas (+) Ingreso PTGO (+) PTGO (-) (+) Fin Ingreso Ingreso (-) (-) Repetir PTGO entre 24 y 26 semanas (+) Repetir PTGO 30 y 32 semanas (+) (-) Ingreso Fin Ingreso (-) Repetir PTGO 30 y 32 semanas (+) (-) Ingreso Fin a Fig. 31.2 a. Flujograma de Valdés-Furhman-Márquez para la detección de la diabetes gestacional en gestante con factores de riesgo. Gestante sin factores de riesgo (40 % de la población) Glicemia aleatoria al momento de la captación < 4,4 mmol/L Repetir entre 30 y 32 semanas b < 4,4 mmol/L > 4,4 mmol/L Fin PTGO > 4,4 mmol/L PTGO (+) (-) Ingreso Repetir PTGO entre 30 y 32 semanas (+) (-) Ingreso Fin (+) (-) Ingreso Fin Fig. 31.2. b. Flujograma de Valdés-Furhman-Márquez para la detección de la diabetes gestacional en gestante sin factores de riesgo. 250 3. Cardiopatía coronaria. 4. Hipertensión arterial que no responde al tratamiento. 5. Gastroenteropatía severa. 6. Neuropatía autónoma cardiovascular severa. En caso de diabetes gestacional, se ingresará a la paciente inmediatamente después del diagnóstico en el centro especializado para la atención a la gestante diabética y la conducta que se sigue es igual a la diabetes pregestacional. DIABETES Y CIRUGÍA En los diabéticos que utilizan compuestos hipoglicemiantes del tipo de la sulfonilurea, en particular la clorpropamida, cuya vida media es prolongada, hay que suspender esta medicación por lo menos 6 h antes de la intervención quirúrgica para evitar crisis hipoglicémicas.En dichos casos se prefiere sustituir la medicación oral por insulina. Cuando se trata de diabéticos que ingresan en los servicios de urgencia se corrige la hiperglicemia con monodosis de insulina regular, y nunca debe ser intervenido quirúrgicamente si tiene cetoacidosis diabética o coma hiperosmolar, a no ser que haya peligro inminente para su vida. Manejo anestésico El objetivo principal del tratamiento de la diabetes durante la cirugía, es la recuperación rápida del stress quirúrgico con un mínimo de problemas intercurrentes relacionados de forma directa con el trastorno metabólico, como la cetoacidosis o la hipoglicemia, o indirectamente, como las infecciones, la cicatrización de las heridas y los problemas cardiovasculares. El tratamiento depende de si se trata de una operación electiva o urgente, de una cirugía mayor o menor, de un paciente diabético tipo 1 o tipo 2. Valoración preoperatoria Se debe precisar con exactitud el tipo de diabetes y recordar que entre 20 y 30 % de los diabéticos tipo 2 utilizan insulina para lograr su control, pues es común un aumento de la resistencia a ella, por lo que se hace necesario emplear altas dosis; además, en estos diabéticos disminuye la secreción de esta hormona en el período perioperatorio. En los diabéticos tipo 1 hay que definir la dosis y la frecuencia con que se administrará la insulina, conocer los resultados del automonitoreo de la glicemia y evaluar los de la determinación de la hemoglobina glucosilada previa. Es importante identificar la presencia de afectaciones microangiopáticas, macroangiopáticas y neurológicas (especialmente las de tipo autonómico), factores que puedan influir de forma determinante en la mortalidad de estos pacientes. En el caso de que haya hipertensión arterial, es preciso su tratamiento adecuado, y de existir infecciones evidentes y ocultas, deben tratarse con energía para evitar complicaciones sépticas futuras. El acto quirúrgico debe programarse en el primer turno, en horas tempranas de la mañana, para que el paciente no permanezca durante mucho tiempo en ayunas; este proceder permite sustituir los carbohidratos que acostumbra ingerir en el desayuno con la primera inyección de glucosa, y así se previene la aparición de hipoglicemia. Hay que evitar el empleo de anestésicos con efecto glucogenolítico intenso, ya que pueden incrementar los niveles de glicemia. Aunque no existe un anéstesico idóneo para el diabético, ninguno de los disponibles tiene contraindicación absoluta. La anestesia local, la troncular y la raquídea o epidural, en la práctica clínica, no parecen tener efectos importantes sobre el metabolismo hidrocarbonado; la anestesia general aplicada con todo el cuidado ya señalado anteriormente suele ser bien tolerada por todos los diabéticos. Es necesario mantener una oxigenación adecuada durante la operación, pues se conoce que los procederes quirúrgicos hipoxémicos constituyen un factor favorecedor para la acidosis láctica. El tiempo operatorio debe ser lo más corto posible, en particular en los portadores de neuropatía autonómica. El diabético quirúrgico presenta como complicaciones, crisis de hipotensión postural y paro cardiorrespiratorio debidos a una neuropatía autonómica, por lo que la evaluación preoperatoria (internista o endocrinólogo, anestesiólogo, reanimador y cirujano) es de vital importancia. En el diabético tipo 2 el coma hiperosmolar no cetósico es una posible complicación de la cirugía mayor. 251 Insulinoterapia en el paciente diabético quirúrgico lar horaria transitoriamente hasta su recuperación total. Hay que ingresar a todo paciente que va a ser sometido a una cirugía, de 24 a 48 h antes para optimizar el control metabólico. En los diabéticos tipo 1 y en los de tipo 2 que se controlan con insulina, se mantiene este tratamiento. Se deben lograr cifras de glicemia entre 125-200 mg/dl (6,9-11,1 mmol/L); y en la cirugía electiva, valores de hemoglobina glucosilada menores del 10 %. El paciente diabético quirúrgico necesita ser manejado por un equipo coordinado (cirujano, internista o endocrinólogo, anestesiólogo y enfermera), lo que redundará en una mejor atención y éxito. El esquema acordado de administración de insulina y dextrosa, se mantendrá durante el posoperatorio hasta que el enfermo admita una dieta adecuada por vía oral; entonces se iniciará uno de insulina regular antes del desayuno, almuerzo y comida y una dosis nocturna de acción intermedia. Cirugía de urgencia Cirugía en el diabético tipo 2 Los diabéticos que mantienen un buen control con la dieta y compuestos hipoglicemiantes orales, no necesitan el empleo de insulina cuando se someten a cirugía menor. Es recomendable remplazar cada comida omitida por 50 g de glucosa por vía EV. En el caso de cirugía mayor hay que suspender siempre los hipoglicemiantes orales y utilizar insulina regu- 252 De existir la imperiosa necesidad de operar de urgencia, como son los casos de fractura, accidentes de tránsito, traumatismos por caída, apendicitis aguda, úlceras pépticas perforadas, abdomen agudo quirúrgico, etc., situaciones en las cuales si no se opera, el paciente puede fallecer, serán atendidos inmediatamente por el internista o el endocrinólogo, quienes tomarán las medidas respectivas como si se tratara de un coma diabético; esto significa iniciar el tratamiento con insulina de acción rápida y monitoreo de la glucosa cada 1 o 2 h, antes y después del acto quirúrgico, hasta que el enfermo se recupere y empiece a alimentarse adecuadamente por vía oral, momento en el cual se deberá iniciar el tratamiento con insulina de acción intermedia o lenta y en las dosis habituales utilizadas antes de la operación. Cirugía menor en el paciente diabético Por lo general se mantiene el tratamiento habitual hipoglicemiante oral o con insulina, en la dosis, tipos y momento. Es necesario determinar la glicemia antes del inicio de la intervención y posteriormente cada 2 o 4 h. 32 HIPOGLICEMIA La hipoglicemia constituye la urgencia endocrina más frecuente, debido al gran número de pacientes diabéticos sometidos a terapéutica hipoglicemiante, pero a pesar de que los no diabéticos que sufren esta situación contribuyen en forma escasa a incrementar su prevalencia, su importancia es notoria. En esta condición lo más importante es la privación al sistema nervioso de su principal sustrato energético: la glucosa. Concepto La hipoglicemia no es una enfermedad, sino una manifestación de un trastorno de la homeostasis de la glucosa por causa diversa. Para su diagnóstico clínico se necesita cumplir con la triada de Whipple: 1. La disminución en sangre de la glucosa verdadera por debajo de 2,2 mmol/L (40 mg/dl) en menores de 60 años y de 2,8 mmol/L (50 mg/dl) en mayores de esa edad. 2. La presencia de síntomas y signos compatibles con este diagnóstico. 3. El alivio de éstos con la normalización del nivel de la glucosa en sangre. Clasificación A. Hipoglicemia posprandial (reactiva). • Hiperinsulinismo alimentario. • Intolerancia hereditaria a la fructosa. • Galactosemia. • Idiopática. • Hipoglicemia verdadera. • Seudohipoglicemia. B. Hipoglicemia de ayuno. I. Trastonos debidos fundamentalmente a la producción insuficiente de glucosa. 1. Deficiencia de hormonas. • Hipopituitarismo. • Insuficiencia suprarrenal. • Déficit de catecolaminas. • Déficit de glucagón. 2. Defectos enzimáticos. • Glucosa- 6- fosfatasa. • Fosforilasa hepática. • Piruvato carboxilasa. • Fosfoenolpiruvato carboxicinasa. • Fructosa 1,6 bifosfatasa. • Glucógeno sintetasa. 3. Déficit de sustrato. • Desnutrición grave. • Emaciación muscular. • Fase final del embarazo. 4. Enfermedades hepáticas • Congestión hepática. • Hepatitis grave. • Cirrosis. 5. Fármacos • Alcohol. • Propranolol. • Salicilatos. II.Trastornos debidos fundamentalmente al exceso de utilización de la glucosa. 1. Hiperinsulinismo. • Insulinomas. • Sulfonilureas. • Enfermedades inmunitarias con anticuerpos contra la insulina o receptor de insulina. • Sepsis. 2. Niveles adecuados de insulina. • Tumores extrapancreáticos:fibromas, sarcomas. • Déficit sistémico de carnitina. • Déficit de enzimas de oxidación grasa. • Caquexia con agotamiento de la grasa. 253 En general, las hipoglicemias más frecuentes que se presentan en individuos no diabéticos son casi siempre producidas por un exceso de insulina (hipoglicemia espontánea por hiperinsulinismo funcional), en pacientes habitualmente inestables, dinámicos, tensos, y ansiosos; a los que se les asocian manifestaciones de hiperactividad del sistema nervioso autónomo, como hiperacidez e hipermotilidad intestinal. Los síntomas aparecen de 2 a 4 h luego de la ingestión de alimentos. Los tumores de las células beta del páncreas (insulinomas) producen la hipoglicemia por secreción exagerada de insulina. Son benignos o malignos y la hipoglicemia se presenta antes del desayuno o de 2 a 4 h después de una comida. Los errores del metabolismo llevan a la hipoglicemia por déficit absoluto o relativo en la producción de glucosa y son más frecuentes en niños, mientras que la hipoglicemia por el alcoholismo, casi siempre se asocia al ayuno que acompaña al consumo de bebidas. Fisiopatología Después de la ingestión de los alimentos se diferencian dos períodos, el posprandial y el posabsortivo (6 h después de la alimentación). El período posprandial se caracteriza por un aumento en la sangre de la glucosa y de hormonas intestinales que provocan la secreción de insulina, la que suprime la glucogenólisis y la neoglucogénesis e incrementa la utilización de la glucosa por el hígado y los tejidos periféricos. Durante este período el hígado fabrica una reserva de glucosa que deposita en forma de glucógeno. En el período posabsortivo los niveles de glucosa disminuyen en el organismo y aparecen cambios hormonales adaptativos, como son las secreciones de glucagón, cortisol, catecolaminas y de hormona del crecimiento. En estado de reposo, la glucosa se metaboliza a razón de 2 mg/kg/min y su consumo viene determinado tanto por los tejidos insulinodependientes (músculo, grasa, etc.), como por los no insulinodependientes (tejido nervioso, hematíes y médula renal). Esta glucosa procede fundamentalmente de la glucogenólisis y la gluconeogénesis hepática, aunque el tejido muscular también provee de sustrato para la nueva producción de glucosa. 254 El 50 % de la glucosa producida es consumida por el cerebro, y su transporte a través de la barrera hematoencefálica es facilitado por proteínas transportadoras, además de la difusión simple por el gradiente de concentración. Ya en el interior de la célula nerviosa, el metabolismo de ella y el consumo del oxígeno están estrechamente ligados. Si se produce un estado de ayuno de más de 24 a 72 h, la concentración de insulina y de glucosa en la sangre disminuyen, lo que limita el consumo de esta última por los tejidos insulinodependientes; mientras que el tejido nervioso lo limita a 1 mg/kg/min y obtiene el resto de sus necesidades energéticas del metabolismo de los ácidos grasos y de los cuerpos cetónicos. Es por todo lo anterior que se puede resumir que el mantenimiento de un nivel constante de glucosa plasmática constituye un aspecto esencial de la homeostasis, que es el resultado de dos grupos de procesos fisiológicos: a. Los que adicionan glucosa a la sangre, como la absorción de carbohidratos, la gluconeogénesis y la movilización de glucosa a partir del glucógeno (glucogenólisis). b. Los que sustraen glucosa de la sangre, porque la utilizan, como el músculo, el tejido adiposo, el hígado, el cerebro y otros órganos, modificada de acuerdo con las necesidades hísticas, el grado de actividad física y del control hormonal. La hipoglicemia espontánea es la consecuencia de alteraciones del sistema regulador del nivel sanguíneo de glucosa, que dan por resultado un exceso de sustracción de glucosa a la sangre, mayor que el aporte de ésta. Al producirse la hipoglicemia se ocasiona también una descarga adrenérgica (epinefrina y norepinefrina), que posteriormente es seguida por una descarga hormonal contrainsular que trata de normalizar los niveles de glucosa en la sangre (glucagón, cortisol y hormona del crecimiento). De todas formas, los umbrales de activación de estas hormonas reguladoras son superiores al umbral para la sintomatología, por lo que comienzan a liberarse con niveles de 3,3 a 2,8 mmol/L, mientras que los síntomas aparecen con niveles de glucosa en sangre de 3 a 2,8 mmol/L. En los pacientes diabéticos estos um- brales pueden estar alterados e inclusive presentarse una disfunción cognoscitiva, sin percibir las manifestaciones de hipoglicemia. (neuroglucopenia), como a la adrenergia acompañante (cuadro 32.1). CUADRO 32.1 SÍNTOMAS DE HIPOGLICEMIA Anatomía patológica En el cerebro se encuentran lesiones de necrosis isquémica, sobre todo a nivel del centro vasomotor. Existe tendencia a la producción de alteraciones importantes de la corteza cerebral, los ganglios basales y del hipocampo. Particularmente en las crisis agudas aparecen petequias diseminadas, congestión y edema de las células nerviosas, que experimentarán después una serie de transformaciones degenerativas con desaparición posterior, incluso, de cierto número de neuronas, sobre todo en la zona laminar. Se observan numerosas áreas de reacción glial y desmielinización y encefalomalacia. Además, es común una degeneración nerviosa periférica. Aunque casi siempre las lesiones de la hipoglicemia se producen en el cerebro, conducen también al infarto del miocardio, sobre todo en diabéticos de edad avanzada. Manifestaciones clínicas La hipoglicemia puede presentarse en personas sanas sometidas a un ejercicio físico extremo, así como en aquéllas que se exponen a un hipoglicemiante en forma accidental, criminal o suicida. En las expuestas a hipoglicemiantes las manifestaciones clínicas iniciales son con alguna frecuencia inesperadas, o no son reconocidas a tiempo, lo que agrava el cuadro clínico. En pacientes que reciben tratamiento con insulina el riesgo de hipoglicemia se incrementa con el ejercicio, la ingestión de alcohol, en caso de gastroparesia o de hipopituitarismo, y durante el período del posparto inmediato. Entre los hipoglicemiantes orales que provocan un riesgo mayor (aparentemente) se encuentran la clorpropamida y la gliburida. La percepción de los síntomas de hipoglicemia puede estar enmascarada por el uso de alcohol, sedantes y agentes bloqueadores betadrenérgicos. Aunque la hipoglicemia es a veces relativamente asintomática, existe un patrón de manifestaciones clínicas propias de cada individuo, sin una estricta correspondencia entre ellas y el nivel de glucosa sanguínea. El cuadro clínico resulta proteico e inespecífico y los síntomas más importantes de la entidad son debidos tanto a la hipoglicemia del sistema nervioso Adrenérgicos Neuroglucopénicos Palpitaciones Ansiedad Sudoración Temblor Hambre Irritabilidad Náuseas Palidez o flushing Cefalea Incapacidad para concentrarse Fatiga Confusión Visión borrosa Incoordinación Comportamiento anormal Parestesias Hemiplejía Afonía Dificultad en despertar Convulsiones Coma Los síntomas neuroglucopénicos se manifiestan en dependencia del origen filogenético de las estructuras nerviosas, de forma tal que en las más tardíamente desarrolladas, aquéllos aparecerán primero (cuadro 32.2). CUADRO 32.2 SÍNTOMAS Y SIGNOS DE LAS DISTINTAS FASES DE LA HIPOGLICEMIA a. Cortical Somnolencia, sudoración, hipotonía, temblor. b. Diencefalosubcortical Pérdida del conocimiento, movimientos primitivos (succión, muecas, asimiento), crispamiento, quietud, espasmos clónicos, respuestas exageradas al dolor, hipertonía simpática (taquicardia, eritema, sudoración, midriasis). c. Mesencefálica Espasmos tónicos, desviaciones oculares no conjugadas, Babinski. d. Premiencefálica Espasmo de los extensores. La rotación de la cabeza origina espasmo extensor del lado hacia el que apunta la barbilla y espasmo flexor del lado opuesto. e. Miencefálica Coma profundo, respiración superficial, bradicardia, ausencia de respuesta pupilar a la luz, hipotermia, atonía, hiporreflexia, ausencia de reflejo corneal. 255 Si se administra glucosa antes de que la fase miencefálica haya durado más de 15 min, remitirán todas las manifestaciones; pero si se demora la administración de carbohidratos, será preciso que transcurran horas o días para alcanzar la restauración total, o aparecerán lesiones permanentes del sistema nervioso, tales como deterioro mental, esquizofrenia, trastornos afectivos, hemiplejía, afasia, movimientos coreiformes, parkinsonismo, epilepsia, síndrome de locked-in (absorto, encerrado en sí mismo) y narcolepsia. La muerte puede sobrevenir en minutos, días o meses. Exámenes complementarios Además de los resultados de la glicemia expresados en los criterios de Whipple, son necesarios el estudio de la función hepática, así como la imagenología del tórax y del tubo digestivo en busca de neoplasias. Es importante enfatizar que no debe esperarse la determinación de la glicemia durante la crisis aguda para el diagnóstico. La prueba de sobrecarga de agua y la determinación de 17-cetosteroides y de 17-hidroxicorticosteroides ayudan a descartar las causas hipofisarias o suprarrenales. El EEG es a veces necesario para diferenciarla de una epilepsia. Las pruebas dinámicas tienen como objetivo poner de manifiesto un hiperinsulinismo. Por medio de las dieta de Conn y del ayuno, así como la prueba de tolerancia a la glucosa en 6 h, es posible en la mayoría de los casos precisar el diagnóstico; aunque quizás sean necesarias las pruebas de tolbutamida endovenosa, glucagón, sensibilidad a la leucina, y determinación de la actividad semejante a la insulina en un número menor de pacientes. Tratamiento En el tratamiento de la crisis aguda resulta esencial la administración de carbohidratos rápidamente 256 absorbibles. Si el paciente se encuentra consciente y la crisis es ligera, basta con la ingestion de 10 g de carbohidratos en forma de 100 ml de jugo de naranja o de caramelos. Si la situación es más grave, se pueden suministrar hasta 20 o 30 g de carbohidratos. Si el afectado no coopera, se le hace tomar una solución concentrada de carbohidratos estimulando la deglución mediante la percusión hacia abajo de la garganta; esto puede resolver la crisis. En enfermos inconscientes se hace pasar la solución concentrada, tibia, por sonda nasogástrica; pero lo mejor es inyectar dextrosa al 50 % por vía EV en cantidad suficiente para lograr la recuperación. En pacientes en los que la canalización venosa no sea practicable, se utilizan de 1 a 2 mg de glucagón por vía subcutánea (moviliza el glucógeno hepático) o 0,5 ml de solución al 1/1 000 de adrenalina (epinefrina), esto incrementará la glicemia lo suficiente como para que el paciente recupere el conocimiento y coopere. Este efecto de ambos medicamentos es pasajero, por lo que resulta imprescindible la administración de carbohidratos después de su uso. Si la hipoglicemia es secundaria al tratamiento insulínico o por hipoglicemiantes orales, debe precisarse su causa, hacer un ajuste de las dosis ulteriores y mantener una venoclisis de dextrosa al 10 % para evitar la recurrencia. En caso de un insulinoma se recurre a la cirugía, pero si ésta no es practicable, el tratamiento con diazóxido (bloquea la secreción de insulina) en dosis de 600 a 800 mg EV diarios, contribuye al manejo médico de la situación. En el hiperinsulinismo funcional, el uso de una dieta hiperproteica, hipergrasa, hipocalórica y fraccionada (de 6 comidas), ayuda a mejorar el cuadro. En las restantes entidades debe hacerse el tratamiento causal, además del general de las crisis agudas. 33 HIPERFUNCIÓN CORTICOSUPRARRENAL La corteza suprarrenal sintetiza a partir del colesterol, y mediante una serie de conversiones enzimáticas, glucocorticoides, mineralocorticoides y hormonas sexuales. La hormona corticotropa (ACTH) regula la síntesis de cortisol, y los niveles plasmáticos de éste regulan a nivel hipotalámico la síntesis de la hormona liberadora de ACTH, el CRH. De esta forma se establece un sistema de retrocontrol que funciona íntegramente a nivel del hipotálamo, hipófisis y suprarrenal controlando la síntesis y biodisponibilidad periférica de cortisol. La hiperfunción de la corteza suprarrenal resulta de las siguientes causas: 1. Hipersecreción predominante de cortisol a. Con ACTH elevado • Hiperplasia suprarrenal nodular o micronodular (enfermedad de Cushing) • Síndrome de ACTH ectópico • Síndrome de CRH ectópico • Cushing familiar b. Con ACTH bajo • Adenoma o carcinoma suprarrenal • Yatrogénico c. Con ACTH normal • Hipersensibilidad suprarrenal a cantidades normales de ACTH • Hipersensibilidad del tejido periférico a cantidades normales de cortisol • Estimulador cortical de naturaleza autoinmune • Disminución de la globulina transportadora 2. Exceso de mineralocorticoides a. Hiperaldosteronismo secundario (dependiente del sistema renina-angiotensina) • Tumores secretores de renina • Otros tumores ectópicos (nefroblastoma y adenocarcinoma pancreático) • Síndrome de Batter • Vómitos • Diuréticos • Isquemia renal • Trastornos edematosos b. Hiperaldosteronismo primario (independiente del sistema renina-angiotensina) • Adenoma secretor de aldosterona • Tumor secretante de DOCA o corticosterona • Carcinoma suprarrenal • Hiperplasia micronodular bilateral (suprimible o no suprimible por glucocorticoides) • Enzimopatías: déficit de 11-B hidroxiesteroides deshidrogenasa • Intoxicación por regaliz (ácido glicímico, del tabaco para mascar, que inhibe la enzima 11- B HSD) 3. Exceso de andrógenos • Tumores virilizantes suprarrenales (adenomas o carcinomas) 4. Exceso de estrógenos • Tumores corticosuprarrenales feminizantes (adenomas) SÍNDROME DE CUSHING Es el cuadro clínico que resulta de una exposición excesiva y prolongada a la acción de las hormonas glucocorticoideas. En las formas endógenas puede haber un aumento en la secreción de mineralocorticoides, andrógenos o estrógenos suprarrenales. El síndrome de Cushing exógeno se debe a la administración 257 de glucocorticoides naturales o sintéticos, o de ACTH. El término ya clásico de síndrome de Cushing se reservó para aquellos pacientes cuyo hipercortisolismo era primariamente de origen suprarrenal, mientras que para los portadores de tumor hipofisario, que presentaban una secreción aumentada de ACTH, se acuñó el término de enfermedad de Cushing. Hoy día aún se siguen utilizando estos términos, pese a que la determinación de ACTH ha permitido clasificar a los hipercortisolismos en ACTH dependientes y ACTH independientes, clasificación puramente fisiopatológica, ya que desde el punto de vista clínico es muy difícil separar ambos cuadros. Frecuencia El síndrome de Cushing es la causa más frecuente de hipercortisolismo endógeno espontáneo en el adulto y representa alrededor del 70 u 80 % de los casos no yatrogénicos, sin embargo, durante la infancia y la adolescencia es más común este último origen. Los tumores suprarrenales productores de cortisol representan el 15 % de los casos. En los niños menores de 7 años, el carcinoma suprarrenal constituye la primera causa; en los adultos, los adenomas y carcinomas tienen una incidencia similar. Alrededor del 95 % de los carcinomas suprarrenales son funcionantes; el 50 % produce predominantemente cortisol; el 30 %, andrógenos y el 12 %, estradiol. La producción ectópica de ACTH se presenta en el 10 o 15 % de los pacientes reportados de síndrome de Cushing. Fisiopatología Cushing ACTH dependiente. Enfermedad de Cushing Actualmente se considera como enfermedad a todos aquellos cuadros con hipercortisolismo ACTH dependientes, presenten o no un adenoma hipofisario. Se incluyen todas las formas de hipercortisolismo secundario a un incremento en la secreción de ACTH, ya sea de origen hipofisario, ectópico o indeterminado. Todas estas entidades clínicas cursan con hiperplasia bilateral de las suprarrenales, hiperproducción de cortisol, pérdida del ritmo normal secretor de éste e incremento de la amplitud, aunque no del número, de los pulsos de secreción de ACTH. 258 La causa hipotalámica está avalada por la pérdida del ritmo de secreción diario de ACTH y de otros péptidos derivados de la propiomelanocortina, y por la relativa resistencia de la hipersecreción de ACTH al retrocontrol del cortisol. Existiría una alteración en la secreción de CRH, la cual sería responsable de los tumores hipofisarios y del aumento de secreción de ACTH. La escasa confirmación de los niveles aumentados de CRH o la demostración de que la inhibición farmacológica de éste no ocurre o mejore la enfermedad, pone en duda esta hipótesis. La teoría de que una alteración del SNC inicia el proceso, está sostenida por la depleción dopaminérgica, o el aumento de la serotonina, o ambos, fenómenos que a través de un incremento en la secreción de CRH ocasionarían los hechos que se desarrollan en forma de cascada. Esta teoría encuentra su mejor apoyo en el buen rendimiento obtenido por medicamentos como la ciproheptadina o la bromocriptina sobre la liberación de ACTH. Lo único incuestionable y que refuerza la teoría del origen hipofisario es la existencia de tumores de este tipo en la mayoría de los casos de enfermedad de Cushing (entre el 70 u 80 % de los casos). La producción autónoma de ACTH por un tumor no hipofisario no es común; tumores pulmonares, adenomas bronquiales y carcinomas tiroideos, son los más frecuentemente implicados en esta posibilidad. Cushing ACTH independiente. Síndrome de Cushing La producción autónoma y excesiva de cortisol por un tumor suprarrenal es la base fisiopatológica de este cuadro clínico; ella inhibe la secreción hipofisaria de ACTH, lo que induce la atrofia del tejido que rodea al tumor y de la suprarrenal opuesta. Junto a los adenomas y carcinomas, también se ha descrito como entidad anatomopatológica responsable de esta secreción de cortisol, la displasia micronodular primitiva. En esta afección la producción autónoma es por parte de pequeños nódulos de tejido suprarrenal. Es más frecuente en mujeres, existe familiaridad, predominan los haplotipos A1B8 o DR3, y se encuentran familiares en los que sin presentar síntomas, los niveles plasmáticos de cortisol son resistentes a la supresión con dexametasona. Es muy difícil la observación de estos nódulos por métodos radiológicos y la mayor parte de las veces se constatan por anatomía patológica tras la extirpación de la glándula. Aparte de los nidos de células características con pigmentos oscuros, se puede encontrar una infiltración linfocítica, que ha permitido pensar en una posible etiología inmune. Su incidencia es mínima y representa un 6 % del total de los casos de Cushing primariamente suprarrenales. Cushing yatrogénico Aparece relacionado con el uso de corticoides fluorados, pero también se ha descrito con esteroides tópicos y con los inhalados. Determinadas circunstancias favorecen su aparición, tales como dosis superiores a 20 mg/m2 de superficie corporal, administración prolongada y cierto grado de susceptibilidad. La mayoría de ellas son obligada consecuencia del tratamiento de enfermedades, más que de mala práctica médica. Cuadro clínico Dado el desarrollo alcanzado por el Sistema Nacional de Salud, la observación del cuadro clínico completo de este síndrome es infrecuente. Una obesidad central, algunas estrías purpúricas, hipertensión arterial, hiperglicemia, y trastornos menstruales, pudieran ser los síntomas iniciales. Es habitual la distribución central de la grasa, que abarca el tronco, el abdomen, la cara y el cuello. La cara de estos pacientes es redondeada (“cara de luna llena”), con las mejillas pronunciadas y rubicundas. El cuello es más ancho y corto por acumulación de grasa en las regiones supraclaviculares y dorsocervicales (“cuello de búfalo”) (Figs. 33.1 y 33.2). En general coexisten aumentos del apetito y de peso, pero otras veces este último se mantiene o disminuye al cursar la afección con inapetencia; su incremento podría estar relacionado con una mayor cantidad de insulina, que estimularía la lipogénesis. La debilidad muscular es común, generalmente atribuible a una miopatía esteroidea proximal de las extremidades, a veces con toma adicional de los glúteos. Esta miopatía es más intensa en los casos de ACTH ectópicos, y llega a ser muy severa al agravarse en estos casos por la frecuente hipocaliemia. La debilidad muscular proximal se valora mejor al comprobar la incapacidad del paciente para elevarse sin ayuda desde una posición en cuclillas. Fig. 33.1. Síndrome de Cushing: facies característica donde resaltan la redondez de la cara (“cara de luna llena”) y el acné. Fig. 33.2. Hábito externo característico de la enfermedad (nótense las vergetures en el abdomen y las mamas). 259 La piel es fina por pérdida del tejido graso subcutáneo y enrojecida por transparencia de los vasos subcutáneos y por la policitemia. Las vergetures y estrías purpúricas del abdomen (Fig. 33.3), muslos, caderas, mamas y la parte alta de los brazos, forman surcos profundos en la piel que se palpan con los dedos. Son más intensas y frecuentes en los pacientes jóvenes. Igualmente, las equimosis y hematomas que aparecen con traumatismos mínimos, son también frecuentes. Las heridas curan con dificultad y es característica su evolución tórpida, con lenta cicatrización. Fig. 33.3. Vergetures del abdomen. En los enfermos de Cushing con secreción aumentada de ACTH y de otros péptidos más pequeños con actividad melanotrópica, se incrementa la pigmentación cutánea, especialmente en las zonas expuestas a la luz. Esta hiperpigmentación es más intensa en los casos de ACTH ectópico. En las mujeres y en presencia de exceso de andrógenos, esta enfermedad y algunos carcinomas suprarrenales pueden cursar con seborrea, acné o hirsutismo; además, debido a este exceso, la oligomenorrea y la amenorrea se relacionan con la inhibición de las gonadotropinas. En los casos de 260 adenocarcinomas suprarrenales por lo general no hay trastornos menstruales. La hipertensión arterial con renina baja y presiones diastólicas superiores a 95 o 100 mmHg, es bastante habitual. Probablemente está relacionada con la expansión del volumen extracelular, el incremento de la síntesis de angiotensinógeno, y la actividad de renina plasmática, lo que conduce a un aumento de la angiotensina I y II. Otros factores planteados son hipersensibilidad a la acción presora de la noradrenalina y el incremento de la concentración de la feniletanolamida N-metil transferasa, enzima reguladora de la biosíntesis de las catecolaminas. Los edemas son más frecuentes en los casos de Cushing por ACTH ectópico, en los que suele haber una combinación de aumento de secreción de cortisol, corticosterona y 11-DOCA. Existen dos formas clínicas del síndrome de ACTH ectópico: la primera, igual a la descripción clásica de Harvey Cushing, es la forma anabólica, porque se relaciona con aumento de peso y la obesidad central características del trastorno, casi siempre por tumores benignos de crecimiento lento (carcinoides bronquiales); la segunda forma, la catabólica, no tiene ninguna de las características del síndrome clásico, y la pérdida de peso, hipertensión arterial, edemas o hipocaliemia, predominan en el cuadro clínico. Manifestaciones psíquicas como depresión, labilidad emocional, irritabilidad a veces acompañada de ansiedad, accesos de pánico e incluso cuadros paranoides, son síntomas posibles. No es raro el insomnio relacionado con la variación nocturna del cortisol. Hay intolerancia a la glucosa, en ocasiones con hiperglicemia de ayuno. La diabetes mellitus se presenta en el 10 o 15 % de los casos. La osteoporosis es común, aun en los pacientes jóvenes. En la displasia suprarrenal micronodular la osteoporosis puede ser muy intensa, con aplastamientos vertebrales y fracturas costales o de otras localizaciones, por traumatismos mínimos. Debe sospecharse la posibilidad de un adenoma o carcinoma suprarrenal cuando la aparición del cuadro clínico es brusca y la evolución acelerada, o cuando se presenta durante la infancia. Por lo general, los carcinomas son unilaterales y grandes al momento del diagnóstico, casi siempre con diámetro mayor de 6 cm, y producen más de una hormona esteroidea. Exámenes complementarios Si el cuadro clínico es intenso, las altas concentraciones de cortisol son adecuadas para el diagnóstico; si es ligero, la excreción de cortisol libre en la orina debe estar por encima de los valores que se encuentran en los casos de causas “fisiológicas” de activación suprarrenal, como el stress y la depresión. Por lo general, este nivel se considera de 250 mg/día. Hemograma. Hay poliglobulia, neutrofilia, descenso relativo de los linfocitos y disminución de los eosinófilos. Glicemia. Se obtiene una curva de glicemia de intolerancia o de diabetes mellitus. Ionograma. Hay hipernatremia e hipocaliemia Lipidograma. Se encuentran distintos tipos de hiperlipoproteinemias. Determinación de los 17-hidroxicorticoides en la orina. Se encuentran valores aumentados (normales: 3 a 12 mg/24 h en varones y 1 a 9 mg/24 h en las hembras). Determinación de los 17-cetosteroides en la orina. Están aumentados (normales: 15 + 5 mg/24 h en varones y 10 + 5 mg/24 h en las hembras). Determinación del cortisol libre en la orina y en el plasma. Están aumentados (normales: > 140 mmol/L en el plasma; muy variable en la orina). Determinación de la dihidroepiandosterona (andrógeno de origen casi específicamente suprarrenal). Los valores muy elevados son un índice de sospecha de tumor suprarrenal funcionante (normales: 1 a 3 mg en el hombre y 0,5 mg en la mujer). Determinación de la concentración de ACTH. Los pacientes con enfermedad de Cushing tienen valores normales o levemente elevados, que van de 40 a 200 pg/ml (normal de 10 a 50 pg/ml). Las cifras bajas, menos de 20 pg/ml, indican un tumor suprarrenal autónomo secretor, mientras que valores mayores de 200 pg/ml sugieren una neoplasia ectópica secretora de ACTH. Gasometría. Hay una alcalosis hipoclorémica. Otros análisis. La hipercalciuria es constante, acompañada en ocasiones de hipofosforemia, hipocalcemia y aumento de la fosfatasa alcalina. Pruebas dinámicas Estimulación con ACTH. Se administran 25 unidades de ACTH en venoclisis en 8 h; por lo regular se realiza una estimulación diaria por 2 días. Normalmente, con la estimulación aumentan los 17-cetosteroides 1 o 2 veces su valor basal y los 17-OH corticoides, 2 o 3 veces. Inhibición con 2 mg de dexametasona. Se administran 2 mg de dexametasona diarios, fraccionados en dosis cada 6 h y se comparan los 17-hidrocorticoides y 17-cetosteroides del segundo día de inhibición con los basales. Inhibición con 8 mg de dexametasona. Se realiza de igual manera, pero con 8 mg. Prueba de metopirona. Bloquea la 11-hidroxilasa (enzima de la esteroidogénesis suprarrenal) y aumenta el ACTH. La respuesta mide la reserva de este último y la integridad del eje corticotropo. Prueba de CRH. Se utiliza para diferenciar la causa hipofisaria de las ectópicas en el síndrome de Cushing. En sujetos con enfermedad de Cushing, la administración de CRH aumenta más la concentración de ACTH y cortisol, en contraste con los pacientes con síndrome de ACTH ectópico, que casi nunca muestran respuesta de ACTH o cortisol a CRH. PRUEBAS DINÁMICAS EN EL SÍNDROME DE CUSHING Pruebas • Supresión con dexametasona 2 mg 8 mg • Metopirona • Estimulación con ACTH Hiperplasia suprarrenal bilateral Adenoma suprarrenal Carcinoma suprarrenal Síndrome de ACTH ectópico No supresión Supresión parcial Normal o exagerada Normal o exagerada No supresión No supresión No responde No responde No supresión No supresión No responde No responde No supresión No supresión Puede o no responder Puede o no responder 261 Imagenología Los estudios radiográficos muestran osteoporosis de la columna vertebral y nefrolitiasis. La cateterización selectiva simultánea y bilateral de los senos petrosos inferiores, se indica en ausencia de una lesión clara de adenoma. Cateterización selectiva del seno cavernoso sin necesidad de aplicar estimulación con CRH. La TAC, la RMN y el US de las suprarrenales son útiles para diagnosticar tumores o hiperplasia bilateral difusa. Gammagrafía de las suprarrenales con yodo metil- nor-colesterol. Se utiliza para detectar nódulos unilaterales y para localizar tejido suprarrenal ectópico o restos suprarrenales después de la suprarrenalectomía bilateral. Evolución y complicaciones Si bien se han descrito remisiones espontáneas o inducidas con tratamiento médico, la evolución del síndrome de Cushing es progresiva sin tratamiento; con el tiempo se produce una exacerbación de todas sus manifestaciones clínicas que conducen a la muerte, en general, por enfermedades cardiovasculares. Sus formas intensas suelen producir rápidamente osteoporosis grave con fracturas y deformaciones óseas, que excepto en individuos jóvenes, mejora al curar la enfermedad, pero no siempre desaparece. Está bien demostrado que estos pacientes tienen una frecuencia elevada de complicaciones: diabetes mellitus de difícil control con resistencia a la insulina, hipertensión arterial intensa y trastornos electrolíticos graves, que ponen en peligro sus vidas. Tratamiento Depende de la causa del hipercortisolismo. El tratamiento preventivo sólo es aplicable a los pacientes con síndrome de Cushing yatrogénico, por lo que debe evitarse la utilización indiscriminada de corticoides en dosis elevadas y mantenidas. Enfermedad de Cushing Extirpación del adenoma hipofisario. Dada la mejoría de los pacientes con enfermedad de Cushing que tienen un microadenoma hipofisario intraselar, el tratamiento de elección es la adenomectomía selectiva transesfenoidal (70 a 80 % de curaciones). 262 De existir una hiperplasia adrenal sin tumor hipofisario demostrable, se debe pensar que el origen de ésta es hipotálamo-hipofisario, en cuyo caso pueden adoptarse dos conductas terapéuticas: 1. Tratamiento medicamentoso 2. Hipofisectomía por microcirugía transesfenoidal (es el método más utilizado) Después de la intervención aparece una insuficiencia suprarrenal que se usa como criterio para predecir el resultado del tratamiento. La irradiación hipofisaria también se ha empleado con dosis de 4 200 a 4 500 Rad. Tumor adrenal (adenoma o carcinoma) En los adenomas se procede a su extirpación por medio de la suprarrenalectomía unilateral por vía abdominal, y aunque el adenoma bilateral es raro, se explora la glándula contralateral. En los carcinomas se realiza extirpación quirúrgica, siempre que sea posible. En los pacientes con metástasis, por lo general en hígado y pulmón y estado general muy afectado, se aconseja recurrir a los anticortisólicos de síntesis. Síndrome de ACTH ectópico El tratamiento del síndrome de producción ectópica de ACTH consiste, siempre que sea posible, en la extirpación del tumor responsable. Con raras excepciones, entre las que se encuentran los carcinomas bronquiales, en la mayoría de los casos el tumor es inoperable en el momento del diagnóstico: cuando esto ocurre, se utiliza la quimioterapia, la radioterapia o ambas. Tratamiento medicamentoso El tratamiento médico puede estar indicado como preparación a la cirugía hipofisaria o suprarrenal en pacientes en los que el hipercortisolismo es muy intenso; también en espera de la aparición de los efectos beneficiosos de la radioterapia, al igual que en aquellos enfermos en los que ha fracasado la cirugía o no son candidatos a la ella. El ketoconazol, derivado del imidazol, inhibe en gran medida la biosíntesis de los esteroides suprarrenales en dosis de 0,8 a 1,2 g/día. La metopirona (3 a 4,5 g/día) y la aminoglutetimida (1 g/día o más) inhiben la enzima citocromo p 450; se administran por vía oral, mientras que el etomidato se emplea en perfusión (0,1 mg/kg/h) durante 10 h para controlar con rapidez los casos con hipercortisolismos intensos. Se han usado fármacos de acción central, como la reserpina (siempre asociado a la radioterapia), ciproheptadina, valproato de Na, bromocriptina y análogos de la somatostatina de larga duración, entre los que el octeotride es el de elección. Es posible obtener un control más eficaz del hipercortisolismo con menos efectos colaterales mediante el uso combinado de estos medicamentos. Por último, como terapia coadyuvante en el carcinoma suprarrenal o tras los procederes neuroquirúrgico y radioterapéutico en la enfermedad de Cushing, se puede emplear el mitotano (orto p DDD), fármaco adrenalítico que en dosis de 4 g al día durante 4 a 9 meses llega a producir una destrucción suprarrenal con conservación de la secreción de aldosterona (destruye las zonas fascicular y reticular). La terapia con mitotano está limitada por la respuesta retardada, que toma semanas o meses, y por sus efectos colaterales frecuentes. En el carcinoma suprarrenal se han utilizado la quimioterapia y la radioterapia, con poco éxito. Recientemente se ha recomendado el tratamiento con gossypol, obtenido del aceite crudo de semilla de algodón que se utiliza como espermicida. La dosis propuesta oscila entre 30 y 70 mg/día y como efectos secundarios se han descrito íleo abdominal, xerostomía, elevación de las transaminasas, fatigas y frecuentes hipocaliemias por pérdidas reales de potasio. Tratamiento preoperatorio Debe ser manejado por el endocrinólogo con el uso de enantato de testosterona de acción prolongada, 3 o 4 semanas antes de la intervención para contrarrestar la acción catabólica del exceso de cortisol, así como acetato de cortisona en las 12 y 2 horas previas. Además, hay que suministrar potasio 3 o 4 semanas antes del tratamiento quirúrgico. Tratamiento transoperatorio y posoperatorio Inmediatamente después de realizar la incisión se administrarán 100 mg de hemisuccinato de hidrocortisona por vía EV y se continúa con dosis decrecientes por un espacio de 3 semanas, para luego reducirla a dosis de sostén con acetato de cortisona, 37,5 mg diarios divididos en 25 mg en la mañana y 12,5 en la noche. 263 34 INSUFICIENCIA CORTICOSUPRARRENAL Concepto Es el déficit global o parcial de la corteza adrenal para secretar la cantidad de hormonas corticosuprarrenales en relación con las necesidades del organismo, ya sea en situación basal o de stress. Puede ser debida a la destrucción de la corteza adrenal (insuficiencia adrenal primaria o enfermedad de Addison), a un déficit de secreción hipofisaria de adrenocorticotropina (ACTH) (insuficiencia adrenal secundaria), o a una insuficiente secreción hipotalámica de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) u otros secretagogos de ACTH (insuficiencia adrenal terciaria). Clasificación I. Global. A. Aguda: 1. Aplasia. 2. Hemorragia adrenal del recién nacido. 3. Hipoplasia adrenal congénita. 4. Infecciones fulminantes. • Meningococemia (síndrome de Waterhouse-Friderischsen). • Estafilococias. • Difteria. • Fiebre tifoidea. • Septicemia por diversos gérmenes. 5. Supresión brusca de terapia corticosteroidea. • DOCA. • Esteroides. 6. Super stress. • Enfermedad crónica no específica. • Cirugía. • Quemaduras graves. • Crisis por agotamiento de la capacidad de síntesis adrenal. 7. Enfermedad de Addison. 264 8. Posadrenalectomía por: • Síndrome de Cushing. • Síndrome adrenogenital (más frecuente). 9. Insuficiencia adrenal transitoria. 10. Trombosis adrenal bilateral. 11. Terapia anticoagulante. 12. Diátesis hemorrágica. B. Crónica. 1. Primaria (enfermedad de Addison). a. Idiopática (adrenalitis autoinmune). b. Tuberculosis suprarrenal bilateral. c. Otras causas infrecuentes. • Trombosis venosa. • Infarto bilateral. • Metástasis. • Micosis o infecciones fúngicas. • Amiloidosis, sarcoidosis, hemocromatosis. • Hemorragias. • Ablación quirúrgica (suprarrenalectomía bilateral). • Enfermedad de Hodgkin, leucemias. • Reticuloendoteliosis. • Enfermedades autoinmunes. • Agentes citotóxicos. • SIDA. 2. Secundaria: a. Hipopituitarismo. • Global. • Parcial. • Selectivo de ACTH. b. Reserva limitada de ACTH. 3. Terciaria. II. Parcial. 1. Hipocortisolismo. 2. Hipoaldosteronismo. • Hipoaldosteronismo hiporreninémico. • Hipoaldosteronismo transitorio tras la su- prarrenalectomía unilateral por adenoma productor de aldosterona. • Déficit de secreción de aldosterona secundaria a la administración de fármacos o de otras sustancias. ENFERMEDAD DE ADDISON Thomas Addison describió en 1855 las manifestaciones clínicas, la historia natural y los hallazgos necrópsicos de la enfermedad que lleva su nombre. Su incidencia es sólo de 40 a 60 casos por millón de adultos, ocurre a cualquier edad y afecta con igual frecuencia a ambos sexos. Etiopatogenia La destrucción de la glándula adrenal se debe a distintas causas. Las tres más comunes son: la adrenalitis autoinmune, las infecciones y la enfermedad metastásica. Otra posible causa es una hemorragia suprarrenal. La forma idiopática (adrenalitis autoinmune) es la causa más usual de fallo adrenal primario y representa el 75 % de los casos. Puede ocurrir de forma esporádica, familiar o formar parte del síndrome poliglandular autoinmune tipos I y II. La destrucción está confinada a la corteza, sin afectar la médula. En más del 50 % de los pacientes se encuentran anticuerpos circulantes contra las suprarrenales, y a menudo anticuerpos contra otros tejidos (tiroides, paratiroides, etc.). La etiología tuberculosa representa el 20 % de los casos, con mayor incidencia en países donde la enfermedad es común. La destrucción de la médula adrenal explica la frecuencia y severidad de síntomas ortostáticos. Normalmente se desarrolla con mayor rapidez que la forma autoinmune. Las suprarrenales son sitio habitual de metástasis, que por lo general producen sólo un déficit parcial. Éstas se presentan sobre todo en los tumores del pulmón, mama, estómago y melanomas. Las tres causas de hemorragia son la septicemia fulminante, la anticoagulación y el traumatismo. Cuando se debe a una sepsis recibe el nombre de síndrome de Waterhouse-Friderischsen y se describió asociado a Neisseria meningitides, aunque pueden producirlo otros gérmenes. En los pacientes con SIDA, la insuficiencia adrenal es ocasionada por citomegalovirus (adrenalitis necrotizante por CMV) o por Mycobacterium avium intracelular, y más raramente por Criptococcus y sarcoma de Kaposi. Fisiopatología La producción disminuida de cortisol a nivel de la corteza adrenal, provoca un menor feed back (retroalimentación) negativo a nivel del hipotálamo y de la hipofisis, lo que da lugar a una mayor liberación de péptidos derivados de la propiomelanocortina (POMC): ACTH, betalipotropina (LPH), y el fragmento NH2 terminal. El aumento de ACTH estimula la adrenal remanente y mantiene al principio niveles de cortisol suficientes que luego van disminuyendo a medida que la enfermedad progresa. Los niveles disminuidos de mineralocorticoides provocan pérdida de sodio y retención de potasio. La hiponatremia produce liberación de renina y producción de angiotensina II que, junto con el potasio, estimulan a la capa glomerulosa restante para producir más aldosterona. Pero también este mecanismo resulta inadecuado según progresa la destrucción adrenal. Cuando el desarrollo de la afección es gradual, existe una fase caracterizada por una secreción basal de cortisol normal, pero con incapacidad para responder al stress, que se conoce como reserva adrenal disminuida. Anatomía patológica Varía según la causa de la enfermedad. Tuberculosis suprarrenal. Están afectadas la corteza y la médula. Las glándulas suprarrenales presentan necrosis caseosa y en ocasiones hay sólo un grado pequeño de reacción granulomatosa. Es frecuente la calcificación de las suprarrenales. Insuficiencia adrenocortical autoinmunitaria. La infiltración linfocitaria de la corteza adrenal es la característica histológica clave. Las suprarrenales son pequeñas, atróficas y la cápsula aparece engrosada. La médula se preserva, aunque las células corticales están ausentes en gran medida. 265 Hemorragia suprarrenal bilateral. Las adrenales son masivas, hay sustitución de la médula y la corteza interna por hemorragia y necrosis sistémica de la corteza externa, de manera que sólo sobreviven unas pocas células corticales subcapilares. En el resto de las causas de Addison, el cuadro histológico mostrará las características propias de ellas. Cuadro clínico El cuadro clínico plenamente desarrollado comprende los siguientes síntomas y signos. Debilidad (adinamia). Es un síntoma constante (99 %) por lo general precoz. Al principio puede ser esporádica y más notoria en los períodos de stress. Conforme se deteriora la función suprarrenal la debilidad progresa y se incrementa a lo largo del día, lo que la diferencia de la astenia funcional o psicógena, y el reposo nocturno no consigue su recuperación; hasta que en estados avanzados, el paciente no es capaz de realizar trabajo muscular y estará confinado a la cama. La patogenia de la astenia es compleja, pues intervienen los trastornos hidroelectrolíticos, así como las alteraciones del metabolismo de los carbohidratos y de las proteínas (déficit de mineralocorticoides y glucocorticoides). Hiperpigmentación cutaneomucosa. Signo notable de la enfermedad de Addison, presente en el 82 a 98 % de los casos. La pigmentación cutánea aumenta (melanodermia), y se caracteriza por un bronceado difuso de la piel, más manifiesto en las zonas expuestas a la luz, aréola de los pezones, línea alba, regiones genitales y perianal, cicatrices formadas después de la enfermedad (pero no en las anteriores) y zonas del cuerpo sometidas a la presión, como las rodillas, los codos y los nudillos. Como signo temprano, en ocasiones los pacientes refieren un bronceado demasiado prolongado después de exponerse al sol. También aparecen pigmentaciones en forma de máculas o bandas de tonalidad azul oscuro o parda, en la mucosa de los labios y la boca, sobre todo en la línea interdental de la mucosa de las mejillas, en las encías y en el paladar. Máculas pigmentarias similares surgen en las mucosas de la vagina y del recto. La ausencia de hiperpigmentación en un paciente determinado no excluye el diagnóstico. La melanosis cutaneomucosa addisoniana se debe a la hiperproducción de ACTH, cuya molécula incluye la hormona estimulante de los melanocitos 266 (MSH), la cual provoca la acción de la tirosina, que en los melanocitos determina la transformación de tironina en melanina. Adelgazamiento. La pérdida de peso (97 %) es progresiva. Por lo general son enfermos delgados, aunque si antes eran obesos puede faltar la delgadez, pero en la historia clínica siempre se recoge el dato de haber disminuido de peso. Se explica por la anorexia, la deshidratación que ocasionan los frecuentes vómitos y, a veces, las diarreas, así como por la desaparición del tejido muscular. Síntomas digestivos. En algunos casos constituyen los síntomas de presentación de la enfermedad (90 %). Varían desde anorexia unida a una sensación de repugnancia por los alimentos, junto con náuseas, vómitos y diarreas, hasta un cuadro doloroso abdominal agudo con vómitos pertinaces y diarreas fulminantes que ponen en peligro la vida del paciente. Hipotensión arterial. Ésta, con un fuerte componente ortostático, es frecuente en esta afección. La presión sistólica rara vez supera los 110 mmHg y generalmente oscila entre 80 y 90 mmHg. Las causas de la hipotensión radican en el déficit de glucocorticoides por una parte, y por otra, en la disminución de la aldosterona, que conduce a la pérdida de sodio por el túbulo renal, y por consiguiente, al descenso del volumen plasmático circulante. Síntomas gonadales. La reducción de los andrógenos corticales tiene escasa repercusión en el varón. La mujer suele presentar amenorrea y con más frecuencia, caída del vello axilopubiano. Hipoglicemia. Está en el 50 % de los pacientes. Constituyen síntomas típicos la debilidad, las crisis sudorales, el temblor de las manos y la sensación de hambre. La prolongación de la hipoglicemia se explica porque como consecuencia del déficit de glucocorticoides, está acelerada la contrarregulación autónoma mediante la gluconeogénesis y la movilización de glucógeno hepático. Diagnóstico Se realiza con los antecedentes, el cuadro clínico y los exámenes complementarios. I. Estudios específicos Estudios basales Cortisol plasmático. Está disminuido (menor de 10 mcg/100 ml a las 8:00 a.m.). ACTH plasmático. Está aumentado, lo que tiene gran valor diagnóstico. Cortisol libre en la orina. Disminuido. 17-hidroxicorticoides (17 OH C5) en orina de 24 h. Es menor de 2 mg (disminuido). Prueba de sobrecarga de agua. Es útil en lugares donde no se dispone de mediciones hormonales específicas. En la insuficiencia adrenal la diuresis total es inferior al 70 % del agua ingerida y ninguno de los volúmenes horarios supera la diuresis nocturna. Prueba de estimulación con ACTH. Incluye distintos tipos de estimulación (rápida, prolongada, y estándar de estimulación), todas basadas en la excitación de las glándulas adrenales con ACTH y drogas de efecto adrenocorticotrópico para luego determinar los niveles de cortisol en la sangre y orina. En ellas la cortisolemia y el cortisol libre en la orina, están disminuidos. La prueba de estimulación con CRH (corticotropin releasing hormone) es útil para diferenciar las formas adenohipofisarias de las hipotalámicas. Estudios para determinar la causa del proceso Rx de tórax. Para buscar una lesión tuberculosa, micótica o neoplásica. Determinación de anticuerpos antisuprarrenales. Si son positivos y confirman una adrenalitis autoinmune, hay que explorar la actividad inmunológica en otras glándulas. Prueba funcional de la médula suprarrenal con 2 desoxi-D-glucosa (2-D-G). En los de causa tuberculosa, como hay destrucción global de la glándula, no se obtiene respuesta a la estimulación de la médula. Cuando la causa es autoinmune, existe indemnidad del tejido medular, lo que se comprueba al obtener un incremento en la eliminación urinaria de catecolaminas. TAC de las glándulas suprarrenales. Permite precisar el tamaño de las suprarrenales, que se encuentran: • Aumentadas en las formas tuberculosas, micóticas y metastásicas. • Disminuidas en las formas autoinmune y tuberculosa de larga evolución. • Con calcificaciones en las formas tuberculosa, hemorrágica y micótica. II. Estudios no específicos a. Hemograma. Anemia hipocrómica o normocítica y normocrómica. Leucopenia con neutropenia y linfocitosis y eosinofilia. b. Eritrosedimentación. Está acelerada (más frecuente en la forma tuberculosa). c. Ionograma. El sodio está disminuido y el potasio aumentado. El índice Na+/K+< 30 (normal: 32). d. Gasometría. Se encuentra una acidosis metabólica moderada. e. Colesterol. Está disminuido. f. Electroforesis de proteínas. Las gammaglobulinas están aumentadas. Diagnóstico diferencial Hay que diferenciar la enfermedad de Addison de las siguientes enfermedades: 1. Insuficiencia suprarrenal secundaria. Se diferencia porque no hay pigmentación cutaneomucosa, la función mineralocorticoide está intacta, hay alteración de otras hormonas adenohipofisarias y el ACTH está disminuido. 2. Otras enfermedades que producen hiperpigmentación: acantosis nigricans, neurofibromatosis, síndrome de Albright, melanosarcoma, pigmentación por medicamentos (atebrina, metales pesados), avitaminosis (pelagra, esprue). 3. Si predomina en el cuadro clínico la debilidad, hay que establecer la diferencia con la miastenia grave y la anorexia nerviosa. 4. En ocasiones hay que diferenciarla de la enteritis regional (si predominan las diarreas), la insuficiencia renal crónica y la esclerodermia. Tratamiento Tratamiento hormonal Terapia glucocorticoidea. Debe individualizarse de acuerdo con la situación clínica. Administrar diariamente, en orden de preferencia: 1. Acetato de cortisona: 25 a 37,5 mg/día, por vía oral. 2. Hidrocortisona: 20 a 30 mg/día, por vía oral. 3. Prednisona: 5 a 7,5 mg/día, por vía oral. 267 Se administran 2/3 de la dosis total en el desayuno y 1/3 en la cena, y por su efecto en la mucosa gástrica, se recomienda tomarla con alimentos o antiácidos. Si persiste la astenia o la hiperpigmentación, se aconseja un incremento de la dosis, y si aparece hipercortisismo, DM o HTA, hay que reducirla. Déficit de mineralocorticoides. El medicamento de elección es la 9 alfa-fluorhidrocortisona (tabletas de 0,1mg), en dosis de 0,05 a 0,2 mg/día, por vía oral. En su defecto, indicar corticosterona (DOCA) en ámpulas de 5 mg, en dosis de 5 mg IM, 2 o 3 veces/ semana, o aldosterona (ámpulas de 0,5 mg/ml), en dosis de 1 mg IM o EV. El ajuste de las dosis debe realizarse en función de si existe o no hipotensión ortostática, de las cifras de potasio y de la actividad de renina plasmática. Tratamiento higienodietético Las restricciones dietéticas, antes tan necesarias, que estaban basadas sobre todo en la disminución de la ingestión de potasio y en el aporte suplementario de sodio, han quedado atrás desde que es posible efectuar una terapia correcta de sustitución hormonal. No obstante, debe recordarse la conveniencia de efectuar un aporte complementario de sodio al addisoniano en algunas situaciones especiales, como el ejercicio físico intenso, temperaturas muy elevadas, gran sudación y alteraciones gastrointestinales. Circunstancias especiales • Si hay fiebre, extracción dentaria o stress menor, el paciente debe duplicar la dosis del tratamiento habitual. • Si existen vómitos, diarreas, traumatismos o stress mayor, debe contactar al médico lo antes posible e instaurar tratamiento sustitutivo por vía parenteral: inicialmente 50 mg de hidrocortisona por vía IM o EV c/8 h. Cirugía • Deben corregirse previamente los niveles de electrólitos, la TA y la hidratación, si es necesario. • Administrar 100 mg de hidrocortisona EV antes de entrar al quirófano. 268 • Posteriormente, utilizar 50 mg de hidrocortisona EV o IM c/6 u 8 h durante las primeras 24 h. En los días siguientes, según la evolución, ir disminuyendo hasta alcanzar la dosis de mantenimiento. Tratamiento etiológico Es posible cuando se conoce la causa. Los casos de etiología tuberculosa se tratan con antibióticos y quimioterapia específica; al igual que la sífilis y otras infecciones. Cuando no puede eliminarse la causa, la terapéutica descansa en el tratamiento hormonal. INSUFICIENCIA CORTICOSUPRARRENAL AGUDA. CRISIS ADRENAL Constituye una grave emergencia que pone en inminente peligro de muerte al paciente, si no es diagnosticada y tratada con prontitud. Cuadro clínico Casi siempre, después de un stress, el enfermo presenta extrema debilidad, acompañada de irritabilidad, cefalea y dolor abdominal; además, náuseas, vómitos, diarreas, pérdida de peso y deshidratación. Al progresar el cuadro aparecen cianosis, piel fría y pegajosa, pulso débil y rápido, hipotensión arterial, respiración rápida y coma que provoca la muerte. En el síndrome de Waterhouse-Friderischsen, producido por una sepsis por meningococo, surgen cianosis periférica y abundantes lesiones petequiales y purpúricas que aumentan de tamaño rápidamente; en el caso de una crisis provocada por la supresión brusca de glucocorticoides, aparecen dolores articulares y musculares generalizados y una tendencia a la hipoglicemia; hay poco colapso vascular y en cambio, los vómitos, las náuseas, la fiebre y la astenia, son intensos. Diagnóstico Es clínico y debe basarse en los antecedentes, sintomatología y exámenes complementarios, donde se encuentran hipoglicemia, hiponatremia, hipercalie- mia y diversas alteraciones relacionadas con la deshidratación. Hay que determinar de inmediato la cortisolemia para comprobar el diagnóstico con posterioridad, pero no debe haber dilación para iniciar la terapéutica, una vez que se ha establecido la sospecha diagnóstica. Tratamiento 1. Para corregir el déficit de cortisol, agua y sodio, se utiliza: • Hemisuccinato de hidrocortisona: 100 mg EV de inicio. • Hidratación: Suero glucofisiológico, no menos de 3 000 ml en forma rápida (2 a 4 h). Posteriormente, según el estado de hidratación y los valores de los electrólitos plasmáticos, se puede llegar hasta 8 L en 24 h. Si hay signos clínicos y bioquímicos de hipoglicemia, se añaden 50 ml de dextrosa al 40 o 50 % a cada venoclisis. Se continúa con hemisuccinato de hidrocortisona: 100 mg EV c/4 o 6 h, en la venoclisis. El aporte de líquidos después de rebasada la fase crítica se limita a restaurar las pérdidas del paciente. La reducción del glucocorticoide en caso de situación favorable se establece a partir del segundo día. 2. Si se mantiene la hipotensión arterial, se utilizan aminas presoras (noradrenalina). 3. Si se sospecha o comprueba una infección local o generalizada, hay que administrar antibióticos. 4. De considerarse necesaria la terapia mineralocorticoidea (cuando la dosis de hidrocortisona es menor de 100 mg/día), utilizar: • DOCA: De 2 a 3 mg IM una vez y 2 a 4 mg (dosis posterior). • La 9-fluorhidrocortisona, 0,1 a 0,3 mg/día, por vía oral, cuando el estado del paciente lo permita. • Aldosterona: 1 mg IM o EV como dosis inicial, que se repite de ser necesario en las 24 h, independientemente de la edad. 5.Medidas generales: • Mantener una vía endovenosa en las primeras 24 h, hasta que el paciente esté fuera del shock y la TA se mantenga sin dificultad. • Comenzar la vía oral tan pronto como sea posible; añadir a los alimentos cloruro de sodio: 100 mg/kg de peso, para cubrir los requerimientos mayores. 269 35 ENFERMEDADES DE LAS GÓNADAS El sexo comprende los elementos diferenciales entre el varón y la hembra y se puede considerar desde distintos aspectos, que se detallan a continuación: Sexo anatómico. Los genitales externos de la hembra tienen elementos característicos bien precisos con respecto a los del varón. Sexo cromosómico. La hembra tiene 44 autosomas y 2 cromosomas sexuales (XX). De estos últimos, uno es activo y el otro inactivo. El varón presenta 44 autosomas y 2 cromosomas sexuales (XY). El cromosoma X del varón es activo. En la hembra es necesaria una constitución XX para el desarrollo de los ovarios funcionantes y en el varón una constitución XY para el desarrollo de los testículos. Sexo genético. Los cromosomas X activos no se visualizan con los colorantes, pero los inactivos sí. Los cromosomas inactivos se observan en las células de la mucosa oral en forma de un corpúsculo plano convexo adosado a la membrana del núcleo, que recibe el nombre de corpúsculo de Barr. En la mucosa oral, la positividad la da el hallazgo de un 20 % de células con este corpúsculo. Estos cromosomas se ven también en los leucocitos de la sangre periférica, como una prolongación del núcleo en forma de raqueta, conocida en la literatura angloamericana como drumstick (palillo de tambor). En los leucocitos la probabilidad del hallazgo de células con esta prolongación es de un 12 %. La hembra es cromatín positivo y el varón cromatín negativo. Sexo hormonal. Los ovarios producen estrógenos y progesterona y los testículos, andrógenos. Sexo hipotalámico. Desde el punto de vista de las hormonas gonadales, el hipotálamo de la hembra es cíclico y el del varón, acíclico. Esta característica del hipotálamo es adquirida en la vida intrauterina. 270 Sexo psíquico o mental. Lo constituye el impulso, que normalmente debe llevar a la búsqueda del sexo opuesto. Comprende la libido, que expresa la intensidad del impulso. Sexo social. Es determinado por el medio, y representa la identificación desde el punto de vista sexual que da la sociedad al individuo. Diferenciación y desarrollo sexuales normales La diferenciación sexual tiene lugar en tres etapas, que incluyen la gónada, los conductos genitales y el sexo urogenital (sexo embrionario, que comunica el sistema urinario y el aparato genital), y los genitales externos. Normalmente, las características de todas las estructuras sexuales corresponden al sexo genético, establecido en el momento de la fertilización. Origen de la gónada Desde la cuarta semana de gestación, los caracteres sexuales comienzan a formarse a partir de los pliegues gonadales y son invadidos en la sexta semana por las células germinativas. La gónada embrionaria bipotencial hasta la sexta semana, presenta un componente cortical, uno medular y células germinales bipotenciales. La diferenciación ulterior en ovario y testículo dependerá de la presencia de genes específicos localizados en el cromosoma X o en el Y, según el caso. Cuando la gónada va a ser un testículo comienza a diferenciarse sobre la séptima u octava semana de la vida embrionaria: el componente medular evoluciona y el cortical involuciona. Si la gónada va a ser ovario comienza a diferenciarse con posterioridad a cuando va a ser testículo: el componente cortical evoluciona y el medular involuciona. Origen de los genitales internos y externos En fase temprana de la gestación se inician los procesos que de manera progresiva van a conducir a la diferencia morfológica y funcional, masculina o femenina, de los caracteres sexuales del feto. Esta maduración ontogénica es bastante compleja, e intervienen en ella numerosos factores de naturaleza hormonal, endocrina y paracrina, dirigidos por genes situados en los cromosomas sexuales y en los autosomas. La estructura embrionaria primitivamente indiferenciada, que es el origen de las gónadas y de los órganos genitales, tiene una tendencia inactiva a la expresión fenotípica femenina; si no existieran ciertos factores que lo impidiesen, las gónadas evolucionarían a ovarios, se desarrollarían las estructuras derivadas de los conductos de Müller (trompas, útero y tercio superior de la vagina) y los genitales externos adoptarían una morfología femenina. Esto siempre sucede así cuando el genotipo es femenino y no hay presencia de cromosona Y (si bien se requiere la presencia de dos cromosomas X para una completa diferenciación ovárica). El cromosoma Y en los fetos con dotación masculina, contiene los genes que impiden la evolución gonadal y fenotípica femenina. La evolución a testículo de la gónada indiferenciada se lleva a cabo por el factor determinante testicular (TDF), codificado por un gen situado en el brazo corto del cromosoma Y (SRY), cercano a la región seudoautosómica de este mismo cromosoma, aunque es muy probable que intervengan también otros genes distintos del SRY en la diferenciación testicular. El testículo fetal es el responsable de la diferenciación fenotípica masculina merced a la elaboración de dos productos de secreción: la hormona antimulleriana (MIH) y la testosterona. La primera es un dímero de naturaleza glucoproteica sintetizado por las células de Sertoli y fetales, y que como su nombre señala anula específicamente el desarrollo de los conductos de Müller. Su elaboración comienza entre la sexta y la séptima semanas de gestación y actúa por mecanismo paracrino sobre el conducto de Müller ipsilateral. La testosterona se encarga también de dos misiones fundamentales, la estimulación de los conductos de Wolff para su evolución a estructuras masculinas (epidídimo, conducto deferente, vesícula seminal y conducto eyaculador) y la virilización de los genita- les externos. La testosterona es elaborada por las células de Leydig y su producción dependerá de la gonadotropina coriónica humana (HCG) placentaria en el primer semestre del embarazo y posteriormente de la LH hipofisaria fetal. Los genitales externos (próstata, desarrollo del pene, fusión escrotal de los labios) se forman mediante los andrógenos vertidos en la circulación fetal e indirectamente por su transformación en dihidrotestosterona (DHT), catalizada por la enzima 5-alfa-reductasa en el interior de las células, y cuya actividad es detectable a partir de la octava semana del embarazo. En efecto, es este último andrógeno el responsable del desarrollo de los genitales externos. Tanto la testosterona como la DHT, promueven sus acciones a través del mismo receptor específico citosólico (tiene más afinidad para la DHT que para la testosterona) cuyo gen se localiza en el cromosoma X de ambos sexos. HIPOGONADISMO MASCULINO Concepto Se le da el nombre de hipogonadismo tanto al déficit testicular endocrino, como al exocrino, pero es conocido que la mayoría de los pacientes con deficiencia en la espermatogénesis no tienen insuficiencia hormonal ostensible. Por tanto, es preferible utilizar el nombre de hipogonadismo sólo cuando existe merma de la función endocrina del testículo y considerar al déficit exocrino como un trastorno aislado de la fertilidad o la espermatogénesis. La época en que se produce la deficiencia gonadal en relación con la pubertad, determina amplias variaciones clínicas, por lo que estas alteraciones deben considerarse en dos estadios distintos, prepuberal y pospuberal. También existe diferencia según el trastorno afecte las gónadas (hipogonadismo primario), la hipófisis (hipogonadismo secundario) y la región hipotalámica (llamado por algunos hipogonadismo terciario). Clasificación I. Hipogonadismo masculino hipergonadotrópico (primario) 271 1. Síndrome de Klinefelter y sus variantes 2. Atrofia testicular • Posorquítica • Postraumática • Yatrogénica • Autoinmune • Idiopática • Posinfecciosa 3. Castración funcional • Infecciones • Agentes físicos • Enfermedades malignas • Enfermedades degenerativas 4. Castración traumática o quirúrgica 5. Síndrome de Noonan1 6. Síndrome YY 7. Hombres 46, XX 8. Testículos rudimentarios1 9. Anorquías1 10. Distrofia miotónica (?) 11. Síndrome de Werner 12. Mutación inactivadora del gen del receptor de LH1 13. Mutación inactivadora del gen del receptor de andrógenos1 II. Hipogonadismo masculino hipogonadotrópico (secundario y terciario) 1. Déficit selectivo de FSH y LH • Traumatismos • Tumores • Infecciones • Enfermedades degenerativas • Hipofisitis autoinmune • Yatrogenia • Isquemia hipofisaria • Idiopática 2. Displasia olfatogenital1 3. Panhipopituitarismo* 4. Hipopituitarismo parcial* 5. Enfermedad diencefálica o hipotalámica • Síndrome de Laurence-Moon-Biedl1 • Síndrome de Prader-Willi1 • Síndrome de Frölich1 • Distrofia adiposo-genital1 6. Déficit de LH (eunuco fértil)1 1 Habitualmente ocasiona hipogonadismo prepuberal. ? Habitualmente ocasiona hipogonadismo pospuberal. * Las mismas causas del déficit selectivo. 272 7. Síndrome YY 8. Síndrome de Noonan 9. Enfermedades cerebrales 10. Enfermedades endocrinas • Macroprolactinomas (?) • Síndrome de Cushing (?) • Hipotiroidismo primario (?) Para establecer la diferencia entre el hipogonadismo primario y el secundario, hay que apoyarse en: 1. La anamnesis. 2. El examen de las gónadas. En los primarios las gónadas son pequeñas y duras, y en el secundario, blandas. 3. Los caracteres sexuales secundarios están mejor desarrollados en los primarios que en los secundarios. El pene es de buen tamaño en los primarios y pequeño en los secundarios, sobre todo en los de comienzo prepuberal. 4. Ginecomastia. Propia de los primarios. 5. La cromatina sexual es negativa en los secundarios y positiva en un 80 % de los primarios. 6. Los 17 – cetosteroides están más bajos en los primarios que en los individuos normales, pero más altos que en los secundarios. 7. Las gonadotropinas urinarias se encuentran elevadas en los primarios y bajas en los secundarios. 8. Biopsia de testículo: varía según la etiopatogenia. En los secundarios hay ausencia de espermatogénesis, con excepción del eunuco fértil. Hipogonadismo masculino primario Disgenesia de los túbulos seminíferos En 1942 Klinefelter, Reifenstein y Albrigth describieron las principales características del trastorno que hoy lleva el nombre de síndrome de Klinefelter, y que se caracteriza por ginecomastia, testículos pequeños, azoospermia, grados variables de eunucoidismo y títulos elevados de gonadotropinas (Gn) urinarias. En estos pacientes se han comprobado diversos grados de insuficiencia tubular seminífera y una función disminuida de las células de Leydig. Etiopatogenia Existe un fallo en la gametogénesis que produce un cigoto por lo general con XXY. Se considera que la presencia de un cromosoma X supernumerario es el factor etiológico subyacente fundamental. Los cambios observados en los túbulos seminíferos y en las células de Leydig, son atribuidos a la existencia de números anormales de cromosomas X en el tejido testicular. ficiente de la masa muscular. La ginecomastia constituye uno de los motivos de consulta más frecuentes. Anatomía patológica Hay engrosamiento de la membrana de los túbulos seminíferos con ausencia de las fibras elásticas, fibrosis e hialinización de los túbulos, disminución de la espermatogénesis en la fase prepuberal y posteriormente, acumulación de las células de Leydig. Enfermedades asociadas Se ha sugerido la posibilidad de una mayor frecuencia de ciertas enfermedades en el síndrome de Klinefelter; entre las más comunes se encuentran la DM, enfermedades broncopulmonares y del tiroides, cierta variedad de neoplasias, trastornos alérgicos o autoinmunes, várices de los miembros inferiores, síndrome diarreico crónico, diverticulosis del colon y hernia esofágica. Frecuencia La frecuencia de la disgenesia de los túbulos seminíferos es de 1 por cada 500 varones nacidos vivos. Cuadro clínico La presencia de unos testículos firmes, pequeños e insensibles, ginecomastia y androgenicidad disminuida, sugieren un síndrome de Klinefelter (Fig. 35.1). Sus manifestaciones clínicas más sobresalientes se encuentran en la etapa prepuberal: alta talla, desproporción entre los segmentos y alteración de los genitales externos; se destaca la baja escolaridad, lo cual es un índice de retraso mental o de trastornos de la personalidad, muy comunes en este síndrome. Pueden existir diferentes grados de eunucoidismo, lo que está en dependencia de la severidad del déficit androgénico, y por tanto, algunos signos de hipogonadismo, como distribución ginecoide de la grasa, facies hipogonádica e infantil y desarrollo de- Fig. 35.1. Síndrome de Klinefelter. Paciente de 20 años con hábito eunucoide y el pene de tamaño normal, que presenta una esplenomegalia (marcada en la foto) por padecer también de esferocitosis herederitaria. Se han descrito diversos tipos de anomalías esqueléticas como cifosis, escoliosis y lordosis, pies planos, cúbito valgo, y alteraciones oculares y bucodentarias. Las características del sistema piloso están determinadas por factores raciales, genéticos e individuales y además, por el influjo hormonal, sobre todo el androgénico. La brazada es mayor que la talla y la mayoría de los pacientes presentan proporciones eunucoides. Los índices de sexualidad que relacionan el diámetro biacromial y el bitrocantéreo, así como la circunferencia torácica y de la cadera, están alterados. Uno de los signos clínicos que más llama la atención en este síndrome, es la normalidad del pene en más del 90 % de los casos, lo que contrasta con la 273 maduración deficiente del escroto, que tiene poco desarrollo y una pigmentación y rugosidad disminuidas; la próstata es pequeña. Variantes del síndrome de Klinefelter El cariotipo ha permitido correlacionar la sintomatología de cada paciente con su fórmula cromosómica. La forma clásica presente es cariotipo 47, XXY. Los casos con mosaicismo cromosómico, en los que existe una línea celular normal 46, XY, presentan un cuadro clínico menos florido, y en aquéllos con más de dos cromosomas X, los cambios patológicos son más graves y extensos. Exámenes complementarios La cromatina sexual es positiva en el 80 % de los casos. El cariograma aporta frecuentemente XXY y en el espermograma aparece oligozoospermia severa o azoospermia. El dermatoglifo (trazado de las líneas y crestas palmares) está alterado. La determinación de la testosterona plasmática es útil como índice de función testicular y su valor es aún mayor cuando se determina durante las pruebas dinámicas. Los niveles de FSH y de LH suelen estar elevados. La determinación de estrógenos plasmáticos es más útil que la de 17-cetosteroides, ya que el 80 % de ellos tienen un origen testicular. Las pruebas dinámicas tienen mayor utilidad que las determinaciones aisladas, pues ofrecen datos sobre la capacidad funcional de la glándula que se investiga; las más utilizadas son las estimulaciones con gonadotropina coriónica humana (HCGn) y con hormona liberadora de gonadotropina (LHRH). En el síndrome de Klinefelter no debe haber respuesta a la estimulación con HCGn. Evolución Los pacientes llevan una vida normal, aunque con capacidad física limitada. Conservan el deseo sexual y sus relaciones de este tipo son normales pero improductivas; por lo común no mueren de la enfermedad. por lo general presente. Habitualmente se debe comenzar con una dosis de impregnación equivalente al doble o triple de la de mantenimiento. La preparación más utilizada es el enantato de testosterona por vía IM, que se presenta en ámpulas oleosas de 100 mg. La dosis de mantenimiento es de 100 mg 2 veces al mes. En pacientes con hipogonadismo primario que consultan por primera vez en la quinta década de la vida, hay que ser más conservador en el tratamiento sustitutivo por la posibilidad de provocar trastornos psiconeuróticos. En esta situación, poco común, es preferible indicar la dosis de mantenimiento desde el inicio, aunque la androgenización se demore más tiempo. Las preparaciones más usadas, vías de administración, presentación y dosis de mantenimiento, se relacionan a continuación. Preparación Vías de Presentación Dosis de adminismantenimiento tración Enantato de testosterona IM Ámpulas 100 mg 1-2 veces/mes Cipionato de testosterona IM Ámpulas 50 mg 2 veces/mes Undecanato de testosterona IM Ámpulas 250 y 500 mg 1 vez/mes 1 vez/2 meses Propionato de testosterona IM Ámpulas 25 mg 1 vez/día Undecanato de testosterona Oral Tabletas 40 mg De 40-120 mg/ día Fluoximesterona Oral Tabletas 2 y 5 mg 2 – 10 mg/día Testosterona transdérmica Parches 2-3 veces/ semana Si hay desajustes emocionales, es necesario prestarle atención y solicitar la cooperación del psicólogo o del psiquiatra. La ginecomastia puede hacer aconsejable una cirugía reconstructiva, ya que no existe ningún tratamiento médico capaz de resolverla. Tratamiento Hipogonadismo masculino secundario El tratamiento sustitutivo con andrógenos es necesario con el fin de corregir el déficit androgénico, El hipogonadismo masculino secundario se debe a una disminución de la función testicular con niveles 274 de Gn hipofisarias circulantes bajas o en el límite inferior normal, y como consecuencia de esto, un déficit androgénico. Etiología Entre las causas más frecuentes de hipogonadismo masculino secundario se encuentran el adenoma hipofisario, el craneofaringioma, el infarto de la hipófisis, aneurisma carotídeo, granulomatosis (tuberculosis, histiocitosis), atrofia idiopática, hemocromatosis, defectos de desarrollo, enfermedades crónicas acompañadas de inanición y mixedema, concentraciones anormales de hormonas, infección y DM. La deficiencia de la función gonadotrópica se observa como defectos aislados o acompañados de alteraciones de otras hormonas de la hipófisis. Cuadro clínico Las manifestaciones clínicas varían con la edad de comienzo, el grado de la deficiencia y la ausencia o no de otras hormonas trópicas. Cuando el hipogonadismo se instaura en el período prepuberal, los caracteres sexuales secundarios no se desarrollan. El pene es pequeño, el escroto infantil, liso y no pigmentado, la próstata y las vesículas seminales son pequeñas, y los enfermos carecen de potencia y deseo sexual. La piel de la cara es lisa, de aspecto infantil y sin barba. El vello pubiano y el axilar están ausentes o muy disminuidos. El crecimiento óseo se prolonga al faltar la acción de los sexosteroides sobre los cartílagos de crecimiento, por lo cual estos pacientes alcanzan con frecuencia una estatura mayor que la normal. Se desarrollan proporciones corporales de tipo eunucoide, con predominio del segmento inferior sobre el superior y de la cintura pélvica sobre la escapular. El tejido conjuntivo es hipotrófico, y por ello surgen tempranamente pliegues cutáneos que a los jóvenes les da apariencia geriátrica. La grasa se deposita según el patrón femenino y aparece adipomastia. Desde el punto de vista psíquico suelen ser personas tímidas, con frecuentes alteraciones de la personalidad, por lo que rara vez logran adaptarse del todo al medio social. El hipopituitarismo que ocurre durante la infancia, denominado enanismo hipofisario, tiene por consecuencia un enanismo armónico, con infantilismo sexual completo. Estos pacientes por lo general tie- nen un retraso del crecimiento que se acentúa sobre los 2 años de edad. Tienen un aspecto grácil, cara de joven viejo, dientes apretujados por maxilares pequeños y una inteligencia normal. Pocas veces se comprueba incidencia familiar. Cuando el déficit de Gn se instaura en el período pospuberal, se produce una regresión más o menos manifiesta de los caracteres sexuales secundarios y se presentan cambios en la piel, el sistema piloso, el tejido conjuntivo y el panículo adiposo, pero el esqueleto no sufre modificación alguna, lo que permite distinguir la época en que comenzó. La potencia y el deseo sexual pueden mantenerse algún tiempo, pero éstos van disminuyendo lenta y cada vez más de acuerdo con la intensidad de la merma hormonal. El hipogonadismo hipofisario selectivo de Gn es relativamente raro en varones adultos y lo que se observa con mayor frecuencia es un grado variable de panhipopituitarismo. A medida que transcurre el tiempo se instala primero la falla gonadal, luego la tiroidea y por último, la adrenal, con la expresión clínica de estas deficiencias. Exámenes complementarios FSH y LH. Están disminuidas. Niveles normales de ellas no niegan que existen alteraciones; en este caso será necesario realizar pruebas dinámicas. Testosterona plasmática. Tiene más valor cuando se determina durante las pruebas dinámicas. Pruebas dinámicas. Son más útiles que las determinaciones hormonales aisladas, pues nos informan sobre la capacidad funcional de la glándula que se investiga. En el hipogonadismo masculino secundario se utilizan dos pruebas fundamentales: la prueba de estimulación con HCGn y la prueba de estimulación con LHRH. En el hipogonadismo secundario hay respuesta a la prueba de estimulación con HCGn, pero no a la prueba de estimulación con LHRH. Estudio hipofisario anatómico. Radiografía de cráneo y silla turca, exámenes de fondo de ojo, de la agudeza y del campo visual, y EEG; si fuese necesario se indicarán otros, como TAC y RMN. Estudio hipofisario funcional. Se indica para determinar si existe déficit de otras esferas o ejes endocrinos. En la figura 35.2 se presenta un algoritmo simplificado para el diagnóstico del hipogonadismo masculino. 275 Aumentadas H. primario (testicular) No respuesta H. secundario (hipofisario) En algunos pacientes hipogonádicos secundarios prepuberales se administra un tratamiento con HCGn durante un tiempo prolongado, habitualmente no menos de 12 semanas, para mejorar el tamaño testicular. Las dosis varían según la respuesta, por lo que se ajustan a cada individuo, y oscilan entre 1 500 y 3 000 UI, 1 a 3 veces por semana. Al lograr el aumento del testículo se continúa el tratamiento sustitutivo con andrógenos en la forma descrita antes. Para los pacientes hipogonádicos que presenten desajuste emocional y trastornos psíquicos, se debe solicitar la cooperación de un psicólogo o de un psiquiatra. H. terciario (hipotalámico) HIPOGONADISMO FEMENINO Hipogonadismo masculino Determinación de gonadotropinas Normales o disminuidas Prueba de LHRH Respuesta Prueba de HCGn Respuesta No respuesta H. primario (testicular) Fig. 35.2. Algoritmo para el diagnóstico del hipogonadismo masculino. Tratamiento Tratamiento de la causa El tratamiento del hipogonadismo masculino secundario debe ser causal siempre que sea posible, por ejemplo: resección quirúrgica de un tumor hipofisario, de tumores, infección, etc., el cual es seguido por el tratamiento sustitutivo. Tratamiento sustitutivo El tratamiento con andrógenos es necesario en la gran mayoría de los hipogonadismos secundarios. Al inicio se utiliza una dosis de impregnación que equivale al doble o el triple de la de mantenimiento. Sus efectos pueden observarse en el primer mes, pero generalmente no se alcanza una buena androgenización hasta después de 2 a 4 meses; los pacientes con déficit de largo tiempo de evolución suelen responder en forma más lenta, por ello debe individualizarse la duración del tratamiento de impregnación y mantenerlo hasta que se alcance un desarrollo satisfactorio de los caracteres sexuales secundarios. 276 Concepto Se denomina hipogonadismo femenino al déficit de la función hormonal del ovario. La época de su aparición y su relación con la pubertad determinan una amplia variación clínica y por ello se considera a esta alteración en dos estadios diferentes: prepuberal y pospuberal. Igualmente existen diferencias según se afecte la región ovárica (hipogonadismo primario o hipergonadotrópico), la hipófisis (hipogonadismo secundario) o el hipotálamo (hipogonadismo terciario); los dos últimos son hipogonadismos hipogonadotrópicos. Clasificación I. Hipogonadismo femenino hipergonadotrópico (primario) 1. Disgenesia gonadal turneriana y sus variantes1 2. Disgenesia gonadal pura1 3. Síndrome de Noonan 4. Hipoplasia ovárica constitucional 5. Polisomía gonosómica 6. Castración funcional • Infecciones • Autoinmune • Agentes físicos • Enfermedad maligna 1 Habitualmente ocasiona hipogonadismo prepuberal. • Enfermedad degenerativa • Idiopática 7. Castración quirúrgica2 8. Agenesia ovárica1 9. Distrofia miotónica2 10. Síndrome de Werner2 11. Síndrome de ovarios resistentes2 12. Mutación inactivadora del gen del receptor de FSH1 13. Mutación inactivadora del gen del receptor de LH1 II. Hipogonadismo femenino hipogonadotrópico (secundario-terciario) 1. Síndrome de Sheehan2 2. Panhipopituitarismo* 3. Hipopituitarismo parcial* 4. Hipopituitarismo selectivo de gonadotropina • Traumatismo • Tumores • Infiltraciones • Enfermedades degenerativas • Hipofisitis autoinmune • Yatrogenia • Idiopática 5. Hiperprolactinemia2 6. Enfermedades endocrinas • Síndrome de Cushing2 • Hipotiroidismo2 7. Displasia olfatogenital1 8. Enfermedades diencefálicas o hipotalámicas • Síndrome de Lawrence-Moon-Biedl • Síndrome de Prader-Willi • Síndrome de Frölich 9. Enfermedades cerebrales 10. Mutación inactivadora del gen del receptor de GnRH Hipogonadismo femenino prepuberal primario Disgenesia gonadal La disgenesia gonadal tiene distintas expresiones, una de las cuales es el síndrome de Turner, escogido como modelo para la descripción del hipogonadismo femenino prepuberal primario. 1 Habitualmente ocasiona hipogonadismo prepuberal. Habitualmente ocasionan hipogonadismo pospuberal. * Las mismas causas del déficit selectivo. 2 En 1938, Turner describió pacientes con baja talla, infantilismo sexual, cubitus valgus, pterigium colli y defectos congénitos múltiples. Etiopatogenia Existe un fallo en la gametogénesis (no disyunción durante la meiosis o pérdida de un cromosoma); se produce generalmente una fórmula 45,XO, por lo que se altera la maduración sexual. Hay pacientes que presentan distintas líneas celulares y diferentes números y tipos de cromosomas, lo que recibe el nombre de mosaicismo. Enfermedades asociadas El síndrome de Turner se asocia a DM, tiroiditis de Hashimoto, neurofibromatosis, acromegalia, HTA, anaclorhidia y envejecimiento precoz. Frecuencia La frecuencia en recién nacidos hembras es de 0,4 %, pero disminuye al avanzar la edad a causa de la muerte temprana por las malformaciones congénitas en muchos casos. Cuadro clínico Las enfermas con síndrome de Turner consultan por distintas razones y el motivo suele estar relacionado con la edad en que acuden al facultativo por primera vez. En la etapa de recién nacida y primera infancia, la causa habitual es alguna malformación congénita; en la segunda infancia y en la época prepuberal es común la baja talla, además de algunas malformaciones, y durante el período puberal y pospuberal consultan por la ausencia de maduración sexual y la amenorrea primaria. Las pacientes turnerianas rara vez tienen sangramiento vaginal espontáneo, éste es más frecuente en los casos que no poseen cariotipo 45,XO, sobre todo si tienen línea celular 46,XX al nivel de la gónada; en éstas la amenorrea secundaria puede ser la causa de consulta. En un bajo porcentaje de enfermas existe retardo mental. La baja talla, ya mencionada, es característica en los casos XO. Las pacientes con síndrome de Turner presentan un gran número de malformaciones congénitas somáticas, esqueléticas y viscerales (Fig. 35.3). Malformaciones de la piel y tejido celular subcutáneo. Entre los hallazgos dermatológicos están los nevos pigmentados y el livedo reticularis de la piel; 277 se han señalado vitiligo, manchas café con leche y raramente neurofibromas. En el tejido celular subcutáneo hay edema de origen linfático, que no deja godet, localizado en el dorso de la mano y pie, y además, en piernas, rodillas y cuello. Fig. 35.3. Síndrome de Turner. Paciente de 17 años de talla disminuida, ausencia de caracteres sexuales secundarios, boca de pez, tendencia al pterigion coli y abundancia de lunares. Anomalías Del sistema piloso y de las uñas. El pelo y las cejas son abundantes y hay una implantación baja del cabello en la nuca y frente. El vello sexual suele ser escaso o estar ausente. Las uñas son hipoplásicas, estrechas, de forma rectangular, con aumento de la curvatura lateral y el borde distal elevado. De la cara. Las pestañas son largas y están mal implantadas; los ojos, grandes y “almendrados”, en posición antimongoloide, con hipertelorismo, epicanto, estrabismo y ptosis palpebral. Ocasionalmente hay exoftalmos idiopático, enoftalmos, coloboma y catarata congénita. Orejas malformadas con implantación baja, nariz estrecha y delgada y raíz nasal deprimida o aplanada, son otras alteraciones faciales. 278 En la boca, la comisura de los labios está desviada hacia abajo, en forma de “V” invertida o boca de pez; se observa micrognalia, malformaciones y apiñamiento de los dientes o ausencia de algunos de ellos, paladar alto u ojival y úvula bífida. Del cuello. Hay pterigium colli y cuello alado o palmado. Del tórax. Es común el tórax escutiforme y en algunos casos es infundibuliforme (pectus excavatum). De las extremidades. Las más frecuentes son el cúbito valgo y la cortedad del cuarto metacarpiano; otras anomalías son levodactilia, clinodactilia, braquimetacarpianismo y deformidad de Madelung; los dedos de la mano son cortos, anchos y romos, con tendencia a ser iguales en toda su longitud. En las extremidades inferiores hay alteraciones de las rodillas (genu valgum, genu varum y genu recurvatum); los pies pueden ser cortos y anchos, los dedos en martillo y superpuestos y aparece sindactilia; se encuentran pie varo, varo equino, hallus valgus y cortedad de los metatarsianos. Esqueléticas. Hay retraso de la edad ósea entre 2 y 4 años. En la mitad de los casos se encuentra osteoporosis ligera o rarefacción del esqueleto, especialmente en la columna vertebral y la pelvis, malformaciones de la columna vertebral, cifosis, escoliosis, alas del sacro pequeñas, epífisis vertebral, espina bífida a distintos niveles, hipoplasia de vértebras, apófisis transversal prominente y sacralización de la quinta vértebra lumbar. Viscerales. Las anomalías viscerales más conocidas son las que afectan al aparato cardiovascular, entre las que se encuentran la coartación y la estenosis aórtica; otras menos frecuentes son la comunicación interventricular, transposición de grandes vasos, dextrocardia, ductus arterioso, estenosis pulmonar e HTA. También se han hallado telangiectasias intestinales, especialmente en el intestino delgado, que pueden dar lugar a sangramiento digestivo. Renoureterales. Las manifestaciones del tracto urinario son mucho más corrientes. Las anomalías comunes son las de los uréteres (duplicación, obstrucción ureteropiélica y ausencia de los uréteres), alteraciones pielocaliciales (pelvis bífida, duplicación, dilataciones y reflujo pielocalicial) y malformaciones renales (riñón en herradura, malrotación ectópica, ptosis quística e hidronefrosis). Caracterización de los genitales y mamas. Los genitales externos son infantiles y habitualmente se halla hipoplasia o hipopigmentación de los labios mayores y menores, clítoris de pequeño tamaño y vagina estrecha pero de longitud normal. No hay desarrollo mamario y en la edad pospuberal es notoria la hipoplasia e hipopigmentación de la auréola y el pezón. Se encuentran distintas anomalías en los pezones, como aplanamiento o inversión y además, en más de la mitad de los casos, teletelia. Hipogonadismo femenino Determinación de gonadotropinas Aumentadas Normales o disminuidas Prueba de LHRH No respuesta Exámenes complementarios Estudio citogenético. El 80 % de los casos son cromatina sexual negativos, y el resto, por supuesto, cromatina positivos. El cariotipo más frecuente es 45,XO. Dermatoglifos. Investigación muy especializada que tiene gran valor para el diagnóstico. Gonadotropinas plasmáticas y urinarias. Se encuentran aumentadas. Examen radiológico. Llama la atención la osteoporosis, el poco retraso óseo, la silla turca pequeña, el ángulo carpal disminuido, el cuarto metacarpiano corto y el desplazamiento del platillo tibial interno por hiperplasia del cóndilo femoral. Ultrasonido ginecológico y laparoscopia. Son de utilidad para precisar el grado de desarrollo de los genitales internos y las características macroscópicas de las gónadas. Citología funcional. La presencia de un extendido atrófico es característico del hipogonadismo. En la figura 35.4 se presenta un algoritmo simplificado para el diagnóstico del hipogonadismo femenino. Tratamiento El tratamiento consiste en la sustitución hormonal de la función ovárica. Es necesario utilizar inicialmente una dosis de impregnación estrogénica, para la cual se administra estrógeno en forma continua en dosis 2 a 3 veces superior a la de mantenimiento durante 3 a 6 meses o hasta alcanzar el desarrollo adecuado de los caracteres sexuales secundarios. Dosis de impregnación Se usa uno de los siguientes compuestos: Etinilestradiol: 100 o 200 µg diarios por vía oral. Estrógenos conjugados: de 2,5 a 3,75 mg diarios por vía oral. H. primario (ovárico) H. secundario (hipofisario) Respuesta Prueba de HMGn Respuesta H. terciario (hipotalámico) No respuesta H. primario (ovárico) Fig. 35.4. Algoritmo simplificado para el diagnóstico de localización anatómica del hipogonadismo femenino. Se utiliza también algún contraceptivo que contenga cantidades iguales o superiores a 50 µg de etinilestradiol o equivalente a una dosis 2 a 3 veces mayor que la de mantenimiento, durante el tiempo necesario. Dosis de mantenimiento Etinilestradiol: 30-50 µg diarios durante 21 días del ciclo menstrual, combinado con acetato de medroxiprogesterona, 10 mg diarios los últimos 10 días, por vía oral, u otra progesterona equivalente. Se comienza nuevamente a partir del quinto día del próximo ciclo, con el mismo esquema. Estrógenos conjugados: 0,625 a 1,25 mg diarios durante 21 días del ciclo y acetato de medroxiprogesterona, 10 mg diarios durante los días 12 a 21 de cada ciclo o progesterona equivalente. Contraceptivos orales: con 50 o más µg de etinilestradiol o equivalente en forma cíclica durante 21 días a partir del quinto día del ciclo. Por la acción que tienen los estrógenos sobre la función epifisaria se recomienda iniciar el tratamiento lo más tardíamente posible, cuando la maduración 279 de la epífisis esté próxima a su terminación, si no existen factores psicológicos en contra. Algunas han obtenido crecimiento lineal con el uso de esteroides anabólicos previo a la medicación estrogénica. Hay casos en que es necesario un tratamiento ortopédico por las anomalías esqueléticas; en otros, son recomendables las correcciones de las malformaciones somáticas por un especialista en cirugía estética, y a veces hay que realizar tratamiento quirúrgico de algún trastorno visceral. La extirpación quirúrgica de las gónadas se recomienda en las pacientes con signos de virilización y en aquéllas que presentan un cromosoma Y en su fórmula cromosómica, por la posibilidad de que se desarrollen cambios carcinogenéticos. Es importante el manejo adecuado de la esfera psíquica. El tratamiento con hormonas de crecimiento puede ser útil para incrementar la talla. Hipogonadismo femenino pospuberal secundario Síndrome de Sheehan Se escoge el síndrome de Sheehan como modelo para la descripción del hipogonadismo pospuberal secundario. La necrosis hipofisaria posparto (síndrome de Sheehan) supone actualmente menos del 25 % de los casos de hipopituitarismo del adulto. La mejora en la asistencia obstétrica ha influido en la disminución de su incidencia. El hipopituitarismo es un síndrome caracterizado por el fallo en la secreción de las hormonas sintetizadas en el lóbulo anterior hipofisario, el cual se caracteriza por atrofia secundaria de las gónadas, la glándula tiroides y la corteza suprarrenal. Se ha utilizado el término panhipopituitarismo para indicar la ausencia total de toda la secreción hipofisaria. Etiopatogenia y anatomía patológica Sheehan relacionó este cuadro con accidentes obstétricos graves acompañados de hipovolemia y shock, que conducirían a un espasmo arteriolar en el seno de una hipófisis hipertrófica a expensas de las células lactotropas (células del embarazo). El espasmo produciría una isquemia de la glándula o 280 una trombosis venocapilar, con el consiguiente infarto hemorrágico. Otros autores consideran que el síndrome resulta de los infartos isquémicos ocasionados por una coagulación intravascular diseminada, que puede acompañar a ciertas complicaciones obstétricas (placenta previa). Desde el punto de vista anatomopatológico la lesión resultante es una fibrosis de la hipófisis con pequeños nidos residuales de células. Cuadro clínico Hay diferencias en el grado de afectación hipofisaria, y la rapidez de comienzo depende del volumen y de la índole de la lesión. Existe imposibilidad para la lactancia posparto, amenorrea, atrofia genital, disminución del deseo sexual y pérdida del vello axilar y pubiano. Como expresión del déficit de ACTH se produce astenia, anorexia, pérdida de peso, náuseas, vómitos, hipoglicemia, hipotensión arterial y colapso circulatorio. El déficit de TSH produce piel fría y seca, constipación, intolerancia al frío, retardo en la ideación, pulso lento y tensión arterial baja. Con gran frecuencia ocurren episodios hipoglicémicos atribuibles al fallo corticoadrenal o somatotrópico. La causa de muerte es la insuficiencia corticosuprarrenal, con infección precipitante o sin ella. Exámenes complementarios Exámenes generales Hemograma. Muestra un grado variable de anemia. Glicemia. Hay hipoglicemia, generalmente en ayunas. Colesterol. Está elevado. Ionograma. Se encuentran hiponatremia e hipercaliemia. Electrocardiograma. Hay bajo voltaje. Exámenes específicos endocrinos Función tiroidea. La T4 plasmática, el PBI y la captación de I131 en 24 h, están disminuidos. Se encuentran valores bajos o normales de TSH. Función adrenal. El cortisol plasmático y los 17cetosteroides muestran cifras bajas y la prueba de sobrecarga de agua es anormal. • El ACTH plasmático se halla disminuido. • En la prueba de hipoglicemia inducida por la insulina no hay aumento del ACTH ni del cortisol plasmático. Función gonadal • El extendido vaginal es hipotrófico o atrófico. • Los estrógenos plasmáticos y urinarios están disminuidos. • Las Gn plasmáticas y urinarias están por debajo de lo normal. Tratamiento Tratamiento preventivo Evitar las hemorragias posparto y poslegrado. Tratamiento hormonal sustitutivo La primera y más importante hormona que se debe remplazar es el cortisol. La hidrocortisona es el glucocorticoide de elección, en dosis de 20 a 30 mg/ día, repartidos en 3 tomas, o bien suministrar dos tercios de la dosis por la mañana y el resto, 12 h después. La paciente debe ser instruida para doblar la dosis en situación de enfermedades febriles menores. En caso de afecciones graves o de intervención quirúrgica, se administra hidrocortisona, 100 o 200 mg por vía EV cada 8 h. El tratamiento del déficit de TSH se realiza con levotiroxina sódica, en dosis de 1,5 a 2 µg/kg/día; en cardiópatas la dosis es de 25 µg/día. Déficit de gonadotropina. En la mujer menor de 40 años, se emplean preparados secuenciales con etinilestradiol, 0,1 µg/día y se añade medroxiprogesterona, 5 a 10 mg/día los días 12 al 21 del ciclo. HIRSUTISMO Y VIRILIZACIÓN Concepto Hipertricosis. Es la presencia de vellos de cualquier tipo en mayor abundancia de lo normal en sitios de crecimiento habitual; no se considera como expresión de hipersecreción androgénica o hiperrespuesta periférica. Hirsutismo. Es el crecimiento excesivo de vello de cualquier tipo en sitios no habituales o fuera del tiempo normal de aparición. También puede definirse como brotes de vello ambisexual en el niño o del vello sexual en la mujer. Virilización. Es el cuadro clínico producido por exceso de hormonas androgénicas en la mujer, cons- tituido fundamentalmente por hirsutismo hipertrófico del clítoris, amenorrea u oligomenorrea, atrofia mamaria, voz grave, acné y calvicie. Clasificación 1. Hirsutismo idiopático 2. Hirsutismo de base genética o constitucional a. Familiar b. Racial c. Enfermedades genéticas con malformaciones somáticas • Síndrome de Cornelia de Lange • Enanismo con cabeza de pájaro de Seckel • Trisomía E • Síndrome de Hurler (gargolismo) • Hipertrofia gingival congénita 3. Hirsutismo por administración de medicamentos a. Con virilización • Androgénica • Progestágenos • Esteroides anabólicos con acción androgénica b. Sin virilización • Difenilhidantoína • Diazóxido • Hexaclorobenceno • Corticosteroides • ACTH • Cobalto • Estreptomicina • Penicilamina 4. Hirsutismo de causa endocrina a. De origen hipotálamo-hipofisario • Enfermedad de Cushing • Acromegalia • Hiperprolactinemia • Stress b. De origen adrenal • Tumor adrenal virilizante (síndrome adrenogenital) • Síndrome de Cushing • Adenoma suprarrenal • Carcinoma suprarrenal • Síndrome de ACTH ectópico • Hiperplasia adrenal congénita virilizante de comienzo prepuberal o pospuberal c. De origen gonadal • Tumores ováricos virilizantes 281 • Arrenoblastoma • Tumor de la teca y la granulosa • Tumores de células hiliares • Cistoadenoma mucinoso • Carcinoma metastásico • Disgerminoma • Gonadoblastoma • Síndrome de ovarios poliquísticos • Hipertecosis ovárica • Disgenesia gonadal mixta • Hiperplasia de células hiliares • Perimenopausia • Seudohermafroditismo masculino con fenotipo femenino d. Otras enfermedades endocrinas • Lipodistrofia generalizada congénita • Hipotiroidismo juvenil • Síndrome de Stewart-Morell-Morgani 5. Otras causas o asociaciones: a. Obesidad b. Carcinoma del endometrio c. Porfiria •Cutánea tardía • Intermitente d. Anorexia nerviosa e. Inanición f. Diabetes mellitus GINECOMASTIA Concepto Es el aumento de tamaño de la glándula mamaria del varón, con un incremento concéntrico del tejido glandular. Se trata de un trastorno frecuente, pues el 70 % de los varones en edad puberal desarrollan ginecomastia y el 30 % de los hombres mayores de 40 años presentan cierto grado de mamas palpables. El trastorno es unilateral o bilateral. La acumulación de tejido adiposo puede confundirse con la ginecomastia, por lo que para el diagnóstico real se requiere la palpación clara del tejido glandular. El grado de ginecomastia es muy variable y abarca desde la presencia de un botón subareolar de pequeño tamaño, hasta el desarrollo de las mamas con similares características a las de la mujer adulta. 282 Clasificación I. Ginecomastia que se presenta en estados fisiológicos 1. Del recién nacido 2. De la pubertad 3. De la senectud II. Ginecomastia que se presenta en el curso de diversas enfermedades 1. Aumento de la producción de estrógenos a. Aumento de la producción testicular de estrógenos • Tumores testiculares • Carcinoma broncogénico y otros tumores productores de HCGn, hermafroditismo verdadero b. Aumento del sustrato por la aromatasa extraglandular • Enfermedad suprarrenal (tumor, hiperplasia) • Enfermedad hepática • Ayuno • Tirotoxicosis c. Aumento de la actividad de las aromatasas glandulares • Obesidad • Congénito 2. Aumento de la producción de andrógenos a. Hipogonadismo hipergonadotrópico • Anorquia congénita • Síndrome de Klinefelter • Alteraciones de la biosíntesis de testosterona • Infección testicular adquirida (orquitis, traumatismos, irradiación, quimioterapia, enfermedades neurológicas o granulomatosas) b. Hipogonadismo hipogonadotrópico • Deficiencia aislada de gonadotropinas • Panhipopituitarismo 3. Resistencia a la acción de los andrógenos • Síndrome de insensibilidad a los andrógenos • Síndrome de Rifestein y relacionados (Dubbs, Rosewarters, Dreyfus) 4. Ginecomastia de alimentación 5. Misceláneas • Hiperprolactinemia • Acromegalia • Síndrome de Cushing • Traumatismo local • Enfermedad crónica (diabetes, Tb pulmonar) • Macromastia puberal persistente 6. Medicamentos • Dietiletilbestrol • Anticonceptivos orales • Digitálicos • Gonadotropinas • Clomifeno • Testosterona (enantato y propionato) • Ketoconazol • Metronidazol • Cimetidina • Espirolactona • Captopril • Diazepam. 283 36 OBESIDAD Concepto La obesidad, definida como un exceso de tejido adiposo, que siempre se manifiesta por un peso inadecuado, es una condición que afecta a sujetos de todas las edades y sexos; además, se asocia o favorece la aparición de otros procesos patológicos como diabetes, hipertensión arterial, hiperlipoproteinemias, artrosis y afecciones respiratorias, lo cual hace que la morbimortalidad del obeso sea superior a la del sujeto con normopeso, hecho intuido y puesto de manifiesto ya por Hipócrates hace dos mil años, quien manifestaba que “la muerte súbita es más frecuente en el sujeto obeso que en el delgado”. Fisiopatología Al referirnos a la obesidad hay que hacerlo, o al menos pensarlo, en plural, ya que son diversos los cuadros englobados en este concepto. Evidentemente, la acumulación patológica de grasa en el tejido adiposo, que caracteriza a cualquier tipo de obesidad, tiene como base un desequilibrio en el balance energético: el gasto de energía por el organismo siempre es menor que la ingestión calórica. FACTORES PATOGÉNICOS DE LA OBESIDAD • Alteraciones de la ingestión • Factores génetico-ambientales • Factores neuroendocrinos • Alteraciones del gasto energético (termogénesis ) • Metabolismo basal • Termogénesis inducida por el ejercicio • Termogénesis inducida por la dieta • Termogénesis adaptativa Alteraciones de la ingestión Factores genético-ambientales. El papel de los factores heredados en la aparición y perpetuación de la 284 obesidad, está basado en la existencia de un mayor número de individuos obesos dentro de agrupaciones familiares con estos antecedentes (cuando un progenitor es obeso, la posibilidad de que un hijo lo sea es del 50 %; cuando ambos progenitores lo son, ésta se eleva al 80 %); esto ha sido desmostrado en los estudios realizados en gemelos monocigotos adoptados en la primera infancia, en los que la instalación de obesidad se relaciona con antecedentes de este tipo en los padres biológicos, sin guardar relación con la de los padres que los adoptaron ni con sus hábitos dietéticos. Por otro lado, existen numerosas evidencias que demuestran la influencia del ambiente (estilo de vida, patrón de conducta, etc.) en su aparición y mantenimiento, influencia que, por otro lado, muestra importantes diferencias individuales que hacen admitir la existencia de herencias susceptibles de convertir a un individuo en obeso en presencia de determinadas condiciones de conducta y estilo de vida; así, el ingreso de energía no sólo incluye el contenido calórico total, sino que tiene en cuenta otros aspectos, como la composición de la dieta en macronutrientes y micronutrientes, su palatabilidad, la metabolización de los alimentos y la influencia del apetito y de la saciedad. Factores neuroendocrinos. La ingestión de alimentos es un acto voluntario que el individuo efectúa cuando experimenta la sensación de apetito, regulado por mecanismos neurohormonales dirigidos por el SNC, el cual responde a diferentes estímulos. Estudios experimentales en animales han permitido diferenciar dos áreas hipotalámicas perfectamente definidas, cuya misión es contrapuesta: el núcleo ventromedial o “centro de la saciedad” y el núcleo lateral o “centro del hambre”. En los últimos años se ha conocido la influencia positiva o negativa que sobre el apetito tienen ciertas hormonas y neurotras- misores, así como la participación del sistema nervioso simpático, tanto en la regulación del apetito a nivel del hipotálamo, como en las consecuencias endocrinometabólicas derivadas de su alteración; no olvidar, además, la acción de determinadas hormonas a diferentes niveles, lo cual justifica la patogenia de la obesidad en ciertas enfermedades endocrinas (síndrome de Cushing, hipotiroidismo, insulinoma, ovario poliquístico, etc.). Alteraciones del gasto energético La obesidad no siempre está asociada a hiperfagia y ello induce a pensar que el gasto de energía está alterado en estos individuos. Metabolismo basal. A la vista de los resultados actuales, es probable que determinados factores genéticos influyan en el metabolismo basal (gasto calórico en reposo empleado en el mantenimiento de las funciones vitales), menor en el sujeto obeso que en el delgado; si tenemos en cuenta que este gasto comporta el 60 al 75 % del total, puede deducirse que pequeñas alteraciones en él podrían suponer una fuente de ahorro calórico. Termogénesis inducida por el ejercicio. Globalmente, el 30 % de la energía gastada a diario por una persona se debe al ejercicio físico, pero en el paciente obeso el sedentarismo es la norma, y a mayor peso existen menos facultades físicas para el ejercicio. Aunque no hay diferencias entre el sujeto obeso y el delgado, respecto al gasto requerido durante el ejercicio (según el estudio de Bouchard realizado en gemelos, quedó establecida una diferencia significativa, genéticamente condicionada, en el gasto en respuesta al ejercicio), no es posible descartar que esta alteración genética sea en parte responsable de la aparición de la obesidad. Termogénesis inducida por la dieta. El efecto térmico de los alimentos supone un gasto energético que varía entre el 15 y el 20 % del total diario, asociado a la digestión, absorción, transporte y asimilación de nutrientes. Los datos disponibles en la actualidad son contradictorios, aunque hay trabajos que señalan que la termogénesis inducida por la dieta es defectuosa en determinados individuos y por lo tanto, contribuye en parte al desarrollo de la obesidad. Termogénesis adaptativa. Se define como tal el consumo de energía en respuesta a determinados estímulos, como la exposición al frío o la propia composición de la dieta, con la probada participación del músculo esquelético, hígado y tejido adiposo marrón situado en diferentes partes del cuerpo (área interescapular, subescapular, axilar, nuca, paquetes intercostales, etc.), regulado por factores neuroendocrinos (sistema nervioso autónomo, sistema nervioso central, insulina, glucagón, catecolaminas). La alteración de uno o varios de estos mecanismos responsables en la producción de calor, puede hacer que exista en algunos obesos un auténtico ahorro energético. Clasificación La obesidad se clasifica desde cuatro puntos de vista: a. El grado de obesidad b. El tipo celular c. La distribución de la grasa d. La etiología Según el grado de obesidad En la actualidad se maneja fundamentalmente el índice de masa corporal (IMC) o índice de Quetelet, por su gran fiabilidad y facilidad de cálculo. El IMC se halla mediante la ecuación: IMC = Peso (kg) Talla (m) Según el IMC se clasifica a los sujetos en cuatro grados: Grado 0: normopeso, IMC = 20-24,9 Grado 1: sobrepeso, IMC = 25-29,9 Grado 2: obesidad, IMC = 30-39,9 Grado 3: obesidad mórbida, IMC > 40 Esta gradación coincide con la propuesta por Garrow en 1981. Según el tipo celular De acuerdo con el patrón de celularidad adiposa, la obesidad se clasifica en hiperplásica, que se distingue por un aumento del número de adipocitos (de tamaño normal) y por su inicio en la primera infancia; e hipertrófica, caracterizada por el aumento del tamaño y también del número de adipocitos cuando se llega a un peso crítico que se ha estimado en un exceso del 75 % del peso ideal o un IMC > 35. Este patrón celular sería particular de la obesidad del adulto 285 y además guarda relación con el morfotipo androide (obesidad visceral). Según la distribución de la grasa Fue Vague, en 1947, quien dio una clasificación anatómica con los términos androide y ginecoide, por ser características del hombre y de la mujer, respectivamente, aun cuando ambos tipos se pueden manifestar indistintamente en ambos sexos (la obesidad androide se caracteriza por un aumento de la grasa en el tronco y el abdomen, mientras que la ginecoide distribuye la grasa en la región femoroglútea). Estudios recientes iniciados por Larsson han puesto de manifiesto que la obesidad androide o abdominal, determinada por la ecuación perímetro cintura/cadera > 0,95 cm en el hombre, o > 0,80 cm en la mujer, constituye un factor de riesgo cardiovascular de primera magnitud. Según la etiología La obesidad exógena o por sobrealimentación (independientemente de cómo se encuentren los mecanismos termogénicos de estos sujetos o cuál sea su carga genética), constituye más del 99 % de todas las obesidades y a ella deberán encaminarse nuestros esfuerzos terapéuticos; sin embargo, no hay que olvidar que un pequeño porcentaje se debe a enfermedades, sobre todo endocrinas (hipotiroidismo, síndrome de Cushing, insulinoma, hipogonadismos, ovarios poliquísticos, etc.) y genéticas (síndromes de Laurence-Moon-Biedl, de Prader-Willi y de Alstroms), o es secundario a la ingestión de diferentes medicamentos, como esteroides, psicofármacos y contraceptivos, entre otros. Manifestaciones clínicas El síntoma capital lo constituye el sobrepeso. En el examen físico de todo paciente obeso se encuentran síntomas característicos. Piel. Está húmeda, fría, sudorosa y friable (trofismo disminuido). Es frecuente la acantosis nigricans (estrías negruzcas en el cuello y pliegues) asociada a diabetes e insulinorresistencia; eccema, piodermitis, intertrigo, celulitis y úlceras. Sistema digestivo. Con frecuencia hay constipación por atonía y distensión abdominal, hernias, hemorroides, alteraciones hepáticas por infiltración grasa y colelitiasis. 286 Sistema cardiovascular. Hay disnea en el 80 % de los pacientes, hipertensión arterial, ateromatosis, insuficiencia coronaria, accidentes vasculares encefálicos, insuficiencia vascular periférica y várices. Sistema respiratorio. Las manifestaciones respiratorias se han englobado dentro del conocido síndrome de Pickwick (obesidad, hipersomnia, disnea, cianosis, poliglobulia, cor pulmonale crónico y respiración periódica). En la actualidad, asociado al síndrome de Pickwick se habla con preferencia del síndrome de apnea del sueño (SAS), cuyas expresiones clínicas se resumen así: a. Hipersomnia diurna brusca. b. Ronquidos. c. Apneas durante el sueño de 30 o más segundos de duración y movimientos anormales, como sacudidas de brazos y piernas, relacionados con otras alteraciones: trastornos del nivel de conciencia al despertar, cefalea matutina y alteraciones psicopatológicas que van desde la irritabilidad fácil hasta una auténtica depresión reactiva. A pesar de su gravedad, el SAS que aparece en el obeso mejora espectacularmente con la reducción ponderal. Sistema genitourinario. A veces hay impotencia y esterilidad. Sistema osteomioarticular. Se encuentran dolor óseo y articular, deformidades, hiperuricemia que causa ataques repetidos de gota y artrosis que predomina en los miembros inferiores y la columna vertebral. El sedentarismo entra a formar parte del ciclo vital del obeso, de tal manera que se entra en un círculo vicioso difícil de romper (obesidadartrosis-sedentarismo-obesidad). Exámenes complementarios No se requieren investigaciones para realizar el diagnóstico de obesidad exógena. Se indicarán para detectar complicaciones, diferenciarla de otras causas de obesidad y evaluar el tratamiento. Hemograma. Es habitual una poliglobulia. Gasometría. Hay hipoxia e hipercapnia. Pruebas funcionales respiratorias. Muestran una insuficiencia ventilatoria restrictiva. Acido úrico. Está elevado en los casos de gota.. Alteraciones de los lípidos y lipoproteínas plasmáticas. Hay una hipertrigliceridemia por aumento de las VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad, aterógenas por excelencia). En los sujetos de 30 años o más, se indicará una PTG (prueba de tolerancia a la glucosa) y en mayores de 40 años, un electrocardiograma; evaluación psicológica, en los casos con alteraciones psíquicas. Complicaciones La obesidad es tan común en la diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID) que sus efectos metabólicos se funden con la enfermedad de base. La insulinorresistencia es una característica, tanto de la obesidad como de la DMNID. La hiperinsulinemia es el elemento común que explica la asociación de obesidad, DMNID, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperuricemia, hipertensión arterial e intolerancia a la glucosa, es decir, el denominado síndrome X (síndrome de resistencia insulínica). El patrón general de alteraciones del síndrome X es un perfil de riesgo altamente aterogénico, con aumento de la presencia de enfermedad cardiovascular. Estas alteraciones metabólicas y las osteoarticulares, sobre todo de los miembros inferiores, constituyen los factores que ensombrecen el pronóstico del obeso por las repercusiones que tienen sobre la expectativa de vida. El paciente obeso es más propenso a sufrir accidentes, y a su vez, éstos representan mayor peligro, y por lo tanto, peor pronóstico. Además, el obeso constituye un paciente quirúrgico de alto riesgo. Tratamiento Tratamiento profiláctico Hay que mejorar los hábitos nutricionales de la población y promover una vida sana que incluya la dieta y la práctica de ejercicios. Si es difícil modificar las costumbres y el estilo de vida del individuo adulto, al menos debe intentarse crear un estado de conciencia que permita un cambio de hábitos en individuos jóvenes. Tratamiento de la afección Dietoterapia. Constituye siempre el primer paso que se debe seguir en el tratamiento de la obesidad. La dieta podrá ser el único recurso o prescribirse acompañada de otras medidas coadyuvantes que procuren una mayor tolerancia y adhesión. • Dieta baja en calorías. Se define como aquélla que provee entre 800 a 1 500 kcal por día y está fundamentalmente indicada en las obesi- dades leves o moderadas (IMC:25 a 35). No necesitan suplemento vitamínico o mineral y las bebidas edulcoradas y el alcohol quedan prohibidos. Se aconseja respetar al máximo el número de comidas (5 tomas por día) para evitar que el paciente esté demasiadas horas sin comer, con lo cual la sensación de hambre aumenta. • Dietas de muy bajo contenido calórico. Contienen entre 500 y 800 kcal/día si se utilizan alimentos naturales; las comerciales proveen alrededor de 400 kcal/día con proteínas de alto valor biológico. Están indicadas en aquellos casos en los que la pérdida de peso es relativamente urgente (SAS, insuficiencia respiratoria, artrosis invalidante). El uso de este tipo de dietas tan restrictivas se acompaña casi siempre de hiperuricemia, artritis gotosa, hipotensión ortostática, o dolor abdominal, que, sin embargo, suelen ser mínimos con la adecuada administración de líquidos acalóricos (2 a 3 litros por día) y de alopurinol. Con respecto a las dietas de ayuno, es un tratamiento inaceptable en la actualidad por sus efectos indeseables. Ejercicio físico. La práctica diaria de cualquier ejercicio físico es una indicación necesaria en el tratamiento para sacar al obeso del hábito sedentario, muchas veces inducido por la propia condición de obesidad. En ocasiones, se recomienda realizar estas actividades en grupo. Fármacos. Son de dos tipos: anorexígenos y termogénicos. • Anorexígenos. Dentro de estos fármacos se diferencian dos grupos. Los derivados de las anfetaminas (actúan por mediación de catecolaminas); su uso queda bastante restringido a aquellos pacientes tranquilos, somnolientos y normotensos. El segundo grupo son los mediados por la serotonina (sustancia que liberada en la terminación sináptica, tiene un potente efecto anorexígeno); están indicados en obesos hiperactivos, con un gran componente de ansiedad y tendencia a la bulimia; no existe contraindicación para utilizarlos en la obesidad asociada a diabetes e hipertensión. • Termogénicos o calorígenos. Dentro de este tipo de fármacos se incluyen las hormonas tiroideas 287 y el dinitrofenol, que ya no se utiliza en la actualidad; los agentes simpaticomiméticos (efedrina) y los agonistas beta-3 adrenérgicos no deben utilizarse indiscriminadamente, por lo que sus indicaciones son bastante restringidas. Tratamiento quirúrgico En algunos casos en que el tratamiento médico no es totalmente efectivo, la cirugía puede aportar algún beneficio. Son numerosas las técnicas ideadas, pero hay que tener en cuenta que son cruentas y no exentas de graves riesgos, por lo que su determinación debe fundamentarse en bases muy sólidas. Indicaciones de la cirugía. La cirugía está indicada en las situaciones siguientes: 1. Fracaso del tratamiento médico. 2. Obesidad grave o mórbida, como tratamiento coadyuvante en pacientes muy afectados por problemas articulares, cardiovasculares, respiratorios, etc. 3. Edad superior a 20 años e inferior a 60. 288 CIRUGÍA DE LA OBESIDAD 1. Bloqueo del eje hipotálamo-digestivo • Vagotomía troncular 2. Reducción de la capacidad gástrica • Gastroplastia vertical en anillo • Gastroplastia horizontal • Balones intragástricos 3. Aceleración del tránsito intestinal • By-pass (yeyunocólico, yeyunoilial, gastroilial) 4. Reducción del volumen de grasa • Dermolipectomía • Liposucción 5. Bloqueo de alimentos sólidos • Cerclaje mandibular Terapia psicológica y conductual La obesidad es una enfermedad crónica y como tal necesitará un soporte médico continuo. Es necesario que el obeso se reafirme en su motivación para perder peso con el apoyo del psicólogo, que le ayudará a superar momentos difíciles y actuará en la modificación de la actitud del individuo frente al alimento. 37 TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS. LAS HIPERLIPOPROTEINEMIAS Aunque el origen de la esclerosis es multicausal, se ha demostrado que existe una estrecha relación entre ella y las alteraciones de las concentraciones de las lipoproteínas (LP) plasmáticas. Por otro lado, las consecuencias clínicas de la aterosclerosis, tales como: cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular y arteriopatía periférica, constituyen las principales causas de morbilidad y mortalidad en los países desarrollados. Así, las alteraciones vasculares ateroscleróticas son favorecidas por diversos factores, cuatro de los cuales figuran como factores de riesgo de primer orden, es decir, patógenos por sí mismos: las hiperlipoproteinemias (HLP), diabetes mellitus (DM), hipertensión arterial (HTA) y el tabaquismo. Sin embargo, la aterogenicidad difiere según las diversas clases de LP. No obstante, ensayos clínicos multicéntricos, controlados, aleatorios y enmascarados de miles de pacientes, han demostrado que existe una relación causal entre la hipercolesterolemia y la aterosclerosis, y que la normalización de los lípidos plasmáticos ha reducido de manera significativa el riesgo de cardiopatía coronaria, tanto en pacientes con enfermedad coronaria previa como en aquéllos que no la tenían al inicio del estudio. Por otro lado, el mejoramiento de las técnicas para las determinaciones de los lípidos y la importancia de las HLP, dada su relación con las enfermedades vasculares, ha motivado un interés creciente por su diagnóstico. LIPOPROTEÍNAS Concepto y estructura Los lípidos se definen como sustancias orgánicas insolubles en agua, indispensables para el organismo ya que constituyen componentes estructurales fundamentales de las membranas y organelas celulares, así como la mayor fuente de energía metabólica. Además, algunos de ellos son precursores de sustancias importantes como las prostaglandinas y la vitamina D; así, el colesterol constituye el sustrato sintético para la formación de hormonas esteroideas y ácidos biliares en tejidos especializados. Los principales lípidos del organismo son los triglicéridos (TG), el colesterol y los fosfoslípidos (FL). Al no poder circular libremente en un medio hidrosalino como la sangre, se necesita de un sistema de transporte que posibilite la solubilización de los lípidos en el plasma, para lo cual ellos forman complejos con proteínas especializadas llamadas apolipoproteínas. Los complejos formados por un lípido y una apolipoproteína se denominan LP. Las LP plasmáticas son una serie de macromoléculas complejas o grandes agregados de lípidos y proteínas, cuya función es empaquetar los lípidos insolubles en el plasma y transportarlos desde los lugares de síntesis (intestino e hígado) hasta los de consumo o almacenamiento, es decir, a los tejidos periféricos y desde éstos, devolver el colesterol al hígado para su eliminación en forma de ácidos biliares. Su estructura se caracteriza por poseer un núcleo central o core hidrófobo formado por lípidos no polares (colesterol esterificado y triglicéridos) y una capa superficial o corteza que contiene compuestos más polares (colesterol no esterificado, fosfolípidos y apoproteínas). Las apoproteínas no sólo desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento de la estructura de la partícula lipoproteica, sino que también intervienen en el metabolismo de éstas, en el que ejercen distintas funciones, ya que actúan como activadoras o inhibidoras de enzimas e interaccionan con receptores celulares específicos. Las partículas lipoproteicas se diferencian entre sí por la distinta 289 proporción de colesterol, triglicéridos y fosfolípidos que contienen, así como por las diferentes apoproteínas en su estructura, todo lo cual les confiere distintas propiedades fisicoquímicas. En la actualidad las LP se clasifican según su densidad específica (mediante centrifugación) o su movilidad electroforética (por electroforesis) en diferentes familias o clases. La densidad de las LP aumenta al disminuir su contenido en TG y al aumentarlo en proteínas, por lo que al separar una mezcla de LP por ultracentrifugación se obtienen 4 fracciones; las menos densas que el agua flotan en la superficie. (Fig. 37.1 a). Por su movilidad en un campo eléctrico, las partículas migran en un medio (papel, gel) en condiciones habituales desde el electrodo negativo al positivo y aumentan la velocidad de migración en proporción inversa a su tamaño y directa a la carga negativa de éstas (Fig. 37.1 b). Las principales familias o clases de LP son: Ultracentrifugación Quilomicrones Electroforesis - Quilomicrones (Q) VLDL LP βeta (LDL) LDL LP Pre βeta (VLDL) HDL LP Alfa (HDL) + a b Fig. 37.1 Separación de las lipoproteínas por: a. ultracentrifugación y b. electroforesis. Quilomicrones (Q) son las partículas de mayor tamaño y menor densidad (d < 0,95 g/dl). Más del 95 % de su peso corresponde a TG y menos del 1 % a proteínas. Son las que flotan en la superficie. Tienen escasa o nula movilidad electroforética. Sólo aparecen en el plasma normal después de una comida grasa. Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, del inglés very low density lipoproteins), de 0,95 a 1,006 g/dl. Estas partículas son más pequeñas que los Q, con menor tamaño y mayor densidad y movilidad electroforética. Se depositan por debajo de los quilomicrones, y por electroforesis se inscriben en la fracción prebeta (prebeta lipoproteína). 290 CARACTERÍSTICAS FISICOQUÍMICAS DE LAS PRINCIPALES CLASES DE LP Lipoproteína Densidad (g/dl) Contenido de lípidos (%) TG Quilomicrones VLDL IDL LDL HDL 0,95 80 - 95 0,95 a 1,006 55 - 80 1,006 a 1,019 20 - 50 1,019 a 1,063 5 - 15 1,063 a 1,210 5 - 10 Colesterol FL 2-7 3-9 5 - 10 20 - 40 40 - 50 15 - 25 10 - 20 15 - 25 20 - 25 20 - 23 Lipoproteínas de densidad intermedia (IDL, intermediate density lipoproteins), de 1,006 a 1,019 g/dl. Lipoproteínas de baja densidad (LDL, low density lipoproteins), de 1,019 a 1,063 g/dl. Están compuestas en su mayoría por colesterol (casi el 50 %) y FL. Lipoproteínas de alta densidad (HDL, high density lipoproteins), de 1,063 a 1,210 g/dl. Están constituidas en un 50 % por proteínas, mientras que los fosfolípidos y los ésteres de colesterol constituyen los principales componentes de los lípidos. Al poseer la mayor densidad, ocupan el fondo de la muestra lipoproteica total y tienen movilidad electroforética alfa (alfalipoproteínas). Lipoproteína (a) o Lp (a), es un nuevo tipo de LP que ha cobrado especial relevancia en los últimos años, porque se va configurando cada vez más como factor de riesgo independiente. Es parecida a la LDL, pero su molécula de Apo-B100 está unida de forma covalente por puentes disulfuro a una gran glicoproteína adicional, la apo (a). Esta modificación de la Apo-B100 hace que la Lp (a) siga rutas metabólicas diferentes a las de la LDL, que no son bien conocidas aún. La Apo (a) es homóloga al plasminógeno y es posible que interfiera con el enlace de éste a sus receptores, y por tanto, inhiba la formación de la plasmina y la trombólisis. Su densidad oscila entre 1,050 y 1,150 g/dl y su tamaño es de aproximadamente 25 nm. Por su parte, las apoproteínas están compuestas de polipéptidos monocatenarios; se han descrito siete formas libres de apoproteínas primarias, y las más importantes son: • Apo B. Se presenta en dos variantes, Apo B100 (síntesis hepática), con un peso molecular de 540 000; es la principal apoproteína de las VLDL y la única de las LDL; la Apo-B48 (síntesis intestinal) tiene un peso molecular de 250 000 y es la principal apoproteína de los Q. • Otras apoproteínas son: Apo A (AI, AII, AIV), Apo C (CI, CII, CIII), Apo D, apo E ( EI, EII, EIII) y Apo F. Algunas de estas apoproteínas no son intercambiables y permanecen siempre en la LP en que han sido secretadas, pero en otras, sí existe un continuo intercambio y pueden trasladarse de unas partículas a otras en función de su situación metabólica, ya que ellas aseguran el transporte de los lípidos. De esta forma, una LP capta o cede moléculas de TG, colesterol y FL e incluso, intercambia sus apoproteínas para asegurar la regulación de los ataques enzimáticos. Transporte y metabolismo de las lipoproteínas El metabolismo de las LP es complejo y está estrechamente regulado por múltiples sistemas enzimáticos. Las LP siguen tres vías metabólicas fundamentales: 1. Transporte de los lípidos de origen exógeno. 2. Transporte de los lípidos de origen endógeno. 3. Transporte inverso o centrípeto de colesterol. O sea, el transporte de la grasa exógena proveniente de la dieta, desde el intestino al hígado, está mediado pricipalmente por Q. El transporte de los lípidos desde el hígado hacia los tejidos periféricos y de éstos nuevamente al hígado, está mediado por las interconversiones metabólicas de las restantes lipoproteínas (VLDL, IDL, LDL y HDL). Transporte de los lípidos exógenos La fracción más importante de los lípidos de la dieta está constituida por TG, que experimentan lipólisis en el momento de penetrar en la luz intestinal por la acción enzimática de la lipasa pancreática, la que los hidroliza y dan lugar a ácidos grasos y 2-monoglicéridos. Los ácidos grasos de cadena corta siguen una ruta independiente del metabolismo lipoproteico, pero los de cadena larga son rápidamente esterificados y forman TG. Estos TG exógenos están consti- tuidos por los Q, los cuales son sintetizados en la mucosa intestinal durante el proceso de absorción de la grasa dietética, a partir de los lípidos alimenticios y las apoproteínas (apo-B48, apo-AI, apo-AII, apo-AIV y trazas de apo-C). Los Q así formados son secretados al sistema linfático de la mucosa intestinal, de donde alcanzan el conducto torácico y finalmente, el torrente circulatorio y los lechos capilares periféricos. En este recorrido pierden apoAI y AIV y adquieren apo C, sobre todo apo CII, y apo-E. En la superficie de las células del endotelio capilar de ciertos tejidos como el adiposo, el muscular y otros, los Q maduros circulantes están en contacto con la enzima lipoproteína-lipasa (LPL), la cual es activada por la apo-CII (cofactor de la LPL) y da lugar a la hidrólisis de los TG, presentes en los Q, ácidos grasos y glicerina. Los primeros penetran en el tejido adiposo para el almacenamiento de energía, o en el muscular, para la producción de ésta. El resultado son unas partículas proteicas de menor tamaño, con menor contenido en TG, pero conservan casi la totalidad de los ésteres de colesterol y se denominan “quilomicrones residuales o remanentes de quilomicrones”, los que son captados rápidamente por el hígado a través de un receptor específico, el LRP (proteína de gran tamaño relacionada con el receptor LDL), que reconoce la apo-E de la partícula como potencial receptor de las células hepáticas. Estas partículas son metabolizadas por último en el hígado. Transporte de los lípidos endógenos Los hepatocitos sintetizan los TG endógenos a partir de los ácidos grasos que no siguen la vía oxidativa para la producción de energía o cuerpos cetónicos, que son esterificados. Estos TG junto a ésteres del colesterol, determinados FL y la síntesis de apoproteínas B-100, C y E, forman las partículas VLDL, las que en condiciones normales alcanzan el torrente circulatorio, sus moléculas son escindidas por acción de la enzima LPL mediada por la apo C-II, y las partículas resultantes son de menor tamaño, pues han perdido la mayor parte de sus TG y contienen apo-E y Apo-B100, denominadas IDL (o remanentes de VLDL). Las IDL siguen dos vías diferentes. Una parte de ellas es captada por el hígado a través del receptor Apo-B100/E (de Goldstein y Brown), que reconoce 291 su apo-E. El resto de las IDL se transforma en LDL a través de mecanismos aún no bien definidos, en que ellas pierden TG y prácticamente toda la enzima, la triglicérido-lipasa hepática. Así se originan unas partículas muy ricas en ésteres de colesterol y que contienen apo B-100 como única apoproteína, denominadas LDL, cuyo metabolismo reviste gran trascendencia en las afecciones humanas. Las LDL transportan aproximadamente el 75 % del colesterol plasmático a los tejidos periféricos y al hígado, donde es catabolizado. Aunque su síntesis proviene de la conversión metabólica VLDL-IDL-LDL, también existe secreción hepática directa de ellas. La mayor parte de las LDL salen de la circulación por receptores LDL, que consisten en glicoproteínas específicas de la membrana celular, cuya función es “internalizar” esta LP en la célula mediante un mecanismo perfectamente regulado para evitar la sobrecarga celular del colesterol. Es decir, dichos receptores están sometidos a síntesis y degradación permanentes, y la tasa de síntesis está adaptada a la necesidad interna de colesterol. En casi todas las células corporales, los receptores específicos reconocen las partículas LDL por su apoproteína B (apo-B) y las captan. No obstante, determinadas células, como las de las cápsulas suprarrenales y de los ovarios poseen muchos receptores LDL, ya que ellas necesitan abundante colesterol para la síntesis de hormonas esteroideas; el tejido adiposo también lo necesita para el almacenamiento de lípidos y el hígado para el metabolismo graso y la producción de sales biliares. La homeostasis celular del colesterol está estrechamente controlada por factores que determinan, en caso de disminución de su contenido, producir un aumento de su biosíntesis, y viceversa. De esta forma, la célula utiliza el colesterol de la LDL para realizar sus funciones en la medida en que lo necesita, mientras que el exceso de colesterol que no es utilizado activa una serie de mecanismos encaminados a evitar una sobrecarga de la célula, tales como: a. Disminución de la síntesis intracelular de colesterol. b. Disminución del aporte extracelular de colesterol. 292 c. Activación de la acilcolesterolacitransferasa (ACAT), enzima que esterifica el colesterol y permite su almacenamiento en el citoplasma. Así, con la puesta en marcha de estos procesos, la entrada de colesterol a la célula está perfectamente regulada sin que se produzcan acumulaciones de éste. No obstante, las LDL pueden ser catabolizadas por otras vías a través de un receptor de membrana distinto al LDL, que se denomina receptor scavenger, presente sobre todo en los macrófagos y células musculares lisas. Del 60 al 75 % del colesterol plasmático es transportado en forma de LDL, desde el hígado a los tejidos periféricos, a las paredes arteriales inclusive, donde puede lesionar el endotelio, infiltrar la íntima e inducir la proliferación de células musculares lisas, es decir, que estas LDL se comportan como un agente químico nocivo y por tanto, se les considera “lipoproteínas aterógenas”. Transporte inverso de colesterol Puesto que el organismo no dispone de ningún sistema enzimático capaz de degradar la molécula de colesterol en los tejidos extrahepáticos, éste debe ser transportado nuevamente hacia el hígado para ser excretado con la bilis. Esta ruta metabólica que lleva el colesterol sobrante de los tejidos periféricos hacia el hígado, se denomina transporte reverso, invertido o centrípeto de colesterol. Esta vía de transporte está a cargo de las HDL, cuyo metabolismo es complejo y aún no del todo esclarecido. Los precursores de ellas son sintetizados en el intestino y el hígado, y las LP nacientes, de forma discoidal, son transformadas de inmediato en HDL3 por acción de la lecitín colesterol acetiltransferasa (LCAT), que esterifica el colesterol libre y da lugar a unas partículas circulantes esféricas, densas (HDL3), las cuales se convierten en HDL2 gracias a la incorporación de más ésteres de colesterol por la acción continua de la LCAT. Las HDL2 maduras son captadas y degradadas finalmente por el hígado. Pero la formación de HDL2 a partir de HDL3 está asociada a la lipólisis de los Q y de las VLDL, que pueden ceder TG y éstos ser hidrolizados mediante la lipasa hepática, se incrementa la densidad de sus partículas y se reconvierten las HDL2 en HDL3, que son buenos aceptadores de colesterol celular. ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS. HIPERLIPOPROTEINEMIAS Las alteraciones del metabolismo de las LP se clasifican en cualitativas y cuantitativas. Las primeras son las mejor conocidas y de ellas se dispone de mayor evidencia respecto a que predisponen a padecer ciertas enfermedades, principalmente vasculares. No obstante, se ha demostrado que incluso con concentraciones de lípidos dentro de los límites de la normalidad, se originan alteraciones en la composición relativa de las partículas lipoproteicas o acumulaciones de algunas subclases de LP con trascendencia clínica, como es el caso de concentraciones elevadas de Lp (a) o de apo-B. Respecto a los trastornos cuantitativos de las LP, es muy difícil definir cifras umbrales de concentraciones de colesterol y TG que permitan separar la normalidad de la anormalidad en poblaciones diferentes. Por tal motivo, las “cifras aconsejables” —más que normales— para la población general, según las recomendaciones de las sociedades española europea y americana de arteriosclerosis, son: colesterol total inferior a 200 mg/dl (5,2 mmol/L) y TG inferiores a 200 mg/dl (2,3 mmol/L). Clasificación de Frederickson de las hiperlipoproteinemias La clasificación inicial de Frederickson se basa en las concentraciones de colesterol y TG y el aspecto del lipidograma. De acuerdo con ella, se distinguen 5 tipos de HLP, el segundo de los cuales fue desdoblado por la OMS en dos subclases diferentes. Fenotipo LP en exceso Electroforesis de LP I (Q) IIa IIb III LDL LDL + VLDL VLDL anormal IV V VLDL Q + VLDL Punto de aplicación (no migran) banda beta banda beta y prebeta banda ancha o beta ancha banda prebeta banda prebeta + quilomicrones El tipo I se caracteriza por el predominio de Q (hiperquilomicronemia). El tipo IIa corresponde a la hipercolesterolemia pura, con TG normales. La LP en exceso es la LDL y se inscribe en la banda beta de la electroforesis de LP. El tipo IIb se caracteriza por un incremento predominante de colesterol, pero también de TG. Las LP en exceso coresponden a LDL y VLDL. Hay aumento de las bandas beta y prebeta. En el tipo III las cifras de colesterol y TG están aumentadas y se les denomina “enfermedad de beta ancha o de beta flotante”, porque existe una VLDL anormal con movilidad electroforética beta que ofrece una banda ancha en la zona correspondiente a las betalipoproteínas. El fenotipo IV corresponde a la hipertrigliceridemia pura, con cifras normales de colesterol. Hay un aumento de las VLDL y por tanto de las prebetalipoproteínas en la electroforesis. En el fenotipo V están aumentadas las concentraciones de Q y de TG con colesterol normal o elevado. Hay presencia de Q y de VLDL. Hay aumento de prebetalipoproteínas y las betalipoproteínas están normales o aumentadas. Aunque esta clasificación es una primera aproximación al paciente, desde el punto de vista diagnóstico tiene varios inconvenientes: no especifica el mecanismo etiopatogénico de la HLP ni la frecuente modificación fenotípica que suele aparecer en la evolución clínica de un mismo enfermo. Clasificación etiopatogénica de las hiperlipoproteinemias Las HLP se clasifican desde el punto de vista etiopatogénico en primarias y secundarias. En las HLP primarias se constata un trastorno del metabolismo de los lípidos condicionado por un defecto genético, no tratable etiológicamente. Comprenden las hipercolesterolemias, hipertrigliceridemias e hiperlipoproteinemias mixtas primarias. Las secundarias son aquellas en las que el aumento en la concentración de los lípidos no se debe a la presencia de alteraciones propias del metabolismo de las LP. No obstante, en ocasiones coexiste una enfermedad capaz de provocar una HLP secundaria (diabetes, hipotiroidismo), y un trastorno primario de dicho metabolismo, que en este caso es frecuente que se exacerbe. Las HLP secundarias aparecen en 293 casi 3 a 5 % de la población adulta y se calcula que alrededor del 40 % de ellas son de origen secundario. Desde el punto de vista clínico resulta importante su identificación, ya que pueden implicar una evolución, terapéutica y pronóstico diferentes, así como la detección de formas familiares permite reconocer precozmente a individuos de alto riesgo. Hiperlipoproteinemias secundarias Se deben a diversos factores: a. Causada por un error dietético: consumo excesivo de carbohidratos, alcohol o grasa animal. b. Inducida por fármacos; entre los de mayor transcendencia clínica figuran: las hormonas sexuales (andrógenos, anticonceptivos hormonales, estrógenos) y antihipertensivos (diuréticos tiazídicos y beta bloqueadores). c. Como consecuencia de otras enfermedades: • Endocrinometabólicas: DM, gota, obesidad exógena, acromegalia, hipofunción tiroidea, hiperadrenocorticismo, glucogenosis, hipopituitarismo, hipercalcemia, lipodistrofia. • Renales: insuficiencia renal crónica, síndrome nefrótico. • Hepáticas: insuficiencia hepatocelular, íctero obstructivo intra o extrahepático, cirrosis biliar primaria, hepatocarcinoma. • Tóxicos: sales de mercurio y uranio. • Stress: shock quirúrgico, quemaduras. • Otras: alcoholismo, amiloidosis, LED, disproteinemias (mieloma múltiple), pancreatitis aguda y crónica. En el cuadro 37.1 se exponen las causas secundarias de HLP y se particularizan las que producen hipercolesterolemias e hipertrigliceridemias, respectivamente. Hiperlipoproteinemias primarias Hipercolesterolemias primarias Comprenden las siguientes modalidades: 294 CUADRO 37.1 CAUSAS SECUNDARIAS DE HIPERLIPOPROTEINEMIAS I. Hipercolesterolemia. • Hipotiroidismo. • Enfermedad hepática obstructiva. • Síndrome nefrótico. • Anorexia nerviosa. • Porfiria aguda intermitente. • Drogas: progestágenos, ciclosporina, tiazidas. II. Hipertrigliceridemia. • Obesidad. • Diabetes mellitus. • Insuficiencia renal crónica. • Lipodistrofia. • Enfermedad por almacenamiento de glucógeno. • Alcohol. • Bypass quirúrgico ileal. • Stress. • Sepsis. • Hepatitis aguda. • Lupus eritematoso diseminado. • Gammapatía monoclonal: mieloma múltiple. • Linfomas. •Drogas: estrógenos, betabloqueadores, glucocorticoides, resinas de intercambio de ácidos biliares, tiazidas. • Hipercolesterolemia familiar Es una enfermedad hereditaria que se trasmite de forma autosómica dominante, debida a mutaciones en el gen del receptor LDL (o apo-B/100/E), lo que provoca su alteración funcional y como consecuencia, la acumulación de LDL en el plasma. Se presenta bajo la forma del fenotipo IIa de Frederickson. En su forma heterocigota ocurre en uno de cada 500 individuos, cursa con niveles elevados de colesterol total y LDL-colesterol, niveles plasmáticos de TG normales, y niveles de HDL-colesterol normales o bajos. El colesterol total oscila entre 7 y 13 mmol/L (250 a 500 mg/dl); clínicamente cursa con xantomas tendinosos, tuberosos o ambos, xantelasmas y arco corneal, y se asocia a enfermedad cardíaca coronaria precoz. En su forma homocigota la enfermedad ocurre en uno de cada un millón de individuos y cursa con niveles plasmáticos de colesterol superiores a 13 mmol/L (> 500 mg/dl), grandes xantelasmas y xantomas planos y tendinosos prominentes, se asocia a enfermedad coronaria prematura y puede manifestarse en la infancia. • Otras: deficiencia familiar de apo B-100, hipercolesterolemia poligénica. Hipertrigliceridemias primarias Éstas comprenden: • Hipertrigliceridemia familiar Es una afección que parece trasmitirse con carácter autosómico dominante pero cuyo mecanismo molecular reponsable no se conoce bien, aunque se señala un aumento en la síntesis hepática de TG, lo que determina que las VLDL vertidas al plasma sean de mayor tamaño y con mayor contenido en TG que en los sujetos sanos; también se ha observado una disminución del catabolismo de las VLDL. La enfermedad es con frecuencia asintomática y se detecta por el aumento de los TG plasmáticos después de la pubertad (200 a 500 mg/dl; 2,3 a 5,7 mmol/L), se presenta como un fenotipo IV de la clasificación de la OMS y a menudo se asocia a HTA, hiperuricemia, intolerancia a la glucosa, DM y obesidad. La hipertrigliceridemia es en ocasiones masiva, con acumulación de Q en el plasma además del aumento de las VLDL, y se expresa por tanto con un fenotipo V de la clasificación de la OMS. En tales casos aparecerá el cuadro clínico florido del síndrome quilomicronémico, caracterizado por: hipertrigliceridemias superiores a 2 000 mg/dl (23,0 mmol/L); crisis de dolor abdominal generalmente consecuencia de pancreatitis aguda, que tiene carácter recurrente; hepatomegalia, esplenomegalia, infiltración de la médula ósea por células espumosas, xantomas eruptivos en nalgas, rodillas, o generalizados, y en los casos más severos se observa la lipemia retinalis, que se distingue por una retina pálida y el aspecto blanquecino que ofrecen los vasos del fondo del ojo por la riqueza en quilomicrones de la sangre que circula por ellos. • Otras variantes. Deficiencia familiar de lipoproteín-lipasa, deficiencia familiar de apoproteína CII, etcétera. Hiperlipoproteinemias mixtas primarias La hipercolesterolemia concomitante con hipertrigliceridemia ocurre en dos trastornos: • Hiperlipemia familiar combinada Fue descrita por Goldstein y colaboradores en 1973 como un síndrome dislipémico identificado al estudiar los jóvenes recuperados de un infarto del miocardio agudo (IMA). Puede presentarse con tres fenotipos distintos: IIa, IIb o IV. Aparece cardiopatía isquémica en edades tempranas y a veces se asocia a obesidad centrípeta, DM, gota, HTA y síndrome plurimetabólico con resistencia y descenso del HDLcolesterol. • Disbetalipoproteinemia familiar Se corresponde con la HLP tipo III y se caracteriza por la acumulación plasmática de partículas conocidas como lipoproteínas beta-VLDL. También es conocida como enfermedad de beta ancha o de beta flotante. Otras hiperlipoproteinemias (dislipoproteinemias) normolipémicas Aumento de lipoproteína (a) La Lp (a) es un complejo macromolecular circulante en el plasma, su aumento se asocia a cardiopatía isquémica precoz, reestenosis posderivación coronaria, enfermedad vascular cerebral y otras formas clínicas de arteriosclerosis, así como unos xantomas subcutáneos característicos que no se han observado en ninguna otra forma de HLP y que por lo general se asocian a xantomas tendinosos. El hígado es la fuente de producción de Lp (a) y su catabolismo no es bien conocido. Los niveles plasmáticos de Lp (a) permanecen bastante estables a lo largo de la vida, no guardan relación con el tipo de dieta y el riesgo de aterosclerosis se eleva cuando son superiores a 20 o 30 mg/dl. La Lp (a) puede comportarse como un reactante de fase aguda, que se eleva transitoriamente en el IMA, intervenciones quirúrgicas, descompensación diabética y en el síndrome nefrótico. El tratamiento de sus aumentos, ya sea con dieta o con fármacos hipolipemiantes, es poco satisfactorio. 295 • Si es turbio, debe hacerse la prueba del frío. Cuadro clínico de las hiperlipoproteinemias En sentido general, las HLP se traducen clínicamente por determinados síntomas y signos tales como: xantomas, xantelasmas y arco corneal, cuya presencia debe conducir a su búsqueda activa. No obstante, con frecuencia éstos no están presentes, al menos durante un período de tiempo más o menos largo, por lo cual las HLP deben investigarse con regularidad en sujetos que presentan enfermedades que suelen estar asociadas a trastornos del metabolismo de las LP como DM, obesidad exógena, cardiopatía isquémica y HTA, entre otras. La sospecha de una HLP primaria (condicionada genéticamente) se puede confirmar mediante la anamnesis familiar, edad de aparición, crisis dolorosas abdominales en niños, antecedentes de otros familiares con HLP o su detección, en el transcurso de la exploración de los miembros de la familia. La medición directa del defecto enzimático o del receptor en algunas de las HLP primarias, sólo se realiza en laboratorios especializados. Exámenes complementarios En todos los casos, el paciente debe mantenerse en ayunas durante 12 h, tomar una cena ligera la noche anterior y una dieta exenta de grasas el día anterior a los estudios. Aspecto del suero (Fig. 37.2) • Si es claro o transparente, obedece a que no existe HLP o a que hay un aumento exclusivo del colesterol (IIa). Claro Capa cremosa Turbio Normal I II a Turbio Prueba del frío V II b, III, IV Determinar colesterol y TG Electroforesis de lipoproteínas Fig. 37.2. Diagnóstico de las hiperlipoproteinemias. 296 Prueba del frío o turbiedad Para realizar esta prueba se deja una porción del plasma en reposo toda la noche a 4 ºC durante 12 a 24 h y se obtendrán las siguientes variantes. • Capa cremosa sobrenadante (debido a que los Q flotan en la superficie por su menor densidad y ofrecen esa superficie blanca) y el resto del suero claro: corresponde a la HLP tipo I. • Capa cremosa sobrenadante y el resto del líquido turbio: corresponde a la HLP tipo V; el aspecto turbio del suero es conferido por los TG endógenos en forma de VLDL, que también están aumentados en esta HLP. • Suero uniformemente turbio (sin capa cremosa), que puede corresponder a las HLP tipo IIb, III o IV. Para su diferenciación habrá que realizar las pruebas siguientes: a. Determinación de colesterol y TG plasmáticos, con lo cual se identifica si se trata de una HLP tipo IIb o IV. Niveles de colesterol. Colesterol deseado: 5,1 mmol/L; colesterol limítrofe: 3,8 a 6,5 mmol/L y colesterol excesivo o patológico: mayor de 6,5 mmol/L. Cifras de triglicéridos. Niveles normales: 0,34 a 1,70 mmol/L. b. Separación de las LP por uno de estos métodos (para la identificación de la HLP tipo III): Ultracentrifugación, precipitación y electroforesis de lipoproteínas. Niveles de HDL-colesterol Valores normales: mujer: > 1,32 mmol/L; hombre: > 1,19 mmol/L. Determinación de apoproteínas (por métodos de radioinmunoensayo o enfoque isoeléctrico). Determinación de receptores de LDL (utilizando cultivos de fribroblastos cutáneos o linfocitos aislados). Estas dos últimas pruebas se hacen en centros especializados. Para descartar HLP secundarias se realizan las siguientes pruebas de laboratorio, en dependencia del cuadro clínico del paciente: glicemia basal o PTG (excepto en DM o tolerancia a la glucosa alterada); estudio de la función hepática; determinación de proteínas totales y fraccionadas, así como electro- foresis de proteínas; estudio de la función renal, ácido úrico, ECG, telecardiograma, entre otros. Para el pezquizaje de HLP en poblaciones se utilizarán dos indicadores: • Índice beta-prebeta. Ofrece valores altos tanto para LDL como para VLDL, o sea, que permite la demostración cualitativa de un aumento de las lipoproteínas sin aportar datos que permitan la diferenciación ni clasificación de éstas. • Turbiedad. Mostrará un mayor o menor grado de enturbiamiento o lactescencia del suero por la presencia de TG (exógenos o endógenos). La turbidez del suero aparece en las HLP, con excepción de la tipo IIa, en que éste es claro porque sólo está aumentado el colesterol. Diagnóstico positivo La detección de una HLP debe enfocarse como un aspecto más de la valoración del riesgo cardiovascular del individuo y basarse en la anamnesis, el examen físico y los exámenes complementarios que permitan identificar un trastorno primario o la causa de una HLP secundaria. La anamnesis debe profundizar en los siguientes aspectos: • Indagar los hábitos personales relacionados con el consumo de tabaco o alcohol, dieta, estilo de vida, stress, variaciones del peso corporal y ejercicio físico practicado. • Precisar los medicamentos que se hayan consumido o se estén consumiendo, sobre todo aquéllos que pueden influir sobre los lípidos, la glicemia y la presión arterial. • Investigar sistemáticamente los antecedentes patológicos personales buscando manifestaciones subjetivas de isquemia como: angina, claudicación intermitente, isquemia cerebral transitoria; antecedentes de HTA, DM, hipotiroidismo, etc., y otras causas frecuentes de HLP. • Buscar antecedentes patológicos familiares (APF) de arteriosclerosis, HLP, HTA, DM y obesidad. La presencia de enfermedad coronaria en los APF constituye un factor de riesgo para el paciente. El examen físico incluirá: determinación del pulso, tensión arterial, peso, talla, perímetro cintura/ cadera, presencia de arco corneal (particularmente significativo en menores de 50 años), xantomas eruptivos, tuberosos o tendinosos, xantelasmas, lipemia retinalis, etcétera. Detección y control de las hiperlipoproteinemias La detección de las HLP tiene como finalidad instaurar un tratamiento adecuado que permita retrasar o prevenir el desarrollo de la arteriosclerosis y sus consecuencias clínicas, fundamentalmente la cardiopatía isquémica, en personas que hasta ese momento no tenían diagnosticada una HLP. Por otro lado, la identificación y el tratamiento de las hipertrigliceridemias graves evitan el riesgo de pancreatitis aguda. Para detectar las HLP se pueden seguir dos estrategias: 1. Detección oportunista, que consiste en analizar los lípidos sanguíneos a los adultos mayores de 20 años que acuden a una consulta médica por otra causa; aquí desempeñaría un papel importante la atención primaria de salud. 2. Detección de individuos de alto riesgo, mediante el análisis de los lípidos sanguíneos en pacientes que ya padecen una complicación arteriosclerótica, tienen antecedentes familiares positivos de HLP o de arteriosclerosis precoz, son hipertensos o diabéticos, o presentan xantomas o arco corneal prematuro. El diagnóstico de HLP debe confirmarse al menos en dos análisis de lípidos compatibles, realizados durante un período de 2 a 3 semanas. En la detección oportunista, si se trata de individuos sanos y sin factores de riesgo cardiovascular, se pueden medir sólo los niveles de colesterol y si los resultados son normales se deben repetir para confirmarlos. En los pacientes de alto riesgo se aconseja determinar en ayunas colesterol total y LDL-colesterol, TG y HDL-colesterol, y si los resultados son normales, se valorarán los objetivos terapéuticos en dependencia del riesgo cardiovascular. Tratamiento Los objetivos terapéuticos que deberán plantearse ante una HLP están en dependencia de la valoración global del riesgo cardiovascular en cada paciente. 297 Si se trata de prevención primaria, en individuos clínicamente libres de complicación de la arteriosclerosis, se ha demostrado que la reducción de los niveles elevados de colesterol plasmático es capaz de retrasar la aparición de cardiopatía coronaria y se intentará en primer lugar, la modificación de estilos de vida conducentes a aumentar el riesgo coronario, tales como: dieta, hábito de fumar, sedentarismo. Cuando estas medidas no permitan obtener los efectos deseados o el riesgo cardiovascular sea importante, se valorará el uso de fármacos hipolipeminantes. En caso de prevención secundaria, cuando las complicaciones de la arteriosclerosis ya se han producido (pacientes con cardiopatía coronaria manifiesta, recuperaciones de un IMA, operados de derivación coronaria, etc.), la normalización de las concentraciones séricas de colesterol también los puede beneficiar. No obstante, la actitud terapéutica es más enérgica en la prevención secundaria, donde por lo común se administran fármacos hipolipemiantes, ya que éstos suelen inducir regresión de las lesiones, disminuir los accidentes coronarios y mejorar la calidad de vida de estos pacientes. Por otro lado, el manejo terapéutico integral de las HLP debe acompañarse de la detección y control de otros factores de riesgo que con frecuencia se le asocian; entre los más importantes figuran la DM, obesidad, HTA y el tabaquismo; ellos por sus diferentes mecanismos, potencian el riesgo cardiovascular, y deben controlarse para que el tratamiento hipolipemiante sea más efectivo. Lo anterior conduce a hacer una adecuada selección de los hipotensores teniendo en cuenta aquéllos que no afectan el metabolismo de los lípidos, en particular los antagonistas del calcio y los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina. Ante una HLP, debe considerarse si los valores de lípidos plasmáticos están suficientemente elevados como para requerir fármacos liporreductores, los cuales difieren en sus mecanismos de acción y eficacia, pero por lo común hay que usarlos por períodos de tiempo prolongados. Hay autores que recomiendan una terapéutica agresiva en los pacientes con múltiples factores de riesgo, que incluyen enfermedad coronaria prematura (antes de los 55 años en el hombre y de los 65 en la mujer), HTA, hábito de fumar (más de 10 cigarrillos por día), DM y niveles bajos de HDL-colesterol (< 0,9 mmol/L o < 35 mg/dl). 298 Las bases fundamentales de la terapéutica de las HLP son las siguientes: 1. Medidas higienodietéticas, que incluyen actividad física, dieta y moderar el consumo de alcohol. 2. Tratamiento farmacológico. 3. Otros procederes (invasivos). Medidas higienodietéticas Ejercicio físico aeróbico (marcha, carrera, natación, ciclismo, etc.). Éste influye favorablemente sobre el metabolismo de los lípidos porque estimula la actividad de la enzima LPL y facilita la lipólisis. La transferencia de colesterol desde los Q y las VLDL a las HDL aumenta, y se elevan los niveles de HDLcolesterol. Se ha demostrado que la práctica del ejercicio físico sistemático en la población general, en dependencia de la edad y las condiciones personales del individuo, es un método sencillo, asequible y eficaz para elevar el HDL-colesterol y reducir la trigliceridemia y el LDL-colesterol, lo que disminuye el riesgo coronario y ayuda a normalizar el peso corporal. Dieta. Es el principal factor exógeno que influye sobre los lípidos plasmáticos y el pilar fundamental en el tratamiento de la HLP. Por tanto, la medida inicial ante esta enfermedad debe ser la modificación de la dieta ajustando su contenido calórico a cada paciente para que conduzca a la reducción del peso corporal en los obesos. El contenido dietético de colesterol en las HLP debe ser inferior a 300 mg/día. La absorción intestinal del colesterol aportado por la dieta es aproximadamente del 50 %, pero sus valores elevados no se modifican con facilidad por medidas dietéticas; no obstante, hay que restringir o suprimir sus principales fuentes, como: sesos y vísceras, yema de huevo, carnes grasas, maní, aguacate, algunos mariscos, etc. Con respecto a las grasas la capacidad intestinal para su absorción es prácticamente del 100 %. Las grasas saturadas (animal, de coco y palma) elevan el LDL-colesterol, por lo cual deben sustituirse por grasas polinsaturadas presentes en pescados, grasas vegetales (aceite de germen de maíz y aceite de girasol), así como por las grasas monoinsaturadas; la más importante de ellas en nuestra alimentación es el ácido oleico (aceite de oliva). Se recomienda que la dieta contenga alrededor del 30 % de calorías derivadas de las grasas; menos de 8 a 10 % de grasas saturadas; 10 a 12 % de las polinsaturadas y el resto, de las monoinsaturadas, así como menos de 300 mg/día de colesterol, con lo cual la colesterolemia debe reducirse en un 10 a 15 %. La hiperquilomicronemia debe ser combatida con una marcada restricción de las grasas. mismo tiempo, la lipólisis. En sujetos normales se recomienda un consumo inferior a 30 g/día de etanol, lo cual no eleva el riesgo coronario ni modifica los lípidos. En los pacientes con hipertrigliceridemia, además de la restricción de los CHO, hay que poner fin al consumo de alcohol. RECOMENDACIONES DIETÉTICAS EN LAS HIPERLIPOPROTEINEMIAS Tratamiento farmacológico La decisión del tiempo que durará el tratamiento dietético como única forma terapéutica en estos pacientes, se basará en la severidad de la HLP y el grado de riesgo cardiovascular. Por ejemplo, si un paciente con cardiopatía coronaria tiene solo moderadamente elevado el LDL-colesterol (< 2,6 mmol/L o 130 mg/dl) y la finalidad es un nivel de éste inferior a 2,6 mmol/L (100 mg/dl), se puede mantener la dieta por 4 o 6 semanas antes de adicionar fármacos. En pacientes de edad avanzada sin enfermedad coronaria y con sólo otro factor de riesgo, además de LDL-colesterol elevado, la terapia dietética única por largo tiempo suele ser suficiente. Sin embargo, si los niveles plasmáticos de LDL-colesterol son muy altos y concurren múltiples factores de riesgo, o si existe evidencia de cardiopatía coronaria manifiesta, el tratamiento farmacológico debe instituirse de inmediato conjuntamente con la dieta. Algunos autores recomiendan que si al cabo de 6 a 12 semanas de dieta no se han alcanzado los objetivos terapéuticos deseados, se pase a otra más estricta (que aporte menos del 7 % de las calorías derivadas de grasas saturadas y menos de 200 mg/ día de colesterol), o se inicie la administración precoz de fármacos hipolipemiantes. Estas orientaciones son modificables acordes con las características de cada paciente en particular. El uso de hipolipemiantes siempre acompañará a la dieta prescrita y nunca la sustituirá. También requiere la valoración adecuada de sus indicaciones y controles sucesivos para monitorear la respuesta en particular. Preferir los alimentos siguientes: Adobos con ajo, cebolla, especias, limón, mostaza, naranja agria, tomate, vegetales, verduras, vinagre, vino seco; caldos desgrasados; carnes magras; cereales (arroz, maíz); clara de huevo; dulces caseros; frutas y jugos; galletas de soda; gelatina; grasas polinsaturadas; granos; infusiones: té, café; leche descremada y derivados; pan tostado; pavo, pollo, pescado (sin piel); y vegetales y sus jugos, verduras. Restringir o suprimir los alimentos siguientes: Aceites (coco y palma); carnes (naturales y procesadas: enlatados, jamón, embutidos, tocino); farináceos elaborados: dulces, galletas, pan, pizza, panqué; frutos (aceitunas, aguacate, avellanas, cacao, maní, nuez); huevos (yema); leche entera y derivados (fresca y procesada: queso, helado, mantequilla); margarina; mariscos (camarón); mayonesa, huevos de pescado (caviar); pastelería; piel animal y vísceras (hígado, molleja, riñon, seso). La acción de los hidratos de carbono (CHO) sobre la colesterolemia se considera neutra, aunque una dieta muy rica en ellos puede elevar la trigliceridemia y reducir los niveles de HDL-colesterol. Es recomendable la ingestión de hidratos de carbono dentro de los límites adecuados (50 a 60 % del aporte calórico diario) y su consumo deberá limitarse especialmente en las hipertrigliceridemias. La fibra dietética es un término que designa a diversos carbohidratos complejos como celulosa, metilcelulosa, lignina, lectina, etc., no digeribles por el intestino humano y que se encuentran, sobre todo, en las frutas o verduras. Es aconsejable aumentar el consumo en la dieta de alimentos ricos en ella, hasta 30 o 40 g/día, ya que esto reduce el LDL-colesterol y evita la hipertrigliceridemia inducida por hidratos de carbono. Las proteínas no suelen modificar la concentración de los lípidos plasmáticos en el hombre y deben aportar el 10 o 15 % de las calorías de la dieta. Alcohol. El alcohol etílico (etanol) es una causa importante de HLP secundaria, cuya ingestión produce hipertrigliceridemia al bloquear la oxidación hepática de los ácidos grasos libres y estimular, al Tratamiento de la hipercolesterolemia Se recomiendan tres tipos de agentes hipolipemiantes como fármacos de primera línea contra la hipercolesterolemia: 1. Resinas de intercambio con los ácidos biliares. Secuestradores de ácidos biliares. 299 2. Niacina. 3. Inhibidores de la HMG-CoA-reductasa (las estatinas). Los derivados del ácido fíbrico (los fibratos) aquí son considerados agentes de segunda línea, por ser más efectivos para reducir los TG. Resinas de intercambio con los ácidos biliares. Estas sustancias (colestiramina, colestipol) se usan como hipolipemiantes desde hace alrededor de tres décadas. Ellas interfieren en la reabsorción intestinal de ácidos biliares interrumpiendo la circulación enterohepática de éstos; estimulan la síntesis de receptores LDL y aumentan la captación hepática de LP ricas en colesterol, que son necesarias para la síntesis de nuevos ácidos biliares y reducen así el LDL-colesterol. Son las drogas de elección para el tratamiento de pacientes con LDL elevado y TG normales, y aunque suben moderadamente el HDLcolesterol, tienen como limitante su tendencia a elevar los niveles de TG debido a un incremento compensador en la síntesis hepática de VLDL, por lo que no se administran en individuos hipertrigliceridémicos. En sus efectos secundarios figuran los trastornos gastrointestinales como constipación, flatulencia, náuseas y además, interfieren en la absorción de algunos fármacos (como ácido fólico, tiroxina, digoxina, warfarina y vitaminas liposolubles), los cuales se utilizan 2 h antes o después de la ingestión de las resinas. Su administración debe comenzarse con dosis bajas (4 g de colestiramina 2 veces al día o 5 g de colestipol 2 veces al día), preferiblemente antes de las comidas principales. La dosis habitual es, de colestiramina: 12 a 16 g/día y de colestipol: 15 a 20 g/día. Niacina (ácido nicotínico). Es un fármaco eficaz y seguro, que ha sido usado durante casi 30 años. Su mecanismo de acción no es del todo conocido, pero parece que inhibe la secreción hepática de LP que contienen apoB100. Reduce los niveles de colesterol total, LDL-colesterol, VLDL y eleva los de HDL; y en algunos estudios se reporta que también reduce la Lp (a), de manera tal, que sus efectos sobre estas tres LP principales, lo convierten en un fármaco óptimo. Sin embargo, sus efectos secundarios tales como: rubor facial por vasodilatación periférica, prurito, molestias gastrointestinales, hiperglicemia, hiperuricemia, 300 exantema, urticaria, toxicidad hepática (hepatitis colestásica), etc., limitan su aceptación. Para reducir dichos efectos se comienza con dosis bajas y se aumenta gradualmente. La dosis habitual es de 1 g cada 8 h, junto con las comidas principales. Se recomienda el monitoreo de enzimas hepáticas y de la uricemia. No debe administrarse en diabéticos no insulinodependientes. Inhibidores de la HMG-CoA- reductasa. Este grupo incluye: lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y cerivastatina. Son los hipolipemiantes más recientes. Actúan inhibiendo por competición, de forma parcial y transitoria, la HMG-CoA-reductasa, enzima limitante de la síntesis de colesterol, con lo cual reducen el contenido de éste en el hígado, activan la síntesis de receptores LDL y aumentan el aclaramiento de las LDL por su receptor y bajan así la concentración plasmática de estas LP. También disminuyen un poco la síntesis hepática de VLDL, lo que explica su moderado efecto hipotrigliceridemiante. Las estatinas están relativamente libres de efectos secundarios, en comparación con otros fármacos; no obstante, con altas dosis se pueden producir elevaciones transitorias y moderadas de las enzimas hepáticas, por lo que se recomienda la monitorización de las aminotransferasas a las 6 semanas de iniciado el tratamiento, a los 3 meses, y luego, cada 6 meses. Uno de sus efectos adversos más serios es la miopatía, con elevaciones de la fosfocreatinoquinasa (CPK) más de 10 veces su valor normal con peligro de miositis grave, rabdomiólisis e insuficiencia renal aguda, sobre todo si se usan en combinaciones con gemfibrozilo, niacina o ciclosporina, en cuyo caso debe interrumpirse su administración. En sentido general, las estatinas disminuyen el colesterol total en 25 a 40 % y el LDL-colesterol en un 35 a 45 %, lo cual las convierte en los hipocolesterolemiantes más potentes. También descienden los TG en un 10 o 20 % y elevan el HDL-colesterol en un 5 a 10 %. La combinación de estatinas y resinas posee un efecto sinérgico y produce reducciones aún mayores de LDL-colesterol, y es particularmente útil en heterocigotos con hipercolesterolemia familiar. La dosis habitual de lovastatina es de 10 a 80 mg/día y la de sinvastatina y de pravastatina de 5 a 40 mg/ día. La cerivastatina, el inhibidor más potente de la HMG-CoA-reductasa por unidad de peso, está indi- cada en la hipercolesterolemia grave primaria o secundaria. Reduce el colesterol total y el LDL-colesterol con dosis orales muy bajas, de 0,05 a 0,3 mg al día. No es aconsejable el uso de estatinas en menores de 16 años y en mujeres fértiles hasta disponer de pruebas de la seguridad de su empleo a largo plazo. un incremento en la formación de cálculos biliares. Los fibratos son eficaces en la dislipemia diabética, ya que reducen los niveles de los ácidos grasos libres y mejoran el control glicémico. La dosis recomendada de bezafibrato es de 200 mg 3 veces al día; la de fenofibrato, 100 mg 3 veces al día, y la de gemfibrozilo, de 600 mg 2 veces al día. Combinaciones terapéuticas Las combinaciones de resinas e inhibidores de la reductasa (estatinas), son efectivas para el tratamiento de elevaciones aisladas y severas de LDL-colesterol; las de resinas y niacina o de estatinas y niacina, son útiles para el tratamiento de niveles altos de LDL-colesterol y bajos de HDL-colesterol. Cuando estos últimos niveles y los de TG son elevados, con HDL generalmente reducido, la mezcla de resinas es muy atractiva y la de resinas con fibratos (gemfibrozilo) es una alternativa. Las combinaciones de inhibidores de la reductasa, ya sea con niacina o con gemfibrozilo, deben reservarse para pacientes con enfermedad coronaria y HLP combinada. Otros fármacos Probucol. Reduce el LDL-colesterol en un 10 o 15 % y el HDL-colesterol en un 15 o 20 %, pero carece de efecto sobre los TG y es un potente antioxidante. Este último efecto es el que se busca en la terapia combinada. La dosis habitual es de 500 mg 2 veces al día. Aceite de pescado. Las cantidades altas de ácidos grasos omega 3, de cadena larga y muy insaturados, presentes en los peces de agua fría, reducen ligeramente los TG o a veces aumentan el LDL-colesterol, sin afectar el HDL-colesterol. Los estudios comparativos sobre su eficacia e inocuidad aún resultan insuficientes. PPG (policosanol). Está compuesto por una mezcla de alcoholes alifáticos primarios, aislados y purificados a partir de la caña de azúcar. Su mecanismo de acción es inhibir la síntesis de colesterol e incrementar la unión del LDL-colesterol a sus receptores, lo que conduce a un incremento de la velocidad catalítica, por lo tanto, disminuyen los niveles plasmáticos de LDL-colesterol y de colesterol total con un aumento de HDL-colesterol. Además, tiene otros efectos como antiagregante plaquetario, antitrombólico y antisquémico. La dosis recomendada es de 5 mg/día por 3 meses y se incrementa hasta 10 mg/día por 3 meses más, de ser necesario. Tratamiento de la hipertrigliceridemia La hipertrigliceridemia (HTG) generalmente se trata cuando los niveles de TG plasmáticos son mayores de 5,6 mmol/L (> 500 mg/dl), en los cuales el riesgo de pancreatitis aumenta. La asociación de HTG con niveles bajos de HDLcolesterol constituye un factor de riesgo importante de arteriosclerosis, que requiere tratamiento enérgico. Niacina. Es una droga de primera línea en el manejo terapéutico de la HTG, especialmente cuando se combina con HDL bajo. Su capacidad para incrementar el HDL-colesterol aumenta su utilidad. Fibratos. Los más utilizados son gemfibrozilo, bezafibrato, binifibrato y fenofibrato; de ellos, el primero es el más utilizado en los Estados Unidos. El mecanismo de acción de los fibratos es sólo parcialmente conocido; parece que estimulan la enzima LPL, lo que favorece la hidrólisis de partículas ricas en TG y la donación del colesterol de las VLDL y los TG en un 40 % o más, mientras que sus efectos sobre las LDL son variables y los niveles de HDLcolesterol son por lo común bien tolerados, y entre sus efectos secundarios están la intolerancia digestiva y la potenciación del efecto de la warfarina, y a largo plazo suelen hacer a la bilis más litogénica con Procederes invasivos LDL-aféresis. Se utiliza en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota y en los que responden pobremente a la dieta y al tratamiento farmacológico, o en quienes no toleran las drogas. Este proceder, a intervalos de cada 7 a 14 días, puede reducir con intensidad los niveles de LDL-colesterol. Su seguridad y eficacia a largo plazo no están bien establecidas, pero sólo debe ser considerado en pacientes con pocas opciones terapéuticas. Bypass ileocecal parcial. Interrumpe la circulación enterohepática de los ácidos biliares con efecto 301 similar, pero más pronunciado, que las drogas secuestradoras de ácidos biliares. Plasmaféresis. Es poco fisiológica y muy costosa. Priva al plasma no sólo de las LDL, sino también de las HDL. Por último, la frecuencia con que se deben repetir las determinaciones de lípidos dependerá de cada situación individual. Se recomienda que en adultos sanos y sin HLP conocida, los lípidos plasmáticos 302 se midan cada 5 o 10 años a partir de los 30 años, a causa de su relación con la aterogénesis humana. En los pacientes con HLP moderada [colesterol total: 250 a 300 mg/dl (6,5 a 7,8 mmol/L); TG: 200 a 400 mg/dl (2,3 a 4,6 mmol/L) ] que llevan tratamiento dietético, los lípidos se deben medir cada 3 meses, y una vez establecidos los indicadores, cada 6 o 12 meses. Los enfermos tratados con hipolipemiantes se chequearán cada 6 u 8 semanas y posteriormente, según la evolución individul cada 3 o 6 meses. 38 ESTEROIDES CORTICOSUPRARRENALES Se denominan esteroides corticosuprarrenales o corticosteroides a las hormonas producidas por la corteza suprarrenal. En ella se sintetizan tres tipos de esteroides: los glucocorticoides, en la capa intermedia o fascicular, los mineralocorticoides en la externa o glomerular y los sexosteroides en la capa interna o reticular; estos últimos se sintetizan además en las gónadas (ovarios y testículos). La hipófisis regula directamente la secreción de los glucocorticoides y sexosteroides suprarrenales a través del ACTH (hormona adrenocorticotrópica), la que a su vez es controlada por el cortisol libre mediante un mecanismo de retroalimentación negativa. Sin embargo, los mineralocorticoides son regulados por el sistema reninaangiotensina-aldosterona (SRAA), por cambios en los niveles de sodio y potasio plasmáticos y por el flujo sanguíneo. GLUCOCORTICOIDES Los glucocorticoides se denominan hormonas esteroideas y se sintetizan a partir del colesterol, estimulados por el ACTH en circunstancias específicas en el organismo. Las suprarrenales se diferencian de otras glándulas endocrinas porque son capaces de sintetizar y liberar al unísono sus productos hormonales; el principal de ellos es el cortisol, que tiene un ritmo de secreción circadiano que se instaura desde el primer año de vida, y consiste en que sus niveles en sangre aumentan entre las 6:00 y 9:00 a.m., disminuyen durante el día, tienen concentraciones muy bajas durante la noche y comienzan a elevarse a las 2:00 a.m. Es transportado por proteínas plasmáticas, principalmente la albúmina. Mecanismo de acción Los glucocorticoides actúan a través de la síntesis proteica, pues se unen a receptores específicos citoplasmáticos y realizan un número de funciones, dentro de las cuales están: En el metabolismo de los carbohidratos 1. Aumentan los niveles de glucosa en la sangre. 2. Aumentan la gluconeogénesis. 3. Disminuyen la síntesis de mucopolisacáridos ácidos. 4. Disminuyen la utilización de glucosa (acción diabetogénica). En el metabolismo de las proteínas 1. Disminuyen la síntesis proteica. 2. Aumentan el catabolismo proteico (balance nitrogenado negativo). 3. Aumentan los aminoácidos libres en la sangre. 4. Aumentan la producción de ácido úrico. En el metabolismo de las grasas 1. Promueven la movilización de grasas hacia la región faciotroncular. 2. Aumentan los ácidos grasos libres y el glicerol en el plasma. 3. Estimulan la lipólisis. En el metabolismo electrolítico En dosis altas pueden causar retención de sodio y pérdida de potasio. En el tejido linfoide y timo 1. Linfólisis. 2. Intervienen en la involución del timo. En el sistema hemolinfopoyético 1. Estimulan la hematopoyesis. 303 2. Disminuyen la coagulación sanguínea. 3. Disminuyen los linfocitos (actividad inmunosupresora). 4. Disminuyen el número de eosinófilos. En el sistema osteomioarticular 1. Producen osteoporosis (disminuyen la formación de matriz ósea y la proliferación de fibroblastos y osteoblastos). 2. Ocasionan alteraciones en la formación de la sustancia fundamental, ácido hialurónico y fibras colágenas. 3. Suprimen la respuesta inflamatoria a la infección bacteriana. 4. Suprimen la respuesta inflamatoria a las agresiones químicas y mecánicas, lo que perturba la curación de las heridas. Hipersensibilidad e inmunidad 1. Protegen a las células de la lesión resultante de la reacción antígeno – anticuerpo. 2. No impiden la reacción antígeno – anticuerpo. 3. No impiden la unión del anticuerpo con el antígeno. Otros efectos generales 1. Normalizan el índice serina – globulina. 2. Tienen efectos psicológicos (excitación; estado de bienestar, confort, euforia; disminuyen la depresión). 3. Estimulan la formación de angiotensinógeno. 4. Intervienen en los mecanismos de adaptación. 5. Aumentan la secreción de ácido clorhídrico y disminuyen la producción de moco en el estómago, con lo cual predisponen a la úlcera péptica. 6. Aumentan el filtrado glomerular. Acción sobre otras glándulas endocrinas 1. Inhiben la acción de las hormonas tiroideas. 2. Disminuyen la secreción de GH (hormona del crecimiento). 3. Poseen efecto supresivo sobre el ACTH y la hormona estimulante de los melanocitos. Indicaciones Los glucocorticoides se emplean como terapéutica sustitutiva en la insuficiencia suprarrenal en las siguientes situaciones: 304 1. Insuficiencia suprarrenal aguda (síndrome de Waterhouse-Friderichsen o hemorragia aguda de las suprarrenales). 2. Enfermedad de Addison. 3. Después de la adrenalectomía por síndrome de Cushing. 4. Después de la extirpación de tumores de la corteza suprarrenal. 5. Panhipopituitarismo con insuficiencia suprarrenal secundaria. Además, son utilizados para suprimir la actividad excesiva o anormal de la corteza suprarrenal y para frenar la actividad del ACTH. Afecciones no específicamente causadas por disfunción adrenal en que están indicados los glucocorticoides 1. Trastornos agudos de hipersensibilidad o alergia. a. Enfermedad del suero, reacciones de sensibilidad a fármacos, eritema nudoso. b. Dermatitis venenata, eritema multiforme buloso. c. Asma bronquial. d. Fiebre del heno. e. Eccema. 2. Enfermedades del colágeno. a. Fiebre reumática aguda. b. Artritis reumatoidea. c. Poliarteritis nudosa, lupus eritematoso diseminado, dermatomiositis. 3. Afecciones oculares. a. Iridociclitis aguda, coroiditis, neuritis óptica y neuritis retrobulbar. b. Queratitis tuberculosa, uveítis (las aplicaciones tópicas son de valor para las enfermedades de la porción anterior del ojo). 4. Trastornos sanguíneos. a. Púrpura. b. Anemias hemolíticas adquiridas. c. Leucemias. d. Anemias hipoplásticas primarias. e. Artritis gotosa aguda. f. Hipoglicemias agudas en general. 5. Otros. a. Síndrome nefrótico. b. Sarcoidosis. c. Esprue idiopático. d. Hipercalcemia. e. Hiperostosis cortical infantil. f. Hepatitis crónica. g. Coma hepático. h. Síndrome de Hamman-Rich. i. Crisis tiroidea. j. Meningitis. k. Coma mixedematoso e hipofisario. Triamcinolona Dexametasona Betametasona 4 0,75 0,60 La dosis de mantenimiento siempre será de una tableta por la mañana y media tableta por la noche, para conseguir un ritmo de acción similar al circadiano normal de los glucocorticoides. Contraindicaciones 1. Tuberculosis pulmonar activa. 2. Diabetes mellitus (en caso necesario deben usarse bajo estricto control metabólico). 3. Úlcera péptica. 4. Psicosis. 5. Hipertensión arterial con insuficiencia renal. Complicaciones Pueden ser severas, comunes y ocasionales. Complicaciones severas 1. Hipertensión arterial. 2. Glucosuria. 3. Convulsiones. 4. Úlcera péptica. 5. Tromboflebitis. 6. Enmascaramiento de las infecciones. 7. Inhibición del crecimiento en los niños. Complicaciones comunes Edema, obesidad, acné, cara de luna, hirsutismo, vergetures. Complicaciones ocasionales Debilidad, insomnio, equimosis, irritabilidad, depósito de grasa en las fosas claviculares. Los glucocorticoides se usan por vía oral o parenteral, el ACTH sólo puede emplearse por vía parenteral (IM o EV). A continuación se exponen los glucocorticoides más utilizados en la práctica en orden de efectividad y dosis correspondientes: Cortisona Hidrocortisona Prednisona Prednisolona Metilprednisolona mg 25 20 5 5 4 MINERALOCORTICOIDES La aldosterona, el más importante de los mineralocorticoides, es secretada por la capa glomerular o más externa de la corteza suprarrenal y promueve la reabsorción de sodio en el túbulo contorneado distal, al mismo tiempo que se eliminan iones de potasio e hidrogeniones. Para su secreción, la aldosterona depende de varios factores: 1. Sistema renina-angiotensina-aldosterona. Mediado por cambios en el volumen plasmático y filtrado glomerular, la disminución de éstos produce estimulación de la renina; ésta actúa sobre el angiotensinógeno producido por la glándula hepática y lo convierte en el decapéptido angiotensina I, que es rápidamente convertido por enzimas situadas en el pulmón (enzima convertidora de angiotensina) en angiotensina II y esta última estimula la síntesis y liberación de aldosterona. 2. Concentraciones de potasio en la sangre: si aumenta el potasio estimula su secreción, y si disminuye, la inhibe. 3. Concentraciones de sodio en la sangre: si disminuye la concentración de sodio plasmático se produce estimulación, y si aumenta se produce su inhibición. 4. Ritmo diurno de secreción (que parece depender del ritmo de renina): aumenta en la mañana y disminuye en la tarde. 5. Adrenoglomerulotropina (se produce en la glándula pineal). 6. Péptido atrial natriurético. 7. ACTH. Últimamente se plantea que éste en altas dosis, con un efecto transitorio, se relaciona mucho con la secreción fisiológica de 305 aldosterona que ocurre después de traumatismos y otras formas de stress. Mecanismo de acción La aldosterona ejerce su acción efectora sobre la célula tubular utilizando la síntesis proteica. Una vez que llega a la célula se une en la membrana de ésta con su aporreceptor, con el cual penetra en el citoplasma, se dirige hacia el núcleo y desencadena una serie de mecanismos para realizar sus funciones específicas. Uso terapéutico Los mineralocorticoides tienen las indicaciones siguientes: 1. Hiperplasia adrenal congénita. 2. Insuficiencia corticosuprarrenal primaria (aguda o crónica). 3. Hipotensión arterial postural o de causa no precisada. Los medicamentos más utilizados son: DOCA (acetato de desoxicorticosterona), que viene en ámpulas de 5 mg para inyección IM 2 o 3 veces por semana. La 9- alfa fluorhidrocortisona, que se presenta en tabletas de 0,1 mg y se administran de 0,05 a 0,2 mg al día, por vía oral. SEXOSTEROIDES Los esteroides sexuales se encuentran en el grupo de las hormonas esteroideas, ya que tienen como precursor común al colesterol; son sintetizados tanto en la capa interna (zona reticular) de la corteza suprarrenal como en las gónadas (ovarios y testículos). Mecanismo de acción Son transportados en el plasma a través de una proteína transportadora de hormonas sexuales llamada SHBG. Una vez en las células diana se liberan y se unen a los receptores específicos en el citoplasma celular, donde son encargados de realizar sus funciones específicas. Estas hormonas ejercen su efecto desde la vida intrauterina en la diferenciación sexual e influyen directamente en el desarrollo 306 gonadal y otros órganos sexuales accesorios, descenso del testículo y diferenciación psicosexual. Durante la infancia presentan una disminución plasmática, para luego en la fase puberal aumentar de nuevo sus niveles en la sangre. Los sexosteroides son gobernados por hormonas procedentes de la hipófisis anterior (adenohipófisis): ACTH para los sexosteroides procedentes de la corteza suprarrenal, y las gonadotropinas (FSH y LH) para los sexosteroides procedentes de las gónadas, las que son capaces de inhibir y estimular a éstos últimos en determinadas circunstancias en el organismo y éstos a su vez ejercen un efecto retroalimentario. Uso terapéutico Las hormonas sexuales femeninas (estrógenos y progesterona) se emplean como tratamiento sustitutivo y contraceptivos orales, en la hiperplasia endometrial, cáncer de la próstata, trastornos menstruales, etc. Los estrógenos se utilizan para desarrollar los caracteres sexuales secundarios en la mujer, también en los estados menopáusicos como prevención de la osteoporosis posmenopáusica y enfermedades cardiovasculares, entre otras. Los medicamentos más utilizados son: • Etinilestradiol: tabletas de 50 mg. • Estrógenos conjugados equinos: tabletas de 0,625 mg. • Piperazina estrona: tabletas de 0,65 mg. • 17 B-estradiol: parches, gel, implantes. • Medroxiprogesterona: tabletas de 5 mg (progestágenos). • Norgestrel: tabletas de 0,075 mg. Las hormonas sexuales masculinas (andrógenos) se usan en el hombre para provocar el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios y como tratamiento sustitutivo. Los medicamentos más utilizados son: • Enantato de testosterona: ámpulas de 100 mg. • Fluoximesterona: tabletas de 2 y 5 mg. • Propionato de testosterona: ámpulas de 25 mg. • Undecanato de testosterona: tabletas de 5 mg, parches, implantes. BIBLIOGRAFÍA 1. ACTON, G., D. O’HALLORAN: “Neuropatía autonómica en la Diabetes Mellitus”, en Diabetographia, una publicación médica internacional de Senior, Irlanda, Universidad de Cork-Wilto, 1999, No. 19; 7–8. 2. A DAMIETZ , T.A., M.S. S CHIEMANN , J.G. PETKAUSKAS, F. 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Las células de la sangre son producidas por los órganos hematopoyéticos, por lo tanto, la mayoría de las alteraciones sanguíneas son el reflejo de lo que sucede en el lugar donde se originan estas células. En ocasiones, sin embargo, la afección ocurre en el mismo torrente circulatorio sin un trastorno primario de los órganos hematopoyéticos, como es el caso de la anemia hemolítica inmunológica. La médula ósea es el órgano hematopoyético de la vida adulta que produce las células de la sangre: eritrocitos, granulocitos, plaquetas y linfocitos. Diariamente se originan allí unos doscientos billones de hematíes y setenta billones de leucocitos neutrófilos. La sangre, como sistema dinámico, se renueva constantemente. Sus células nacen y mueren en tiempo breve, pero su caudal citofisiológico se mantiene por la existencia de mecanismos reguladores que provocan un funcionamiento continuo de los órganos productores de células sanguíneas para suministrar a la sangre la cantidad necesaria de eritrocitos, leucocitos, plaquetas, etc., equivalente siempre a la cantidad que se destruyó. Un glóbulo rojo vive unos 120 días, una plaqueta de 7 a 10 días y un granulocito de 6 a 8 horas. Se acepta que la mayoría de las células madres están en reposo y que sólo un grupo de ellas son las proveedoras de todas las células sanguíneas en un momento dado. Estructura de la médula ósea En el momento del nacimiento la medula ósea se encuentra en el interior de todos los huesos del organismo, pero a medida que el niño crece se requiere un volumen menor para cubrir las necesidades fisiológicas y se produce una regresión centrípeta, de modo que en el adulto la médula hematopoyética activa (médula roja), se encuentra en el cráneo, las vértebras, las costillas, el esternón, las crestas ilíacas y las epífisis proximales de los huesos largos. Esquemáticamente, está formada por los senos venosos y los cordones hematopoyéticos (Fig.39.1). La arteria nutricia irriga estos cordones y más tarde drena en los senos venosos a través de las fenestraciones de la membrana basal de estos últimos. Dicha membrana está cubierta en su interior por células endoteliales y en su parte externa por células reticulares. Estas últimas emiten proyecciones que subdividen Vena central Seno venoso Arteria nutricia Espacio hematopóyetico Fig. 39.1. Estructura de la médula ósea. 315 los cordones y sirven de sostén a las células hematopoyéticas. Los nervios son abundantes y se piensa que los cambios de presión causados por la multiplicación celular se trasmiten por ellos a las paredes de los vasos sanguíneos y actúan como un mecanismo autorregulador del flujo de la sangre, y por lo tanto, permiten la proliferación y maduración normales de las células hematopoyéticas en los cordones hematopoyéticos. Los megacariocitos se hallan cerca de la pared de los senos venosos, al igual que los eritroblastos. Estos últimos se encuentran formando verdaderas “islas” alrededor de un macrófago central. Cuando la célula eritroide está madura, pasa al seno y en ese momento pierde su núcleo. Los megacariocitos vierten las plaquetas ya formadas dentro de los senos venosos. Las células granulopoyéticas están situadas más profundamente en el cordón hematopoyético y comienzan a migrar hacia los senos cuando llegan al estado de metamielocito. El granulocito ya maduro permanece en la mélula varios días, según las necesidades en la sangre circulante. Las células adiposas ocupan un 50 % del espacio medular y es probable que sólo sirvan de material de relleno. intrauterina. Durante las primeras semanas del embrión circulan sólo elementos parecidos a los megaloblastos de la anemia perniciosa. A partir del tercer mes, el hígado y el bazo son los principales órganos hematopoyéticos. Ya en este momento el saco vitelino ha desaparecido. Con el inicio de la hematopoyesis en el hígado, aparecen en la circulación los elementos de la generación normoblástica, que remplazan a los megaloblastos, los cuales se dividen, maduran y llegan a eritrocitos adultos con desaparición total del núcleo; hay un breve período de transición (de la sexta a la octava semanas) en que circulan ambos elementos y luego desaparecen totalmente. El hígado, con función mieloide completa, produce las tres series: eritrocítica, leucocítica y trombocítica. A partir del quinto mes, el hígado y el bazo comienzan a disminuir su función hematopoyética. En el séptimo mes cesa la del bazo y al nacimiento, la del hígado. Entre el cuarto y el quinto mes la médula asume la función rectora hematopoyética, y la mantendrá toda la vida. Durante el período embrionario y fetal la hematopoyesis tiene modalidades propias en cada etapa del desarrollo. Se distinguen tres períodos: Etapas y órganos de la hematopoyesis I. Embrionario o prehepático: del primero al tercer mes. II. Hepático o hepatosplénico: del tercer al quinto mes. III. Medular: del quinto mes en adelante. Clásicamente se ha dividido la hematopoyesis en una etapa prenatal y otra posnatal (Fig. 39.2). HEMATOPOYESIS PRENATAL HEMATOPOYESIS POSNATAL 50 sea aó vértebra s esternó n mé dul hígado itelino 75 saco v costilla 25 bazo 1 2 3 4 5 6 7 8 9 MESES FETALES s fémur tibia CELULARIDAD EN % 100 10 20 30 40 50 60 70 80 NACIMIENTO EDAD EN AÑOS Fig. 39.2. Etapas de la hematopoyesis. Hematopoyesis prenatal (período embrionario y fetal) Como se observa en la figura, las células sanguíneas iniciales se forman en el saco vitelino del embrión y duran aproximadamente dos meses de la vida 316 Hematopoyesis posnatal o del adulto. Después del nacimiento, la hematopoyesis se realiza definitivamente en la medula ósea. Esta última, en el momento del nacimiento, se observa de forma uniforme bastante roja y activa. A medida que el individuo crece, como ya se explicó, se necesita un volumen de médula menor para cubrir las necesidades fisiológicas y se produce la regresión centrípeta de ésta. Se ha postulado que la baja temperatura de los huesos periféricos condiciona la regresión centrípeta de la médula hacia los huesos centrales del cuerpo. Hoy se cree que la temperatura es una de las tantas variables que controlan la vascularización y que precisamente la densidad vascular determina la actividad hematopoyética; dicha densidad es mucho más baja en las áreas periféricas del organismo. Dado el abundante espacio medular, es rara en la vida adulta una reactivación compensatoria en lugares extramedulares. Cuando esto sucede, se debe más bien a una producción inapropiada de los elementos formes sanguíneos que a una compensatoria. Origen de los elementos formes de la sangre En el pasado hubo discusiones acerca del origen de los elementos formes de la sangre. Algunos planteaban que todas las células sanguíneas derivaban de una célula madre, mientras que otros opinaban que había células madres específicas para una línea celular determinada. Hoy está totalmente aceptado, que todas las células que circulan en la sangre descienden de un número muy reducido de células madres pluripotenciales, que comprenden menos del 0,01 % de las células nucleadas de la medula ósea. Éstas poseen la capacidad de dividirse y una parte de ellas perpetúan las células madres pluripotenciales, otras derivan hacia un conjunto de células madres unipotenciales que están “obligadas” a seguir una línea celular definida, continúan proliferando y diferenciándose cada vez más, hasta dar origen a células con morfología propia y con funciones muy especializadas. En los últimos años se han estado estudiando intensamente los mecanismos que regulan la proliferación dentro de cada progenie de los distintos elementos formes de la sangre. Se han elaborado técnicas que permiten el crecimiento y diferenciación de líneas mixtas o aisladas de acuerdo con los factores requeridos para su desarrollo. De manera genérica se han denominado unidades formadoras de colonias (UFC). En este proceso se han descrito muchas citocinas necesarias y de ellas se pueden citar, el factor de células madres, la interleucina 3 (IL-3), el factor estimulante de colonia de granulocitos y macrófogos (GM – FSC), el factor estimulante de colonias macrófagas (M – FSC), la eritropoyetina, etcétera. Por medio de la técnica del ADN recombinante, algunos de ellos ya se utilizan en la clínica. Escapa a los fines de este libro la descripción de todas las citocinas y sus funciones, sólo se quiere dejar constancia de su existencia y de la importancia que seguramente tendrán en el futuro todas estas sustancias. PROGENIES CELULARES SISTEMA ERITROPOYÉTICO Proeritroblasto Eritroblasto basófilo Eritroblasto policromatófilo Eritroblasto ortocromático o normoblasto Reticulocito Eritrocito SISTEMA GRANULOPOYÉTICO Mieloblasto Monocito / Macrófago Promielocito Mielocito Juvenil Stab Granulocito Neutrófilo Basófilo Eosinófilo SISTEMA MEGACARIOPOYÉTICO Megacarioblasto Promegacariocito Megacariocito Plaquetas SISTEMA LINFOPOYÉTICO Linfoblasto Prolinfocito Linfocito 317 40 ANEMIAS Aunque la palabra anemia se usa diariamente en la práctica médica, no existe una definición sencilla para ella. Este término sin otro calificativo no es un diagnóstico satisfactorio ni ofrece una base útil para el tratamiento, ya que en la mayoría de los casos el síndrome anémico se presenta como una complicación de enfermedades de causas muy variadas. En general, se dice que existe anemia cuando el nivel de hemoglobina circulante en un paciente es menor que en las personas sanas de la misma edad, grupo y sexo y además, del mismo entorno. La opinión de Wintrobe de que la anemia en medicina clínica se define como una reducción, por debajo de los límites normales, del número de hematíes por milímetro cúbico, de la cantidad de hemoglobina en gramos por ciento y del volumen del hematócrito, a pesar de que parece útil, comporta ciertas dificultades. Así, deja fuera un cuadro tan importante como la anemia poshemorrágica aguda, en la que en las primeras horas después del sangramiento no se alteran las anteriores pruebas. Pero donde parece residir la mayor dificultad es en la ausencia de valores normales conocidos en una población dada para estas mediciones. Empíricamente se han aceptado en nuestro medio, como cifras normales de hemoglobina, entre 130 y 150 g/L para el hombre y entre 120 y 140 g/L en la mujer. Hay que señalar que el examen físico en algunas ocasiones resulta engañoso. Todos los médicos podrán diagnosticar con facilidad la anemia en un paciente cuya hemoglobina es menor de 60 g/L, muchos otros la estimarán correctamente cuando es inferior a 80 g/L, pero sobre este límite el diagnóstico no siempre es obvio. Por último, debe señalarse que el hallazgo de una anemia no puede ser en modo alguno un diagnóstico definitivo, sino simplemente un punto de partida para buscar su causa. No se hace nada tratándola, si no se elimina, siempre que sea posible, su origen. 318 Síndrome anémico Se denomina síndrome anémico al conjunto de síntomas y signos determinados por la anemia. La función principal del hematíe es transportar oxígeno a los tejidos, la cual estará afectada en este síndrome. Los síntomas dependerán de una serie de factores: 1. Enfermedad causal. 2. Rapidez con que se desarrolle la anemia. 3. Grado de disminución de la hemoglobina y del volumen total de sangre. 4. Estado previo del sistema cardiovascular. Si la anemia se desarrolla con mucha rapidez sin permitir adaptaciones fisiológicas, los síntomas son intensos y tempranos. Por el contrario, si comienza de forma insidiosa, la adaptación puede ser tan buena que la hemoglobina llegue hasta 60 o 70 g/L sin causar trastornos funcionales importantes hasta la aparición de la anoxia. Por lo tanto, el grado de reducción de la capacidad transportadora de oxígeno y la capacidad del organismo para adaptarse a esta situación, son los factores fundamentales que determinan las manifestaciones clínicas comunes a todas las anemias. Al síndrome anémico se añaden a veces ciertas peculiaridades que dependen de las alteraciones fisiopatológicas propias de cada variedad o grupo de afecciones, lo que confiere a los cuadros clínicos matices determinados. Por ejemplo: 1. En la pérdida aguda de sangre (anemia poshemorrágica aguda) predomina la hipovolemia y el cuadro fudamental estará dominado por el shock hipovolémico. 2. En las anemias hemolíticas, los derivados de la destrucción eritrocítica causan las diferencias, la hemoglobina liberada determina hemoglobinemia, que si alcanza un nivel capaz de traspasar el umbral renal produce hemoglobinuria. La bilirrubina, resultado de la degradación de la hemoglobina, aumenta en su forma no conjugada (indirecta) y determina la característica ictericia acolúrica. Mencionados estos dos ejemplos, se describirá de modo esquemático el síndrome anémico en general. Los trastornos fisiopatológicos fundamentales se producen en el sistema cardiorrespiratorio, porque debe funcionar con una sangre cualitativamente deficiente para satisfacer los requerimientos de oxígeno en los tejidos. Con el fin de superar esta deficiencia, actúan los mecanismos compensadores. 1. La ventilación alveolar debe aumentar y para ello el volumen minuto respiratorio y el trabajo de la respiración. Esto explica la aparición de disnea sólo cuando la anemia alcanza determinada intensidad: primero, al esfuerzo, pero si la anemia es muy intensa o si existe una afección cardiorrespiratoria previa, puede haber disnea permanente. 2. El gasto cardíaco aumenta a expensas de la frecuencia ( taquicardia y su expresión subjetiva, palpitaciones al esfuerzo o permanentes) y del volumen sistólico. La velocidad circulatoria también aumenta y el tiempo de circulación disminuye. Esto, unido a la menor viscosidad de la sangre, explica la presencia de soplos funcionales, por lo general sistólicos, usualmente suaves y no intensos (pero no siempre) y la aparición de ruidos venosos sobre todo al auscultar el cuello (murmullo del diablo). El fallo circulatorio puede generar un cuadro de insuficiencia cardíaca congestiva o un síndrome de insuficiencia coronaria, sobre todo en ancianos cardioescleróticos con anemia intensa. Si hay hipovolemia aguda, ya se dijo que el cuadro es el del shock hematógeno. En el sistema neuromuscular aparecen diversos síntomas que dependen de la hipoxemia sistémica: cefalea, vértigos, desfallecimientos, aumento de la sensibilidad al frío, ruidos en los oídos, escotomas, debilidad, fatiga, irritabilidad, pérdida del poder de concentración, inquietud, estupor, parestesias, etc. El signo físico que permite identificar la existencia de una anemia es la palidez cutaneomucosa. Ésta debe observarse fundamentalmente en el lecho ungueal, en la palma de las manos y planta de los pies, mucosa de los labios, boca, lengua y conjuntivas. Conviene recordar que estas últimas son a veces asiento de inflamaciones enmascaradoras. Hay que tener en cuenta las glositis de algunas anemias, donde se aprecia el contraste entre el rojo de la lengua y la palidez de otras mucosas. Palidez no significa siempre anemia, ya que la vasoconstricción (en el shock, por ejemplo) también la produce. Por último, no debe olvidarse la coexistencia de anemia con cianosis, ictericia, edema, grado de exposición al sol, pigmentación y grosor de la epidermis, etc. Clasificación Dada la variedad y distinta naturaleza de las anemias y como no constituyen por sí solas una enfermedad, sino que son la consecuencia de una serie de afecciones, su clasificación se hace difícil. Son muchas las que de ellas se han elaborado, basadas en criterios clínicos, etiológicos, patogénicos, hematológicos, terapéuticos, etc. Todas adolecen de defectos y a su vez tienen algo de utilidad; en sentido general las anemias son causadas por alguno de los mecanismos siguientes: 1. Incapacidad de la eritropoyesis para compensar la pérdida anormal de eritrocitos (anemias por hemorragias o por aumento de la destrucción de los hematíes). 2. Incapacidad de la médula ósea para compensar la pérdida diaria normal de eritrocitos ( anemias por menor producción de sangre). Esta clasificacion tiene la ventaja de la sencillez, pero a su vez es poco útil desde el punto de vista clínico, ya que cualquiera de estos mecanismos engloba una enorme cantidad de procesos cuya patogenia es distinta. Una clasificación clásica es la basada en las llamadas constantes corpusculares. Su mayor problema es el índice de error tan grande que tiene el conteo de hematíes, por lo que se aconseja efectuarlo sólo cuando se tenga un contador de células electrónico. Otra forma muy utilizada se basa en el tamaño del glóbulo rojo, que en las anemias puede ser normal (normocítica) o más pequeño que el normal 319 (microcítica) o más grande que el normal (macrocítica); y el grado de hemoglobinización que puede ser normal (normocrómica) o menor que el normal (hipocrómica). No habrá hipercromía ya que no existe la sobresaturación de la hemoglobina. Aunque la causa más importante de la anemia microcítica hipocrómica es el déficit de hierro, hay otras entidades que también están asociadas a glóbulos rojos hipocrómicos (talasemias, infecciones crónicas, intoxicación por plomo, etc.). Igual sucede con las anemias macrocíticas, por lo que se necesitan otros estudios para hacer el diagnóstico definitivo. No es necesaria la exposición de todas las clasificaciones propuestas hasta el momento, algunas de ellas muy completas, pero con el inconveniente de su complejidad. Es más oportuno agrupar las anemias según su patogenia. A continuación se presentan una clasificación etiopatogénica y una etiológica, esta última muy útil por su sencillez. Clasificación etiopatogénica (modificada) I. Anemias premedulares o carenciales (por dificultad en la formación de los hematíes). A. Dificultad en la formación de hemoglobina. 1. Deficiencia de hierro 2. Deficiencia de proteínas B. Falta de biocatalizadores que favorecen la eritropoyesis. 1. Deficiencia de vitamina B12 2. Deficiencia de ácido fólico 3. Deficiencia de otras vitaminas 4. Anemias endocrinas II. Anemias medulares, aplásticas o hipoplásticas (por destrucción o inhibición de la eritropoyesis medular). A. Congénitas. 1. Anemia aplástica constitucional de Fanconi 2. Aplasia roja pura de Blackfan – Diamond B. Adquiridas. 1. Idiopáticas 2. Secundarias a) Tóxicos b) Radiaciones 320 c) Infecciones d) Mieloptisis e) Otras (en el curso de anemias hemolíticas crónicas, timomas, etc.) III. Anemias posmedulares. A. Por pérdida de sangre aguda y crónica (poshemorrágicas). B. Por destrucción aumentada de hematíes (hemólisis). 1. Intracorpusculares a) Hemoglobinopatías b) Esferocitosis congénita hereditaria c) Talasemia d) Hemoglobinuria paroxística nocturna e) Enzimopénicas 2. Extracorpusculares a) Inmunes (por anticuerpos) • Isoinmunes • Autoinmunes b) Sintomáticas (infecciones, intoxicaciones, agentes físicos, etc.) Clasificación etiológica A. Anemias por deficiencias de los diferentes elementos que intervienen en la maduración eritrocítica. 1. Deficiencia de vitamina B12 2. Deficiencia de ácido fólico 3. Deficiencia de hierro 4. Deficiencia de otros factores (proteínas, vitamina B6, etc.) B. Anemias por alteración medular primaria. 1. Idiopáticas 2. Secundarias a) Tóxicos b) Radiaciones c) Infecciones d) Mieloptisis e) En el curso de anemias hemolíticas crónicas, timomas, etc. C. Anemias por pérdida aguda de sangre. D. Anemias por destrucción aumentada de hematíes. 41 ANEMIAS FERROPÉNICAS Cuando un organismo se va depletando de hierro ocurre lo siguiente: 1. Pérdida de hierro en los depósitos. 2. Disminución del hierro sérico. 3. Disminución de la cifra de hemoglobina, cuya traducción en la sangre periférica es la hipocromía del hematíe. Hacer el diagnóstico en la tercera etapa es relativamente fácil y se consigue con exámenes de laboratorio de ejecución sencilla. Sin embargo, el problema se complica cuando se trata de hacer el diagnóstico en los dos primeros estadios. La primera etapa se conoce con el nombre de déficit latente de hierro y el paciente no aqueja ningún síntoma atribuible a la ferropenia. Si se considera que el 30 % del hierro corporal se encuentra en los depósitos (médula, hígado, bazo), es fácil imaginar el precario estado de estos enfermos si por alguna causa aumentan las pérdidas de este elemento (intervención quirúrgica, pérdida de sangre por cualquier motivo, etc.). Este estado es imposible de diagnosticar, a menos que se le realice un medulograma por otra causa y se encuentre que sus depósitos medulares están exhaustos. El segundo estadio, en el cual además de no haber hierro en los depósitos, se encuentra disminuido el hierro sérico, con poca o ninguna alteración de la cifra de hemoglobina, es más frecuente de lo que a menudo se piensa. Aquí se presentan algunos síntomas, como se verá más adelante. En el tercer estadio ya hay una franca anemia por déficit de hierro y es la de más fácil diagnóstico, basado en una serie de investigaciones que se describirán en el desarrollo de este capítulo. Debe llamarse la atención sobre el falso déficit de hierro. Durante una serie de enfermedades tales como las infecciones crónicas, neoplasias, enfermedades del colágeno, etc., se encuentran pacientes con una hipocromía en la sangre periférica, traducción de una hemoglobinización defectuosa del hematíe, y en ocasiones con un hierro sérico y una capacidad de saturación de transferrina bajos. Cuando se les practica un medulograma, la coloración azul de Prusia resulta positiva, lo cual refleja la existencia de una buena cantidad de hierro en los depósitos, pero que no puede incorporarse a la molécula de hemoglobina. Es la llamada anemia de los trastornos crónicos. Hay una serie de citocinas inflamatorias (FNT, IL – 1, interferón β y γ), que son capaces de suprimir la secreción de eritropoyetina, la proliferación de precursores eritroides y el trasporte de hierro a la médula. En los falsos déficits de hierro, la terapéutica marcial no resuelve ningún problema e incluso es capaz de agravarlo. Solamente tratando la enfermedad de base se logra mejorar la cifra de hemoglobina. Concepto Se denominan anemias ferropénicas a aquéllas causadas por una deficiencia de hierro en el organismo, lo cual impide la eritropoyesis medular normal. Etiopatogenia La deficiencia de hierro es la causa más común de anemia en el mundo y se ha señalado como el trastorno orgánico más frecuente en la práctica médica, exceptuando quizas las caries dentales y la aterosclerosis. Su mayor prevalencia se encuentra en países subdesarrollados, sin embargo, algunos estudios han demostrado una frecuencia también elevada en los países desarrollados. Según la OMS se calcula que el 20 % de la población mundial sufre de ferropenias lo bastante intensas como para que su capacidad de 321 trabajo resulte mermada. Actualmente, más de mil millones de seres humanos presentan muestras evidentes de malnutrición debido a una ingestión inadecuada de proteínas, calorías, hierro, yodo o vitamina A; por lo menos doce millones sufren de secuelas que acarrean una invalidez permanente y cada año mueren millones de personas malnutridas. Las causas de anemias ferropénicas son fundamentalmente las siguientes: 1. Deficiencia en el ingreso a) Déficit de ingestión • Hipoalimentación • Malos hábitos dietéticos • Ablactación incorrecta b) Déficit de absorción • Síndromes de malabsorción (esprue, enfermedad celíaca, etc.) • Gastrectomía • Resecciones intestinales 2. Aumento de las necesidades a) Embarazo b) Adolescencia 3. Aumento de las pérdidas a) Parasitismo b) Sangramiento crónico (metrorragias, ulcus péptico, hemorroides, neoplasias, etc.) Deficiencia en el ingreso de hierro Deficiencia en la ingestión. Clásicamente se la ha considerado como una causa infrecuente de deficiencia de hierro, por lo pequeño de las necesidades diarias de este metal (10 a 20 mg diarios, de los cuales se absorbe un 5 o un 10 %). Se calcula que con la absorción de 1 mg diario se cubren las pérdidas normales por la orina, las heces fecales, el sudor y la descamación de la piel. Por supuesto, cuando aumentan las necesidades se incrementa la absorción. La dieta sí puede constituir una causa importante en la deficiencia de hierro en grupos de población con situaciones económicas que llevan a una hipoalimentación o que conducen a malos hábitos dietéticos. Muchas veces una ablactación incorrecta es causa de deficiencia de hierro en niños de 6 a 24 meses de edad. Deficiencia en la absorción. La cantidad de hierro absorbido depende de la clase de comida ingerida, del aporte calórico y de la capacidad de absorción 322 del intestino. Un elemento importante es el contenido del hierro hem de la dieta, cuya absorción es más fácil que sus formas inorgánicas. Los vegetales y los granos contienen fosfatos y fitatos que inhiben la absorción del hierro; por el contrario, la vitamina C, que está presente en los cítricos, la favorece. Dicha absorción por el intestino delgado proximal es un proceso cuidadosamente regulado y ajustado por los niveles de hierro en depósito y la demanda de la eritropoyesis. Su deficiencia se observa en los síndromes de malabsorción (esprue, enfermedad celíaca, etc.) y en general, en cualquier proceso caracterizado por diarreas crónicas. Aumento de las necesidades El aumento de las necesidades de hierro tiene particular importancia en el embarazo, durante sus segundo y tercer trimestres en que estas necesidades se multiplican 5 o 6 veces. Esto sólo se compensa con una dieta cuyo contenido en hem sea alto o con un suplemento terapéutico. La madre cede al feto unos 300 mg y pierde alrededor de 100 a 200 mg en el parto. Además, existe una pérdida adicional de 100 mg en el período de lactancia. La adolescencia también aumenta sus requerimientos, sobre todo en las hembras durante la menarquia. Es de interés histórico la clorosis descrita en jovencitas, llamada así por la peculiar palidez con un matiz verdoso, como consecuencia de la anemia ferropénica que padecían. Incremento de las pérdidas de hierro Generalmente es consecuencia de un sangramiento crónico y mantenido. En la mujer la menometrorragia representa la causa más común. El parasitismo tiene una gran importancia en los países subdesarrollados. En el hombre, la hemorragia del tubo digestivo constituye una causa notable de deficiencia de hierro (ulcus péptico, hemorroides, hernia diafragmática, neoplasias, etc.). Ésta es a veces oculta y puede hacer perder hasta 30 ml de sangre diarios en la parte alta del tubo digestivo y sin embargo, resultar negativa una prueba de sangre oculta en heces fecales. Absorción del hierro Todo el intestino tiene la capacidad de absorber hierro, pero la máxima actividad se encuentra en el duodeno y en la primera porción del yeyuno. Como ya se dijo, con la absorción de 1 mg diario se cubren las pérdidas normales de este metal. El hierro de los alimentos está presente en forma de conjugados, principalmente en estado férrico, que debe ser reducido al estado ferroso antes de ser absorbido. El jugo gástrico, en condiciones normales, desempeña un papel importante pero no decisivo en la absorción del hierro. Éste, unido al hem que procede de la hemoglobina, mioglobina, etc., es absorbido intacto por las células epiteliales de la mucosa, con independencia de los sistemas reductores. En la mucosa intestinal, el hierro es liberado del anillo porfirínico y pasa al plasma. Las células epiteliales admiten nada más lo necesario para cubrir las pérdidas, sin permitir que haya un exceso o una deficiencia en la absorción. Transporte y almacenamiento del hierro El hierro que entra en el plasma proviene no sólo del intestino, sino también de la hemoglobina del sistema reticuloendotelial, del que se encuentra almacenado en los tejidos y de las enzimas. A través del plasma, el hierro es transportado a la médula ósea donde se efectúa la síntesis de hemoglobina. Alrededor del año 1940 se descubrió que el hierro se unía en el plasma a una proteína específica, con movilidad electroforética de una beta–1– globulina, a la cual se le denominó transferrina. Cada molécula de transferrina se une a dos átomos de hierro en forma férrica. El nivel normal de hierro unido a la transferrina se conoce con el nombre de hierro sérico, y es de 50 a 150 µg/dl en el hombre y un 10 % menor en la mujer. Después se demostró que la transferrina sólo está saturada hasta el 25 o 50 % y la cantidad extra que pudiera ser aceptada por ella ha sido llamada capacidad latente de saturación. La suma del hierro sérico y de la capacidad latente de saturación es lo que se conoce como capacidad total de saturación y representa, por lo tanto, la cantidad total de hierro que puede unirse a la transferrina. Su cifra normal oscila entre 300 y 360 µg/dl. El hierro se une fuertemente a la transferrina, por lo cual no hay hierro iónico libre en el plasma. La transferrina tiene la propiedad de pasar con facilidad del espacio intravascular al extravascular, por lo tanto, es capaz de intercambiar hierro con to- das las células del organismo, y transportarlo hasta los depósitos (hígado, bazo, médula ósea, etc.) o directamente a las células medulares que sintetizan hemoglobina (sistema eritropoyético); se almacena como ferritina o como hemosiderina. 1. Ferritina. Molécula compuesta de un núcleo central de hierro, rodeado de una proteína llamada apoferritina. El hierro contenido en la ferritina se reduce de férrico a ferroso cuando es requerido en otros sitios. Esto es mediado por la enzima xantina – oxidasa. Existe una cantidad de ferritina circulante que está en equilibrio con la ferritina de los tejidos y por lo tanto, los niveles de ferritina sérica se correlacionan con los depósitos de hierro del organismo. 2. Hemosiderina. Cuando aumentan los niveles de hierro, la ferritina dispersa se concentra en vacuolas. En esta situación ocurre la desnaturalización de la matriz de apoferritina y bioquímicamente el compuesto se convierte en hemosiderina. Por lo tanto, el factor más importante en la distribución de hierro entre ferritina y hemosiderina, es la concentración de hierro almacenado. La transferrina transporta su hierro hasta receptores situados en la superficie de las células rojas nucleadas y de los reticulocitos (están ausentes en los eritrocitos maduros) y después retorna vacía a los macrófagos a cargarse de nuevo de este metal. Una vez dentro de la célula, el hierro va a la mitocondria y es incorporado al hem. Al mismo tiempo se va formando globina en los ribosomas. Una enzima determinará la unión del hem a la globina y se formará así una molécula de hemoglobina. Reutilización del hierro Los glóbulos rojos envejecidos son captados por los macrófagos, principalmente en el bazo, el hígado y la médula ósea. En los macrófagos, la hemoglobina es desdoblada en sus dos componentes esenciales: hem y globina. El hierro se libera del hem y el resto de este compuesto, la porfirina, es convertido en bilirrubina. Luego el hierro gana de nuevo el plasma, donde se une a la transferrina y es otra vez utilizado en la síntesis de hemoglobina. 323 El hierro recién liberado del hem es el utilizado preferentemente en la formación de “nueva” hemoglobina. Es decir, el usado hoy en la formación de hemoglobina, es el mismo que ayer fue liberado de un glóbulo rojo envejecido. Aun en condiciones normales, una pequeña cantidad de glóbulos rojos se destruye en el torrente circulatorio. La hemoglobina liberada de dichos glóbulos se une a una proteína plasmática llamada haptoglobina, que la transporta hasta el sistema reticuloendotelial, donde seguirá el proceso normal de su catabolismo. Cuadro clínico En general, las anemias ferropénicas tienen una expresión clínica pobre. Algunos pacientes severamente anémicos presentan pocos síntomas, lo que no se correlaciona con el grado de anemia. El comienzo es insidioso con debilidad, fatiga fácil, insomnio y cefalea. Ciertos autores consideran estos síntomas como manifestaciones de deficiencia de hierro en las enzimas respiratorias de los tejidos y que cuando se trata al paciente, el primer hierro absorbido se incorpora a estas enzimas y las normaliza. Esto puede explicar la observación frecuente de que cuando a dichos enfermos se les administra hierro, se sienten mejor, aun antes de que el ascenso de la cifra de hemoglobina explique la mejoría. Además de la palidez cutaneomucosa y de los síntomas comunes a toda anemia crónica, hay una serie de síntomas y signos que se describirán por su interés. No resulta extraño encontrar una glositis con atrofia de las papilas linguales, caracterizada por lengua roja, lisa, brillante y dolorosa. Es rara la llamada disfagia sideropénica (síndrome de Plummer – Vinson). En ocasiones se encuentra una gastritis, con atrofia de la mucosa y también anaclorhidria. Estos pacientes tienen el pelo fino y quebradizo. Además suele aparecer una estomatitis angular, con erosión, hiperestesia y tumefacción de los ángulos de la boca. La pica, perversión del apetito caracterizada por la ingestión compulsiva de sustancias no alimenticias, ha sido asociada frecuentemente a ferropenia. Se han descrito la pagofagia (hielo), la amilofagia (almidón), la geofagia (tierra), etc. Se plantea la presencia de una esplenomegalia discreta, aunque en realidad esto es raro. 324 La coiloniquia (uñas en cuchara) se señala como común por algunos autores, pero en realidad sólo se manifiesta en las deficiencias de hierro muy severas y prolongadas. Los trastornos menstruales son corrientes en las mujeres. Es importante señalar que entre las mayores consecuencias del déficit de hierro, se encuentran una capacidad reducida de trabajo, una disminución de la evolución neurológica en el niño en crecimiento y también una adversa evolución del embarazo. La deficiencia de hierro, además, puede producir una alteración de la inmunidad mediada por células. Exámenes complementarios Hemograma. La hemoglobina y el hematócrito están disminuidos. Con frecuencia se encuentra una cifra de plaquetas elevada, que comienza a disminuir cuando se administra hierro. En su inicio los hematíes son normales y sólo cuando la anemia progresa aparecen la microcitosis y con posterioridad la hipocromía (Fig. 41.1). Constantes corpusculares. Clásicamente la anemia ferropénica es microcítica hipocrómica. Conteo de reticulocitos. Está normal o bajo. Fig. 41.1. Lámina de sangre periférica de una anemia por deficiencia de hierro. Nótese la gran hipocromía de los hematíes. Hierro sérico. Se encuentra disminuido. Como ya se expuso, la cifra normal en el hombre es de 50 a 150 µg/dl y un 10 % menor en la mujer. Capacidad total de saturación. En las anemias ferropénicas hay una gran insaturación de la transferrina; por lo tanto, la capacidad total de saturación estará elevada. Ferritina sérica. El hombre adulto tiene unos niveles de ferritina entre 50 y150 µg/L, mientras que la mujer tiene niveles entre 15 y 50 µg/L. Cuando el hierro de los depósitos se depleta, los niveles de ferritina descienden por debajo de 15 µg/L. Protoporfirina IX. La protoporfirina es una molécula fabricada por las mitocondrias y a la cual se une el hierro para formar hem. Por lo tanto, niveles altos de ella reflejan un inadecuado aporte de hierro a los precursores eritroides. Los valores normales son de 30 µg/dl en los glóbulos rojos. En el déficit de hierro, los valores están por encima de 100 µg/dl. Medulograma. Es un método sensible para identificar la deficiencia de hierro. Se encontrará una hiperplasia del sistema eritropoyético con presencia de normoblastos pequeños (micronormoblastos). Los sistemas granulopoyético y megacariopoyético están normales. La coloración con ferricianuro de potasio (azul de Prusia), que tiñe especialmente al hierro, ha sido de gran utilidad para determinar si lo hay en los depósitos y siempre se encontrará negativa en el caso de una deficiencia. Respuesta a la terapéutica. Es en última instancia la prueba más demostrativa de una deficiencia de hierro. Si no hay dificultad en la absorción de este elemento, si no existe una enfermedad sistémica que retarde la respuesta a la terapéutica y si hay la seguridad de que el paciente siguió bien el tratamiento, la respuesta a la ferroterapia constituye una prueba inequívoca de que el diagnóstico era correcto. El conteo de reticulocitos debe subir en 5 a 7 días, la hemoglobina comenzará a aumentar en 2 o 3 semanas y la anemia se corregirá aproximadamente en 2 meses. Tratamiento Un diagnóstico de anemia ferropénica sin una confirmación etilógica suele ser la mitad del diagnóstico, por lo tanto, una terapéutica marcial en estos casos, sin un tratamiento etiológico, es sólo la mitad del tratamiento de dicho paciente. Después de establecida la causa y tratada dentro de lo posible, se inicia la ferroterapia. En la mayoría de los enfermos se prefiere la vía oral. Existen varios medicamentos que contienen hierro en forma de sales ferrosas. Entre los más usados tenemos: • Gluconato ferroso.Se presenta en tabletas de 300 mg que contienen un 12 % (36 mg) de hierro elemental. • Sulfato ferroso. Disponible en tabletas de 300 mg con un 20 % (60 mg) de hierro elemental. En el mundo hay una serie de compuestos que contienen hierro en forma única o asociado a un complejo vitamínico. Se deben administrar 200 a 300 mg de hierro elemental diariamente entre las comidas para su mejor absorción. A medida que aumenta la cifra de hemoglobina, disminuirá la cantidad de hierro absorbido, por lo que la dosis se reduce. Después que la cifra de hemoglobina del paciente esté dentro de límites normales, hay que mantener la terapéutica durante 3 a 6 meses para lograr una total reposición de los depósitos. Si la causa de la deficiencia de hierro no puede eliminarse, se debe continuar con la ferroterapia. La respuesta al tratamiento se comprueba con el conteo de reticulocitos. Cuando es adecuado se observa una respuesta reticulocitaria entre el quinto y el séptimo días, con el nivel mayor alrededor del décimo día. Las sales de hierro a veces provocan reacciones de intolerancia en el enfermo, tales como mareos, estreñimiento, náuseas, vómitos, dolor abdominal, gastritis, etc., que en ocasiones obligan a disminuir la dosis o abandonar la vía oral. Debe comenzarse con una tableta diaria e ir aumentando paulatinamente la dosis hasta llegar a la deseada. La administración parenteral de hierro se utiliza en los pacientes con una intolerancia total o en aquéllos que tienen una malabsorción; para ellos el hierro dextrán (Inferón) por vía parenteral es el más usado (un complejo de hidroxiloférrico y dextrán) que contiene 50 mg de hierro por cada mililitro. La dosis total se calcula de la siguiente manera: . Hb ideal – Hb del paciente 0,255 = Hierro que se debe administrar en mg 325 Se aplican 100 mg diarios en días alternos. Suele causar molestias y cambios de coloración en el sitio de la inyección, además de mareos, cefalea y artralgias. El hierro parenteral no es más eficaz en corregir un déficit de hierro que un tratamiento oral óptimo. Si el paciente tiene efectivamente una deficiencia, 326 el tratamiento tanto por vía oral como parenteral, logrará un aumento de la hemoglobina de un 1 g cada semana. Hay dos tipos de compuestos, uno que contiene fenol, sólo para uso IM, y otro que no tiene fenol y que puede usarse por vía IM y EV. 42 ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS Las anemias megaloblásticas se deben fundamentalmente a un déficit de ácido fólico o de vitamina B12 y se caracterizan por los elementos siguientes: 1. Cambios megaloblásticos en la médula ósea. 2. Anemia macrocítica, leucopenia y trombocitopenia. 3. Asociación frecuente con lesiones bucales, gastrointestinales y neurológicas. 4. Respuesta hematológica favorable al tratamiento con vitamina B12 o con ácido fólico. Las células megaloblásticas tienden a ser grandes, debido a que la multiplicación celular es lenta, mientras que el desarrollo del citoplasma prosigue normal, con un cociente ADN/ARN aumentado. Fisiopatología Tanto el ácido fólico como la vitamina B12 participan en una serie de reacciones bioquímicas del organismo y en cierto modo sus funciones están interrelacionadas. Ambos intervienen significativamente en la síntesis del ADN y su déficit origina trastornos en la división celular, no sólo de las células hematopoyéticas, sino también de otras, sobre todo de las que tienen una rápida proliferación. Quizás una excepción sea el sistema nervioso, que aunque no está constituido por un tejido proliferante, tiene importantes requerimientos de vitamina B12. Mientras que en las anemias megaloblásticas la síntesis de ADN es lenta o está interrumpida, la formación de ARN está poco o nada perturbada y por lo tanto, la síntesis de hemoglobina continúa realizándose normalmente. Esto provoca un asincronismo entre la maduración del núcleo y el citoplasma, lo que da origen a una célula grande con un citoplasma bien evolucionado y un núcleo que muestra una cromatina inmadura. En una anemia megaloblástica severa, el 90 % de los precursores eritroides se destruye dentro de la médula, pero en el individuo sano se destruye sólo el 10 o 15 %. Este proceso de hemólisis intramedular (eritropoyesis inefectiva) origina un aumento de la bilirrubina indirecta en la sangre y es el responsable de la discreta ictericia en estos enfermos. También por la hemólisis se deposita una gran cantidad de hierro en la médula ósea. El metabolismo perturbado del ADN afecta también la maduración de los granulocitos y megacariocitos, y como consecuencia se originan células grandes en el sistema granulopoyético (stabs y metamielocitos gigantes) y en el megacariopoyético (megacariocitos en rosario y plaquetas gigantes). Vitamina B12. La cobalamina no puede ser sintetizada por el organismo y tiene que ser aportada por los alimentos. La fuente dietética son los productos de origen animal: carnes, huevos, pescado, leche, etc. Durante la digestión, la cobalamina se libera de los alimentos y se une a una serie de proteínas denominadas genéricamente R – binders (R, rápida movilidad electroforética y binder, se une o enlaza), que se encuentran en el jugo gástrico, saliva, bilis y otros líquidos orgánicos con una estructura proteica común, pero difieren en su contenido de carbohidratos. Al llegar al duodeno, el complejo cobalamina–Rbinder se separa y la primera se une al factor intrínseco (FI), que es producido por las células parietales del estómago, y forma una nuevo complejo (cobalamina – FI). Debido a su resistencia a la digestión proteolítica, llega al íleon distal donde existen receptores específicos en el borde en cepillo de la mucosa, que fijan el complejo cobalamina – FI y permiten la absorción de la vitamina, es decir, el FI actúa como una proteína transportadora. Una vez que el complejo cobalamina – FI se une al receptor y es absorbido a 327 nivel del íleon, el FI se destruye y la cobalamina se une a la transcobalamina II (TCII), otra proteína de transporte. El complejo cobalamina – TCII pasa a la circulación y es captado por el hígado, la médula ósea y otras células del organismo. Aunque la TCII es la aceptadora de la vitamina B12, la mayoría de ella circula unida a la TCI, que se deriva de los leucocitos. Esto se explica porque la TCII desaparece rápidamente de la circulación, no así la TCI, que se elimina después de varios días. La TCIII contiene una fracción menor de la vitamina B12 del plasma. Ácido fólico. El ácido fólico es el nombre común del ácido pteroilmonoglutámico, que se obtiene de la unión de un ácido pteroico con una molécula de ácido L – glutámico. La principal fuente de folatos la constituyen las frutas, vegetales verdes, carnes, etcétera. La dieta normal aporta cerca de 600 µg/día de ácido fólico y las necesidades son de 50 a 100 µg diarios, aunque puede aumentar en situaciones como prematuridad, embarazo, infecciones, diarreas o hemólisis. Este ácido de los alimentos se presenta en forma de poliglutamatos y en el intestino éstos son desdoblados por la enzima folatoconjugasa y convertidos en mono y diglutamatos para su mejor absorción por el yeyuno proximal. En el plasma, los folatos están fundamentalmente bajo la forma de N5 metiltetrahidrofolato, un monoglutamato, que es transportado al interior de las células donde vuelve a convertirse en poliglutamato. El depósito total de ácido fólico en el organismo de un individuo sano es de 5 a 20 µg, la mitad de los cuales se encuentra en el hígado. Este depósito es relativamente bajo y una supresión brusca de la absorción de dicho factor originará en pocos meses, una anemia megaloblástica. Se ha demostrado en la práctica, que los pacientes con déficit de vitamina B12 muestran una respuesta hematológica a grandes dosis de ácido fólico, aunque los síntomas y signos neurológicos pueden empeorar. Esta interrelación ha sido aclarada en los últimos años. Se ha observado que los niveles plasmáticos de metil FH4 están elevados en los pacientes con déficit de vitamina B12, mientras que los niveles intracelulares de folatos, en forma de poliglutamatos, están disminuidos. Se piensa que esto se debe a que la vitamina B12 interviene en la captación celular de metil FH4 o quizás en la conversión 328 de monoglutamatos a poliglutamatos. Este fenómeno se explica por la llamada “trampa de folatos” o “trampa de metilo”. La vitamina B12 actúa quitándole el grupo metilo al tetrahidrofólico por la acción de las enzimas meteoninsintetasa, lo que permite que penetre en las células. Por esta falta de folatos en el interior de las células, en los casos de déficit de vitamina B12, hay una escasa conversión de deoxiuridilato a timidilato y consecuentemente también de síntesis de ADN. Clasificación de las anemias megaloblásticas A. Déficit de vitamina B12 I. Aporte insuficiente: dieta vegetariana (raro) II. Malabsorción a) Producción insuficiente de FI • Anemia perniciosa • Gastrectomía • Ausencia congénita o alteraciones funcionales del FI (raro) b) Enfermedades del íleon terminal • Esprue tropical • Esprue no tropical • Enteritis regional • Resección intestinal • Neoplasias y procesos granulomatosos (raro) • Malabsorción selectiva de cobalamina (síndrome de Imerslund, raro) c) Factores que compiten con la cobalamina • Céstodes de pescado (Diphyllobothrium latum) • Bacterias : síndrome del “asa ciega” d) Fármacos • Ácido para-aminosalicílico • Colchicina • Neomicina III. Otros • Óxido nitroso • Déficit de transcobalamina II B. Déficit de ácido fólico I. Aporte insuficiente: dieta inadecuada II. Aumento de las necesidades a) Fisiológicas • Embarazo • Lactancia • Prematuridad • Hiperemesis gravídica b) Patológicas • Neoplasias malignas • Hemodiálisis • Procesos exfoliativos crónicos de la piel • Anemias hemolíticas crónicas III. Malabsorción a) Sin alteraciones de la mucosa intesti
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