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Seminario de actualización
Sd. Antifosfolípido
Criterios y actitud terapéutica
Raquel Marín Baselga
R2 Medicina Interna HULP
Tutor: Dr. Robles Marhuenda
5 Diciembre 2014
ASPECTOS A TRATAR
Breve repaso:
•
•
•
•
Definición y epidemiología
Tipos de anticuerpos
Patogenia
Manifestaciones clínicas
Criterios diagnósticos
•
•
•
•
Sospecha
Criterios de Sapporo 1999 y Sydney 2006
SAF catastrófico
Diagnóstico diferencial
Actitud terapéutica
•
•
•
•
Tratamiento anticoagulante
Terapia inmunomoduladora
Otros
SAF Catastrófico
ASPECTOS A TRATAR
Breve repaso:
•
•
•
•
Definición y epidemiología
Tipos de anticuerpos
Patogenia
Manifestaciones clínicas
Criterios diagnósticos
•
•
•
•
Sospecha
Criterios de Sapporo 1999 y Sydney 2006
SAF catastrófico
Diagnóstico diferencial
Actitud terapéutica
•
•
•
•
Tratamiento anticoagulante
Terapia inmunomoduladora
Otros
SAF Catastrófico
DEFINICIÓN
Mediada por, al menos, uno de los aPL
 Trombosis arterial o venosa
Trombofilia adquirida
Una de las siguientes manif. clínicas
 Complicaciones del embarazo
(abortos, preeclampsia,
eclampsia...)
EPIDEMIOLOGÍA
•
Prevalencia: 1-5% población. Aumenta con la edad.
•
LES: 33% poseen Ac (31% AL / 23-47% ac aCL / 20% ac anti β2GP1)
•
En otras conectivopatías (ES, Sd. Sjögren, dermatomiositis, A.R.): 6-15%.
•
El 33% de los pacientes con Ac. Antifosfolípidos +:
•
•
Fenómenos trombóticos
•
En las mujeres: complicaciones del embarazo
El 50% de los pacientes con AL tienen LES
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TIPOS DE ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS
Tipo de anticuerpo
Técnica de detección
Ac. Anticardiolipina (aCL)
ELISA
Ac. Anti β2GP1
ELISA
Anticoagulante lúpico (AL)
Técnicas de coagulación
Ac. Contra complejos de PL-CL
Pruebas serológicas + falsas de sífilis y
VDRL
Otros anticuerpos:
•
•
•
•
•
Anti protrombina  sangrados y trombosis
anti anexina V
Antifosfatidilserina
Antifosfatidilinositol
…
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TIPOS DE ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS
Tipo de anticuerpo
Técnica de detección
Ac. Anticardiolipina (aCL)
ELISA
Ac. Anti β2GP1
ELISA
Anticoagulante lúpico (AL)
Técnicas de coagulación
Ac. Contra complejos de PL-CL
Pruebas serológicas + falsas de sífilis y
VDRL
Ac. Anti β2GP1
•
Se correlacionan mejor con el desarrollo del SAF que lo que lo
puedan hacer el ac aCL o el AL de forma aislada
•
Pacientes con ac. anti β2GP1 pero sin aCL o AL, pueden tener
características clínicas de SAF, incluyendo trombosis arterial o venosa
•
Experimentos con animales sugieren que los ac anti β2GP1 juegan un
papel importante en la patogénesis del SAF y es el ppal objetivo
antigénico de los ac aPL.
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PATOGENIA
• El efecto de los ac. aPL sobre las vías de la coagulación
• Los efectos procoagulantes de estos acs. al actuar
sobre: proteína C, plaquetas, factores tisulares,
El Sd. Antifosfolípido aparece por:
fibrinólisis …
• Activación del complemento
TROMBOSIS VASCULAR
• Ateroesclerosis
• Abortos
Los acs aPL incrementan el tono vascular
> susceptibilidad
• Daño neurológico
• …
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PATOGENIA
Susceptibilidad individual
2º estímulo
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Tabaquismo
Inmovilización prolongada
Embarazo y postparto
Anticonceptivos orales
THS
Neoplasias malignas
Sd. Nefrótico
HTA, DL
…
Exposición a agentes infecciosos (ac aCL
IgM) o enf. Reumatológicas (LES)
Desarrollo de anticuerpos antifosfolípido (aPL)
Desarrollo del síndrome antifosfolípido (SAF)
Enf. primaria
En el contexto de otras
enfermedades, st.
Reumatológicas (LES)
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Mecanismo fisiopatológico de la
trombogénesis y posibles dianas terapéuticas
N Engl J Med 2013;368:1033-44. DOI: 10.1056/NEJMra1112830
Blood 2014 124: 475-476. Pag 611-612. doi:10.1182/blood-2014-06-576983
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Trombosis
arterial o
venosa
Morbilidad del
embarazo
Clínica
relacionada con
los ac aPL
OTRAS
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MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Trombosis
arterial o
venosa
Morbilidad del
embarazo
Clínica
relacionada con
los ac aPL
OTRAS
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TROMBOSIS
• El riesgo aumenta cuantos más anticuerpos positivos se detecten, sobre todo con el AL.
• TROMBOSIS VENOSAS > trombosis arteriales
• LOCALIZACIÓN:
• Trombosis venosas (AL): TVP en venas de pantorrilla. También pero menos
frecuentemente: venas renales, las venas hepáticas, axilar, subclavia, retiniana, senos
cerebrales y vena cava.
• Trombosis arterial (aCL IgG o IgM): vasos cerebrales. También pero menos
frecuentemente: arterias coronarias, renales y mesentéricas y oclusiones de bypass.
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TROMBOSIS
• ACV isquémico:
• Sospecha de SAF: pac. jóvenes sin F.R. para ECV.
• Sd. Sneddon: ACV + livedo reticularis (ac aPL)
• Por: trombosis in situ o embolismos de origen cardíaco (ETT o ETE)
• EVENTOS TROMBÓTICOS RECURRENTES:
• Se relacionan sobre todo con los ac. anticardiolipina (aCL)  > mortalidad
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MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Trombosis
arterial o
venosa
Morbilidad del
embarazo
Clínica
relacionada con
los ac aPL
OTRAS
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MORBILIDAD DEL EMBARAZO
• Muerte fetal después de las 10 semanas de gestación
• Prematuridad debida a:
• Preeclampsia severa
• Insuficiencia placentaria
• Múltiples pérdidas embrionarias (<10 semanas de gestación)
Ac. aPL + Preeclampsia
Ac. aPL + Sd. HELLP (Hemólisis,
elevación de enz. hepáticas y trombopenia
relacionados con el embarazo)
SAF
CATASTRÓFICO
(Trombosis o aborto
espontáneo)
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MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Trombosis
arterial o
venosa
Morbilidad del
embarazo
Clínica
relacionada con
los ac aPL
OTRAS
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CLÍNICA RELACIONADA CON EL LOS AC APL
LIVEDO
RETICULARIS
VALVULOPATÍAS
NEFROPATÍA DE
LOS AC APL
TROMBOCITOPENIA
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MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Trombosis
arterial o
venosa
Morbilidad del
embarazo
Clínica
relacionada con
los ac aPL
OTRAS
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SÍNDROMES NEUROLÓGICOS NO ACV
Déficits
neurológicos
Lesiones en
sustancia blanca
• Desde hallazgos sutiles
hasta la AGT
• Lesiones hiperintensas en
la RMN
• Se asocia con lesiones de
la sustancia blanca
• Sugestivas de vasculopatía
• No relación con
enfermedad previa del
SNC
• Difíciles de distinguir de las
lesiones de la Esclerosis
Múltiple
Otras
•
•
•
•
•
•
•
Epilepsia
Psicosis
Corea o hemibalismo
Mielopatía transversa
Sodera neurosensorial
Hipotensión ortostática
Migraña
• Esclerosis lúpica: LSB + LES
o SAF
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MANIFESTACIONES HEMATOLÓGICAS
Trombocitopenia
• De las + frecs.
• 50,000-140,000
• No impide las
complicaciones
trombóticas
• AL y ac aCL
Microangiopatía
trombótica
Microangiopatía trombótica
+ ac aPL se observan en:
•
•
•
•
•
PTT/SHU: 33%
SAF catastrófico: 23%
Fracaso renal agudo: 15%
Hipertensión maligna: 13%
Sd. HELLP: 4%
Hemorragias
• Debe sospecharse la
presencia de ac antiprotrombina en
pacientes con LA
conocido que tienen
además niveles bajos de
protrombina y presenta
complicaciones
hemorrágicas en vez de
trombosis
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MANIFESTACIONES CARDIOVASCULARES
ENFERMEDAD
VALVULAR:
• St válvula mitral
• Engrosamientos
valvulares
• Nódulos y vegetaciones
no bacterianas
• Insuficiencia o estenosis
• Títulos altos de ac aPL
tipo IgG
CARDIOPATÍA ISQUÉMICA:
• Relación entre SAF y CI
controvertida
• Ac aCL IgG presentes en el
20% de CI
• Ac anti β2GP1: 30% angina
inestable
• Relación entre el Sd.cardíaco
X y el SAF
• Ac. aPL no IgG no aumentan
OTRAS:
• Trombos intracardíacos
• Derrame pericárdico
• Miocardiopatía
• Embolias en pacientes con o
sin endocarditis infecciosa
• Reestenosis prematura de
los bypass coronarios
• Enf. vascular periférica
• Ecocontraste espontáneo
el riesgo de IAM.
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MANIFESTACIONES CUTÁNEAS
Livedo reticularis
•
•
•
•
Livedo racemosa
•
•
•
•
•
•
•
•
Círculos completos
Más frecuente: 26%
Se asocia con:
• Lesiones arteriales
• Trombosis múltiple
• Eventos isquémicos cerebrales u oculares
Estados fisiológicos
Red violácea con círculos irregulares o rotos
Menos frecuente
En estados de enfermedad
Más propensos a vasculitis cutánea demostrada por
biopsia
Más jóvenes y en ♂
Más frecuentes las artralgias
Mayores niveles de PCR
Anticuerpos contra los complejos protrombinafosfatidilserina.
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MANIFESTACIONES CUTÁNEAS
Púrpura trombocitopénica: 4%
Necrosis digital: 8%
Anetodermia (pérdida
de tejido elástico): 2%
Úlceras
postflebíticas: 5%
Hemorragias en astilla: 5%
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SAF CATASTRÓFICO
Enfermedad trombótica
generalizada
Prevalencia: hasta un 8%
+
FMO
/ Tasa de mortalidad: 50% (a pesar de tto ACO e IS)
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OTRAS
 TEP (1/3 con TVP
previa)  HTPulmonar
 Hemorragia alveolar
 Alveolitis fibrosante
 SDRA
 HTP no tromboembólica
 Amaurosis fugax
 Oclusión A y V retiniana
 NOIA (neuropatía óptica
isquémica anterior)
 Ac aPL  FdR para alt.
Vaso-oclusivas
 24% ac aCL o LA.
 Poco frecuente
 Pueden afectarse:
capilares glomerulares,
arterias y venas de
cualquier tamaño
 Silente o
 FRA o FRC con proteinuria
 Infartos
 Hígado: trombosis
venosa portal  Sd.
Budd Chiari. Enf.
hepática veno-oclusiva
HTPortal, cirrosis,
infarto hepático
 Trombosis de vena
adrenal 
 Infarto hemorrágico
bilateral 
 Insuficiencia adrenal
 Osteonecrosis
 Cambios
asintomáticos en
cabeza femoral
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Playa de las Teresitas,
Tenerife
ASPECTOS A TRATAR
Breve repaso:
•
•
•
•
Definición y epidemiología
Tipos de anticuerpos
Patogenia
Manifestaciones clínicas
Criterios diagnósticos
•
•
•
•
Sospecha
Criterios de Sapporo 1999 y Sydney 2006
SAF catastrófico
Diagnóstico diferencial
Actitud terapéutica
•
•
•
•
Tratamiento anticoagulante
Terapia inmunomoduladora
Otros
SAF Catastrófico
SOSPECHA
• Aparición de uno o más eventos trombóticos o tromboembólicos, que no se
explican de ninguna otra manera.
• Una o varias morbilidades del embarazo
• Trombocitopenia o prolongación de alguna de las pruebas de coagulación
que no se explica de otra manera (como por ejemplo: el TTPa).
Hª CLÍNICA
E. FÍSICA
P. COMPLEMENTARIAS
•
Naturaleza y frecuencia de ETE
•
No patognomónicos de SAF
•
Iniciales
•
Resultados de embarazos
•
Manifestaciones cutáneas
•
Adicionales
•
F.R. trombosis
(livedo reticularis, isquemia
•
De confirmación
•
Anamnesis por aparatos
digital…)
•
Otras
•
TVP, lesiones neurológicas…
P. COMPLEMENTARIAS
INICIALES:
¿Y en el paciente anticoagulado?
• Ac. aCL tipo IgG e IgM mediante ELISA
• Ac. aCL tipo IgG e IgM mediante ELISA
• Ac.
B2GP1
tipo
IgG
e IgM
ELISA
• Ac. Anti
Anti B2GP1
tipo IgG
e IgM
mediante
ELISA.mediante
¿Sólo SI ac. aCL
y el LA negativos?
• Prueba del anticoagulante lúpico (LA) mediante la prueba de Russell y el TTPa
• NO anticoagulante lúpico
CONFIRMACIÓN:
• Si test previos +  repetir a las 12 semanas
• ¿Por qué?  La elevación transitoria de los ac aCL tipo IgG e IgM, así como la postividad del LA
puede ocurrir entre el 6-10% de individuos sanos e infecciones.
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P. COMPLEMENTARIAS
OTROS:
• Si test previos – y persiste alta sospecha de SAF
• Ac. aCL y anti Β2GP1 tipo IgA
• Ac. Anti-protrombina, anti-fosfatidilserina, anti-fosfatidilinositol  no rutinarios por:
• No están estandarizados
• Se conoce poco sobre su S y E, su significado clínico y pronóstico
• Si trombosis y test iniciales -:
• Falso negativo
• Diagnóstico alternativo
• Pruebas para la detección de trombofilias adquiridas y hereditarias
• Si trombosis venosa y ac aPL –
• Factor V de Leiden o deficiencia de proteína C.
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CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
• Criterios de Sapporo (1999)
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CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
• Criterios de Sapporo (1999)
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CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
• Criterios de SYDNEY, revisados (2006)
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CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
• Criterios de SYDNEY, revisados (2006)
No más de 5 años
antes del debut de
las manifestaciones
clínicas
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CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
Algunas consideraciones:
• El riesgo de fenómenos tromboembólicos, así como la confianza en el diagnóstico puede
aumentar con los niveles de ac aPL y con el Nº de test diferentes positivo para detectar ac
aPL. Por cada 10 unidades que aumentaban la IgM o IgG del ac aCL se aumentaba
entre un 5-7% el riesgo de tromboembolismo.
• Sólo el 59% de los pacientes que cumplían los criterios de Sapporo cumplían
también los de Sydney.
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CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
¿Y con los que NO cumplen criterios?
• Reevaluación clínica y de laboratorio
• Valorar gravedad clínica
• Valorar potencial riesgo de eventos recurrentes
Hallazgos de laboratorio:
Hallazgos clínicos:
•
•
•
•
•
Enfermedad valvular cardíaca
Livedo reticularis
Trombocitopenia
Nefropatía
Manifestaciones neurológicas
•
•
•
•
Ac aCL tipo IgG o IgM o ac anti B2GP1 en niveles en el
rango entre 20 y 39 GPL o MPL unidades (más bajos).
Ac aCL tipo IgA y ac anti B2GP1 tipo IgA
Ac antifosfatidilserina y antifosfatidiletanolamina
Ac antiprotrombina y ac anti complejo fosfatidilserinaprotrombina.
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CRITERIOS DIAGNÓSTICOS SAF CATASTRÓFICO
Enfermedad trombótica
generalizada
S: 90,3%
E:99,4%
VPP: 99,4%
+
VPN: 91,1%
FMO
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R. Cervera et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 699–707
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS SAF CATASTRÓFICO
Algoritmo diagnóstico del SAF
catastrófico
(SAFC)
en
pacientes con SAF o ac aPL
persistentemente positivos
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CRITERIOS DIAGNÓSTICOS SAF CATASTRÓFICO
Algoritmo
diagnóstico
del
SAF catastrófico (SAFC) en
pacientes sin Hª de SAF o
ac aPL persistentemente
positivos
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Estas
condiciones
pueden distinguirse del SAF por la falta de
Trombosis
venosa
test positivos para los ac aPL o que no se confirme la
positividad a las 12 semanas.
El estudio de trombofilias no está justificado en pacientes
que
sólo presentan trombosis arteriales, ya que las
Trombosis arterial
trombofilias normalmente cursan con trombosis venosas en
vez de arteriales.
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Trombosis arterial y venosa (simultánea o secuencial):
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Microangiopatías trombóticas:
Los ac aPL pueden coexistir con otras
enfermedades y tener un efecto sinérgico
Otros F.R. para trombosis:
en el desarrollo de eventos clínicos
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
SAF Catastrófico:
R. Cervera et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 699–707
Valle de Tena,
Pirineo Aragonés
ASPECTOS A TRATAR
Breve repaso:
•
•
•
•
Definición y epidemiología
Tipos de anticuerpos
Patogenia
Manifestaciones clínicas
Criterios diagnósticos
•
•
•
•
Sospecha
Criterios de Sapporo 1999 y Sydney 2006
SAF catastrófico
Diagnóstico diferencial
Actitud terapéutica
•
•
•
•
Tratamiento anticoagulante
Terapia inmunomoduladora
Otros
SAF Catastrófico
TRATAMIENTO
TRATAMIENTO
Pilar del tratamiento:
• HEPARINA  AVK (warfarina) largo tiempo
Problemas:
• Mecanismo de acción poco selectivo (inhibición de los fact. II, VII, IX y X)
• Interacciones con fármacos y alimentos (Cit. P450)
• Estrecho margen terapéutico
• Necesidad de monitorización
• Alteración de algunas pruebas de coagulación (TP o INR) por la presencia de ac aPL (AL).
Necesidad de nuevos fármacos
Inhibidores de la Trombina
Inhibidores del factor Xa
NACOs
D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696
TRATAMIENTO
VENTAJAS:
• Dosis fijas
• Efecto anticoagulante predecible
• No requiere monitorización
• No interacciona con alimentos o
alcohol
• Escasas interacciones
medicamentosas
No hay estudios finalizados
Med Clin (Barc). 2013;141(11):487-493
D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696
TRATAMIENTO
RAPS
trial
Seminars in Hematology, Vol 51, No 2, April 2014, pp152–156
D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696
TRATAMIENTO
RAPS trial
(The Rivaroxaban in AntiPhospholipid Syndrome trial
DOI 10.1186/ISRCTN68222801)
Tipo de estudio
No inferioridad, prospectivo, aleatorizado, abierto, controlado.
Objetivo principal
Demostrar la no inferioridad del Rivaroxabán con respecto a la Warfarina
Objetivos secundarios
Tasas de sangrado
Recurrencia de trombosis
Efectos adversos graves
Calidad de vida
Población
Pacientes con SAF +/- LES, con TVP/TEP previo, en tto con Warfarina (INR:
2-3) 6m. previos
Randomización
Seguir con Warfarina (INR: 2-3) / Rivaroxabán 20 mg/d (15 mg/d si IR)
Seguimiento
6 meses
Inicio
Final
Noviembre 2012
Enero 2015
Seminars in Hematology, Vol 51, No 2, April 2014, pp152–156
D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696
TRATAMIENTO
Recomendaciones Task Force 2014 de los NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES (NAOs):
La warfarina u otros AVK siguen siendo el pilar del tratamiento
anticoagulante
Los NAOs pueden utilizarse: con el primer ETEV o ETEV recurrentes
en pacientes sin anticoagulación o anticoagulados pero a dosis
infraterapéuticas y sólo si existe alergia/intolerancia conocida a
los AVK o no se consigue un control adecuado
No existen datos para recomendarlos en ETEV en pac. en tto
anticoagulante a dosis terapéuticas o en trombosis arteriales
TRATAMIENTO
TRATAMIENTO
Recomendaciones Task Force 2014 de otros ANTICOAGULANTES MAYORES
DISTINTOS A LA HEPARINA O A LA WARFRINA:
• Inhibidores indirectos del Factor Xa: Fondaparinux, Idraparinux, Idrabiotaparinux y
Danaparoide
• Inhibidores directos de la trombina no orales: Argatroban, Lepirudina y Bivalidurina
Podrán utilizarse Fondaparinux, Danaparoide y
Argatroban en pacientes con SAF que desarrollen
TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA
D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696
TRATAMIENTO
ANTICOAGULACIÓN
Pero…
¿Cuánto tiempo?
• En el SAF definido  Indefinido
• Si ha habido un factor precipitante  hasta que desaparezca dicho factor
¿Y Antiagregación?
• Con aspirina  No hay consenso. Sólo si está indicado por F.R.C.V.
• Clopidogrel  NO. No hay estudios
¿Mismo tto para trombosis arterial y venosa?
• Trombosis VENOSA  Heparina y después AVK (INR: 2-3)
• Trombosis ARTERIAL  AVK (INR: 2-3) + Aspirina (81 mg/día) o sólo AVK (INR >3)
D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696
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TRATAMIENTO
HIDROXICLOROQUINA
¿Qué es?: antimalárico que también se utiliza en A.R. o L.E.S. por su acción antiinflamatoria
Efectos:
•
Acciones:
•
Antiinflamatorio
•
Inmunomodulador
•
Efectos metabólicos
Reduce el grado de extensión y el tiempo de los trombos
persistentes
•
Revierte las propiedades trombogénicas de los ac aPL
•
Revierte la activación plaquetaria mediada por ac aPL
•
Disminuye la unión de los complejos ac-B2GP1 a la bicapa
de fosfolípidos y a los sincitiotrofoblastos
•
Restaura la expresión de la Anexina A5
•
Inhibe receptores Toll-like
D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696
TRATAMIENTO
HIDROXICLOROQUINA
Recomendaciones Task Force 2014:
Recomienda el uso de la Hidroxicloroquina en todos los pacientes
con L.E.S. y ac aPL positivos
En prevención primaria de trombosis en pacientes con ac aPL pero
asintomáticos y sin otra enf. autoinmunitaria: no hay consenso
Deberá considerarse como tratamiento adyuvante en casos
refractarios dado que puede reducir el riesgo de trombosis en modelos
animales, dado sus múltiples acciones y su buen perfil de seguridad
D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696
TRATAMIENTO
HIDROXICLOROQUINA
Resultados:
• Recurrencia de trombosis venosa en 6 pac (30%) en grupo control
frente a 0 en gupo ACO + HCQ
Tipo
de estudio
Prospectivo,
no aleatorizado
• Complicaciones:
10% en cada
grupo  sangrados menores
Conclusiones:
Objetivo
Evaluar su papel en la prevención secundaria de trombosis en
con la
estándar
• Aunque a prioricomparación
parece que
la anticoagulación
HCQ asociada
a ACO estándar
reducen la recurrencia
de SAF
ETEV,
dadas
las limitaciones
Población
40 pacientes con
1º, con
algún ETEV
previo, sin Hª de del
estudio (pequeño
tamaño
muestral,
no aleatorizado,
eventos
obstétricos
o arteriales,
en tto previo con no
ACOestudio
(INR: 2-3)en
pacientes con insuf. renal o hepática…) no se pueden sacar
Grupos de tto
20 pac ACO + HCQ / 20 pac sólo ACO
conclusiones, siendo necesarios nuevos ensayos controlados y
aleatorizados 36
que
confirmen estos resultados.
Seguimiento
meses
TRATAMIENTO
ESTATINAS
¿Qué es?: potente inhibidor de la síntesis del colesterol a través de la vía del mevalonato
Acciones:
Efectos:
•
Antiinflamatorio
•
Correción de la dislipemia
•
Inmunomodulador
•
Reducción del factor tisular
•
Regulador de la ONSE
•
Reducción de la expresión de células de adhesión celular
•
Propiedades antitrombóticas
•
Menor muerte fetal
•
Reducción del tamaño del trombo
Recomendaciones Task Force 2014:
A pesar de su perfil antiinflamatorio y de regular a la baja el estado
protrombótico de los pacientes con SAF, no recomiendan la
administración de las Estatinas en ausencia de hiperlipidemia.
D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696
TRATAMIENTO
INHIBIDORES DE LAS CÉLULAS B
Función de las células B: reconocimiento y presentación de antígenos, producción de
anticuerpos  desarrollo, reactivación y persistencia de enf. autoinmunitarias
Fármacos principales
• Rituximab  Ac mc quimérico anti CD20 utilizado en:
• LNH de células B y LLC
• Otras enfermedades reumatológicas como: A.R., Granulomatosis con poliangeitis
(Granulomatosis de Wegener) y PAM.
• Belimumab (Belnysta ®)  inmunoglobulina recombinante humana tipo IgG que actúa:
• Bloqueando la señal principal para la supervivencia de las células B en las primeras
etapas de su desarrollo
• Disminuyendo la supervivencia de las células B autorreactivas
D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696
TRATAMIENTO
INHIBIDORES DE LAS CÉLULAS B
RITUXIMAB: RITAPS trial
Tipo de estudio
Objetivo principal
Conclusiones:
Estudio piloto, fase II, no controlado, no aleatorizado
Evaluar la seguridad de Rituximab en pacientes con ac aPL + manif. clínicas que no
son criterios clínicos de SAF
• La seguridad de Rituximab en pacientes con ac aPL positivos es
Objetivos secundarios
Evaluar el efecto de Rituximab en el perfil de ac aPL
consistente/similar
allaperfil
seguridad
conocido
de (respuesta
Rituximab
Evaluar
eficacia de
de Rituximab
en las ya
manifestaciones
clínicas
completa, parcial, no respuesta, recurrencia)
• A pesar de que no produce cambios sustanciales en el perfil de los
Población
Pacientes
con ac aPL
trombocitopenia,
valvulopatías,aunque
úlceras cutáneas,
ac aPL, puede ser
efectivo
en+ controlar
algunas,
no todas,
nefropatía de los ac aPL o alteraciones cognitivas
de las manifestaciones clínicas que no son criterios clasificatorios del
Método
2 dosis de Rituximab, cada una de 1000 mg, una el día 1 y otra el día 15
SAF.
Seguimiento
12 meses
D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696
Arthritis Rheum. 2013 Feb;65(2):464-71. doi: 10.1002/art.37759
TRATAMIENTO
INHIBIDORES DE LAS CÉLULAS B
Recomendaciones Task Force 2014:
Los inhibidores de las células B pueden tener un papel en
los pacientes con SAF difíciles de tratar, posiblemente
en aquéllos con manifestaciones hematológicas,
microtrombóticas y microangiopáticas.
D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696
TRATAMIENTO
INHIBIDORES DEL COMPLEMENTO
Papel del complemento (C5a) en el SAF:
• Inflamación vascular
• Reclutamiento y activación de neutrófilos  expresión factor tisular.
• Activación de monocitos y células endoteliales  trombosis
Dianas: C5a o C5aR
Fármacos: Heparina (anticoagulante y efectos inhibidores del complemento)
ECULIZUMAB (ac mc humanizado recombinante)  inhibe la activación de C5 al
unirse a él. Indicación  HPN
Recomendaciones Task Force 2014:
La inhibición del complemento podría tener un papel como tratamiento
adyuvante o como tratamiento principal en pacientes con SAF
refractario al tratamiento anticoagulante, pero se necesitan más
estudios antes de que se pueda recomendar de forma generalizada
D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696
TRATAMIENTO
TERAPIA PEPTÍDICA
Dianas: Dominios I (el principal implicado en la patogenicidad) y V de la Β2GP1
Estudios in vitro/animales:
• Sobre el Dominio I  delecciones o mutaciones del mismo impiden la unión de ac anti Β2GP1.
• Sobre el Dominio V  octapéptido CKNKEKKC  inhiben la unión de los ac a la cardiolipina.
Similar al péptido
TIFI
del CMV:
Recomendaciones
Task
Force
2014:
• Inhibidor de la trombosis en ratones, reduciendo también el tamaño del trombo.
En •laInhibe
actualidad
de estos
la unión de ninguno
la Β2GP1 a la célula
endotelial.péptidos está listo para
su uso en humanos por la falta de estudios, pero es una de
Estudios en humanos: no
las potenciales terapias futuras.
D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696
TRATAMIENTO
VITAMINA D
Importancia:
• El déficit y la insuficiencia son relativamente frecuentes en las enf. autominues
• En el SAF: 10-50%  deficiencia (<15 ng/mL), 70%  insuficiencia (15-30 ng/mL).
• Niveles bajos de vitamina D  se correlacionan con trombosis arterial y venosa y con
SAF obstétrico.
Funciones de la Vitamina D sobre las enf. autoinmunes: inhibir la expresión del Factor
Tisular mediada por la Β2GP1.
Recomendaciones Task Force 2014:
Todos los pacientes con ac aPL positivos, con déficit o insuficiencia
de Vitamina D deben ser tratados con suplementos
D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696
TRATAMIENTO
OTRAS DIANAS TERAPÉUTICAS
D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685–696
TRATAMIENTO
SAF CATASTRÓFICO
TRATAMIENTO
SAF CATASTRÓFICO
Va dirigido a:
ACO
+
GC
+
Recambio plasmático
y/o
IgIV
Tratamiento y prevención de trombosis
Anticoagulación
•
Inicialmente HEPARINA (inhibe la trombina, favorece la fibrinólisis, inhibe la activación del
complemento y la unión de ac a su diana en la superficie celular) En la UCI: vía I.V.
•
Cuando el paciente esté estable  AVK (Warfarina)
Supresión de la cascada de citoquinas
Inmunosupresores  GLUCOCORTICOIDES (inh factor nuclear NF-kB, mediador del SIRS) y
CICLOFOSFAMIDA (inh síntesis de DNA en las céls del SI)
Inmunoglobulinas i.v.  bloquea ac patológicos, aumenta su excreción, inh CD8, inh Compl…
Recambio plasmático
Inhibidores de células B  RITUXIMAB  en casos refractarios o en recaídas
R. Cervera et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 699–707
TAKE-HOME MESSAGES
• El SAF se caracteriza por trombosis venosa o arterial y/o morbilidad en
el embarazo en pacientes con ac aPL persistentemente positivos.
• EL SAF Catastrófico se caracteriza por la asociación de Enfermedad
trombótica generalizada + FMO.
• Para el diagnóstico: Criterios de Sydney 2006.
• El eje del tratamiento del SAF es la anticoagulación.
• El tratamiento del SAF Catastrófico deberá ser anticoagulación +
glucocorticoides + recambio plasmático o inmunoglobulinas i.v. o
ambos, planteándose el Rituximab en casos refractarios o en recaídas
Muchas gracias
Cola de Caballo, Monasterio de Piedra
Zaragoza