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BIOLOGÍA CELULAR Y MOLECULAR
Capítulo 11
Capítulo 1.
11.Introducción
Expresión génica:
al estudio
de lade
transcripción
la biología celular
a la traducción
y molecular
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Expresión génica: de la transcripción a
la traducción
11.1 Relación entre genes, proteínas y RNA
11.2 Sinopsis de la transcripción en células procariotas y
eucariotas
11.3 Síntesis y procesamiento de los RNA ribosómicos y
de transferencia en organismos eucariotas
11.4 Síntesis y procesamiento de RNA mensajeros en
organismos eucariotas
11.5 RNA reguladores pequeños y vías de desactivación
de RNA
11.6 Codificación de la información genética
11.7 Decodificación de los codones: función de los RNA
de transferencia
11.8 Traducción de la información genética
PERSPECTIVA HUMANA:
Aplicaciones clínicas de la interferencia
del RNA
VÍAS EXPERIMENTALES:
Función del RNA como catalizador
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.1 Experimento de Beadle-Tatum para la separación de mutantes genéticos en Neurospora. Las esporas se radiaron para
inducir mutaciones (paso 1) y se permitió que las colonias crecieran en tubos con medios complementados (paso 2). En las esporas
genéticamente idénticas producidas por las colonias se valoró su capacidad de proliferar en medio complementado o mínimo (fase 3).
Las que no proliferaron en medio mínimo fueron mutantes y se emprendió la tarea de identificar el gen alterado. En el ejemplo del paso
4 se encontró que una muestra de células mutantes crecía en el medio mínimo complementado con vitaminas, pero no en el medio
enriquecido con aminoácidos. Esta observación señala una deficiencia en una enzima que ayuda a la formación de una vitamina. En el
paso 5, el crecimiento de estas mismas células en un medio mínimo complementado con una u otra de las vitaminas indica que la
deficiencia reside en un gen que participa en la formación del ácido pantoténico (parte de la coenzima A).
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.2 Sinopsis del flujo de información en una célula eucariota. El DNA de los
cromosomas localizados dentro del núcleo contiene toda la información genética almacenada.
Los sitios seleccionados del DNA se transcriben en pre-mRNA (paso 1) y se procesan para
formar mRNA (paso 2). Éstos se desplazan fuera del núcleo (paso 3) hacia el citoplasma, donde
los ribosomas que se mueven a lo largo de ellos (paso 4) los traducen en polipéptidos. Después
de la traducción, la proteína se pliega para adquirir su conformación nativa (paso 5).
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.3 Estructura bidimensional de un
RNA ribosómico bacteriano que muestra la
extensa complementariedad de bases entre
regiones diferentes de la cadena sencilla. La
sección amplificada evidencia la secuencia
de bases de un tallo y un asa, incluidos un
apareamiento de bases no convencional (GU) y un nucleótido modificado, la
metiladenosina. Una de las hélices aparece
con un sombreado diferente porque tiene
una participación esencial en la función del
ribosoma, como se revisa en la página 470.
En la figura 11.43b se muestra un ejemplo de
la estructura tridimensional de un RNA.
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.4 Alargamiento de la cadena durante la transcripción. (a) Modelo esquemático del alargamiento de una
molécula de RNA recién sintetizada, durante la transcripción. La polimerasa cubre alrededor de 35 pares de bases del
DNA, la burbuja de transcripción compuesta de DNA de cadena sencilla contiene cerca de 15 pares de bases y el
segmento presente en un híbrido DNA-RNA incluye más o menos nueve. La enzima crea un superenrollamiento
(positivo) del DNA por delante de éste y un desenrollamiento (negativo) del DNA por detrás (pág. 397). Estas
condiciones se anulan por la acción de las topoisomerasas (pág. 398). (b) Modelo esquemático de una RNA polimerasa
en el momento de la elongación de un transcrito. El DNA localizado en dirección 3’ permanece en un surco dentro de la
polimerasa, sujeto por un par de mandíbulas formadas por las dos subunidades principales de la enzima. El DNA traza
una vuelta pronunciada en la región del sitio activo, por lo que la secuencia en dirección 5’ se extiende hacia la parte
superior de este dibujo. El RNA naciente sale del sitio activo de la enzima a través de un conducto separado.
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.4 Alargamiento de la
cadena durante la transcripción.
(Continuación) (c) El alargamiento de
la cadena ocurre como resultado de
un ataque del grupo 3’OH del
nucleótido en el extremo de la
cadena en crecimiento sobre el
fosfato α 5’ del nucleósido
trifosfatado entrante. El pirofosfato
liberado después se corta y ello
induce la polimerización. La
geometría del apareamiento de
bases entre el nucleótido de la
cadena plantilla y el nucleótido que
se integra determina cuál de los
cuatro posibles nucleósidos
trifosfatados se incorporará en la
cadena creciente de RNA en cada
sitio.
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
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Figura 11.4 Alargamiento de la cadena
durante la transcripción. (Continuación)
(d) Micrografía electrónica de varias
moléculas de RNA polimerasa unidas a
una plantilla de DNA de un fago. (d:
cortesía de Robley C. Williams.)
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.5 Ejemplos de técnicas
experimentales para rastrear la actividad de
una sola molécula de RNA polimerasa. (a) En
este protocolo, la molécula de RNA polimerasa
está unida con firmeza al portaobjetos y se le
permite transcribir una molécula de DNA que
contiene una esfera fluorescente en el extremo
5’. Las flechas indican el movimiento del DNA a
través de la polimerasa. La velocidad del
desplazamiento y el progreso de la polimerasa
pueden rastrearse al observar la posición de la
esfera en un lapso de tiempo, para lo cual se
emplea un microscopio fluorescente. (b) En este
protocolo, la polimerasa unida transcribe una
molécula de DNA con una esfera en su extremo
3’. Como en el apartado a, las flechas indican la
dirección del movimiento del DNA. La esfera
queda atrapada en una trampa óptica (rayo
láser), la cual ejerce una fuerza conocida que
puede regularse al ajustar el haz de luz. Este
tipo de aparato puede medir las fuerzas
generadas por una polimerasa en transcripción
activa. (Imagen reimpresa de J. Gelles y R.
Landick, Cell 93:15, 1998, © 1998, con
autorización de Elsevier Science.)
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.6 Representación esquemática del
inicio de la transcripción en bacterias. (a) En
ausencia del factor σ, la enzima central no
interactúa con el DNA en los sitios de
iniciación específicos. (b-d) Cuando la
enzima central se relaciona con el factor σ, la
enzima completa (u holoenzima) es capaz de
reconocer y unirse a regiones promotoras
del DNA, separar las cadenas de la doble
hélice de DNA e iniciar la transcripción en los
sitios de inicio adecuados (fig. 11.7). En el
modelo tradicional mostrado aquí, el factor
σ se disocia de la enzima central, la cual es
capaz de alargar a un transcrito. Estudios
recientes sugieren que al menos en algunos
casos, σ puede permanecer con la
polimerasa.
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.7 Elementos básicos de una región promotora en el DNA de la bacteria E. coli. Las
secuencias clave de regulación necesarias para el inicio de la transcripción se encuentran en las
regiones localizadas a -35 y -10 pares de bases del sitio en el cual comienza la transcripción. El
sitio de inicio marca el límite entre los lados + y - del gen.
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.8 Comparación de la estructura de la RNA
polimerasa procariota y eucariota. (a) RNA
polimerasas de los tres dominios de la vida. Cada
subunidad de una enzima está indicada por un color
diferente y está etiquetada de acuerdo con la
nomenclatura convencional para esa enzima. Las
subunidades homólogas tienen el mismo color. Puede
verse que las polimerasas de las arquebacterias y las
de las eucariotas tienen una estructura más parecida
entre sí que las enzimas bacterianas y las eucariotas.
La RNA polimerasa II (mostrada aquí) es una de las
tres principales RNA polimerasas nucleares
eucariotas. (b) Diagrama de listones de la estructura
central de la RNA polimerasa II de una levadura. Las
regiones de la polimerasa bacteriana que tienen
homología estructural con la enzima de la levadura se
presentan en color verde. Es evidente el conducto
grande que sujeta al DNA en dirección 3’. El ion Mg2+
situado en el extremo del conducto y dentro del sitio
activo se ve como una esfera roja. RNAP = RNA
polimerasa. (a: imagen tomada de Akira Hirata,
Brianna J. Klein y Katsuhiko S. Murakami. Nature
451:852, 2008. Reimpresa con autorización de
Macmillan Magazines Ltd. b: imagen tomada de fig
12b. Patrick Cramer et al., Science 292:1874, 2001; ©
copyright 2001, reimpresa con autorización de
American Association for the Advancement of
Science. Cortesía de Roger Kornberg, Stanford
University School of Medicine.)
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Snustad et al., Principles of Genetics. © 1997, John
Wiley & Sons, Inc. Reimpresa con autorización de John
Wiley & Sons, Inc.)
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Figura 11.9 Composición macromolecular
del ribosoma de un mamífero. Este
esquema muestra los componentes
presentes en cada una de las subunidades de
un ribosoma de mamífero. La síntesis y el
procesamiento de los rRNA y el ensamblaje
de las subunidades ribosómicas se revisan en
las páginas siguientes. (Imagen tomada de D. P.
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Figura 11.10 Nucléolo. (a) Micrografía óptica de dos células humanas de la cepa HeLa, transfectadas con un gen que
codifica a una proteína ribosómica fusionada a la proteína fluorescente verde (GFP, green fluorescent protein). Ésta
puede observarse en el citoplasma, donde se sintetiza y realiza su función, y en el nucléolo (flechas blancas), donde se
ensambla para formar los ribosomas. (b) Micrografía electrónica de un corte que muestra parte de un núcleo con su
nucléolo. En este último se distinguen tres regiones morfológicas. La parte principal del nucléolo consiste en un
componente granular (gc, granular component). Embebidos dentro de los gránulos se hallan los centros fibrilares (fc,
fibrillar centers) que están rodeados por un componente fibrilar más denso (dfc, dense f ibrillar component). El
recuadro muestra un dibujo esquemático de estas partes del nucléolo. De acuerdo con un modelo, el fc contiene el
DNA que codifica al RNA ribosómico y el dfc los transcritos de pre-rRNA nacientes y proteínas relacionadas. Según este
modelo, la transcripción del precursor del pre-rRNA ocurre en la frontera entre el fc y el dfc. (Nota: los nucléolos tienen
otras funciones no relacionadas con la biogénesis de los ribosomas que no se consideran en este texto.) La barra mide
1 m. (a: imagen tomada de C.E. Lyon y A. I. Lamond, Curr. Biol. 10:R323, 2000, fig b, con permiso de Elsevier; b:
imagen tomada de Pavel Hozak et al., J. Cell Science 107:641, 1994; con autorización de the Company of Biologists, Ltd.
http://jcs.biologists.org/content/107/2/639.full. pdf+html?sid=8e44240f-0860-4bea-bef4-b79b866c0261)
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.11 Síntesis del RNA ribosómico. (a) Micrografía óptica de un núcleo teñido de un ovocito de Xenopus, que
revela cientos de nucléolos. (b) Micrografía electrónica de un segmento de DNA aislado de un nucléolo de ovocito de
Xenopus. El DNA (llamado rDNA) contiene los genes que codifican a los dos RNA ribosómicos grandes, los cuales se
forman a partir de un solo transcrito primario. Numerosos genes se muestran aquí, cada uno en el proceso de la
transcripción. Ésta se reconoce por la estructura fibrilar unida al DNA. Dichas fibras consisten en RNA nacientes y
proteínas relacionadas. Los segmentos de DNA entre los genes que se someten a transcripción son fragmentos que no
se transcriben. Las flechas indican los sitios donde se inicia la transcripción. . (a: imagen tomada de Donald D. Brown e
Igor B. Dawid, Science 160:272, 1968; © 1968: reimpresa con autorización de la American Association for the
Advancement of Science. c: cortesía de Oscar L. Miller, Jr., y Barbara R. Beatty.)
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Figura 11.11 Síntesis del RNA
ribosómico. (Continuación) (c) Vista
cercana de dos genes nucleolares
sujetos a transcripción. La longitud
del transcrito primario del rRNA
emergente se incrementa conforme
la distancia aumenta desde el punto
de inicio. Las moléculas de RNA
polimerasa de la base de cada
fibrilla pueden observarse como
puntos. (c: cortesía de Oscar L.
Miller, Jr., y Barbara R. Beatty.)
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.12 Unidad de transcripción del rRNA. El dibujo de la parte superior muestra la apariencia
de una porción del DNA de un nucléolo mientras se transcribe para formar rRNA. La representación
de abajo ilustra una de las unidades de transcripción que codifica al rRNA en Xenopus y en ratones.
Estas partes del DNA que codifican a los productos de rRNA maduros aparecen en verde. Las regiones
del espaciador transcrito, es decir, las áreas del DNA que se transcriben pero cuyos RNA
correspondientes se degradan durante el procesamiento, se muestran en amarillo. El espaciador no
transcrito, que permanece entre las unidades de transcripción, contiene la región promotora en el
lado 5’ del gen. (Según B. Sollner-Webb y E. B. Mougey, Trends Biochem. Sci. 16:59, 1991.)
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Figura 11.13 Análisis cinético de la síntesis y el procesamiento del rRNA. Un cultivo de células de mamífero se incubó durante 10 min en
[14C]metionina y luego se monitorearon en un medio no marcado en diferentes momentos, como se indica en cada panel. Después del
rastreo, las células se lavaron para dejarlas libres del isótopo, se homogeneizaron y se prepararon fracciones citoplásmicas y nucleolares. El
RNA de cada fracción se extrajo y se analizó por medio de sedimentación en gradiente de densidad en sacarosa. Como se revisa en la sección
18.9, esta técnica separa a los RNA de acuerdo con su tamaño (los grandes son los más próximos a la parte inferior del tubo, que corresponde
a la fracción 1). La línea continua representa la absorbancia ultravioleta de cada fracción celular, la cual provee una medida de la cantidad de
RNA de cada clase de acuerdo con su tamaño. Este perfil de absorbancia no cambia con el tiempo. La línea roja representa la radiactividad en
diferentes momentos durante el rastreo. Las gráficas del RNA nucleolar (perfiles superiores) muestran la síntesis de los precursores de rRNA
45S y su conversión subsecuente a la molécula 32S, que es un precursor de los rRNA 28S y 5.8S. Los otros productos principales del precursor
45S dejan el núcleo con rapidez y de esta forma no aparecen de manera importante en el RNA nucleolar. Los perfiles inferiores señalan el
tiempo de la aparición de las moléculas de rRNA maduro en el citoplasma. Los rRNA 18S aparecen en el citosol antes que las especies más
grandes 28S, que se correlacionan con el rápido éxodo de estas últimas desde el nucléolo. (Imagen tomada de H. Greenberg y S. Penman, J.
Mol. Biol. 21:531, 1966; © 1966, con autorización de the Publishers Academic Press.)
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Figura 11.14 Esquema propuesto para el
procesamiento del RNA ribosómico de
mamíferos. El transcrito primario de los
rRNA es una molécula 45S de unas 13 000
bases. Los cortes principales durante el
procesamiento de este pre-rRNA se indican
por medio de los números encerrados en
cuadros. El corte del transcrito primario en
los sitios 1 y 5 elimina las secuencias
transcritas externas 5’ y 3’ y produce un
intermediario 41S. El segundo corte puede
ocurrir en los sitios 2 o 3 según sea el tipo de
célula. El corte en el sitio 3 genera el
intermediario 32S, visto en las curvas de la
figura anterior. Durante los pasos finales del
procesamiento, las secciones 28S y 5.8S se
separan y los extremos de diferentes
intermediarios se procesan a su tamaño
maduro final. (Imagen tomada de R. P. Perry,
J. Cell Biol. 91:29S, 1981; con autorización de
la Rockefeller University Press.)
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Figura 11.15 Modificación del pre-rRNA. (a) Las
modificaciones más frecuentes de los nucleótidos en un
pre-rRNA son la conversión de una uridina a una
seudouridina y la metilación de una ribosa en el sitio 2’ del
azúcar. Para convertir uridina en seudouridina se rompe el
enlace N1—C1’ y el anillo de uracilo se rota 120º, lo cual
coloca al C5 del anillo en posición para formar un nuevo
enlace con el C1’ de la ribosa. Se piensa que componentes
de una proteína de la snoRNP catalizan estas
modificaciones químicas, pero las enzimas aún no se
identifican. (b) Formación de un dúplex RNA-RNA entre el
snoRNA U20 y una porción del pre-rRNA que genera la
metilación de la ribosa en la posición 2’. En cada caso, el
nucleótido metilado en el rRNA se une mediante un puente
de hidrógeno a un nucleótido del snoRNA localizado a cinco
pares de bases de la caja D. Esta última, que contiene la
secuencia invariable CUGA, está presente en todos los
snoRNA que guían la metilación de la ribosa. (c) Formación
de un dúplex RNA-RNA entre el snoRNA U68 y una porción
del pre-rRNA que lleva a la conversión de una uridina en
seudouridina (). La seudouridilación tiene lugar en un sitio
relativamente fijo para un plegamiento en forma de asa en
el snoRNA. Los snoRNA que controlan la seudouridilación
poseen una secuencia ACA 3’ común. (b: según J. P.
Bachellerie y J. Cavaillé, Trends in Bioch. Sci. 22:258, 1997;
© 1997, con autorización de Elsevier Science; c: según P.
Ganot et al., Cell 89:802, 1997.)
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.16 Ordenamiento de los genes que codifican a los RNA de transferencia en
Xenopus. El fragmento de DNA de 3.18 kilobases muestra el ordenamiento de diferentes genes
de tRNA y sus espaciadores. (Imagen tomada de S. G. Clarkson et al., en D. D. Brown, ed., Developmental
Biology Using Purified Genes, Academic Press, 1981.)
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.17 Formación del RNA nuclear heterogéneo
(hnRNA) y su conversión a mRNA más pequeños. (a) Las
curvas muestran el patrón de sedimentación del RNA total
extraído de células sanguíneas de pato después de la
exposición a [32P]fosfato durante 30 min. Los RNA más
grandes viajan mucho más durante la centrifugación y se
aproximan más a la región inferior del tubo donde yacen.
La absorbancia (línea azul) indica la cantidad total de RNA
en diferentes regiones del tubo de centrifugación,
mientras que las líneas rojas señalan la radiactividad
correspondiente. Es evidente que la mayor parte de los
RNA sintetizados de novo es muy grande, más que los
rRNA estables 18S y 28S. Estos son los hnRNA. (b) La
absorbancia y los perfiles de radiactividad del RNA se
extrajeron de células marcadas por pulsos durante 30 min
como en el apartado a, pero después se rastrearon
durante 3 h en presencia de actinomicina D, que previene
la síntesis de RNA adicional. Es evidente que los hnRNA
grandes se han procesado en productos de RNA más
pequeños. (Imagen tomada de G. Attardi et al., J. Mol.
Biol. 20:160, 1966. © 1966, con autorización de the
Publishers Academic Press.)
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.18 Inicio de la transcripción a partir de un promotor
para la polimerasa II eucariota. (a) Secuencia nucleotídica de la
región en dirección 5’ del sitio donde se inicia la transcripción en
tres genes eucariotas diferentes. La caja TATA se indica por el
cuadro sombreado en azul. Muchos promotores eucariotas
contienen un segundo elemento promotor conservado llamado
iniciador (Inr), que incluye el sitio donde comienza la transcripción
(que se muestra en naranja). Otros elementos promotores se
exponen en la figura 12.40. Hay que señalar que (1) la mayoría de
los promotores eucariotas carecen de una caja TATA reconocible y
(2) se han identificado muchos otros elementos promotores, como
el DPE mostrado en el apartado b, que se encuentran en dirección
3’ del sitio de inicio de la transcripción. Diferentes genes contienen
combinaciones distintas de elementos promotores, por lo que sólo
se necesita un subgrupo para la nucleación del ensamble PIC. (b)
Un modelo muy esquemático de los pasos del ensamblaje del
complejo de pre-iniciación de la RNA polimerasa II. Ésta se refiere
como RNAPII; los otros componentes son los factores de
transcripción generales necesarios en el ensamblaje del complejo
en su totalidad. El TFIID incluye la subunidad TBP, que se une de
manera específica a la caja TATA, y otras subunidades diferentes,
que en su conjunto se conocen como factores relacionados con la
TBP (TAF, TBP-associated factors). Al parecer, el TFIIB provee un
sitio de unión para la RNA polimerasa. El TFIIF, que contiene una
subunidad homóloga al factor bacteriano σ, se une a la polimerasa
entrante. El TFIIH contiene nueve subunidades, tres de las cuales
poseen actividades enzimáticas.
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.19 Modelos estructurales de la formación del complejo de preiniciación. (a) Modelo
del complejo formado por el DNA y tres de los GTF, la TBP de TFIID, TFIIA y TFIIB. La interacción
entre la caja TATA y la TBP dobla al DNA cerca de 80º y permite que el TFIIB se una al DNA en
direcciones 5’ y 3’ de la caja TATA. (b) Vistas superior e inferior de un modelo del complejo de
preiniciación. A diferencia del modelo esquemático de la figura 11.18b, el DNA (que se muestra
en blanco) se enrolla al parecer alrededor del complejo de preiniciación, de tal forma que los
GTF pueden tener contacto con el DNA en ambos lados del sitio donde inicia la transcripción. (a:
imagen tomada de Gourisankar Ghosh y Gregory D. Van Duyne, Structure 4:893, 1996, fig 2, con autorización de
Elsevier; b: imagen tomada de M. Douziech et al., Mol. Cell Biol. 20:8175, 2000, fig 7a. cortesía de Benoit Coulombe.
Reproducida con autorización de la American Society for Microbiology.)
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.20 La iniciación de la transcripción por
parte de la RNA polimerasa II se acompaña de la
fosforilación del dominio terminal C (CTD). La
iniciación de la transcripción se relaciona con la
fosforilación, catalizada por el TFIIH, de los
residuos de serina en la posición 5 de cada
repetición de siete elementos del CTD. Se cree
que la fosforilación desencadena la separación de
la maquinaria de transcripción de los factores
generales y/o del DNA promotor. TFIIS, ELL y PTEFb son tres de varios factores de elongación
que pueden relacionarse con la polimerasa
conforme se desplaza por el DNA. El TFIIS ayuda a
la polimerasa a moverse de nuevo después de
una pausa, mientras que la molécula P-TEFb es
una cinasa que fosforila los residuos Ser2 del CTD
después que comienza la elongación. Se cree que
la fosforilación de los residuos Ser2 fomenta el
reclutamiento de factores para el corte y
empalme del RNA y factores de poliadenilación,
cuyas actividades se describen en las secciones
siguientes (fig. 11.34).
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Figura 11.21 Estructura del mRNA de la
globina β humana. El mRNA contiene un
casquete de metilguanosina 5’, regiones 5’ y
3’ no codificadoras que flanquean al
segmento codificante y una cola de poli(A)
3’. La longitud de cada segmento se expresa
en número de nucleótidos. La longitud de la
cola de poli(A) es variable. Casi siempre
comienza con una extensión cercana a 250
nucleótidos y se acorta en forma gradual,
como se explica en la figura 12.62. Se
muestra la estructura del capuchón 5’.
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.22 Diferencia de tamaño entre los hnRNA y los mRNA. (a,b) Micrografías electrónicas de preparaciones
sombreadas con metales, que muestran moléculas de poli(A)-mRNA (a) y poli(A)-hnRNA (b). Aquí se muestran los
tamaños representativos de cada tipo. La molécula de referencia es un DNA vírico de ϕX- 174. (c) Distribución del
tamaño de hnRNA y mRNA de células L de ratón, determinada por sedimentación en gradiente de densidad. La línea
roja representa el hnRNA, que se marca con suma rapidez, mientras que la línea púrpura representa el mRNA aislado
de poliribosomas después de un periodo de 4 h de marcaje. La abscisa se ha convertido de un número fraccionario
(indicado por los puntos) al tamaño molecular por calibración de los gradientes. (Imagen tomada de John A. Bantle y
William E. Hahn, Cell 8:145, 1976; reproducida con autorización de Elsevier.)
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.23 Descubrimiento de las secuencias interpuestas (intrones). Una porción del
genoma del adenovirus se muestra en la parte superior. Las secuencias discontinuas de los
bloques marcados con las letras x, y y z aparecen en un ordenamiento continuo en el mRNA
maduro que codifica a diferentes polipéptidos como la proteína hexón. Como se revisa más
adelante, la conversión del transcrito primario en un mRNA supone la eliminación (escisión) de
las secuencias interpuestas o intrones (I1 a I3) y la unión de las porciones remanentes para
producir una molécula continua de RNA (parte inferior). En la figura 11.32 se muestran los
pasos por medio de los cuales ocurre este fenómeno.
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.24 Descubrimiento de los intrones en un gen
eucariota. Como se analiza en el capítulo 18, las bacterias
tienen enzimas de restricción que reconocen y cortan las
moléculas de DNA en ciertas secuencias nucleotídicas. El
dibujo muestra un mapa de sitios de corte para las enzimas
de restricción en la región del gen de la globina β de conejo
(parte superior) y el mapa correspondiente de un cDNA
preparado a partir del mRNA de la globina β (inferior). (Un
cDNA es un DNA formado in vitro a través de la enzima
transcriptasa inversa, utilizando un mRNA como plantilla.
Para este experimento se utilizó cDNA porque las enzimas
de restricción no cortan los RNA.) Las letras indican los
sitios en los cuales diferentes enzimas de restricción cortan
los dos DNA. El mapa superior muestra que el gen de la
globina contiene un sitio de restricción para la enzima
BamH1 (B) localizado a unos 700 pares de bases de un sitio
de restricción para la enzima EcoR1 (E). Cuando el cDNA de
la globina se trató con estas mismas moléculas (mapa
inferior), los sitios correspondientes B y E estuvieron
separados sólo por 67 nucleótidos. Es evidente que el DNA
preparado a partir del genoma tiene una región que está
ausente en el cDNA correspondiente (y que por lo tanto no
se encuentra en el mRNA a partir del cual se generó el DNA
complementario). La secuencia completa del gen de la
globina mostró después que éste contiene un segundo
intrón más pequeño. (Imagen tomada de A. J. Jeffreys y R.
A. Flavell, Cell 12:1103, 1977; con autorización de Cell
Press.)
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.25
Visualización de un
intrón en el gen de la
globina. Micrografía
electrónica de híbridos
formados entre (a) el
RNA precursor de la
globina 15S y el DNA del
gen que la codifica, y (b)
el mRNA de la globina
10S y el mismo DNA del
apartado a. Las líneas
rojas punteadas en los
recuadros indican las
posiciones de las
moléculas de RNA. El
precursor de RNA es
equivalente en longitud
y secuencia al DNA del
gen de la globina, pero
al mRNA 10S le falta
una porción. Estos
resultados sugieren que
el RNA 15S se procesa
para eliminar una
secuencia interna de
RNA y unir las regiones
flanqueadoras. (Tomada
de Shirley M. Tilghman et
al., Proc. Nat’l. Acad. Sci.
Usa 75:1312, 1978.)
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.26 Visualización de los intrones en el gen de la ovoalbúmina. Micrografía electrónica de un
híbrido formado entre el mRNA de la ovoalbúmina y un fragmento del DNA genómico de pollo que
contiene el gen de la ovoalbúmina. El híbrido que se muestra en esta micrografía es similar en
naturaleza al de la figura 11.25b. En ambos casos, el DNA contiene la secuencia entera del gen porque
se aisló directamente del genoma. En cambio, el RNA se ha procesado por completo y las porciones
que se transcribieron de los intrones se removieron. Cuando el DNA genómico y el mRNA se hibridan,
las porciones del DNA que no están representadas en el mRNA forman asas. En esta figura se pueden
observar las asas de siete intrones (A-G). (Cortesía de Pierre Chambon.)
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.27 Los transcritos de premRNA se procesan al ser sintetizados (p. ej., de manera cotranscripcional). (a)
Micrografía electrónica de una unidad de transcripción no ribosómica que muestra la presencia de partículas de
ribonucleoproteínas unidas a los transcritos de RNA nacientes. (b) Dibujo interpretativo de la micrografía que se muestra en
el apartado a. La línea punteada representa la hebra de cromatina (DNA), las líneas sólidas las fibrillas de
ribonucleoproteína (RNP) y los círculos sólidos las partículas de RNP relacionadas con las fibrillas. Para numerar los
transcritos individuales, se empieza con el más cercano al punto de inicio. Las partículas de RNP no se distribuyen de modo
aleatorio a lo largo del transcrito emergente, sino que se unen a sitios específicos donde se realiza el procesamiento del
RNA. (Tomada de Ann L. Beyer, Oscar L. Miller, Jr., y Steven L. Mcknight, Cell 20:78, 1980; con autorización de Elsevier.)
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.28 Sinopsis de los pasos de la adición de un
capuchón de metilguanosina 5’ y una cola de poli(A) en el
extremo 3’ de un pre-mRNA. El extremo 5’ del pre-mRNA
naciente se une a una enzima formadora del capuchón, la
cual en los mamíferos tiene dos sitios activos que catalizan
reacciones diferentes: una trifosfatasa que remueve al
grupo fosfato terminal (paso 1) y una transferasa de
guanililo que adiciona un residuo de guanina en orientación
inversa, por medio de un enlace 5’-a-5’ (paso 2). En el paso
3, diferentes transferasas de metilo agregan un grupo CH3
al capuchón de guanosina terminal y a la ribosa del
nucleótido colocado en el extremo del RNA emergente. Un
complejo proteínico (llamado CBC) se une al casquete (no
se muestra). Una serie de sucesos muy diferentes ocurre en
el extremo 3’ del pre-mRNA, donde un complejo grande de
proteínas se ensambla. Primero, una endonucleasa divide
el transcrito de RNA primario, lo que genera un nuevo
extremo 3’ en dirección 5’ del extremo 3’ original. En los
pasos a-c, una polimerasa de poli(A) añade residuos de
adenosina al extremo 3’ sin intervención de una plantilla de
DNA. Un mRNA típico de mamífero contiene 200 a 250
residuos de adenosina en su cola de poli(A) completa; el
número es mucho menor en eucariotas inferiores. (Según
D. A. Micklos y G. A. Freyer, DNA Science, Carolina
Biological Supply Co.)
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
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Figura 11.29 Sinopsis de los pasos durante
el procesamiento del mRNA de la globina.
Los intrones se muestran en púrpura,
mientras que las porciones azul oscuro del
gen aluden a las posiciones de los exones,
que son las secuencias de DNA
representadas en el mRNA maduro.
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.30 Secuencias nucleotídicas en los sitios de corte y empalme del pre-mRNA. Además de
codificar la información para construir un polipéptido, un pre-mRNA también debe ser capaz de dirigir
la maquinaria encargada del corte y empalme del RNA. Las secuencias nucleotídicas mostradas en las
regiones de los sitios de corte y empalme están basadas en el análisis de un gran número de premRNA y por lo tanto, se refieren como secuencias de consenso. Las bases que se muestran en naranja
virtualmente no varían y las que aparecen en negro representan las bases preferidas en dichas
posiciones. N representa cualquiera de los cuatro nucleótidos mientras que la Y es una pirimidina. La
secuencia de polipirimidina cercana al sitio de corte y empalme 3’ casi siempre contiene entre 10 y 20
pirimidinas. La secuencia del punto de ramificación que se muestra se observa en pre-mRNA humanos
y por lo general está unas 30 bases en dirección 5’ del extremo 3’ del intrón.
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.31 Estructura y vía de corte y empalme autónomos de los intrones del grupo II. (a)
Estructura bidimensional de un intrón del grupo II (mostrado en rojo). Éste se pliega en seis
dominios característicos que irradian de una estructura central. Los asteriscos indican los
nucleótidos de adenosina que se abultan fuera del dominio VI y forman una estructura
semejante a un lazo, descrita en el texto. Los dos extremos del intrón llegan a estar muy
cercanos entre sí, como lo indica la proximidad de los dos enlaces intrón-exón.
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.31 Estructura y vía de corte y
empalme autónomos de los intrones del grupo
II. (Continuación) (b) Pasos en el corte y
empalme autónomos de los intrones del grupo
II. En el paso 1, el OH 2’ de una adenosina
dentro del intrón (asterisco en el dominio VI del
apartado “a”) realiza un ataque nucleofílico al
sitio de corte y empalme 5’, que corta el RNA y
forma un enlace fosfodiéster 2’-5’ raro con el
primer nucleótido del intrón. Esta estructura
ramificada se describe como lazo. En el paso 2,
el grupo OH 3’ libre del exón desplazado ataca
al sitio de corte y empalme 3’, el cual corta el
RNA en el otro extremo del intrón. Como
resultado de esta reacción, el intrón se libera en
la forma de un asa y los extremos 3’ y 5’ de los
dos exones flanqueadores se ligan (paso 3). Una
vía similar se sigue en el corte y empalme de los
pre-mRNA, pero en lugar de suceder de manera
autónoma, estos pasos requieren la ayuda de
distintos factores adicionales.
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.32 Modelo esquemático del ensamble
de la maquinaria de corte y empalme y algunos
de los pasos que ocurren durante este proceso. El
paso 1 muestra la porción del pre-mRNA que se
somete a corte y empalme. En el paso 2, el primero
de los componentes, snRNP U1, se ha unido al sitio
5’ del corte y empalme del intrón. La secuencia
nucleotídica del snRNA U1 es complementaria del
sitio de corte y empalme 5’ del premRNA y hay
evidencias que indican que dicha
ribonucleoproteína se une de manera inicial al
extremo 5’ del intrón por la formación de pares de
bases específicas entre el sitio de corte y empalme
y el snRNA U1 (véase el recuadro A). La snRNP U2
es la siguiente en entrar al complejo de corte y
empalme y se une al premRNA (como se muestra
en el recuadro A), lo cual ocasiona que un residuo
de adenosina específico (resaltado) se exponga
hacia afuera de la hélice (paso 3). Éste es el sitio
que más tarde será el punto de bifurcación del
lazo. Se piensa que a la U2 la recluta la proteína
U2AF, que se une a la secuencia de polipirimidina
cerca del sitio de corte y empalme 3’. U2AF
también interacciona con las proteínas SR que se
unen a los potenciadores del corte y empalme
exónico (ESE). Estas interacciones tienen una
función importante en el reconocimiento de los
extremos intrón/exón. El próximo paso es la unión
de las snRNP U4/U6 y U5 al pre-mRNA con el
desplazamiento de U1. (Continúa)
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.32 Modelo esquemático del ensamble de la
maquinaria de corte y empalme y algunos de los pasos
que ocurren durante este proceso. (Continuación)
(paso 4 ) El ensamble de un empalmosoma implica una
serie de interacciones dinámicas entre el pre-mRNA y los
snRNA específicos y entre los snRNA mismos. A medida
que entran en el complejo con el pre-mRNA, ls snRNA U4
y U6 se parean de manera extensa el uno con el otro
(recuadro B). Después, el snRNA U4 se separa del dúplex
y las regiones de U6 que estaban apareadas con U4
forman pares con una porción de los snRNA U2 (recuadro
C). Otra porción del snRNA U6 se halla en el sitio de corte
y empalme 5’ (recuadro C), una vez que ha desplazado al
snRNA U1 que antes residía ahí (recuadro A). Se cree que
U6 es una ribozima y que U4 es un inhibidor de su
actividad catalítica. Según esta hipótesis, una vez que los
snRNA U1 y U4 se desplazan, el snRNA U6 está en
posición para catalizar las dos reacciones químicas
necesarias para retirar el intrón. Según una visión
alternativa, las reacciones son catalizadas por la actividad
combinada del snRNA U6 y una proteína de la snRNP U5.
Cualquiera que sea el mecanismo, la primera reacción
(indicada con la flecha en el recuadro C) conduce a la
separación del sitio de corte y empalme 5’, lo que forma
un exón 5’ libre y un intermediario lazo de intrón-exón 3’
(paso 5). Se piensa que la porción 5’ libre del exón se
mantiene en su lugar por su relación con el snRNA U5 del
empalmosoma, que también interactúa con el exón 3’
(paso 5). A la primera reacción de corte en el sitio de
corte y empalme 5’ le sigue una segunda reacción de
corte en el sitio de corte y empalme 3’, lo cual elimina el
intrón en forma de lazo y de manera simultánea une los
extremos de los dos exones vecinos (paso 6). Después del
corte y empalme, deben liberarse las snRNP del premRNA, reiniciarse las relaciones originales entre los
snRNA y reensamblarse las snRNP en los sitios de otros
intrones.
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.33 Estructura de una snRNP. (a) Modelo de una partícula snRNP U1 basada en datos
bioquímicos e información estructural obtenida a partir de microscopia crioelectrónica. En el
núcleo de la partícula se halla un complejo proteínico en forma de anillo compuesto de siete
proteínas Sm diferentes que son comunes en todas las snRNP U. Otras tres proteínas son únicas
de las snRNP U1 (llamadas 70K, U1-A y U1-C). Los tallos I, II y IV son partes de los snRNA U1 de
165 bases. El snRNA se ensambla en el citoplasma y se importa al núcleo, donde realiza su
función. (b) Modelo de un snRNA U1 casi en la misma orientación que en el apartado a. (Imagen
tomada de Holger Stark et al., Nature 409:541, 2001; reproducida con autorización de Macmillan Publishers Limited.)
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.34 Representación esquemática de un mecanismo para la coordinación de la transcripción, la colocación de
capuchón, la poliadenilación y el corte y empalme. En este modelo simplificado, el dominio C-terminal (CTD) de la
subunidad grande de la RNA polimerasa (pág. 443) sirve como andamiaje flexible para la organización de los factores
participantes en el procesamiento de pre-mRNA, incluidos los de la colocación del casquete, la poliadenilación y la
eliminación de intrones. Además de las proteínas mostradas aquí, es probable que la polimerasa se relacione con muchos
factores de transcripción, así como enzimas que modifican la plantilla de cromatina. Las proteínas unidas a la polimerasa
en cualquier momento podrían depender de los residuos de serina del CTD que estén fosforilados. El patrón de residuos
de serina fosforilados cambia conforme la polimerasa avanza del principio al final del gen que se transcribe (comparar
con la fig. 11.20). Los grupos fosfato unidos a los residuos #5 se pierden casi por completo cuando la polimerasa ya
transcribió el extremo 3’ del RNA. (Según E. J. Steinmetz, Cell 89:493, 1997, con autorización de Cell Press.)
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.35 Procesamiento de pre-mRNA
ovomucoide. La fotografía muestra los resultados de un
método conocido como Northern blot, en el cual el RNA
extraído (en este caso de núcleos de células de oviducto
de gallina) se fracciona por electroforesis en gel y se
transfiere a una membrana. El RNA inmovilizado en ésta
se incuba con un cDNA marcado con radiactividad (en
este caso un cDNA elaborado a partir de mRNA
ovomucoide) para producir bandas que identifiquen la
posición de los RNA que contienen la secuencia
complementaria. El mRNA maduro que codifica a la
proteína ovomucoide posee una longitud de 1 100
nucleótidos y se muestra en la parte inferior de la
membrana. Es evidente que el núcleo contiene varios
RNA más largos que también tienen la secuencia
nucleotídica del mRNA ovomucoide. El RNA más grande
en el ensayo posee una longitud de 5 450 nucleótidos y
corresponde al tamaño de la unidad de transcripción
ovomucoide; se presume que este RNA es el transcrito
primario del cual se deriva el mRNA. Otras bandas
prominentes contienen RNA con longitudes de 3 100
nucleótidos (que corresponden a un transcrito que
perdió los intrones 5 y 6), 2 300 nt (un transcrito que
perdió los intrones 4, 5, 6 y 7) y 1 700 nt (un transcrito
que perdió todos los intrones excepto el 3). (Cortesía de
Bert O’Malley.)
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.36 Interferencia del RNA. (a) Las petunias por lo general producen flores de color púrpura. Las de esta planta
son blancas porque las células contienen un gen extra (un transgén) que codifica una enzima necesaria para la
producción de color. El gen agregado ocasiona una interferencia del RNA que causa la destrucción específica de mRNA
transcritos tanto del transgén como de los genes de la propia planta, lo cual hace que las flores carezcan de pigmento.
(b) Un nematodo con un gen que codifica una proteína de fusión GFP (pág. 273) expresado de manera específica en la
faringe del animal. (c) Este gusano se desarrolló de un progenitor con el mismo genotipo que el mostrado en el
apartado b, cuyas gónadas se habían inyectado con una solución del dsRNA complementario del mRNA de la proteína
bajo estudio. La ausencia de tinción refleja la destrucción del mRNA por una interferencia del RNA. (a: imagen tomada
de David Baulcombe, Curr. Biol. 12:R82, 2002; con autorización de Elsevier. Cortesía de David Baulcombe, Sainsbury
Laboratory, Norwich, UK.; b, c: imagen reimpresa de www.neb.com(2012) con autorización de New England BioLabs.)
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.37 Formación y mecanismo de acción de
siRNA y miRNA. (a) En el paso 1, la endonucleasa Dicer
corta ambas cadenas de un RNA bicatenario para
formar un siRNA pequeño (de 21 a 23 nucleótidos) que
tiene extremos salientes (paso 2). En el paso 3, el siRNA
se relaciona con un complejo proteínico, un pre-RISC,
que contiene una proteína Argonauta (casi siempre
Ago2) capaz de cortar y retirar la cadena pasajera del
siRNA bicatenario. En el paso 4, el siRNA guía de cadena
sencilla, junto con proteínas del complejo RISC, se une a
un RNA blanco que tiene una secuencia
complementaria. El RNA diana podría ser un RNA vírico,
un transcrito de un transposón o un mRNA, según las
circunstancias. En el paso 5, el RNA blanco se divide en
un sitio específico por efecto de la proteína Argonauta y
luego se degrada. (b) Los microRNA provienen de RNA
precursores monocatenarios con secuencias
complementarias, lo que les permite plegarse sobre sí
mismos para formar un RNA bicatenario con un tallo y
un asa en un extremo (paso a). Este seudodsRNA (o primiRNA) se divide en un sitio específico localizado cerca
de su asa terminal, por acción de un complejo
proteínico que contiene una endonucleasa llamada
Drosha, para generar un premiRNA con un extremo 3’
colgante. El pre-miRNA se exporta al citoplasma, donde
es dividido por acción de la enzima Dicer y se forma un
miRNA doble pequeño (paso 2) que tiene un colgajo 3’
en ambos extremos.
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.37 Formación y mecanismo de acción de
siRNA y miRNA. (Continuación) En el paso 3, el RNA
bicatenario se relaciona con un complejo proteínico que
contiene una proteína Argonauta (casi siempre Ago1), lo
que conduce a la separación de la cadenas y el retiro de
la cadena pasajera (llamada miRNA*). Luego, el miRNA
de cadena sencilla se une a una región complementaria
localizada en un mRNA (paso 4) e inhibe la traducción
del mensaje, como se muestra en el paso 5 (o como
alternativa, conduce a la desestabilización y la
degradación del mRNA, como se explica en la sección
12.6). A diferencia de los siRNA, los miRNA que inhiben
la traducción sólo son parcialmente complementarios
con el mRNA blanco, de ahí el abultamiento. La mayoría
de los miRNA vegetales y unos cuantos miRNA animales
tienen una secuencia completamente complementaria a
la del mRNA, o se aproxima a serlo; en estos casos, el
resultado de la interacción tiende a ser la división del
mRNA por parte de Ago2 de la misma manera que se
muestra en el apartado a. (Cierta clase de miRNA
provenientes de intrones no produce largos pri-miRNA
en forma de horquilla y no requiere de la enzima Drosha
para su procesamiento.)
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Perspectiva Humana Figura 1 Efectos de siRNA en el epitelio intestinal de ratones con
enfermedad inflamatoria inducida. (a) Apariencia histológica de un corte del intestino de un
ratón normal. (b) Apariencia del intestino de un ratón con colitis inflamatoria, pero sin
tratamiento con siRNA dirigido contra β7. (c) Apariencia del intestino de un ratón tratado con
un siRNA dirigido contra β7 y diseñado contra un mRNA que codifica la ciclina D1. El siRNA se
enfocó en los leucocitos promotores de la inflamación y produjo una reducción drástica en el
daño al tejido intestinal. (Imagen tomada de Dan Peer et al., por cortesía de Motomu Shimaoka, Science
319:630, 2008; fig. 4c © copyright 2008, reimpresa con autorización de la American Association for the Advancement
of Science.)
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.38 Los microRNA se
sintetizan en tejidos específicos
durante el desarrollo
embrionario. Estas micrografías
de embriones de pez cebra
muestran la expresión específica
de tres miRNA diferentes, cuya
localización está indicada por la
tinción azul. El miR-124a se
expresa de manera específica en
el sistema nervioso (a), el miR206 en el músculo esquelético (b)
y el miR-122 en el hígado (c).
(Imagen tomada de Erno Wienholds,
Wigard Kloosterman, et al., Science
309:311, 2005, cortesía de Ronald H. A.
Plasterk; © copyright 2005, reimpresa con
autorización de la American Association
for the Advancement of Science.)
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.39 Diferencias entre un código genético superpuesto y uno no superpuesto. El efecto
en el contenido de la información de un mRNA por una sola sustitución de bases depende de si el
código está superpuesto o no. Los codones afectados están subrayados en rojo.
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Figura 11.40 El código genético. Esta carta universal de codificación enlista cada uno de los 64 codones de mRNA posibles y sus aminoácidos
correspondientes. Para usar la carta para traducir el codón UGC, por ejemplo, se debe encontrar la primera letra (U) en la fila indicada a la
izquierda, se sigue la fila de la derecha hasta encontrar la segunda letra (G) señalada en la parte superior y después se encuentra el aminoácido que
coincide con la tercera letra (C) en la fila a la derecha. El triplete UGC codifica la inserción de cisteína. Cada aminoácido (excepto dos) posee dos o
más codones que ordenan su inserción, lo cual hace al código genético degenerado. Un aminoácido particular tiende a ser codificado por codones
relacionados. (Continúa)
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Figura 11.40 El código genético..(Continuación) Esta característica reduce la probabilidad de que las sustituciones de bases resulten en cambios de
la secuencia aminoacídica de una proteína. Los aminoácidos con propiedades similares también tienden a estar agrupados. Los aminoácidos con
cadenas laterales ácidas se muestran en rojo, aquellos con cadenas laterales básicas en azul, los que tienen cadenas laterales polares sin carga en
verde y aquellos con cadenas laterales hidrófobas en café. Como se revisa en la siguiente sección, la decodificación en la célula la llevan a cabo los
tRNA, algunos de los cuales se ilustran de forma esquemática en el lado derecho de la figura. Los codones UAA, UAG y UGA indican el cese de la
traducción.
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Figura 11.41 Los genes pueden experimentar varios tipos de mutaciones. Las líneas rojas señalan a los codones. (a)
Las mutaciones sinónimas (en este caso el cambio de AUC a AUA) no afectan la asignación del código de aminoácidos,
pero aún pueden tener un efecto fenotípico al alterar el corte y empalme del pre-mRNA, la eficiencia de la traducción,
la estabilidad del mRNA, etc. (b) Las mutaciones no sinónimas (con cambio de sentido) (en este caso la transformación
de AUC a AUG) cambian un solo aminoácido en la secuencia del polipéptido. (c) Las mutaciones finalizadoras (en este
caso la sustitución del triplete UGU por el codón UGA) hacen que el ribosoma interrumpa la traducción del mRNA en el
sitio de la mutación y con ello termina de manera prematura la síntesis proteínica. (d) Las mutaciones con cambio del
marco de lectura, que pueden ser causadas por la inserción o la deleción de una o dos bases, desplazan el ribosoma a
un marco de lectura incorrecto, causando que haya una secuencia anormal de aminoácidos a partir de la mutación.
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Figura 11.42 Estructura bidimensional de los RNA de transferencia. (a) Secuencia nucleotídica de un tRNAAla de
levadura en forma de trébol. El aminoácido se une al extremo 3’ del tRNA, mientras que el lado opuesto porta el
anticodón, en este caso IGC, cuya función se revisa más tarde. Además de las cuatro bases, A, U, G, y C, este tRNA
contiene:ψ, seudouridina; T, ribotimidina; mI, metilinosina; I, inosina; me2G, dimetilguanosina; D, dihidrouridina; y
meG, metilguanosina. Los sitios de las 10 bases modificadas en este tRNA se indican con sombras de diferentes
colores. (b) Representación general del tRNA en forma de trébol. Las bases comunes a todos los tRNA (en procariotas y
eucariotas) se indican con las siguientes letras: R es una purina, Y una pirimidina y ψ una seudouridina, todas
invariables. La variabilidad mayor entre los tRNA, que oscila entre cuatro y 21 nucleótidos, ocurre en el brazo V
(variable). Hay dos sitios de menor variabilidad a lo largo del brazo D.
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Figura 11.43 Estructura de un tRNA. (a) Estructura bidimensional de un fenilalanil-tRNA de levadura, con las diferentes
regiones de la molécula en código de color para correlacionarlas con las del modelo del apartado b. (b) Estructura
tridimensional de un tRNAPhe obtenida mediante cristalografía por rayos X. El brazo aceptor de aminoácidos (AA) y el
brazo TC (T) forman una doble hélice continua. El brazo del anticodón (AC) y el brazo D crean una doble hélice de
manera intermitente. Estas dos columnas de hélices forman una molécula semejante a una L. (b: cortesía de Mike
Carson, University of Alabama, Birmingham.)
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Figura 11.44 Bamboleo en la interacción entre codones y anticodones. En algunos casos, el
nucleótido en el extremo 5’ del anticodón del tRNA es capaz de aparearse con más de un
nucleótido en el extremo 3’ (tercera posición) del codón de mRNA. En consecuencia, más de un
codón puede usar el mismo tRNA. Las reglas para el apareamiento en el esquema del
bamboleo se indican en la figura y en el texto.
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.45 Imagen tridimensional de la interacción entre un tRNA y su aminoacil-tRNA
sintetasa. La estructura cristalina de la glutaminil-tRNA sintetasa de E. coli (en azul) forma un
complejo con el tRNAGln (que se indica en rojo y amarillo). La enzima reconoce este tRNA
específico y discrimina otros a través de interacciones con el brazo aceptor y el anticodón del
tRNA. (Imagen tomada de Thomas A. Steitz, Science Vol. 246, portada del tomo publicado el 12 de enero de 1989;
©1989, reimpresa con autorización de la American Association for the Advancement of Science.)
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.46 Iniciación de la síntesis de
proteínas en bacterias. En el paso 1, la
iniciación de la traducción comienza al
adherirse la subunidad ribosómica 30S al
mRNA en el codón de inicio AUG, un paso
que requiere de los factores IF1 e IF3. Dicha
unión es resultado de una interacción entre
una secuencia nucleotídica complementaria
en el rRNA y el mRNA, como se revisa en el
texto. En el paso 2, el formilmetioniltRNAfMet se vincula al mRNA y al complejo
de la subunidad ribosómica 30S mediante la
unión al complejo IF2-GTP. En el paso 3, la
subunidad 50S se une al complejo, el GTP se
hidroliza y se libera IF2-GDP. El tRNA
iniciador entra al sitio P del ribosoma,
mientras que todos los tRNA subsecuentes
ingresan al sitio A (fig. 11.49).
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.47 Iniciación de la síntesis de proteínas en organismos eucariotas. Como se señala
en el texto, la iniciación comienza con la unión de dos complejos, uno (llamado 43S) contiene la
subunidad ribosómica 40S unida a varios factores de iniciación (eIF) y el tRNA iniciador,
mientras que el otro posee el mRNA unido a un grupo separado de factores de iniciación. Esta
unión es mediada por una interacción entre el eIF3 en el complejo 43S y el eIF4G en el
complejo del mRNA. Se cree que los factores eIF1 y eIF1A inducen un cambio de conformación
en la subunidad ribosómica pequeña que abre un “cerrojo” para acomodar la entrada de
mRNA. Una vez que el complejo 43S se ha unido al extremo 5’ del mRNA, recorre el mensaje
hasta alcanzar el codón de iniciación AUG apropiado.
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.48 Modelo de un ribosoma bacteriano,
basado en datos de cristalografía por rayos X, que
muestra los tRNA unidos a los sitios A, P y E de las dos
subunidades ribosómicas. (a-b) Vista de las
subunidades 30S y 50S, en dicho orden, con los tres
tRNA unidos mostrados en la interfase entre las
subunidades. (a’-b’) Representaciones que
corresponden a las estructuras que aparecen en los
apartados a y b. El dibujo en a’ de la subunidad 30S
ilustra las localizaciones aproximadas de los
anticodones de los tres tRNA y sus interacciones con los
codones complementarios del mRNA. El dibujo en b’ de
la subunidad 50S muestra los sitios del tRNA en
dirección inversa. Los extremos aceptores de
aminoácidos de los tRNA que se encuentran en los sitios
A y P están muy cerca entre sí dentro del sitio de
transferencia del peptidilo de la subunidad, en donde
ocurre la formación del enlace peptídico. Los sitios de
unión para los factores de elongación EF-Tu y EF-G se
hallan en la protuberancia del lado derecho de la
subunidad. (a y b: imágenes tomadas de Jamie H. Cate
et al., cortesía de Harry F. Noller, Science 285:2100,
1999; a’, b’ y c: imágenes tomadas de A. Liljas, Science
285:2078, 1999; todas reimpresas con autorización de
la American Association for the Advancement of
Science.)
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.48 Modelo de un ribosoma bacteriano, basado en datos de cristalografía por rayos
X, que muestra los tRNA unidos a los sitios A, P y E de las dos subunidades ribosómicas.
(Continuación) (c) Dibujo del ribosoma procariota 70S que señala el espacio entre las dos
subunidades ocupado por cada molécula de tRNA y el conducto dentro de la subunidad 50S a
través del cual el polipéptido recién formado sale del ribosoma. (a y b: imágenes tomadas de Jamie H.
Cate et al., cortesía de Harry F. Noller, Science 285:2100, 1999; a’, b’ y c: imágenes tomadas de A. Liljas, Science
285:2078, 1999; todas reimpresas con autorización de la American Association for the Advancement of Science.)
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.49 Representación esquemática de los
pasos de la elongación durante la traducción en
bacterias. (a) En el paso 1, un aminoacil-tRNA cuyo
anticodón es complementario del segundo codón del
mRNA entra al espacio vacío A del ribosoma. La unión
del tRNA se acompaña de la liberación del complejo
EF-Tu-GDP. En el paso 2, la formación del enlace
peptídico se acompaña de la transferencia de la
cadena polipeptídica naciente desde el tRNA en el
sitio P hasta el aminoacil-tRNA en el sitio A, con lo
cual se forma un dipeptidil-tRNA en el sitio A y un
tRNA desacilado en el sitio P. La reacción la cataliza
en parte el rRNA que actúa como ribozima. En el paso
3, la unión de EF-G y la hidrólisis de su GTP adjunto
resultan en la translocación del ribosoma sobre el
mRNA. La translocación opera junto con el
movimiento del tRNA desacilado y del peptidil-tRNA
en los sitios E y P, respectivamente. En el paso 4, el
tRNA desacilado deja el ribosoma y un nuevo
aminoacil-tRNA entra al sitio A. (b) Formación del
enlace peptídico y desplazamiento posterior del tRNA
desacilado. Un ribosoma puede catalizar la
incorporación de 10 a 20 aminoácidos a un
polipéptido en crecimiento cada segundo, una tasa
que es casi 10 millones de veces mayor que la
observada en la reacción no catalizada que emplea
sustratos modelo en solución.
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.50 Modelo estructural de las etapas de translocación durante la elongación traduccional en bacterias. (a)
Esquema de la transición del estado clásico al estado de “avance por trinquete” del ribosoma procariota, que
comprende la rotación de 6º de las subunidades en relación mutua. (Dicha rotación se expone de manera detallada en
Ann. Rev. Biophys. 39:227, 2010.) (b) Los pasos que ocurren durante la translocación se describen en el texto. (Imagen
tomada de T. Martini Schmeing y V. Ramakrishnan, Nature 461:1238, 2009. Reimpresa con autorización de Macmillan
Publishers Ltd. Cortesía de Venki Ramakrishnan.)
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.51 Modelo estructural del primer paso de la terminación de la traducción en
bacterias. Cuando el ribosoma llega a un codón de terminación, UAA o UAG, un RF de clase I
entra al sitio A y se alinea en forma semejante a como lo hace un aa-tRNA entrante. Un
dominio del RF que reside en el centro de transferasa de peptidilo del ribosoma induce la
hidrólisis del enlace éster que une al polipéptido con el peptidil-tRNA en el sitio P y así se libera
el polipéptido completo. (Imagen tomada de H. S. Zaher y R. Green, Cell 136:747, 2009, con autorización de
Elsevier. Cortesía de Rachel Green, Johns Hopkins School of Medicine.)
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.52 Polirribosomas. (a) Dibujo esquemático de un poliribosoma (polisoma). (b) Este modelo tridimensional se
generó a partir de tomografías crioelectrónicas de polisomas bacterianos en proceso de traducción in vitro. Para
obtener las imágenes, las preparaciones se vitrificaron (se congelaron para obtener hielo parecido al vidrio, sin la
formación de cristales de hielo) en etano líquido a -196ºC. Luego se tomaron micrografías electrónicas con el
espécimen colocado en varios ángulos de inclinación, lo que aportó datos para generar una reconstrucción
tridimensional. (c) Micrografía electrónica de un corte por raspadura del borde externo de una cisterna del ER rugoso.
Los ribosomas están alineados en asas y espirales, lo que indica su unión con moléculas de mRNA para formar
polisomas. (b: imagen tomada de Florian Brandt et al., por cortesía de Wolfgang Baumeister, Cell 136:267, 2009, con
autorización de Elsevier. d: Don W. Fawcett/Photo Researchers/ Getty Images, Inc.)
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 11.53 Visualización de la transcripción y la traducción. (a) Micrografía electrónica de partes de un cromosoma de E. coli en proceso
de transcripción. El DNA se observa en la forma de líneas muy tenues que discurren a lo largo de la fotografía, en tanto que las cadenas de
mRNA nacientes se observan fijadas a uno de sus extremos, al parecer por una molécula de RNA polimerasa. Las partículas relacionadas con
los RNA nacientes son ribosomas en el momento de la traducción; en bacterias, la transcripción y la traducción ocurren de manera
simultánea. Las moléculas de RNA aumentan de longitud conforme crece la distancia al sitio de inicio. (b) Micrografía electrónica de un
polirribosoma aislado de células de glándula de gusano de seda que producen gran cantidad del polipéptido fibroína. Esta proteína es lo
suficientemente grande para ser visible en la micrografía (las flechas apuntan a las cadenas de los polipéptidos emergentes). (a: imagen
tomada de Oscar L. Miller Jr., Barbara A. Hamkalo y C. A. Thomas, Science 169:392, 1970; ©1970, reimpresa con autorización de la American
Association for the Advancement of Science; b: cortesía de Steven L. Mcknight y Oscar L. Miller Jr.)
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Vías Experimentales Figura 1 RNA ribosómico purificado de Tetrahymena marcado con 32P, transcrito en concentraciones diferentes
de (NH4)2SO4 y analizado por medio de electroforesis en geles de poliacrilamida. Los números en la parte superior indican la
concentración de sulfato de amonio. Se presentan dos grupos de muestras, “la forma nativa” y la variante desnaturalizada por calor.
Las muestras del último grupo se sometieron a ebullición durante 5 min en amortiguador y se incubaron en hielo para disociar
cualquier molécula que se mantuviera unida por puentes de hidrógeno entre las bases complementarias. Las dos columnas de la
derecha contienen los rRNA bacterianos 16S y 23S, que proveen los marcadores de tamaño de referencia con los cuales se pueden
comparar las otras bandas en el gel. Puede observarse a partir de las posiciones de las bandas que a medida que la concentración de
sulfato de amonio aumenta, aparece un RNA pequeño cuyo tamaño es igual al del intrón aislado (IVS, secuencia interpuesta). Estos
datos suministran la primera indicación de que el rRNA es capaz de escindir el intrón sin la ayuda de otros factores adicionales.
(Imagen tomada de T. R. Cech et al., Cell 27:488, 1981; con autorización de Elsevier.)
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Vías Experimentales Figura 2 Resultados de la electroforesis en gel de poliacrilamida de las mezclas de reacción que contenían los
precursores del tirosiniltRNA (pTyr) y del RNA 4.5S (p4.5). Se describe sólo el pTyr, que se procesa por lo general mediante la
ribonucleasa P para formar dos moléculas de RNA, Tyr y 5’-Tyr (que es el extremo 5’ del precursor). Las posiciones en las cuales
estos tres RNA (pTyr, Tyr y 5’- Tyr) migran durante la electroforesis se indican en el lado izquierdo del gel. El carril 1 muestra los
RNA que aparecen en la mezcla de reacción cuando pTyr y p4.5 se incuban con la ribonucleasa P completa. Muy poco del pTyr
permanece en la mezcla y se transforma en dos productos (Tyr y 5’-Tyr). El carril 5 señala los RNA que aparecen en la mezcla de
reacción cuando pTyr se incuba con el componente proteínico purificado de la ribonucleasa P. La proteína no es capaz de cortar al
precursor del tRNA, como es evidente por la ausencia de bandas en las que los dos productos deberían migrar. En cambio, cuando
pTyr se incuba con el componente del RNA purificado de la ribonucleasa P (carril 7), el pTyr se procesa de manera eficiente, como
ocurriría al utilizar la ribonucleoproteína intacta. (Imagen tomada de Cecilia Guerrier-Tokada et al. Cell 35:850, 1983; con
autorización de Elsevier.)
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Capítulo 11. Expresión génica: de la transcripción a la traducción
Figura 3 Modelo molecular de una porción de la subunidad de RNA catalítica de la ribonucleasa
P bacteriana (en blanco) y su sustrato unido, el tRNA precursor (en rojo). El sitio del tRNA
precursor, donde lo corta la ribozima, se indica con una esfera amarilla. Es interesante destacar
que la RNasa P de las mitocondrias humanas es una enzima proteínica y no necesita un
componente de RNA para tener actividad catalítica. Se cree que dicha enzima ejemplifica cómo
una proteína adquiere durante la evolución una actividad catalítica a partir de un RNA antiguo.
(Cortesía de Michael E. Harris y Norman R. Pace.).