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BIOLOGÍA CELULAR Y MOLECULAR
Capítulo 15
Capítulo 15. Señalización celular y transducción de señales: comunicación intercelular
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Señalización celular y transducción de
señales: comunicación intercelular
15.1 Los elementos básicos de los sistemas de
señalización celular
15.2 Estudio de los mensajeros extracelulares y sus
receptores
15.3 Receptores unidos a proteína G y sus segundos
mensajeros
15.4 Fosforilación de proteína tirosina como mecanismo
para la transducción de señal
15.5 Función del calcio como mensajero intracelular
15.6 Convergencia, divergencia y comunicación
cruzada entre diferentes vías de señalización
15.7 Función del óxido nítrico como mensajero
intercelular
15.8 Apoptosis (muerte celular programada)
PERSPECTIVA HUMANA:
Trastornos relacionados con los receptores
unidos a proteína G
Vías de señalización y longevidad humana
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Capítulo 15. Señalización celular y transducción de señales: comunicación intercelular
Figura 15.1 Tipos de señalización intercelular autocrina (a), paracrina (b) y endocrina (c).
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Capítulo 15. Señalización celular y transducción de señales: comunicación intercelular
Figura 15.2 Revisión de las vías de
señalización por las cuales las moléculas
mensajeras extracelulares pueden inducir
respuestas intracelulares. Se muestran dos
tipos diferentes de vías de transducción de
señal, una en la que se activa la vía de
señalización mediante un segundo
mensajero con capacidad de difusión y otra
vía que se activa mediante el reclutamiento
de proteínas a la membrana plasmática. La
mayor parte de las vías de transducción de
señales implica una combinación de estos
mecanismos. También se debe señalar que
las vías de señalización no siempre son
trayectos lineales como los que se muestran
aquí, sino que se ramifican y conectan para
formar una compleja red. Los pasos se
describen en el texto.
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Capítulo 15. Señalización celular y transducción de señales: comunicación intercelular
Figura 15.3 Vía de transducción de
señal consistente en proteínas cinasas y
proteínas fosfatasas cuyas acciones
catalíticas cambian las conformaciones,
y por lo tanto, las actividades de las
proteínas que modifican. En el ejemplo
que se muestra, la proteína cinasa 2 se
activa por acción de la proteína cinasa
1. Una vez activada, la enzima 2 fosforila
a una tercera enzima 3, lo que activa la
misma. Después, la proteína cinasa 3
fosforila a un factor de transcripción, lo
que aumenta su afinidad por un sitio en
el DNA. La unión de un factor de
transcripción con el DNA afecta la
transcripción del gen en cuestión. Cada
uno de estos pasos de activación de la
vía se revierte con una fosfatasa.
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Capítulo 15. Señalización celular y transducción de señales: comunicación intercelular
Figura 15.4 Comparación de la frecuencia de
fosforilación de tirosina en dos tipos de células de
cáncer mamario. Los conjuntos del lado izquierdo
indican la frecuencia de residuos fosfotirosínicos
(pTyr en algunas proteínas) (señaladas en la mitad
derecha de la figura) en líneas triplemente
negativas del cáncer mamario. Tales células no
expresan tres “signos” moleculares mayores de
muchas células de cáncer mamario: receptores de
estrógeno, de progesterona y del factor de
crecimiento HER2. La frecuencia de residuos pTyr
en células de cáncer mamario que expresan las tres
proteínas “definitorias” se muestran en el conjunto
de la derecha. La frecuencia de residuos pTyr de la
proteína particular en una línea celular precisa
indica la intensidad del polo rojo del cuadrado
(consulte los pies en la parte inferior de la figura). A
lo largo de la zona superior de la figura están los
nombres de las líneas celulares estudiadas y se
advierte que las células triplemente negativas
tienen un grado mucho mayor de fosforilación de
tirosina que las demás células cancerosas; ello
pudiera depender de la pérdida de la actividad de
una proteína tirosina fosfatasa particular (PTPN12)
en muchas de las células propiamente negativas.
(Con autorización de J. G. Albeck y J. S. Brugge, a
partir de datos de Ting-Lei Gu, of Cell Signaling
Technology, Cell 144:639, 2011. Reimpresa con
autorización de Elsevier.)
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Capítulo 15. Señalización celular y transducción de señales: comunicación intercelular
Figura 15.5 La maquinaria unida a la membrana para la transducción de señales mediante un
receptor con siete hélices transmembrana y una proteína G heterotrimérica. (a) Los
receptores de este tipo, incluidos los que se unen con la adrenalina y el glucagón, contienen
siete hélices que cruzan la membrana. Cuando se unen con su ligando, el receptor interactúa
con una proteína G trimérica, la cual activa un efector, como la adenilil ciclasa. Como se indica
en la figura, las subunidades α y γ de la proteína G están unidas con la membrana mediante
grupos de lípidos que se incrustan en la bicapa lipídica. (Nota: muchos GPCR pueden activarse
como complejos de dos o más moléculas receptoras.)
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Capítulo 15. Señalización celular y transducción de señales: comunicación intercelular
Figura 15.5 La maquinaria unida a la membrana
para la transducción de señales mediante un
receptor con siete hélices transmembrana y una
proteína G heterotrimérica. (Continuación) (b) Un
modelo que muestra la activación del GPCR
rodopsina con base en estructuras cristalográficas
de rayos X recientes. A la izquierda se muestra la
rodopsina en su conformación inactiva (adaptada
a la oscuridad), junto con una proteína G
heterotrimérica no unida (llamada transducina).
Cuando el cofactor retinal (mostrado en rojo en la
molécula izquierda de rodopsina) absorbe un
fotón, experimenta una reacción de isomerización
(de su forma cis a la trans), lo que rompe un
enlace iónico entre los residuos de la tercera y la
sexta hélices transmembrana de la proteína. A su
vez, este fenómeno produce un cambio en la
conformación de la proteína que incluye
movimiento hacia fuera de la sexta hélice
transmembrana (flecha roja curva), lo cual expone
un sitio de unión para la subunidad Gα de la
proteína G. La molécula de rodopsina a la derecha
se muestra en la conformación activa propuesta
con una parte de la subunidad Gα (en rojo) unida
con la cara citoplásmica del receptor. (b: tomada
de Thue W. Schwartz y Wayne L. Hubell, Nature
455,473, 2008. Reimpresa con autoriczción de
Macmillan Publishers Limited.)
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Capítulo 15. Señalización celular y transducción de señales: comunicación intercelular
Figura 15.6 El mecanismo de activación (o inhibición)
mediado por receptor de los efectores mediante las
proteínas G heterotriméricas. En el paso 1, el ligando se une
con el receptor, lo que altera su conformación y aumenta su
afinidad por la proteína G con la que se une. En el paso 2, la
subunidad Gα libera su GDP, que se sustituye con GTP. En el
paso 3, la subunidad Gα se separa del complejo Gβγ y se une
con un efector (en este caso, adenilil ciclasa), lo que activa al
efector. El dímero Gβγ también puede unirse con un efector
(no se muestra), como un conducto iónico o una enzima. En
el paso 4, la adenilil ciclasa activada produce cAMP. En el
paso 5, la actividad de la GTP-asa de G_ hidroliza al GTP
unido, lo que desactiva Gα. En el paso 6, Gα se relaciona de
nueva cuenta con Gβγ, con lo que se reintegra la proteína G
trimérica y el efector suspende su actividad. En el paso 7, el
receptor ya se fosforiló por acción de una GRK y en el paso 8
el receptor fosforilado se unió con una molécula de
arrestina, lo cual inhibe al receptor unido con ligando para
que no active más proteínas G. Es probable que el receptor
unido con la arrestina se capte por endocitosis.
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Capítulo 15. Señalización celular y transducción de señales: comunicación intercelular
Figura 15.7 Internalización de GPCR mediadas por arrestina. Los GPCR unidos a arrestina (paso 1) se internalizan cuando
quedan atrapados en las depresiones recubiertas de clatrina que penetran en el citoplasma (paso 2). Como se señala en la
sección 8.8, las esférulas recubiertas de clatrina son transformadas en vesículas con el mismo revestimiento que
transportan su contenido, incluido en GPCR en los endosomas. Al estar en los endosomas, las arrestinas actúan como
“andamiajes” para el ensamblado de complejos señalizadores, que incluyen los que activan la cascada de MAPK y el factor
de transcripción ERK (paso 3). Otra posibilidad, es que los GPCR sean transportados a los lisosomas, sitio en que los
receptores son degradados (paso 4) o devueltos a la membrana plasmática en un endosoma de reciclado (paso 5), sitio en
que interactuarán con nuevos ligandos extracelulares (paso 6). (Con autorización de S.L. Ritter y R.A. Hall, Nature Reviews
Mcb 10:820, 2009, Box 1B. Nature Reviews Molecular Cell Biology by Nature Publishing Group. Reproducida con
autorización de Nature Publishing Group en el formato “Reutilizar en libro/ libro de texto” vía copyright Clearance Center.)
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Capítulo 15. Señalización celular y transducción de señales: comunicación intercelular
Perspectiva Humana Figura 1 Representación bidimensional de un receptor transmembrana
“compuesto” que muestra los sitios aproximados de varias mutaciones causantes de enfermedades
humanas. La mayor parte de las mutaciones (números 1, 2, 5, 6, 7 y 8) produce estimulación
constitutiva del efector, pero otras (3 y 4) bloquean la capacidad del receptor para estimular al
efector. Las mutaciones en los sitios 1 y 2 se encuentran en el receptor para la MSH (hormona
estimulante de los melanocitos); 3 en el receptor para ACTH (hormona adrenocorticotrópica); 4 en el
receptor para vasopresina; 5 y 6 en el receptor para TSH (hormona estimulante de la tiroides); 7 en el
receptor para LH (hormona luteinizante), y 8 en la rodopsina, el pigmento fotosensible de la retina.
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Capítulo 15. Señalización celular y transducción de señales: comunicación intercelular
Figura 15.8 Formación de cAMP en una célula viva como respuesta a la adición de una molécula
mensajera extracelular. Esta serie de fotografías muestra una célula nerviosa sensitiva de la liebre
marina Aplysia. La concentración de cAMP libre está indicada por colores: azul, amarillo y rojo
representan concentraciones bajas, intermedias y elevadas, respectivamente. La imagen izquierda
muestra el nivel intracelular de cAMP en la neurona no estimulada; las siguientes tres imágenes
representan los efectos de la estimulación con el neurotransmisor serotonina (5-hidroxitriptamina) en
los tiempos indicados. Observe que las concentraciones de cAMP caen alrededor de los 109 s a pesar
de la presencia constante del neurotransmisor. (En este experimento, el nivel de cAMP se determinó
de manera indirecta con la microinyección de una proteína cinasa dependiente de cAMP con marca
fluorescente, con fluoresceína y rodamina en subunidades distintas. La transferencia de energía entre
las subunidades (pág. 738) proporciona una medida de la concentración de cAMP.) (Reimpresa con
autorización de Brian J. Backsai, et al., Science 260:223, 1993; © 1993 American Association for the Advancement of
Science.)
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Capítulo 15. Señalización celular y transducción de señales: comunicación intercelular
Figura 15.9 Segundos mensajeros con base de fosfolípido. (a) Estructura de un fosfolípido generalizado (fig. 2.22). Los
fosfolípidos están sometidos al ataque de cuatro tipos de fosfolipasas que dividen la molécula en los sitios indicados.
De estas enzimas, la descripción se enfoca en la PLC, que divide el grupo cabeza fosforilado del diacilglicerol (fig.
15.10). (b) Modelo que muestra la interacción entre una porción de una molécula de enzima PLC que contiene un
dominio PH que se une con el anillo de inositol fosforilado de un fosfoinosítido. Esta interacción sujeta a la enzima con
la superficie interna de la membrana plasmática y puede alterar su actividad enzimática. (c) Micrografía con
fluorescencia de una célula que se estimuló para moverse hacia un quimioatrayente (una sustancia que atrae a la
célula). Esta célula se tiñó con un anticuerpo que se une de manera específica con el 3,4,5-trifosfato de PI (PIP3), el
cual se observa en el margen principal de la célula migratoria (flechas). La barra representa 15 m. (b: tomada de
James H. Hurley y Jay A. Grobler, Curr Opin Struct Biol 7:559, 1997; c: tomada de Paula Rickert et al., por cortesía de
Henry R. Bourne, University of California, San Francisco, Trends Cell Biol 10:470, 2000. Ambas imágenes reimpresas con
autorización de Elsevier.)
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Capítulo 15. Señalización celular y transducción de señales: comunicación intercelular
Figura 15.10 Generación de segundos mensajeros como resultado de la degradación inducida por ligando de los
fosfoinosítidos (PI) en la bicapa lipídica. En los pasos 1 y 2 se agregan grupos fosfato mediante las cinasas de lípidos al
fosfatidilinositol (PI) para formar PIP2. Cuando el receptor capta un estímulo, el receptor unido con ligando activa una
proteína G heterotrimérica que tiene una subunidad G_q (paso 3) que activa a la enzima fosfolipasa C específica para PI
(paso 4), la cual cataliza la reacción en la que PI(4, 5)P2 se divide en diacilglicerol (DAG) y 1,4,5-trifosfato de inositol
(IP3) (paso 5). El DAG recluta la proteína cinasa PKC a la membrana y activa la enzima (paso 6). IP3 se difunde hacia el
citosol (paso 7), donde se une con un receptor IP3 y un conducto del calcio en la membrana del retículo endoplásmico
liso (SER) (paso 8). La unión de IP3 con su receptor produce la liberación de iones calcio hacia el citosol (paso 9).
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Capítulo 15. Señalización celular y transducción de señales: comunicación intercelular
Figura 15.11 Demostración experimental de
los cambios en la concentración de calcio libre
en respuesta a la estimulación hormonal. Una
sola célula hepática se inyectó con acuorina,
una proteína extraída de cierta medusa que
produce luminiscencia cuando se une con iones
de calcio. La intensidad de la luminiscencia es
proporcional a la concentración de iones libres
de calcio. La exposición de la célula a la
vasopresina produce espigas controladas en la
concentración de calcio libre a intervalos
periódicos. Las concentraciones más altas de
hormona no aumentan la altura (amplitud) de
las espigas, sino la frecuencia. (Reimpresa con
autorización de N.M. Woods, K.S. Cuthbertson y P.H.
Cobbold. Nature 319:601, 1986; © 1986. Nature de Nature
Publishing Group. Reproducida con autorización de Nature
Publishing Group en formato “Reutilizar en libro/libro de
texto” a través de Copyright Clearance Center.)
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Figura 15.12 Reacciones que conducen
al almacenamiento o movilización de
glucosa. Las actividades de dos de las
enzimas clave en estas reacciones, la
glucógeno fosforilasa y la glucógeno
sintasa, están bajo el control de
hormonas que actúan mediante vías de
transducción de señales. La glucógeno
fosforilasa se activa como respuesta al
glucagón y a la adrenalina, mientras
que la glucógeno sintasa se activa
como reacción a la insulina (pág. 646).
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Figura 15.13 La formación de cAMP a
partir de ATP catalizado por acción de la
adenilil ciclasa, una proteína integral de la
membrana que se forma con dos partes,
cada una con seis hélices transmembrana
(mostradas en dos dimensiones). El sitio
activo de la enzima se localiza en la
superficie interna de la membrana, en
una hendidura situada entre dos dominios
citoplásmicos similares. La degradación
del cAMP (no se muestra) se realiza
mediante una fosfodiesterasa, la cual
convierte al nucleótido cíclico en un 5’
monofosfato.
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Figura 15.14 Respuesta de un hepatocito al glucagón o la adrenalina. Los pasos de la respuesta a la estimulación
hormonal que culmina en la movilización de glucosa se describen en el texto. Muchas de las fases de la cascada
reactiva se acompañan de una amplificación impresionante de la señal. Los pasos que culminan en la amplificación
están indicados por cúmulos de flechas azules. La activación de la transcripción por CREB se produce conjuntamente
con el grupo usual de coactivadores (p. ej., p300 y CBP) y complejos modificadores de cromatina (no se incluyen).
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Figura 15.15 Ilustración de la variedad de procesos que pueden afectarse por los cambios de la concentración de
cAMP. Se cree que todos estos efectos están mediados por la activación de la misma enzima, la proteína cinasa A. En
realidad, la misma hormona puede inducir reacciones muy diferentes en distintas células, incluso cuando se une con el
mismo receptor. Por ejemplo, la adrenalina se une con un receptor similar adrenérgico β en las células hepáticas,
células adiposas y en las de músculo liso del intestino, lo que induce la producción de cAMP en los tres tipos celulares.
Sin embargo, las respuestas son muy distintas: en la célula hepática se degrada glucógeno, en la célula adiposa se
degradan triacilgliceroles y las células de músculo liso se someten a relajación. Se sabe que además de la PKA, el cAMP
interactúa con conductos iónicos, fosfodiesterasas y GEF (pág. 641).
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Figura 15.16 Representación esquemática de los complejos de señalización AKAP que operan en diferentes
compartimientos subcelulares. La AKAP en cada uno de estos complejos proteínicos se representa por medio de la
barra púrpura. En cada caso, la AKAP forma un andamiaje que une una molécula de PKA con los sustratos potenciales y
otras proteínas implicadas en la vía de señalización, incluidas fosfatasas (triángulos verdes) que pueden eliminar los
grupos fosfatos agregados. Las AKAP mostradas aquí dirigen la PKA a varios compartimientos distintos, incluidos
membrana plasmática, mitocondria, citoesqueleto, centrosoma y núcleo. (Reimpresa con autorización de W. Wong y J.
D. Scott, Nature Reviews Mol. Cell Biol. 5:961, 2004; © copyright 2004. Nature Reviews Molecular Cell Biology by
Nature Publishing Group. Reproducida con autorización de Nature Publishing Group en formato para reutilizar en
libro/libro de texto a través de Copyright Clearance Center.)
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Figura 15.17 Pasos en la activación de una proteína
tirosina cinasa receptora (RTK). (a) Dimerización
mediada por ligando. En el estado no activado, los
receptores se encuentran en la membrana como
monómeros. La unión de un ligando bivalente
induce la dimerización directa del receptor y la
inducción de su actividad cinasa, lo que hace que
agregue grupos fosfato al dominio citoplásmico de la
otra subunidad receptora. Los residuos recién
formados de fosfotirosina del receptor, sirven como
sitios de unión para las proteínas blanco que
contienen dominios SH2 o PTB. Las proteínas blanco,
se activan como resultado de su interacción con el
receptor. (b) Dimerización mediada por el receptor.
La secuencia de fenómenos es similar a la de la
parte a, excepto porque la molécula de ligando es
monovalente y, por consiguiente, una molécula de
ligando se une con cada uno de los monómeros
inactivos. La unión de cada ligando induce un
cambio de conformación en el receptor que crea una
interfase de dimerización (flechas rojas). Los
monómeros unidos con el ligando interactúan
mediante esta interfase para convertirse en un
dímero activo. (Basada en un dibujo de J.
Schlessinger y A. Ullrich, Neuron 9:384, 1992; con
autorización de Cell Press. Neuron by Cell Press.
Reproducida con autorización de Cell Press en el
formato “Reutilizar en libro/libro de texto” vía
Copyright Clearance Center.)
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Figura 15.18 Interacción entre un dominio SH2 de una proteína y un péptido que contiene un residuo
de fosfotirosina. El dominio SH2 de la proteína se muestra en una vista cortada con la superficie
accesible representada por puntos rojos y la columna del polipéptido como un listón púrpura. El
heptapéptido que contiene fosfotirosina (Pro-Asn-pTyr-Glu-Glu-Ile-Pro) se muestra como un modelo
que llena el espacio, cuyas cadenas laterales se colorearon de verde y la columna de amarillo. El grupo
fosfato se muestra en azul claro. Se advierte que el residuo de tirosina fosforilado y el residuo de
isoleucina (+3) se proyectan en sacos sobre la superficie del dominio SH2, generando una estrecha
interacción, pero sólo cuando el residuo de tirosina clave se fosforila. (Tomada de Gabriel Waksman et al., por
cortesía de John Kuriyan. Cell 72:783, 1993; reimpresa con autorización de Elsevier.)
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Figura 15.19 Diversas proteínas de señalización. Las células
contienen muchas proteínas con dominios SH2 o PTB que se
unen con residuos de tirosina fosforilada. (a) Las proteínas
adaptadoras, como la Grb2, funcionan como un vínculo con
otras proteínas. Como se muestra aquí, Grb2 puede servir
como vínculo entre un factor de crecimiento RTK activado y
Sos, un activador de una proteína corriente abajo llamada
Ras. La función de Ras se describe más adelante. (b) la
proteína de acoplamiento IRS contiene un dominio PTB que le
permite unirse con el receptor activado. Una vez unidos, el
receptor fosforila a los residuos de tirosina en la proteína de
acoplamiento. Estos residuos fosforilados funcionan como
sitios de unión para otras proteínas de señalización. (c)
Ciertos factores de transcripción se unen con las RTK
activadas, un fenómeno que conduce a la fosforilación y
activación del factor de transcripción y su traslado al núcleo.
Los miembros de la familia STAT de factores de transcripción
se activan de esta manera. (d) una gran variedad de enzimas
de señalización se activa después de unirse con una RTK
activada. En el caso mostrado aquí, una fosfolipasa (PLCgamma), una lipasa (PI3K) y una proteína tirosina fosfatasa
(Shp2) se unieron con sitios de fosfotirosina en el receptor.
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Figura 15.20 Estructura terciaria de una
proteína adaptadora, Grb2. Grb2 se forma
con tres partes: dos dominios SH3 y uno
SH2. Los dominios SH2 se unen con una
proteína (p. ej., el receptor EGF activado)
que contiene un motivo particular que
incluye un residuo de fosfotirosina. Los
dominios SH3 se une con una proteína (p.
ej., Sos) que posee un motivo particular rico
en residuos de prolina. Se han identificado
docenas de proteínas que tienen estos
dominios. Las interacciones que implican
dominios SH3 y SH2 se muestran en las
figuras 2-40 y 15-18, respectivamente. Otras
proteínas adaptadoras incluyen Nck, Shc y
Crk. (Reimpresa con autorización de Sébastien
Maignan et al. Science 268:291, 1995; © 1995 American
Association for the Advancement of Science. Cortesía de
Arnaud Ducruix.)
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Figura 15.21 Estructura de una proteína G y el ciclo de la proteína G. (a) Comparación de la estructura terciaria del estado activo unido con GTP
(rojo) y el estado inactivo unido con GDP (verde) de la pequeña proteína G Ras. Se muestra un nucleótido de guanina unido en la forma de esferas y
cilindros. Las diferencias de la conformación ocurren en dos regiones flexibles de la molécula que se conocen como interruptores I y II. La
diferencia de la conformación mostrada aquí afecta la capacidad de la molécula para unirse con otras proteínas. (b) Ciclo de la proteína G. Las
proteínas G se hallan en su estado inactivo cuando se les une una molécula de GDP. Si la proteína G inactiva interactúa con un inhibidor de
disociación de nucleótido de guanina (GDI), se inhibe la liberación de GDP y la proteína permanece en el estado inactivo (paso 1a). Si la proteína G
inactiva interactúa con un factor de intercambio de nucleótido de guanina (GEF, paso 1b), la proteína G intercambia su GDP por un GTP (paso 2), lo
cual activa la proteína G para que pueda unirse con una proteína blanco corriente abajo (paso 3). La unión con la proteína G unida con GTP activa a
la proteína blanco, la cual casi siempre es una enzima, como una proteína cinasa o una proteína fosfatasa. Esto tiene el efecto de transmitir la señal
más allá sobre la vía de señalización. Las proteínas G poseen una actividad intrínseca de GTP-asa débil, que se estimula con la interacción con una
proteína activadora de GTP-asa (GAP) (paso 4). El grado de estimulación de la GTP-asa por una GAP determina el tiempo que permanece activa una
proteína G. Por consiguiente, la GAP sirve como un tipo de reloj que regula la duración de la respuesta (paso 5). Una vez que se hidroliza el GTP, el
complejo se disocia y la proteína G inactiva está lista para iniciar un nuevo ciclo (paso 6). (a: tomada de Steven J. Gamblin y Stephen J. Smerdon,
Struct 7:R200, 1999. Reimpresa con autorización de Elsevier.)
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Figura 15.22 Los pasos de una cascada de cinasa de MAP
generalizada. La unión de un factor de crecimiento con su receptor
(paso 1) conduce a la autofosforilación de residuos de tirosina del
receptor (paso 2) y el reclutamiento subsiguiente de proteínas Grb2Sos (paso 3). Este complejo provoca el intercambio GTP-GDP de Ras
(paso 4), la cual recluta a la proteína Raf a la membrana, donde se
fosforila y luego se activa (paso 5). En la vía mostrada en esta figura,
Raf se fosforila y activa a otra cinasa llamada MEK (paso 6), la que a su
vez se fosforila y activa a otra cinasa más llamada ERK (paso 7). Este
esquema de fosforilación en tres pasos mostrado en los pasos 5 a 7 es
característico de todas las cascadas de cinasas de MAP. Por su
actividad de cinasa en secuencia, Raf se conoce como una MAPKKK
(cinasa de cinasa de cinasa de MAP), MEK es una MAPKK (cinasa de
cinasa de MAP) y ERK como una cinasa MAP. Las MAPKK son cinasas
de doble especificidad, término que denota que pueden fosforilar
residuos de tirosina, serina y treonina. Todas las MAPK tienen un
tripéptido cerca de su sitio catalítico con la secuencia Thr- X-Tyr.
MAPKK fosforila a MAPK en el residuo de treonina y el de tirosina de
esta secuencia, con lo que se activa la enzima (paso 7). Una vez
activada, la MAPK se traslada al núcleo, donde fosforila factores de
transcripción (TF, paso 8), como Elk-1. La fosforilación de los factores
de transcripción incrementa su afinidad por los sitios reguladores en el
DNA (paso 9), lo que conduce a un aumento de la transcripción de
genes específicos (p. ej., Fos y Jun) que intervienen en la respuesta de
crecimiento. Uno de los genes cuya expresión se estimula codifica una
fosfatasa MAPK (MKP-1, paso 10). Los miembros de la familia MKP
pueden retirar grupos fosfato de los residuos de tirosina y treonina de
MAPK (paso 11), lo cual desactiva la MAPK y detiene la actividad de
señalización en la vía. (Tomada de H. Sun y N.K. Tonks, Trends Biochem
Sci 19:484, 1994. Trends in biochemical sciences by International
Union of Biochemistry, Reproducido con autorización de Elsevier Ltd.
en el formato de “Reutilizar en libro/libro de texto” vía Copyright
Clearance Center.)
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Capítulo 15. Señalización celular y transducción de señales: comunicación intercelular
Figura 15.23 Funciones de las proteínas de
“andamiaje” en la mediación de dos vías de
MAPK de la levadura. (a) La vía de MAPK que
regula el apareamiento en estas células, es
inducida por un factor de apareo que se une a un
GPCR, que es Ste2, que culmina en la activación
de Gβγ que se une a la proteína de andamiaje
Ste5, la cual a su vez se une a las proteínas
MAPKKK, MAPKK y MAPK de la vía; (b) vía de
MAPK que regula la respuesta osmorreguladora
de la levadura en célula expuesta a una
concentración alta de sodio. El receptor activado
(Sho1) se liga a la proteína de andamiaje Pbs2 en
su dominio SH3. El MAPKKK Ste11 es compartido
en estas dos vías, pero es reclutado en una u otra
respuestas por su interacción con el andamiaje
proteínico apropiado. Pbs2 de andamiaje no
recluta MAPKK separado, pero posee su propia
actividad enzimática gracias a MAPKK. (c)
Cuando las células son modificadas
genéticamente para expresar un andamiaje
quimérico Ste5-Pbs2 reaccionan a un factor de
apareo al mostrar la respuesta osmorreguladora.
(Véase Science 332:680, 2011, para una revisión
de proteínas de andamiaje y este experimento.)
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Capítulo 15. Señalización celular y transducción de señales: comunicación intercelular
Figura 15.24 Respuesta del receptor para insulina a la unión con ligando. (a) El receptor para
insulina, mostrado aquí de forma esquemática en su estado inactivo, es un tetrámero que
consiste en dos subunidades α y dos α. (b) En este modelo, la unión de una sola molécula de
insulina con las subunidades β produce un cambio de conformación en las subunidades β, lo
cual induce la actividad de tirosinas cinasas de las subunidades β. (c) Las subunidades β
activadas fosforilan residuos de tirosina situados en el dominio citoplásmico del receptor, así
como los residuos de tirosina en varios sustratos del receptor para insulina (IRS) que se
describen más adelante.
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Capítulo 15. Señalización celular y transducción de señales: comunicación intercelular
Figura 15.25 Función del IRS de tirosina fosforilado en la activación de varias vías de señalización. (a) Representación esquemática de un
polipéptido IRS. La porción del extremo N de la molécula contiene un dominio PH que le permite unirse con fosfoinosítidos de la membrana y un
dominio PTB que posibilita unirse con un residuo específico de tirosina fosforilada (núm. 960) en el dominio citoplásmico de un receptor para
insulina activado. Una vez unido con el receptor para insulina, pueden fosforilarse varios residuos de tirosina del IRS (indicados como Y). Estas
tirosinas fosforiladas sirven como sitios de unión para otras proteínas, incluida una cinasa de lípidos (PI3K), una proteína adaptadora (Grb2) y una
proteína tirosina fosfatasa (Shp2). (b) Se sabe que la fosforilación del IRS por el receptor de insulina activado activa las vías de PI3K y Ras, que se
describen en el capítulo. Otras vías aún no bien definidas también las activan los IRS. (El IRS se representa como una molécula bidimensional
extendida para los fines de la ilustración.) (c) La activación de PI3K conduce a la formación de fosfoinosítidos unidas con la membrana, incluido el
PIP3. Una de las cinasas claves en muchas vías de señalización es PKB (AKT), que interactúa en la membrana plasmática con PIP3 mediante un
dominio PH en la proteína. Esta interacción cambia la conformación de la molécula PKB, lo que la convierte en sustrato para otra cinasa unida con
PIP3 (PDK1) que fosforila a PKB. El segundo fosfato que se muestra unido con PKB se agrega por efecto de una segunda cinasa, más probablemente
mTOR. Una vez activada, PKB se disocia de la membrana plasmática y se mueve hacia el citosol y el núcleo. PKB es el principal componente de
varias vías de señalización separadas que median la respuesta a la insulina. Estas vías realizan la translocación de transportadores de glucosa a la
membrana plasmática, síntesis de glucógeno y síntesis de nuevas proteínas en la célula.
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Capítulo 15. Señalización celular y transducción de señales: comunicación intercelular
Figura 15.26 Regulación de la captación de glucosa en las células musculares y adiposas por efecto
de la insulina. Los transportadores de glucosa se almacenan en las paredes de vesículas citoplásmicas
que se forman por gemación de la membrana plasmática (endocitosis). Cuando el nivel de insulina
aumenta, se transmite una señal por la vía IRS-PI3K-PKB, lo cual inicia la translocación de vesículas
citoplásmicas a la periferia celular. Las vesículas se fusionan con la membrana plasmática (exocitosis),
lo que lleva a los transportadores a la superficie celular, donde pueden mediar la captación de
glucosa. No se muestra una segunda vía que lleva del receptor de insulina a la transposición de GLUT4
(véase Trends Biochem. Sci. 31:215, 2006). (Según D. Voet y J.G. Voet, Biochemistry, 2nd ed. © 1995 John Wiley
& Sons, Inc. Reimpresa con autorización de John Wiley & Sons, Inc.)
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Capítulo 15. Señalización celular y transducción de señales: comunicación intercelular
Perspectiva Humana Figura 1 Efectos de la restricción calórica en los macacos Rhesus.
Fotografías: (a) un típico animal testigo de 27.6 años de vida (el promedio de vida) y (b) animal
de igual edad sometido a una dieta con restricción calórica. (Los resultados contrastantes
señalados en el estudio NIA se pueden ver en la publicación on line 30/8/2012 número de
Nature). (Con autorización de J. Colman, et al., Science 325:201, 2009. AAAS cortesía de Ricki Colman, Wisconsin
National Primate Research Center, University of Wisconsin.)
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Capítulo 15. Señalización celular y transducción de señales: comunicación intercelular
Figura 15.27 Demostración experimental de la
liberación localizada de Ca2+ intracelular dentro
de la dendrita de una neurona. El mecanismo
de liberación de Ca2+ mediado por IP3 de las
reservas intracelulares se describe en la página
630. En esta micrografía, que muestra una célula
(neurona) de Purkinje de una complejidad
enorme del cerebelo, se liberaron iones de
calcio al ambiente local dentro de una pequeña
porción del complejo “árbol de dendritas”. La
liberación de calcio (mostrada en rojo) se indujo
en la dendrita después de la producción local de
IP3, la cual sigue a la activación repetitiva de una
sinapsis cercana. Los sitios de liberación de iones
Ca2+ se revelan por la fluorescencia de un
indicador de calcio fluorescente que se cargó en
la célula antes de la estimulación. (Tomada de
Elizabeth A. Finch y George J. Augustine. Nature, vol. 396,
portada del 24/12/1998; Reimpresa con autorización de
Macmillan Publishers Limited.)
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Capítulo 15. Señalización celular y transducción de señales: comunicación intercelular
Figura 15.28 Liberación de calcio inducida por calcio,
tal y como ocurre en las células, como el músculo
cardiaco. La despolarización en el voltaje de la
membrana causa la abertura de los conductos del calcio
activados por voltaje en la membrana plasmática, lo que
permite la entrada de una pequeña cantidad de Ca2+
(paso 1) al citosol. Los iones calcio se unen con los
receptores de rianodina en la membrana del retículo
endoplásmico liso (paso 2), lo que induce la liberación
del calcio almacenado en el citosol (paso 3), que inicia
la contracción de la célula. Luego, los iones calcio son
retirados del citosol por acción de bombas de Ca2+
situadas en la membrana del SER (paso 4) y un sistema
de transporte secundario de Na+/Ca2+ en la membrana
plasmática (paso 5), lo que causa la relajación. Este ciclo
se repite después de cada latido cardiaco. (Reimpresa
con autorización de M. J. Berridge, Nature 361:317,
1993; Copyright 1993. Nature by Nature Publishing
Group. Reimpresa con autorización de Nature Publishing
Group en el formato “Reutilizar en libro/libro de texto”
vía de Copyright Clearance Center.)
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Capítulo 15. Señalización celular y transducción de señales: comunicación intercelular
Figura 15.29 Oleada de calcio en un huevo de estrella de mar inducida por la fecundación con
un espermatozoide. Se inyectó un pigmento fluorescente sensible al calcio en el huevo no
fecundado, luego se fecundó y se tomaron fotografías a intervalos de 10 s. Se observa que el
incremento de la concentración de calcio se extiende del punto de entrada del espermatozoide
(flecha) a todo el huevo. El color azul se refiere a [Ca2+] libre baja, mientras que el color rojo a
[Ca2+] libre alta. Una oleada similar de Ca2+ se produce en los huevos de los mamíferos
mediante la formación de IP3 por acción de una fosfolipasa C que introduce el espermatozoide
al huevo durante la fecundación. (Cortesía de Stephen A. Stricker.)
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Capítulo 15. Señalización celular y transducción de señales: comunicación intercelular
Figura 15.30 Un modelo para la entrada de calcio operada por reservas. Cuando la luz del ER
contiene abundantes iones Ca2+, las proteínas STIM1 de la membrana del ER y las proteínas
Ora1 de la membrana plasmática se localizan de manera difusa en sus membranas respectivas
y el conducto de calcio Ora1 se cierra. Si las reservas del ER se agotan, un sistema de
señalización opera entre las dos membranas, lo que hace que las dos proteínas se aglomeren
dentro de sus respectivas membranas, muy próximas una de otra. La interacción aparente
entre las dos proteínas de membrana conduce a la abertura del conducto Ora1 y la entrada de
iones Ca2+ al citosol, desde donde pueden bombearse hacia la luz del retículo endoplásmico.
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Capítulo 15. Señalización celular y transducción de señales: comunicación intercelular
Figura 15.31 Calmodulina. Diagrama de
cinta de la calmodulina (CaM) con cuatro
iones calcio unidos (esferas blancas). La
unión de estos iones Ca2+ cambia la
conformación de la calmodulina y deja
expuesta la superficie hidrófoba que
promueve la interacción de Ca2+-CaM con
una gran cantidad de proteínas blanco.
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(Cortesía de Michael Carson, University of Alabama en
Birmingham.)
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Capítulo 15. Señalización celular y transducción de señales: comunicación intercelular
Figura 15.32 Modelo simplificado de la función del
calcio en el cierre de la célula de guardia. (a)
Fotografía de los estomas, cada uno flanqueado por
un par de células de guardia. Los estomas se
mantienen abiertos mientras la presión de
turgencia se conserva alta dentro de las células de
guardia, lo que hace que se abulten hacia fuera
como se advierte aquí. (b) Uno de los factores que
controla el tamaño de los poros es la hormona
ácido abscísico (ABA). Cuando se elevan las
concentraciones de ABA, se abren los conductos
iónicos para calcio de la membrana plasmática, lo
que permite la entrada de Ca2+ (paso 1) y ello
desencadena la liberación de Ca2+ de las reservas
internas (paso 2). La elevación posterior de la
concentración intracelular de calcio cierra los
conductos de entrada de K+ (paso 3a) y abre los
conductos de salida del K+ (paso 3b). Estos
movimientos iónicos producen una caída de la
concentración interna de solutos y pérdida
osmótica de agua (paso 4). (La fosforilación por
proteínas cinasas también tiene una función
importante en estos procesos.) (a, Jeremy
Burgess/Photo Researchers.)
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Capítulo 15. Señalización celular y transducción de señales: comunicación intercelular
Figura 15.33 Ejemplos de convergencia, divergencia y comunicación cruzada entre varias vías de transducción de
señales. Este dibujo muestra los esbozos de las vías de transducción de señales iniciadas por receptores que actúan
mediante proteínas G heterotriméricas y proteína tirosina cinasa receptoras. Se observa que las dos convergen por la
activación de diferentes isoformas de fosfolipasa C y ambas conducen a la producción de los mismos segundos
mensajeros (IP3 y DAG). La activación de RTK por PDGF o EGF da lugar a la transmisión de señales por tres vías diferentes,
un ejemplo de divergencia. La comunicación cruzada entre los dos tipos de vías la ilustran los iones de calcio, que se
liberan del retículo endoplásmico liso por acción de IP3 y luego pueden actuar sobre varias proteínas, incluida la proteína
cinasa C (PKC), cuya actividad también se estimula por DAG. (M.J. Berridge, reimpresa con autorización de Nature vol.
361, p. 315, 1993. © 1993. Nature by Nature Publishing Group. Reproducida con autorización de Nature Publishing Group
en el formato de “Reutilizar en libro/libro de texto” vía Copyright Clearance Center.)
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Capítulo 15. Señalización celular y transducción de señales: comunicación intercelular
Figura 15.34 Las señales transmitidas de un receptor unido con proteína G, una integrina y
una tirosina cinasa receptora convergen en Ras y luego se transmiten a lo largo de la cascada
de cinasa de MAP.
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Capítulo 15. Señalización celular y transducción de señales: comunicación intercelular
Figura 15.35 Un ejemplo de
comunicación cruzada entre dos vías
principales de señalización. El AMP
cíclico actúa en algunas células mediante
la cinasa PKA dependiente de cAMP para
bloquear la transmisión de señales de
Ras a Raf, la cual inhibe la activación de
la cascada de cinasa de MAP. Además, la
PKA y las cinasas de la cascada de cinasa
de MAP fosforilan al factor de
transcripción CREB en el mismo residuo
de serina, lo que activa al factor de
transcripción y permite que se una con
sitios específicos del DNA.
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Capítulo 15. Señalización celular y transducción de señales: comunicación intercelular
Figura 15.36 Una vía de transducción
de señal que opera mediante el NO y el
GMP cíclico y produce dilatación de los
vasos sanguíneos. Los pasos ilustrados
en la figura se describen en el texto.
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(Tomada de R.G. Knowles y S. Moncada, Trends
Biochem Sci 17:401, 1992. Trends in biochemical
sciences de International Union of Biochemistry.
Reproducido con autorización de Elsevier Ltd. en
el formato “Reutilizar en libro/libro de texto” vía
Copyright Clearance Center.)
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Capítulo 15. Señalización celular y transducción de señales: comunicación intercelular
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Figura 15.37 Comparación de una célula normal y células
apoptóticas. (a,b) Micrografías electrónicas de barrido de una
célula normal (a) y una célula apoptótica (b) de un hibridoma
de linfocitos T. La célula que se somete a apoptosis tiene
muchas vesículas superficiales que se desprenden de la célula.
La barra equivale a 4 m. (c) Micrografía electrónica de
transmisión de una célula apoptótica tratada con un inhibidor
que detiene la apoptosis en la etapa de vesículas de
membrana. (a y b: tomadas de S. J. Martin et al. Trends
Biochem Sci 19:28, 1994. Reimpresa con autorización de
Elsevier; c, cortesía de Nicola J. McCarthy.)
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Capítulo 15. Señalización celular y transducción de señales: comunicación intercelular
Figura 15.38 La apoptosis “modela” la estructura de los dedos de mamíferos. Tres etapas del
proceso en un embrión de ratón. En el ratón particular, llamado MacBlue, todo los macrófagos
embrionarios expresan la proteína fluorescente cian. Los macrófagos fluorescentes han
infiltrado las regiones de la almohadilla de la pata en que se produjo la apoptosis y han
“despejado” el espacio interdigital. (Con autorización de David A. Hume, Nature Immunol. 9:13, 2008; © 2008,
reimpresa con autorización de Macmillan Publishers Limited.)
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Capítulo 15. Señalización celular y transducción de señales: comunicación intercelular
Figura 15.39 Modelo simplificado de la vía extrínseca
(mediada por receptor) de la apoptosis. Cuando TNF se
une con un receptor para TNF (TNFR1), el receptor
activado se une con dos proteínas adaptadoras
citoplásmicas diferentes (TRADD y FADD) y a la
procaspasa 8 para formar un complejo multiproteínico
en la superficie interna de la membrana plasmática. Los
dominios citoplásmicos del receptor TNF, FADD y TRADD
interactúan entre sí mediante regiones homólogas
llamadas dominios de muerte que se encuentran en
cada proteína (indicados como cuadros verdes). La
procaspasa 8 y FADD interactúan mediante regiones
homólogas llamadas dominios efectores de muerte
(indicadas como cuadros cafés). Una vez ensambladas
en el complejo, las dos moléculas de procaspasa se
dividen una a la otra para generar una molécula activa
de caspasa 8 que contiene cuatro segmentos
polipeptídicos. La caspasa 8 es un complejo iniciador
que divide a las caspasas corriente abajo (ejecutoras)
que perpetran la sentencia de muerte. Puede notarse
que la interacción entre TNF y TNFR1 también activa
otras vías de señalización, una de las cuales conduce a
la supervivencia celular en lugar de la autodestrucción
(pág. 660).
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Capítulo 15. Señalización celular y transducción de señales: comunicación intercelular
Figura 15.40 Vía intrínseca (mediada por
mitocondrias) de la apoptosis. Varios tipos de estrés
celulares hacen que los miembros proapoptóticos de la
familia de proteínas Bcl-2 (Bax o Bak) se oligomericen
dentro de la membrana mitocondrial externa, y formen
conductos que faciliten la liberación de moléculas de
citocromo c desde el espacio intermembrana. En el
citosol las moléculas del citocromo c forman un
complejo con múltiples subunidades con una proteína
citosólica llamada Apaf-1 y moléculas de procaspasas9; estas últimas al parecer son activadas hasta alcanzar
su capacidad proteolítica plena como consecuencia de
cambios en la conformación inducidos por la
asociación con Apaf-1. Las moléculas de caspasa-9
desdoblan y activan las caspasas “de ejecución” que
llevan a cabo la respuesta apoptótica. En algunas
células la vía intrínseca puede ser desencadenada
(como en los hepatocitos) por señales extracelulares;
esta situación ocurre conforme la caspasa iniciadora de
la vía extrínseca, la número 8 “separa” a una proteína
BH3 exclusivamente llamada Bid, y genera un
fragmento proteínico (tBid) que se une a Bax e induce
la inserción de Bax en OMM y libera el citocromo c, de
la mitocondria.
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Capítulo 15. Señalización celular y transducción de señales: comunicación intercelular
Figura 15.41 La eliminación de las células apoptóticas se lleva a cabo por fagocitosis. Esta
micrografía electrónica muestra el “cadáver” de una célula apoptótica dentro del citoplasma de
un fagocito. Observe la naturaleza compacta de la célula englobada y el estado denso de su
cromatina. (Reimpresa con autorización de Peter M. Henson, Donna L. Bratton y Valerie A. Fadok, Curr Biol 11:R796,
2001, Fig. 1a, Copyright 2001, con autorización de Elsevier.)