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FUVEICAM
FUNDACIÓN VENEZOLANA DE EDUCACIÓN E
INVESTIGACIÓN CONTRA EL CÁNCER DE MAMA
INVES
` para el CÁNCER
GUIA
de MAMA en VENEZUELA
C a r a c a s ,
2 0 1 5
GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
CARACAS, VENEZUELA, 2015
Hecho el depósito de Ley
DEPÓSITO LEGAL: Ifi8320156103140
ISBN: 978-980-7773-00-3
RESERVADOS TODOS LOS DERECHOS. NI LA TOTALIDAD NI PARTE DE ESTA
PUBLICACIÓN PUEDEN REPRODUCIRSE, REGISTRARSE O TRANSMITIRSE,
POR UN SISTEMA DE RECUPERACIÓN DE INFORMACIÓN, EN NINGUNA
FORMA NI POR NINGÚN MEDIO, SEA ELECTRÓNICO, MECÁNICO, FOTOQUÍMICO, MAGNÉTICO O ELECTROÓPTICO, POR FOTOCOPIA, GRABACIÓN
O CUALQUIER OTRO, SIN PERMISO DEL EDITOR.
NOTA
Las recomendaciones de la presente guía no agotan el espectro de posibilidades diagnósticas y terapéuticas en el manejo del cáncer de mama, tampoco
constituyen indicaciones de obligado cumplimiento. En ningún caso sustituyen el juicio médico cuyo curso de acción está determinado por la condición
del paciente, las limitaciones de los recursos disponibles o los avances en el
conocimiento o la tecnología con posterioridad a la publicación de la presente guía.
La complejidad del ser humano hace imposible predecir con certeza la respuesta individual al tratamiento. Por lo tanto, se debe reconocer que la adhesión a estas directrices no asegurará siempre un resultado exitoso. Todo lo
que se espera es que el profesional siga un curso de acción razonado sobre
la base de la evidencia actual, los recursos disponibles en el país y las necesidades del paciente, para así poder proporcionar el cuidado médico más
efectivo y seguro, lo que constituye el propósito de la GUÍA PARA EL CÁNCER
DE MAMA EN VENEZUELA.
Dra. María Eugenia Aponte-Rueda, PhD
Cirujano Mastólogo.
Unidad de Patología Mamaria Hospital Universitario de Caracas.
COLABORADORES:
EPIDEMIOLOGÍA
Dr. Luis G. Capote Negrin
Cirujano Oncólogo y Epidemiólogo.
Coordinador del Registro Central de Cáncer. Programa de Oncología. MPPS.
Venezuela.
Prof. Irene García Mosquera, PhD
Coordinadora de los Postgrados en Estadística. Universidad Simón Bolívar
(USB), Caracas.
Centro de Estadística y Software Matemático (CESMa/USB), Caracas.
Desiree Villalta.
Centro de Estadística y Software Matemático (CESMa/USB), Caracas.
RADIOLOGÍA
Dra. Adriana Alvins Vásquez
Médico Radiológo-Mastología.
Diagnoimagen Centro Caracas.
Dra. María Isabel de Abreu
Médico Radiólogo especialista en Mastología.
Diagnoimagen Centro Caracas.
MEDICINA NUCLEAR
Dra. Aisa Manzo Porras
Médico Nuclear.
Médico Adjunto Sección de Medicina Nuclear, Coordinadora de la Sección de
PET-CT. Cátedra de Radioterapia y Medicina Nuclear Hospital Universitario de
Caracas.
Jefe de Servicio de Medicina Nuclear Centro Médico Docente La Trinidad,
Caracas.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
Dr. Gino Bianchi
Médico Anatomopatólogo, especialista en Patología Mamaria.
Profesor Agregado de la Facultad de Medicina de la Universidad Central de
Venezuela.
Patólogo Clínica Santa Sofía, Caracas.
Dr. Julio Ibarra
Jefe del Servicio de Patología en Orange Coast Memorial Medical Center,
California, USA.
Director del Servicio de Patología del MemorialCare Breast Center, en Orange Coast Memorial Medical Center, California, USA.
Profesor de Patología de la Universidad de California en Irvine, California,
USA.
CIRUGÍA
Dr. Álvaro Gómez
Cirujano Oncólogo, Mastólogo.
Presidente de la Sociedad Venezolana de Oncología.
Jefe Servicio de Patología Mamaria Servicios Oncológicos IVSS Hospital Oncológico Padre Machado, Caracas.
Dr. Gerardo Hernández Muñoz
Cirujano Oncólogo, Mastólogo.
Director de la Unidad de Mastología del Centro Clínico de Maternidad Leopoldo Aguerrevere, Caracas.
Dr. Ezio Novais Dias
Cirujano Mastólogo.
Coordinador del Departamento de Mastología del Hospital San Rafael, Salvador, Bahía, Brasil.
Director Médico del Instituto de Mastología de Bahía, Brasil.
CIRUGÍA PLASTICA Y RECONSTRUCTIVA
Dra. Marcela Molina P.
Cirujano Plástico y Reconstructivo.
Médico Adjunto del Servicio de Cirugía Plástica y Reconstructiva del Hospital
Universitario de Caracas.
RADIOTERAPIA ONCOLÓGICA
Dra. Ivonne Medina
Médico Especialista en Radioterapia y Medicina Nuclear.
Servicio de Radioterapia del Centro Médico Caracas.
Dra. Thais Morella Rebolledo, Msc.
Médico Radioterapeuta Oncólogo.
Profesora Asociada de la Facultad de Medicina dela Universidad Central de
Venezuela.
Jefe de la Cátedra/Servicio de Radioterapia y Medicina Nuclear Hospital Universitario de Caracas.
Coordinadora del Curso de Ampliación en Patología Mamaria-Hospital Universitario de Caracas.
ONCOLOGÍA MÉDICA
Dr. Javier Cortés, PhD
Oncólogo Médico.
Director del Programa de Cáncer de Mama del Hospital Universitario Vall
d´Hebron, Barcelona, España.
Dra. María Teresa Coutinho.
Oncólogo Médico.
Fundación BADAN.
Dr. Jesús Matías Velásquez
Oncólogo Médico.
Instituto de Hemato-Oncología de la Universidad Central de Venezuela.
Dr. Sunil Daryanani, MSc.
Oncología Médica.
Hospital de Clínicas Caracas, Caracas, Venezuela.
CUIDADOS PALIATIVOS
Dra. Patricia Bonilla. (AUTOR)
Médico Anestesiólogo especialista en Medicina Paliativa y Medicina del Dolor.
Jefe de Servicio de Cuidado Paliativo del Instituto Oncológico Dr. Luis Razetti,
Caracas.
Directora del Postgrado de Medicina Paliativa.
Ex-Presidente de la Sociedad Venezolana de Medicina Paliativa.
AVOCACÍA
María Pérez Rancel, PhD.
Profesora Titular Facultad de Medicina, Universidad Central de Venezuela.
REVISORES BIBLIOGRÁFICOS
Dra. Daniela Gonsalves Pieretti
Fundación Venezolana para la Educación e Investigación contra el Cáncer de
Mama (FUVEICAM).
Rony Maksoud Sleiman, Msc
Fundación Venezolana para la Educación e Investigación contra el Cáncer de
Mama (FUVEICAM).
Daniel Rodríguez-Zamero.
Fundación Venezolana para la Educación e Investigación contra el Cáncer de
Mama (FUVEICAM).
FUVEICAM
FUNDACIÓN VENEZOLANA DE EDUCACIÓN E
INVESTIGACIÓN CONTRA EL CÁNCER DE MAMA
INVES
` para el CÁNCER
GUIA
de MAMA en VENEZUELA
Caracas,
2015
`
PREAMBULO
L
as guías para el cáncer de mama, en los países con alto nivel de recursos,
se han desarrollado con el fin de promover el acceso equitativo y de calidad al diagnóstico y tratamiento de aquellas mujeres que padecen esta
enfermedad. En el caso de los países de bajo y mediano ingreso, como Venezuela, su aplicación puede tener un costo prohibitivo o no estar disponible,
lo que hace indudable la necesidad de generar directrices propias, basadas
en la evidencia científica, que cumplan con estándares internacionales y sean
aplicables de manera racional a los recursos existentes en el país.
La Organización Mundial de la Salud, en 2013, avala el Plan de Acción para
las Enfermedades No Comunicables.1 Este plan establece que dentro de las
prioridades iniciales de los Programas Nacionales de Control del Cáncer, particularmente de los países en desarrollo, deben estar la elaboración, implementación y monitoreo de normas basadas en la evidencia, que sean costo-efectivas. Por ello, la Guía para el Cáncer de Mama en Venezuela surge
como una iniciativa para el mejoramiento de la calidad de vida de los pacientes afectados con cáncer de mama, a través de la planificación, desarrollo,
diseminación e implementación de un instrumento basado en la evidencia y
en la práctica clínica venezolana.
La presente guía consiste en una revisión sistemática exhaustiva de la evidencia científica en cáncer de mama; la evaluación crítica y resumen de dicha
evidencia, con la posterior recopilación y síntesis de las sugerencias acordadas por el consenso de los revisores internos y externos, lo cual da como
resultado la redacción del documento final. Este proceso se dividió en las
siguientes fases:
FASE 1: Planificación del proyecto:
• Elaboración de las pautas de realización del documento.
• Definición de los temas.
• Determinación de las preguntas de investigación
• Delimitación del objetivo de investigación.
FASE 2: Revisión sistemática de la bibliografía. Identificación y revisión de las
guías existentes. Colección y evaluación.
FASE 3: Síntesis de la evidencia. Clasificación de acuerdo con los niveles de
evidencia según Sackett (Versión 1: Revisión de la bibliografía).
FASE 4: Envío a los revisores para proporcionar su retroalimentación. Fecha
tope de revisión: diciembre 2014.
FASE 5: Recopilación y análisis de las recomendaciones basadas en las observaciones de los revisores, enmarcados en la normativa nacional y la disponibilidad de recursos.
FASE 6: Envío del borrador de recomendaciones a los revisores (Versión 2:
Guía preliminar) para proporcionar su retroalimentación (Versión 3: Guía final).
FASE 7: Redacción del documento final.
REFERENCIA
1. World Health Organization 2013-2020. Global Action for the Prevention and Control of Noncommunicable Diseases. Geneva, Switzerland: WHO; 2013: 1-103.
GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
PRÓLOGO
E
s para mí una grata tarea la de aceptar la amable invitación de la Dra.
María Eugenia Aponte-Rueda de prologar las “Guías para el Cáncer de
Mama en Venezuela”, desarrolladas por la Dirección de Educación de la
Sociedad Anticancerosa de Venezuela y de la Fundación Venezolana para la
Educación e Investigación contra el Cáncer de Mama (FUVEICAM).
A fin de optimizar la calidad de la atención medica es que se recomienda el
desarrollo de Guías, Recomendaciones o Normativas en la práctica clínica.
Usualmente estas pueden ser producidas por entidades académicas o científicas del ámbito privado como así también por organismos gubernamentales.
Es importante diferenciar lo que son las guías o recomendaciones propuestas
por sociedades científicas de lo que se debe entender por guías sobre una
patología determinada para un país.
Las primeras son realizadas por médicos, siguiendo la evidencia científica y
proponiendo los procedimientos diagnósticos o terapéuticos que son considerados óptimos en una enfermedad determinada. Es una herramienta para
promover la buena práctica clínica. En cambio, cuando son recomendaciones a aplicar por todos los participantes del equipo de salud a nivel país,
tienen una estructura, evaluación, metodología y desarrollo diferentes. Deben considerar la organización del sistema de salud, considerar los recursos
existentes, tener objetivos definidos, y podrán según el caso, contar con la
participación de economistas de la salud, terceros pagadores, organizaciones
de pacientes, abogados y otros representantes gubernamentales y de la sociedad civil.
Este tipo de guía nacional es una estrategia de política pública para proveer
la mejor atención posible, a toda la población, minimizando las brechas al
acceso a la salud y proveyendo un plan estratégico adaptado a los recursos
existentes y al sistema de salud de un país dado. Debe favorecer, mejorar y
promover el mejor acceso en condiciones igualitarias y evitando no solo la
falta o limitación de asistencia médica adecuada sino también los excesos
diagnósticos y terapéuticos. La problemática actual de muchos países, tanto
ricos como pobres no es solamente la carencia de asistencia sino también la
existencia de prácticas de sobre diagnostico y sobre tratamiento que en muchas ocasiones coexisten simultáneamente en el mismo país.
GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
En el caso del cáncer estas guías deben integrar una estrategia general dentro de un Plan Nacional de Cáncer, herramienta básica para la lucha contra el
cáncer a nivel mundial.
Este esfuerzo de la Sociedad Anticancerosa de Venezuela y de la Fundación
Venezolana para la Educación e Investigación contra el Cáncer de Mama (FUVEICAM) bajo el inagotable entusiasmo, capacidad y dedicación de la Dra.
María Eugenia Aponte-Rueda deben ser estimulados y apoyados sin retaceos. Son también un ejemplo a seguir en otros países hermanos de nuestra
América Latina.
Dr. Eduardo Cazap
Presidente de la Sociedad Latinoamericana y del Caribe de Oncología Médica
(SLACOM)
Ex Presidente de la Unión Internacional contra el Cáncer (UICC)
Miembro del Consejo Ejecutivo del Instituto Nacional del Cáncer de Argentina (INC).
CONTENIDO
I. EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA. TENDENCIAS Y
SITUACIÓN ACTUAL
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
II. EVALUACIÓN POR IMÁGENES DE LA MAMA Y DE LA
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
AXILA
. . . .
A. MAMOGRAFÍA
. . . .
B. ULTRASONIDO MAMARIO (US)
C. RESONANCIA MAGNÉTICA DE MAMAS (RMM)
. . . .
D. ESTUDIOS DE EXTENSIÓN
III. ANATOMÍA PATOLÓGICA
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
. . . . . . . . . . . . . . 30
. . . . . . . . . . . . . . 31
. . . . . . . . . . . . . . 31
. . . . . . . . . . . . . . 32
. . . . . . . . . . . . . . 33
. . . . . . . . . . . . . . 34
. . . . . . . . . . . . . . 36
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
• ENFOQUE TERAPÉUTICO LOCORREGIONAL . . . . . . . . . . . . . . . . .
• MÁRGENES Y OTROS FACTORES DE RECIDIVA . . . . . . . . . . . . . . . .
• TRATAMIENTO DE LA AXILA-BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA (BCG)
• CARCINOMA DUCTAL IN SITU Y TERAPIA SISTÉMICA . . . . . . . . . . . .
V. CARCINOMA INVASOR
10
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
• BIOPSIA PERCUTÁNEA CONTRA BIOPSIA QUIRÚRGICA . .
. . . . . . . . . . .
• TIPOS DE BIOPSIA PERCUTÁNEA
. . . . . . . . . . .
• BIOPSIA DE ADENOPATÍAS AXILARES
. . . . . . . . . . .
• REPORTE DE LA BIOPSIA
• REPORTE DE LA BIOPSIA POSNEOADYUVANCIA . . . . . . .
• TIPOS INTRÍNSECOS DE CÁNCER DE MAMA. DEFINICIÓN .
INMUNOHISTOQUÍMICA Y MOLECULAR
• FIRMAS GENÉTICAS
. . . . . . . . . . .
IV. CARCINOMA IN SITU
1
. . . . . . 43
. . . . . . 45
. . . . . . 46
. . . . . . 46
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
• ENFOQUE TERAPÉUTICO LOCORREGIONAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A. CIRUGÍA PRESERVADORA MÁS RADIOTERAPIA . . . . . . . . . . . . . . .
B. CIRUGÍA PRESERVADORA SIN RADIOTERAPIA . . . . . . . . . . . . . . . .
C. CIRUGÍA PRESERVADORA. ASPECTOS TÉCNICOS: . . . . . . . . . . . . . .
• CIRUGÍA DE LAS LESIONES NO PALPABLES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
• CIRUGÍA ONCOPLÁSTICA
D. MASTECTOMÍA. INDICACIONES
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
E. TRATAMIENTO DE LA AXILA - BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA (BGC)
. . . . 50
. . . . 50
. . . . 51
. . . . 53
. . . . 53
. . . . 54
. . . . 54
. . . . 55
VI. RECONSTRUCCION MAMARIA
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
• RECONSTRUCCIÓN INMEDIATA CONTRA RECONSTRUCCIÓN TARDÍA
• TIPOS DE RECONSTRUCCIÓN: IMPLANTES O TEJIDOS AUTÓLOGOS .
• RADIOTERAPIA Y RECONSTRUCCIÓN MAMARIA . . . . . . . . . . . . .
• RETRASO DEL TRATAMIENTO ADYUVANTE . . . . . . . . . . . . . . . . .
• MASTECTOMÍA PRESERVADORA DE PIEL O PEZÓN . . . . . . . . . . . .
63
. . . . . .
63
. . . . . .
64
. . . . . .
64
. . . . . .
64
. . . . . .
65
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
68
VII. RADIOTERAPIA PARA EL CARCINOMA INVASOR
DE LA MAMA
A. RADIOTERAPIA POSCIRUGÍA PRESERVADORA . . .
. . . . . . . . .
• DOSIS Y FRACCIONAMIENTO
• HIPOFRACCIONAMIENTO
. . . . . . . . .
. . . . . . . . .
• RADIOTERAPIA PARCIAL ACELERADA
• RADIOTERAPIA INTRAOPERATORIA (IORT) . . . . . . .
B. RADIOTERAPIA POSMASTECTOMÍA . . . . . . . . .
C. RADIOTERAPIA DE LAS CADENAS GANGLIONARES
. . . . . . . . .
• RADIOTERAPIA DE LA AXILA
• RADIOTERAPIA DE LA CADENA MAMARIA INTERNA .
D. RADIOTERAPIA EN PACIENTES INOPERABLES . . . .
. . . . . . . . .
E. RADIOTERAPIA PALIATIVA
. . . . . . . . . . . . . . . .
69
. . . . . . . . . . . . . . . .
70
. . . . . . . . . . . . . . . .
71
. . . . . . . . . . . . . . . .
71
. . . . . . . . . . . . . . . .
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. . . . . . . . . . . . . . . .
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. . . . . . . . . . . . . . . .
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. . . . . . . . . . . . . . . .
74
. . . . . . . . . . . . . . . .
76
. . . . . . . . . . . . . . . .
76
. . . . . . . . . . . . . . . .
77
VIII. TRATAMIENTO SISTÉMICO NEOADYUVANTE Y
ADYUVANTE
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
• TRATAMIENTO SISTÉMICO NEOADYUVANTE
. . .
• TERAPIA CITOTÓXICA
. . .
• TERAPIA ANTI-HER2
. . .
• TERAPIA ENDOCRINA
• TRATAMIENTO SISTÉMICO ADYUVANTE . . .
. . .
• TERAPIA CITOTÓXICA
. . .
• TERAPIA ANTI-HER2
. . .
• TERAPIA ENDOCRINA
83
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
83
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
85
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
85
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87
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
89
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
89
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
91
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
93
IX. CÁNCER DE MAMA METÁSTASICO
. . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
. . . . . . . . . . . . . . .
• DIAGNÓSTICO. ESTADIFICACIÓN
• DIAGNÓSTICO PATOLÓGICO: BIOPSIA DE LAS METÁSTASIS . . .
• TRATAMIENTO SISTÉMICO DE LA ENFERMEDAD METÁSTASICA
. . . . . . . . . . . . . . .
• TERAPIA ENDOCRINA
. . . . . . . . . . 101
. . . . . . . . . . 101
. . . . . . . . . . 102
. . . . . . . . . . 103
• TERAPIA ANTI-HER2
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
• TERAPIA CITOTÓXICA
• AGENTES MODIFICADORES DEL HUESO
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
• TERAPIA ANTIANGIOGÉNICA
• TRATAMIENTO DE LA RECIDIVA LOCORREGIONAL . . . . . . . . . . . . . . . . . .
• TRATAMIENTO QUIRÚRGICO PRIMARIO DE LAS PACIENTES CON CÁNCER DE
MAMA METASTÁSICO
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
• TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA LOCALIZADA . . . . . . . .
X. CUIDADOS PALIATIVOS EN CÁNCER DE MAMA
. 104
. 106
. 106
. 107
. 107
. 108
. 119
. . . . . . . 116
GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
I. EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
TENDENCIAS Y SITUACIÓN ACTUAL
E
l cáncer de mama es la neoplasia más común entre las mujeres en el
mundo, tanto en los países de ingresos altos como en los países de
ingresos medianos y bajos. Corresponde a casi un 25 % de los cánceres
diagnosticados en mujeres para 2012, es decir, 1.7 millones de nuevos casos.1
De los casi 3.5 millones de mujeres que mueren por cáncer anualmente,
522 000 mueren por cáncer de mama, es la primera causa de mortalidad a
nivel mundial en mujeres y la causa más frecuente de mortalidad por cáncer
en mujeres en los países de ingresos bajos y medios, con 324 000 muertes, lo
que representa el 14.3 % del total de casos.2
El cáncer de mama se ha convertido en un problema urgente de salud
pública para los países en vías de desarrollo, sin que Venezuela escape de
esta realidad: 1 de cada 5 muertes en mujeres corresponde a cáncer y 1 de
cada 5 muertes corresponde a cáncer de mama.
Incidencia
En Venezuela, el cáncer de mama es la principal causa de incidencia por cáncer en mujeres (Figura 1), corresponde al 16.38 % del total de nuevos casos
de cáncer en mujeres para 2010. En el período de 1990-2010 se produjeron
58 093 casos, solo 558 casos en hombres (1 %). La incidencia de cáncer de
mama aumentó de 1560 casos en 1990 a 4 073 casos en 2010, con un incremento anual de casi 5 %. La tasa de incidencia de cáncer de mama aumentó
de 23.53 por cada 100 000 mujeres a 29.68 por cada 100 000 mujeres (Figura 2). La tasa ajustada por edad para mujeres de todas las edades ha ido
aumentando, desde 1990 hasta 2010, de manera continua con un cambio
de incremento promedio anual de 1.24 %, en contraste con el 3.1 % de incremento de la tasa de incidencia en los países de ingresos medios y bajos.3
La tasa ajustada por edad en Venezuela es alrededor de 30 por 100 000 en
contraste con la tasa ajustada por edad para Latinoamérica y el Caribe, que
es de 47.2 por 100 000, lo que ubica a Venezuela como un país de incidencia
intermedia.2
La incidencia para mujeres entre 20 a 34 años ha mostrado estabilidad en
el tiempo; sin embargo, a partir de los 35 años hasta los 60 se evidencia un
crecimiento en las curvas, el ascenso es más pronunciado en el grupo etario
de 50 a 55 años. A partir de esta edad se aprecia un comportamiento bifásico,
caracterizado por un descenso de la incidencia entre los 60 a 69 años, luego
un ascenso entre 70 y 74 años, para terminar descendiendo en los casos de
mayores de 75 años (Figura 3). En Venezuela, el 41.37 % del total de nuevos casos de cáncer de mama ocurre en mujeres en edad reproductiva (15
1
GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
a 49 años). El grupo más significativamente afectado es el de 40 a 59 años
(57.45 %). El grupo de mujeres menores de 40 años corresponde al 13.11 % y
para las mayores de 60 años es 29.44 %.
De los 23 estados del país, la región norte-costera, con mayor densidad poblacional, reporta mayor número de nuevos casos. Los estados periféricos a
la capital del país (Distrito Capital), Aragua, Carabobo, Miranda y Vargas, se
ubican por encima del promedio nacional, al igual que el estado insular Nueva Esparta (Figura 4).
Para 2014 la estimación puntual del número de nuevos casos será 4 880 y el
intervalo de confianza al 95 % presenta un valor inferior de 4 835 casos y uno
superior de 4 925 (Figura 5). En cuanto a la tasa de incidencia, el valor puntual estimado por el modelo para 2014 es 32.40 por cada 100 000 mujeres;
esta tasa puede oscilar en el intervalo (32.1, 32.7) a un nivel de confianza de
95 % (Figura 6).
Mortalidad
Entre 1990 y 2010 en Venezuela se produjeron 23 847 muertes, 215 muertes de hombres (1 %). En total representa 1 de cada 6 muertes por cáncer
en mujeres, esto lo ubica como la principal causa de mortalidad en el país,
correspondiendo alrededor del 16.53 % del total de las muertes por cáncer
en mujeres en Venezuela (Tabla 1).
La tasa de mortalidad estandarizada por edad para Latinoamérica y el Caribe
es de 13 por 100 0002 y la venezolana, de 12.51 por 100 000. La tasa estandarizada por edad en Venezuela ha ido en aumento, cerca de un cuarto desde
1990 hasta 2010, con un incremento porcentual de 25.10 % (Figura 7).
El porcentaje de muertes en mujeres menores de 40 años corresponde al
8.25 % y en el grupo de mayor de 60 años es de 45.25 %; el principal grupo
etáreo se encuentra entre 40 a 59 años, correspondiendo al 46.5 %. El aumento de la mortalidad ha sido mayor para las mujeres de más de 75 años,
evidenciándose un aumento en todas las tasas a excepción del grupos entre
20 a 25 años y de 30 a 39 años (Figura 8).
Tal y como ocurre con la incidencia, la mortalidad en el país reporta un mayor número de casos en la región norte-costera, los estados periféricos a la
capital del país (Distrito Capital), Aragua, Carabobo, Miranda y Vargas, se ubican por encima del promedio nacional, al igual que el estado insular Nueva
Esparta (Figura 9).
2
GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
Para 2014 se estima que el número de muertes por cáncer de mama en mujeres será 2 071 y el intervalo de confianza al 95 % será (2 014, 2 128). Se estima que la tasa ajustada por edad sea de 13.75 por cada 100 000 mujeres y
el intervalo de confianza para este pronóstico indica que la tasa puede oscilar
entre 13.37 a 14.13, con un nivel de confianza de 95 % (Figura 5).
AGRADECIMIENTO:
El realización y ejecución del estudio estadístico del presente capítulo fue auspiciada
por NOLVER.
REFERENCIAS
1. Jemal A, Vineis P, Bray F, Torre L, Forman D (Eds). The Cancer Atlas. Second Ed. Atlanta, GA:
American Cancer Society; 2014.
2. GLOBOCAN 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012
[en línea]: Lyon, Francia: International Agency for Research on Cancer. Disponible en http//
globocan.iarc.fr [consultado el 10 Dic 2014].
3. Forouzanfar MH, Foreman KJ, Delossantos AM et al. Breast and cervical cancer in 187 countries between 1980 and 2010: a systematic analysis. Lancet 2011;378:1461-1484.
3
`
GRAFICO
FIGURA 1. TENDENCIA EN LA INCIDENCIA DE LAS PRINCIPALES LOCALIZACIONES
DE CÁNCER. TASAS ESTANDARIZADAS. MUJERES. VENEZUELA 1990-2010
Fuente: MPPS Registro Central de Cáncer, Venezuela 2014
FIGURA 2. TASAS DE INCIDENCIA Y MORTALIDAD PARA LAS CINCO PRIMERAS
LOCALIZACIONES DE CÁNCER EN MUJERES VENEZOLANAS
Fuente: MPPS Registro Central de Cáncer, Venezuela 2014
`
GRAFICO
FIGURA 3. TENDENCIA DE LAS TASAS DE INCIDENCIA DE CÁNCER DE MAMA POR
EDAD. VENEZUELA 1990-2010
Fuente: MPPS Registro Central de Cáncer, Venezuela 2014
FIGURA 4. TASAS PROMEDIO DE INCIDENCIA CÁNCER DE MAMA POR ENTIDAD
FEDERAL. MUJERES. VENEZUELA 2000-2010
Fuente: MPPS Registro Central de Cáncer, Venezuela 2014
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GRAFICO
FIGURA 5. CASOS Y MUERTES ESTIMADAS DE CÁNCER DE MAMA. MUJERES.
VENEZUELA 2011-2014
Fuente: MPPS Registro Central de Cáncer, Venezuela 2014
FIGURA 6. MAPAS DE TASAS DE INCIDENCIA ESTIMADA DE CÁNCER DE MAMA EN
MUJERES. VENEZUELA 2010-2014
Fuente: MPPS Registro Central de Cáncer, Venezuela 2014
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GRAFICO
Fuente: MPPS Registro Central de Cáncer, Venezuela 2014
FIGURA 7. TENDENCIA DE LA MORTALIDAD DE LAS PRINCIPALES LOCALIZACIONES
DE CÁNCER. TASAS ESTANDARIZADAS. MUJERES. VENEZUELA 1990-2010
Fuente: MPPS Registro Central de Cáncer, Venezuela 2014
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GRAFICO
FIGURA 7. TENDENCIA DE LA MORTALIDAD DE LAS PRINCIPALES LOCALIZACIONES
DE CÁNCER. TASAS ESTANDARIZADAS. MUJERES. VENEZUELA 1990-2010
Fuente: MPPS Registro Central de Cáncer, Venezuela 2014
FIGURA 9. TASAS PROMEDIO DE MORTALIDAD CÁNCER DE MAMA POR ENTIDAD
FEDERAL. MUJERES. VENEZUELA 2000-2010
Fuente: MPPS Registro Central de Cáncer, Venezuela 2014
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GRAFICO
FIGURA 10. MAPAS DE TASAS DE MORTALIDAD ESTIMADA DE CÁNCER DE MAMA
EN MUJERES. VENEZUELA 2011-2014
2010
2014
Fuente: MPPS Registro Central de Cáncer, Venezuela 2014
II. EVALUACIÓN POR IMÁGENES DE LA MAMA Y DE LA
AXILA
A. MAMOGRAFÍA
MAMOGRAFÍA COMO MÉTODO DE PESQUISA
Siete ensayos clínicos llevados a cabo en Norteamérica y en Europa (en orden cronológico: Health Insurance Plan o estudio HIP (Nueva York, 1963);1
estudio de Malmö (Malmö, Suecia, 1976);2 estudio de dos condados (Kopparberg, 1977 y Östergotland, Suecia, 1978);3 estudio de Edimburgo (Edimburgo,
Escocia, 1978);4 estudio de Estocolmo (Estocolmo, Suecia 1981);5 estudio de
Gotemburgo (Göteborg, Suecia, 1982)6 y el UK age trial)7 así como varias revisiones sistemáticas y metaanálisis, han reportado la utilidad de la tamización
organizada con mamografía en la reducción del riesgo relativo a morir por
cáncer de mama8-11 (Tabla 1). La reducción de la mortalidad ha sido alrededor
del 20 % al 30 %5 y hasta la fecha únicamente el estudio canadiense no ha
demostrado reducción en la mortalidad.12
TABLA 1. REDUCCIÓN DE MORTALIDAD POR CÁNCER DE MAMA
REVISIÓN
FUERZA DE TRABAJO DE LOS ESTADOS UNIDOS,
2009 (US TASK FORCE)8
MUJERES ENTRE 50-59 AÑOS
MUJERES ENTRE 60-69 AÑOS
REVISIÓN COCHRANE, 20119
METAANÁLISIS DE 9 ESTUDIOS CLÍNICOS
RANDOMIZADOS
PANEL BRITÁNICO INDEPENDIENTE, 2012
(INDEPENDENT UK PANEL)10
METAANANÁLISIS DE 12 AÑOS
EUROCARE, 201211
ESTUDIOS DE MORTALIDAD/INCIDENCIA
CASOS –CONTROL
IC RR 95 %
REDUCCIÓN DE LA
MORTALIDAD (%)
0.86 (0.75-0.99)
0.68 (0.54-0.87)
14
32
0.81 (0.74-0.87)
15
0.80 (0.73-0.89)
20
0.62 (0.56-0.69)
0.52 (0.42-0.65)
38
48
A pesar de la similitud en las estimaciones del riesgo relativo y en el porcentaje de reducción de la mortalidad, la reducción absoluta difiere ampliamente
entre las revisiones,8-11 ya que las estimaciones del beneficio absoluto se basan en situaciones incomparables, al utilizar diferentes grupos etáreos, períodos de detección y de seguimiento así como al incluir el número de mujeres
invitadas para el cribado y no el número de mujeres en realidad sometidas a
este. Al estandarizar todas las estimaciones de las revisiones anteriormente
citadas a un escenario común, es decir, la misma exposición a la detección,
una población objetivo similar y la misma duración del seguimiento, la magnitud de la diferencia entre los estudios se redujo de 20 veces aproximadamente cuatro veces, con estimaciones ajustadas de una vida salvada por 64
de 257 mujeres sometidas al cribado mamográfico, en lugar del original una
vida salvada por 111 de 2000 mujeres invitadas/cribadas.13
Los efectos adversos del cribado
mamográfico, como las tasas de
falsos positivos, el sobrediagnóstico y el sobretratamiento, han sido
objetos de continuo debate, controversia y recomendaciones conflictivas.14 Con respecto al aumento de
los hallazgos falsos positivos, el rellamado durante el cribado (10 % de
las pacientes)15 resulta, en la mayoría de los casos, de realizar proyecciones mamográficas adicionales o
ultrasonido mamario, y solo en un
pequeño porcentaje de casos es necesaria la biopsia para el diagnóstico,16 sin que esto produzca daño psicológico en la paciente o disminuya
su voluntad de participar en futuros
cribados, según el estudio de Tosteson y colaboradores.17 Con respecto al sobrediagnóstico, todo cáncer detectado es histológicamente
maligno, por lo cual, estrictamente
hablando, no habría sobrediagnóstico, lo que sí se desconoce es su
capacidad de progresar o no, de tal
manera que todos son tratados por
igual y se estima un 10 % de sobretratamiento.8,18 En Venezuela no se
ha realizado ningún ensayo clínico
sobre el uso de la mamografía como
método de cribado y no hay datos
disponibles sobre las mujeres que
se someten al estudio a través del
sistema público o del sistema privado de salud; aunque están cifras
son inferiores a la cobertura del
70 % recomendado por la Organización Mundial de la Salud19 y no existe una normativa para el control de
calidad de la prueba. Además, hasta
el momento no existe evidencia nacional, regional o local de que una
estrategia diferente de la mamografía sea efectiva o eficaz mediante
su aplicación aislada como método
de tamización en la reducción de
la mortalidad por cáncer de mama.
Tampoco hay evidencia de una estrategia de tamización organizada
para cáncer de mama que satisfaga
todas las exigencias y requerimientos de un programa aplicable a la
realidad venezolana, por lo que se
recomienda el diseño y desarrollo
de áreas demostrativas de un programa piloto de tamización organizada en aquellas zonas geográficas
con mayor carga de la enfermedad
(región norte-costera).
POBLACIÓN A LA QUE DEBE IR DIRIGIDA LA PESQUISA
Uno de los principales puntos de controversia en el cribado mamográfico es
la edad de inicio de los programas de tamización y si se debe recomendar
a mujeres menores de 50 años. Se argumenta que la reducción relativa de
la mortalidad por cáncer de mama para este grupo de edad es menor si se
compara con las mujeres de más de 50 años, así como también es menor la
eficacia debido a la densidad de la mama en mujeres jóvenes.20,21
Una de las razones para la limitada sensibilidad de la mama densa es el ¨ruido estructural¨, creado por la superposición del tejido mamario normal, lo
cual hace que al radiólogo le resulte más difícil apreciar una imagen sugestiva
de cáncer, ya que esta puede quedar oculta por el tejido mamario normal.
Algunos estudios publicados demuestran que la sensibilidad de la mamografía en mamas extremadamente densas es de 30 % comparada con el 80 % en
mamas con poco tejido denso,22 sabiendo que el promedio de sensibilidad
general de la mamografía es de aproximadamente 70 %.23
Sin embargo, en la actualidad, la madurez del seguimiento de los ensayos
aleatorios indica una inequívoca reducción de la mortalidad de 17 % a 26 %
por cáncer de mama en mujeres entre 40 y 49 años.7,24,25 El uso creciente
de la mamografía digital ha mejorado significativamente la sensibilidad en
mamas densas;23 además, las opciones imagenológicas complementarias (tomosíntesis, entre otras) han ido en aumento,26-32 por lo que no hay ninguna
razón en particular para excluir a este grupo de un programa de cribado. La
guía de práctica clínica de la Asociación Norteamericana de Cáncer33 y la del
Colegio Americano de Radiología34 recomiendan el examen con mamografía
a partir de los 40 años de edad.
En cuanto a la fecha de culminación de la tamización, ambas asociaciones,
además de la Sociedad Americana de Geriatría, recomiendan que la mujer
siga siendo tamizada con mamografía si posee un buen estado de salud, con
adecuada expectativa de vida y puede ser candidata a tratamiento,33-35 pero
hasta la fecha no existen estudios de cribado mamográfico en mujeres mayores de 75 años.36
Con respecto a la periodicidad del examen también hay discrepancia. En
ausencia de información, la preponderancia de la evidencia sugiere que en
la mayoría de los países se ofrece un programa de pesquisa de cáncer de
mama con la realización de mamografías cada dos años en mujeres entre 50
a 65 años, y anual para mujeres menores de 49 años,37 ya que el tiempo de
progresión medio desde la pesquisa sin lesión detectable a la progresión con
cáncer es menor en mujeres jóvenes.3,7
La evidencia científica anteriormente expuesta se debe tomar en cuenta
como uno de los requerimientos para ofrecer la mamografía como método
de pesquisa, pero además se debe considerar la tasa de incidencia por edad,
la longevidad y los recursos disponibles en el país,37 para determinar tanto
la edad del inicio como la edad hasta la cual se debe ofrecer el tamizaje así
como también la periodicidad. En Venezuela, país de ingreso alto según el
Banco Mundial,38 se recomienda la mamografía anual a partir de los 35 años
sin fecha de culminación, sobre la base de la incidencia, ya que el 48.08 % de
los casos de cáncer de mama ocurre en mujeres menores de 49 años,39 en un
país que además posee una estructura poblacional joven (la edad promedio
de la mujer es 29 años),40 pero hasta ahora no se ha evaluado en ningún estudio el costo-efectividad de la pesquisa en cada grupo etáreo.
INDICACIONES DE LA MAMOGRAFÍA DE PESQUISA
RECOMENDACIONES
Se recomienda implementar en el territorio nacional, a través de los diferentes niveles de atención, una estrategia organizada de detección precoz, basada en la educación, la concientización y el combate de los prejuicios sobre
el cuidado de las mamas. La estrategia se debe acompañar de la pesquisa organizada o de oportunidad mediante mamografía y examen clínico, diseñada
de la siguiente manera:
1. Anualmente en mujeres asintomáticas mayores de 35 años sin factores de
riesgo. No debe establecerse un límite superior de edad, por lo que la mamografía se debe considerar durante tanto tiempo como la mujer se encuentre
en buena condición física.
2. Anualmente en mujeres menores de 35 años con factores de riesgo:
• Mujeres con mutación BRCA comprobada, comenzando a los 25 años.
• Mujeres sin mutación comprobada pero con familiar de primer grado con
mutación BRCA, comenzando a los 25 años.
En Venezuela, las pruebas genéticas de BRCA o de otras mutaciones que predisponen al cáncer de mama no se encuentran disponibles ampliamente (no
se realizan en el país) y tienen un costo prohibitivo para la mayor parte de la
población. Por tanto, se consideran factores asociados con la historia familiar
que incrementan la posibilidad de mutación BRCA, dentro de los que se incluyen: diagnóstico de cáncer de mama antes de los 50 años, cáncer de mama
bilateral, presencia de cáncer de mama en uno o más familiares masculinos,
múltiples casos de cáncer de mama en la familia y uno o más miembros de la
familia con dos tipos primarios de cáncer relacionados con BRCA.41
• Mujeres con historia de radioterapia en el tórax, recibida entre los 10 y 30 años, comenzando ocho años después de la radioterapia, pero no antes de los 25 años.
• Mujeres con diagnóstico anatomopatólogico de neoplasia lobular, hiperplasia ductal atípica, carcinoma ductal in situ, carcinoma ductal infiltrante o cáncer de ovario, a partir del momento del diagnóstico, independientemente de la edad.
Esta recomendación se debe complementar con un oportuno
sistema de referencia para la confirmación diagnóstica (mamografía diagnóstica, ecografía diagnóstica y biopsias) así como
un sistema estandarizado de registro, por lo que se recomienda
utilizar la clasificación BIRADS en el reporte. En este sistema la
lesión se clasifica de una a seis categorías y se proveen guías de
acción a ser tomadas.42
El uso de equipos de una calidad inferior a la óptima por parte
de profesionales no formados ni especializados adecuadamente
invalida los beneficios principales del cribado, lo cual da lugar a
unos servicios de mamografía de escasa rentabilidad y eficacia;
por tanto, opinamos que es preciso adoptar medidas positivas
encaminadas a acabar con esta práctica. La mamografía debe
ser realizada por un técnico con entrenamiento certificado y la
lectura debe estar a cargo de un especialista en imágenes, certificado con entrenamiento en mamografía.
La planificación de un programa nacional debe ir más allá de
cubrir la necesidad de unidades de mamografía, se necesita
diseñar un instrumento de auditoría de las mismas y del personal, así como el desarrollo de un organigrama diagnóstico y
terapéutico que permita la atención adecuada y oportuna de la
paciente.
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II. EVALUACIÓN POR IMÁGENES DE LA MAMA Y DE LA
AXILA
B. ULTRASONIDO MAMARIO (US)
INDICACIONES DEL ULTRASONIDO
RECOMENDACIONES
1. Método de pesquisa mamaria: no se han reportado estudios clínicos o
revisión sistemática del uso del ultrasonido mamario como método único de
pesquisa mamaria. Los argumentos contra el uso del ultrasonido como modalidad única de cribado mamario son su reproducibilidad, la alta tasa de
falsos positivos, bajo valor predictivo positivo para la biopsia, la incapacidad
para detectar la mayoría de los casos de carcinoma ductal in situ, la dependencia del operador y la falta de control de calidad.1-5
2. Método complementario de lesiones evidenciadas por mamografía o resonancia magnética de mamas (RMM).6-8
3. Método de complemento de la mamografía para mamas densas.1,9 Según
una revisión sistemática de la bibliografíaa publicada en 2009,10 el ultrasonido mamario alcanza una tasa de detección de 2.8 a 4.6 cánceres por 1000
mujeres pesquisadas con mamas tipo 2 a 4 de acuerdo con la clasificación del
Colegio Americano de Radiólogos. De igual manera, el ultrasonido puede utilizarse como complemento de la mamografía en mujeres de alto riesgo con
mamas densas (protocolo 6666 de la Red Imagenológica del Colegio Americano de Radiología-ACRIN-),11 en las que no es posible realizar resonancia de
mamas.12,13
4. Evaluación y caracterización de masas palpables y otros signos mamarios
relacionados. Evaluación de la mama en pacientes menores de 35 años, mujeres embarazadas o lactantes.
5. Guía para la toma de biopsia y otros procedimientos intervencionistas.
6. Planificación del tratamiento de radioterapia.
7. Identificación y caracterización de adenopatías axilares, ya que constituye
el método de mayor precisión (Tabla 1) y una guía para la toma de biopsia.14-19
En el metaanálisis de Houssami y colaboradores,15 de los 31 estudios revisados, proporcionaron datos de 2874 biopsia por punción guiadas por eco en
6 166 pacientes, con una sensibilidad del 79,6 % (intervalo de confianza del
95 % [IC]: 74,1-84,2), especificidad del 98,3 % (IC 95 %: 97,2-99,0), VPP del
97,1 % (IC 95 %: 95,2-98,3). La sensibilidad de la biopsia por punción aumentó con el incremento en la sensibilidad del ultrasonido y fue mayor en el caso
de adenopatías con criterio de sospecha.
Sensibilidad y especificidad de las imágenes en el
estadiaje axilar
SENSIBILIDAD ( %)
ESPECIFICIDAD ( %)
MAMOGRAFÍA 14
21
99.5
ULTRASONIDO AXILAR 15
79.6
98.3
RESONANCIA MAGNÉTICA 18
88
73
PET-CT 18,19
96
56
PET-CT: tomografía con emisión de positrones con tomografía computarizada
TABLA 1.
El ultrasonido se debe correlacionar con la clínica y la mamografía de la paciente. Si el ultrasonido se ha realizado previamente, es apropiado comparar
con el estudio anterior. Las características ecosonográficas de las masas se
deben categorizar de acuerdo con la clasificación BIRADS® ultrasonográfica20
(sistema de datos y reporte de imágenes de la mama, por sus siglas en inglés).
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II. EVALUACIÓN POR IMÁGENES DE LA MAMA Y DE LA
AXILA
C. RESONANCIA MAGNÉTICA DE MAMAS (RMM)
En Venezuela, el acceso a la resonancia magnética de mamas (RMM) está
limitado a grandes centro urbanos, solo un centro en el país es público. Las
máquinas requieren de especificaciones técnicas muy precisas y el procedimiento debe ser realizado por un equipo especializado, que incluye un radiólogo entrenado en la técnica y con experiencia en imágenes de la mama, por
lo que el uso de la RMM debe cumplir con indicaciones precisas, resumidas a
continuación. La RMM no puede suplantar a la mamografía en la pesquisa o
el ultrasonido en el diagnóstico; de igual forma, no se debe emplear en lugar
de la biopsia de una lesión clínica o imagenológicamente sospechosa.
INDICACIONES DE LA RESONANCIA DE MAMAS
RECOMENDACIONES
1. Método de pesquisa mamaria:
• Pacientes con mutación probada en BRCA1, BRCA2, TP53 o PTEN, o no probada con historia familiar o riesgo personal mayor a 20 % o 25 % de acuerdo
con los modelos de riesgo: la resonancia magnética se puede utilizar junto
con la mamografía, para la pesquisa de pacientes de alto riesgo de 30 a 69
años.1-5 No existen estudios que demuestren que la mamografía de cribado
reduce la mortalidad por cáncer de mama en mujeres de alto riesgo, siendo
la sensibilidad de la RMM más del doble que la de la mamografía sola, oscila
entre 71 % a 100 %.6-11
• Pacientes que hayan recibido tratamiento con radioterapia en tórax entre
los 10 a 30 años (ejemplo, por enfermedad de Hodgkin).
• Hay insuficiente evidencia para recomendar su uso de rutina en lesiones de
riesgo, tales como: carcinoma lobular in situ (LCIS), hiperplasia ductal atípica o hiperplasia lobulillar atípica así como también en pacientes con mamas
densas y en pacientes con historia personal de cáncer de mama, que incluye
el carcinoma ductal in situ.1,4,5
• De igual manera, la resonancia magnética no se recomienda como método de pesquisa de la mama contralateral. Una revisión sistemática y un metaanálisis de 22 estudios reveló un valor predictivo positivo de 47.9 % y una
sensibilidad de 0.92; sin embargo, no se pudo distinguir con confianza entre
los hallazgos benignos y malignos, lo que conlleva a la realización de más
estudios adicionales.12
2. Extensión de la enfermedad:
• La resonancia de mamas (RMM) es el método diagnóstico con más sensibilidad para detectar focos adicionales de enfermedad con una sensibilidad
del 92 % y una especificidad del 89 %, con una tasa de falso positivo de más
del 40 %.13 En el metaanálisis de Houssami y colaboradores,14 de 19 estudios,
de aquellas pacientes en las que encuentran enfermedad adicional la cirugía
se extendió en el 11.3 % de los casos y la cirugía preservadora se convirtió a
mastectomía en el 8.1 % de los casos. En aquellas pacientes en las que no se
comprobó por histología enfermedad adicional (falso positivo), igualmente
se extendió la cirugía en el 5.5 % de los casos y se convirtió la cirugía preservadora a mastectomía en el 1.1 % de los casos. Hasta la fecha, el metaanálisis
de 201415 tampoco traduce la consecuencia clínica de detectar focos adicionales de enfermedad, ya que no se evidencia mejora en la recurrencia local y
supervivencia global de las pacientes en las que se haya realizado resonancia
magnética preoperatoria.
Bleicher y colaboradores,16 en una revisión retrospectiva de 577 (130 de los
cuales tenían RMM preoperatoria), no demostraron diferencia alguna al momento de evaluar la positividad de los márgenes, o en la tasa de conversión
del tratamiento conservador a una posterior mastectomía, en el grupo al que
no se le realizó resonancia magnética, por lo que no surge ningún beneficio
claro en términos de una menor tasa de reexcisión o en una mayor tasa de
éxito de la conservación de la mama, o una menor tasa de recurrencia local
como resultado del uso rutinario de la RM de mama antes de la cirugía preservadora. Así, el estudio COMICE,17 estudio clínico aleatorizado en el que
816 pacientes fueron asignadas a RMM y 807 a no RMM, ha reportado que
la adición de la RMM a la evaluación imagenológica preoperatoria de la paciente no está asociada con una reducción estadísticamente significativa de
la tasa de reintervención, con 153 pacientes (19 %) de reintervención para las
pacientes en el grupo de RMM contra 156 (19 %) en el grupo de no RMM (OR
0.96, IC 95 %: 0.75-1.24).
• La RMM permite una mejor evaluación de la extensión del carcinoma ductal in situ y el carcinoma lobulillar infiltrante18 que los métodos convencionales. Así, Kropcho y colaboradores19 evaluaron prospectivamente pacientes
con diagnóstico de carcinoma ductal in situ con y sin resonancia magnética.
En este estudio, se encontró que la correlación entre el tamaño tumoral y el
tamaño reportado por la RM es significativamente mayor que con otros métodos, pero no se encontró diferencia significativa entre los grupos de análisis
en la incidencia de la afectación de los márgenes (30 % RMM contra 24,7 %
no RMM). De igual manera, para estos casos su uso debe estar limitado a
radiólogos entrenados y con experiencia en RMM.20
• La RMM puede ser útil para definir la relación del tumor a la fascia, así como su extensión a los músculos pectoral
mayor,
serrato
anterior
o
músculos
intercostales.21,22
• La RMM se puede utilizar para identificar y diferenciar la enfermedad
residual en pacientes cuyo reporte anatomopatológico demuestra márgenes positivos, así como también recidiva de la cicatriz posquirúrgica
o posradioterapia no determinada por otros métodos de imágenes.23,24
• Igualmente la RMM se puede utilizar antes, durante o después de la quimioterapia neoadyuvante para evaluar la respuesta al tratamiento (alta
especificidad pero baja sensibilidad) y la extensión de la enfermedad residual.25-27Según los resultados del metaanálisis de Marinovich y colaboradores,27 la RMM tiene mayor precisión que la mamografía (p=0.02); solo
una débil evidencia de mayor precisión que el examen físico (p=0.10) y
ninguna diferencia al comparar su precisión con el ultrasonido (p=0.15).
3.
Evaluación
de
hallazgos
clínicos
e
imagenológicos
• Debe considerarse en caso de adenopatía axilar histológicamente positiva para adenocarcinoma sin identificación al examen físico, mamografía o ultrasonido del tumor primario.28,29
• En caso de discordancia entre la clínica y los hallazgos de la mamografía y el
ultrasonido mamario, la RMM se puede indicar para resolver el problema con
una sensibilidad del 100 % y al compararse con la mamografía, mayor especificidad (91.7 % contra 80.7 %, p=0.029), mayor valor predictivo positivo (40 %
contra 8.7 %, p=0.032) y mayor precisión (92.2 % contra 78.3 %, p=0.0052).30
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II. EVALUACIÓN POR IMÁGENES DE LA MAMA Y DE LA
AXILA
D. ESTUDIOS DE EXTENSIÓN
La necesidad de solicitar una batería de estudios de extensión debe hacerse
de manera apropiada, basada en la evidencia y según la disponibilidad de
recursos, ya que aumentan el costo para el paciente y el sistema de salud, demoran el tratamiento y en muchos casos es el propio paciente quien la exige
o es la preferencia del médico hacia una evaluación más integral.
GAMMAGRAMA ÓSEO
La Red Nacional Integral de Cáncer (NCCN, 2014),1 la Sociedad Europea de
Oncología Médica (ESMO, 2010)2,3 y el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (NICE, 2009)4,5 coinciden en que las pacientes en etapa temprana de cáncer de mama no necesitan la gammagrafía ósea. Las guías de
ASCO6 recomiendan la no utilización de PET, TAC y gammagrafía ósea con radionúclidos en la estadificación del cáncer de mama temprano con bajo riesgo de metástasis. La gammagrafía ósea se recomienda para las pacientes con
ganglios positivos o aquellas con enfermedad en estadio III o IV.1-6 Además, la
gammagrafía ósea se sugiere para indicaciones específicas, tales como: fosfatasa alcalina elevada y dolor óseo localizado. Varios estudios clínicos demuestran el bajo rendimiento y la falta de utilidad del gammagrama óseo, como el
estudio retrospectivo de Morris y colaboradores de 2009,7 el cual demuestra
que la metástasis ósea no es común entre las pacientes con enfermedad en
estadio temprano (42 de 266 pacientes, 15.8 %) y, por lo general, se presenta
con síntomas, ya que menos del cinco por ciento de los casos son asintomáticas. Para las pacientes en estadios I-II con ganglios negativos, las tasas de detección de las metástasis óseas son muy bajas (0.2-1.09 %).8-11 Sin embargo,
en pacientes con ganglios positivos o enfermedad en estadio III, las tasas de
detección de metástasis óseas se han reportado hasta de un 16 %.11,12
ULTRASONIDO ABDOMINAL-TAC DE ABDOMEN
En cuanto a la ecografía hepática, existe un consenso general de que esta
imagen no es necesaria en pacientes con estadio temprano (estadio 0-I).1-5
Sin embargo, en la etapa III de la enfermedad, se recomienda la ecografía
hepática2-5,13 (o TAC de abdomen o RMN de abdomen o pelvis) o cuando existan síntomas específicos (síntomas abdominales, elevación de las pruebas
de función hepática y fosfatasa alcalina elevada). Las metástasis hepáticas
se reportan en solo una pequeña proporción de los pacientes de cáncer de
mama en general (<1 % a 9 %), la mayoría de los cuales se encuentra en estado avanzado de la enfermedad.7,9,12
RX DE TÓRAX-TAC DE TÓRAX
La metástasis pulmonar no es común (0.6 % a 0.93 %) en las pacientes con
estadio temprano.12 Por lo tanto, la radiografía de tórax no suele ser recomendable para pacientes con estadio 0-I de la enfermedad. Se recomienda la
radiografía de tórax en los pacientes con ganglios positivos en estadio II o estadio III o si existe sospecha clínica de metástasis pulmonar por la presencia
de síntomas respiratorios.2-5 La NCCN1 recomienda la radiografía de tórax en
las pacientes con enfermedad en estadio III-IV, en el cáncer de mama inflamatorio o en pacientes con síntomas respiratorios. La tomografía computarizada (TC) se puede utilizar en lugar de la radiografía de tórax, aunque esta,
debido a su costo, se considera el enfoque más razonable.
La TAC de tórax es el método de elección para evaluar hallazgos de la Rx de
tórax y para identificar nódulos adicionales en casos positivos.14
TAC O RM CEREBRAL
La tomografía computarizada o RM del cerebro para pacientes con síntomas
del SNC sugestivos de metástasis cerebrales.2-5
EXÁMENES DE LABORATORIO
Los exámenes de laboratorio, tales como hematología completa, ALT, fostasa
alcalina, bilirrubina total, albúmina, calcio y LDH se recomiendan típicamente
para pacientes con cáncer de mama en estadio I-IV.2-5
Se pueden necesitar otras investigaciones dependiendo del tipo de tratamiento previsto. En el caso del tratamiento con antraciclinas, se ha demostrado que causa cardiomiopatía temprana y puede producir aparición tardía
de disfunción ventricular después del tratamiento, lo cual puede conducir a
daño miocárdico permanente y reserva funcional reducida.14 El trastuzumab
también se ha asociado con cardiotoxicidad pero no en todas las pacientes
que lo utilizan; por lo tanto, para la quimioterapia basada en antraciclinas o
para la quimioterapia con trastuzumab (pacientes HER2 +), se recomienda
el ecocardiograma como método de control de las pacientes antes de su inicio,15,16 o la ventriculografía radioisotópica (MUGA).17
Ambos estudios pueden detectar descensos objetivos en la función cardíaca
en pacientes asintomáticos durante el curso de la quimioterapia.15-17 Con el
ecocardiograma Doppler color se obtiene una mayor cantidad de información hemodinámica y cardíaca estructural con respecto a la ventriculografía
radioisotópica o MUGA, incluye información sobre la función diastólica, cuya
alteración puede predecir el desarrollo de Insuficiencia Cardíaca.18 Además,
es un estudio no invasivo, de bajo costo, reproducible, que puede efectuarse
en la cabecera del paciente y está disponible en nuestro país. El seguimiento
periódico seriado de la función cardíaca por ecocardiografía con periódico
seriado de la función cardíaca por ecocardiografía con el fin de determinar la
posibilidad de adicionar o aumentar las dosis de antraciclinas es recomendado por la American Heart Association (AHA), el American College of Cardiology (ACC) y la American Society of Echocardiography (ASE).16 La adquisición de
imágenes mediante ventriculografía radioisotópica aporta información sobre
la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), pero su uso es limitado
debido a que se encuentra supeditado a instituciones que cuenten con servicio de medicina nuclear. La determinación de la FEVI mediante MUGA tiene
la ventaja de tener menor variabilidad entre observadores que la ecocardiografía y puede ser superior en pacientes con ventana ultrasónica dificultosa (obesos, cirugía o radioterapia torácica previa). Sus inconvenientes son la
exposición a radiación y que la información sobre la estructura cardíaca y la
función diastólica es limitada.19
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III. ANATOMÍA PATOLÓGICA
L
a calidad de atención a la patología mamaria se relaciona con la correcta
caracterización del diagnóstico patológico, elemento fundamental para la
apropiada evolución del paciente con cáncer de mama. Para mejorar el
diagnóstico patológico del cáncer se deben considerar los factores que afectan la calidad del laboratorio, entre los cuales se incluyen la disponibilidad
de suministros de laboratorio, la dotación del equipo esencial, el personal
capacitado, y la realización periódica de evaluaciones de control.1 Además, es
necesario vigilar el adecuado procesamiento de las muestras (conservación
y manipulación técnica del espécimen). Si el diagnóstico anatomopatológico
no es acertado, el enfoque terapéutico resulta inadecuado, con la consecuente pérdida de recursos para la paciente y para el sistema de salud, por lo que
el reconocimiento de esta realidad es esencial para el control del cáncer de
mama.2-6
BIOPSIA PERCUTÁNEA CONTRA BIOPSIA QUIRÚRGICA
El examen histológico de todas las lesiones sospechosas de mama debe llevarse a cabo antes de la operación, a través de biopsias con aguja percutánea, dirigidas o no por imágenes para justificar la cirugía definitiva de una
sola sesión.7 Debido a su alta sensibilidad y especificidad, la biopsia percutánea debería ser actualmente una práctica habitual, lo cual elimina la necesidad de biopsia quirúrgica abierta con corte congelado. La biopsia con
aguja proporciona una solución rentable y rápida, al proporcionar no solo un
diagnóstico definitivo sino también información pronóstica y predictiva que
permite la rápida discusión de las opciones de tratamiento.8 Sin embargo, la
biopsia quirúrgica se debe reservar para aquellas situaciones en las cuales la
biopsia asistida por vacío no está disponible o no se puede realizar por razones técnicas.9
TIPOS DE BIOPSIA PERCUTÁNEA
La biopsia percutánea proporciona información sobre la invasión, el estado
de los receptores hormonales, el grado y sobre otros marcadores inmunológicos y genéticos.
La evidencia actual sugiere que, en primer lugar, la biopsia asistida por vacío
realizada correctamente proporciona una mejor sensibilidad y especificidad
que la biopsia con aguja de 14G de calibre en el caso de las microcalcificaciones, las distorsiones de la arquitectura y las lesiones papilares.10 En segundo
lugar, la biopsia con aguja de calibre 14G ofrece una mejor sensibilidad y especificidad que la punción-aspiración con aguja fina (PAAF),11-13 pero la PAAF
es un procedimiento costo-efectivo y de rápido diagnóstico.2,5,9 Si la quimio-
terapia neoadyuvante está planificada, la biopsia con aguja gruesa es obligatoria para asegurar el diagnóstico de enfermedad invasiva y para evaluar
biomarcadores.
La elección del lugar de procesamiento de muestra se debe basar en la disponibilidad y el acceso del laboratorio, así como en la existencia de personal
entrenado y el patólogo con experiencia.2,14
BIOPSIA DE ADENOPATÍAS AXILARES
• Punción aspiración con aguja fina (PAAF): guiada por ultrasonido de los
ganglios sospechosos, constituye un método simple y costo-efectivo para la
estadificación de la axila.15 Si la PAAF es negativa, estas pacientes deben ir a
biopsia del ganglio centinela.
• Biopsia del ganglio centinela (GC): es el procedimiento quirúrgico estándar
para la evaluación de la axila clínicamente negativa en pacientes con cáncer
de mama.16-19 Según el Consenso Venezolano de Ganglio Centinela de 2010,20
el estudio anatomopatológico debe incluir:
Estudio macroscópico: cada institución establece la norma de estudio del
ganglio, bien sea biopsia peroperatoria o diagnóstico definitivo. En ambos
casos, el manejo de la muestra es invariable. El cirujano debe proporcionar
la información del tamaño tumoral, el diagnóstico y la variedad histológica.
Cada ganglio centinela se debe medir y cortar en secciones no mayores de
2.0 mm, e identificar por separado.
Estudio microscópico: biopsia peroperatoria, se puede realizar por frotis por
aposición o raspronta (estudio citológico) o corte congelado (estudio histológico). Se debe examinar microscópicamente, citológica o histológicamente
cada una de las secciones en las cuales se dividió él o los ganglios recibidos
para estudiar. En caso de estudio citológico, debe realizarse la evaluación de
cada una de las caras y de cada uno de los fragmentos en los cuales se seccionó él o los ganglios.
Estudio definitivo: deben incluirse en parafina, para estudio histológico, todos
los fragmentos en los cuales se ha dividido él o los ganglios que macroscópicamente no tengan evidencia de metástasis, coloreados con hematoxilina
y eosina, lo que permite identificar virtualmente todas las macrometástasis
(>2.0 mm) y una gran proporción de micrometástasis (>0.2 a 2.0 mm).21-23 Se
ha debatido la importancia pronóstica de la enfermedad detectada en GC por
inmunohistoquímica (IHQ) y los resultados de dos estudios (ACOSOG Z0010
y NSABP B-32),24,25 indican que las micrometástasis en el GC detectadas por
IHQ son clínicamente insignificantes y se puede abandonar el uso rutinario,
por lo que su utilización debe limitarse a discreción del patólogo.26
REPORTE DE LA BIOPSIA
La evaluación anatomopatológica se inicia con la información clínica proporcionada por el cirujano y, en algunos casos, con colaboración del radiólogo,
por lo que es esencial el trabajo en conjunto para poder alcanzar un diagnóstico certero (enfoque multidisciplinar). El patólogo debe proporcionar suficiente información en su reporte de biopsia para facilitar el correcto estadiaje
utilizando los criterios actuales del sistema de la AJCC/UICC.27
Las características que deben incluirse en el informe de anatomía patológica
para carcinoma invasivo son:28
1. ¿Cómo se recibió la muestra? (número de piezas, orientación)
2. Sitio (lateralidad y cuadrante) de la pieza quirúrgica y el tipo de procedimiento especificado por el cirujano.
3. El tamaño del tumor (en tres dimensiones si posible).
4. Tipo, de acuerdo con la clasificación de la Organización Mundial de la Salud, y grado histológico.
5. La presencia o ausencia de carcinoma ductal in situ coexistente o un componente intraductal extenso.
6. La presencia o ausencia de invasión linfovascular.
7. La presencia o ausencia macroscópica o microscópica de carcinoma (ya
sea carcinoma invasivo o carcinoma ductal in situ) en los márgenes de resección, que incluyen la distancia de cada margen. Clásicamente se acepta que
un margen es positivo si se corta a través del tumor o si existe presencia de
carcinoma ductal in situ en la línea de resección. Aquellos márgenes en los
que el tumor como mínimo ¨no toca la tinta¨ se consideran negativos, lo que
hasta la fecha es la única definición de márgenes libres hecha a partir de un
estudio prospectivo (NSABP B-06).29
8. Estado de los ganglios linfáticos: número de ganglios linfáticos que se encuentran en la muestra y número de ganglios afectados, el tamaño del mayor
ganglio metástasico, el tamaño del mayor depósito tumoral y la presencia o
ausencia de extensión extracapsular.
9. El reporte de inmunohistoquímica del tumor. Con el fin de asegurar la calidad de los resultados del estudio inmunohistoquímico en el país, en 2007
se desarrollaron las Recomendaciones para Venezuela del Grupo de Consenso de Inmunohistoquímica Pronóstica en Cáncer de Mama,30 que involucra
el manejo, procesamiento y almacenamiento de las muestras, así como el
establecimiento del rol del cirujano o radiólogo en su traslado y fijación. La
expresión de receptores de estrógeno (RE) y progesterona (RP) debe realizarse en un porcentaje de núcleos que muestre positividad y debe expresarse
como inmunorreactividad para esos núcleos, independientemente del grado
de intensidad.
El porcentaje de células que se requiere para considerar positivo a los receptores hormonales es de 1 % o más de acuerdo con las Guías de Recomendación de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) y del Colegio
Americano de Patólogos;31 sin embargo, en Europa según las Guías de San
Gallen es de 10 %.32
Para la demostración de HER2/neu debe considerarse solo la reacción de la
membrana citoplasmática (0 negativo; 1+ aislada e incompleta reactividad en
la membrana de más del 10 % de las células tumorales; 2+ligera a moderada reactividad que involucra solo parte de la circunferencia de la membrana
de más del 10 % de las células tumorales o completa la circunferencia de la
membrana en 10 % o menos de las células tumorales; 3+ marcada intensidad
en la circunferencia completa de la membrana en 10 % o más de las células
tumorales), en concordancia con la reciente Guía de la Sociedad Americana
de Oncología Clínica (ASCO) y del Colegio Americano de Patólogos.33La amplificación del gen HER2 se puede determinar utilizando los métodos de hibridización in situ (FISH o CISH), lo cual reemplaza a la inmunohistoquímica solo
en aquellos casos con reactividad moderada (2+).7 En Venezuela no contamos
con laboratorios que realicen la técnica FISH, por lo que la muestra se debe
enviar al exterior para su estudio.
El estudio de inmunohistoquímica del tumor se debe realizar a toda paciente
con carcinoma de mama, por lo que los esfuerzos deben ir encaminados a la
ejecución rutinaria de esta práctica. El estudio costo-beneficio sugiere que
proveer un servicio de patología óptimo se compensa con el ahorro en tratamientos excesivos o inefectivos, aplicados sobre la base de un diagnóstico
patológico incompleto.2,14 En las publicaciones nacionales la tasa de RE+ es
de alrededor del 60 %;34-36 de RP+, de 43.13 %,35 y de Her 2-neu, varía entre
11.3 %53 a 35,75 %,34 y 37.9 % en los localmente avanzados.37
REPORTE DE LA BIOPSIA POSNEOADYUVANCIA
Se han reportado varios esquemas para la evaluación de la regresión del tumor. Actualmente no hay ninguna preferencia por un único esquema, ya que
no existen datos comparativos de los sistemas que se han publicado. Entre
los sistemas más utilizados están Miller-Payne (2003),38 Symmans (2007),39
Sataloff (1995)40 o Chevallier (1993)41 y el NSABP B-18.42 En general, todas las
clasificaciones reconocen una categoría para la respuesta patológica completa (ausencia de carcinoma invasivo) y otra categoría para la respuesta patológica parcial o la no respuesta.
El reporte de biopsia se debe realizar bajo las mismas consideraciones del
apartado anterior (reporte de biopsia). El patólogo debe determinar el tamaño del tumor residual o lecho tumoral (en los casos de respuesta patológica completa), los márgenes en las seis direcciones del espécimen (en caso
de tumor residual, dos dimensiones tomadas del área de mayor tamaño del
componente invasor y el número de focos de invasión), el sistema de evaluación de la respuesta, grado, invasión linfovascular y la presencia y extensión
del carcinoma in situ, además de repetir la determinación de los receptores
para estrógenos, progesterona y Her-2/neu. El reporte de los ganglios debe
incluir el número total, el número de ganglios positivos y la información del
tamaño de las metástasis, así como el número de ganglios con cambios regresivos inducidos por la quimioterapia. El estadiaje de la categoría pT y pN
debe llevar el prefijo “y”.43,44
De igual manera, el cirujano debe proporcionar la información en la solicitud
de biopsia sobre el uso de terapia neoadyuvante (citotóxica o endocrina), así
como la evaluación de la axila y el tamaño tumoral pretratamiento (con la
estimación de la respuesta clínica) y la localización del tumor preneoadyuvancia, por lo que se recomienda el marcaje con clip del sitio de la lesión que
permita la localización exacta del tumor o focos de tumor residual. Según el
Consenso Venezolano, los criterios para expresar el porcentaje de respuesta
serán los siguientes:45
• Progresión de la enfermedad: aumento del tamaño tumoral en más de un
20 % bajo tratamiento sistémico primario.
• Enfermedad estable: el tumor mantiene el mismo tamaño, disminuyó menos del 50 % o ha aumentado hasta 20 %.
• Respuesta parcial: el tumor disminuyó un 50 % o más.
• Respuesta completa clínica: el tumor en mama y en axila desaparece por
completo (por clínica y en imágenes).
• Respuesta completa patológica: no hay evidencia de lesión residual en el
estudio anatomopatológico de la pieza operatoria y de los ganglios linfáticos
examinados.
TIPOS INTRÍNSECOS DE CÁNCER DE MAMA. DEFINICIÓN INMUNOHISTOQUÍMICA Y MOLECULAR
El cáncer de mama es una enfermedad heterogénea que muestra una marcada diversidad clínica y morfológica así como variabilidad en el pronóstico y en la respuesta a diferentes modalidades terapéuticas. El desarrollo de
métodos de análisis moleculares se remonta a un cuarto de siglo, cuando la
inmunohistoquímica (IHC) nos permitió clasificar los cánceres de mama en
dos clases principales: receptor de estrógeno positivo (ER+) y receptor de
estrógeno negativo (ER-). Una década más tarde, la hibridación in situ del
ácido nucleico condujo a la identificación de dos nuevas categorías, en función de la amplificación o no del factor de crecimiento epidérmico humano
receptor-2 (HER2).
Hasta los momentos, el mayor progreso en esta área es el desarrollo de
perfiles de expresión génica, que proporcionan la evaluación simultánea de
múltiples genes. Perou y colaboradores46 fueron los primeros en ofrecer un
sistema de clasificación basado en el análisis de la expresión génica, a lo que
se sumaron posteriores estudios47-53 que permitieron identificar cuatro tipos
intrínsecos de cáncer de mama: luminal, mama normal, los que sobreexpresan HER2 (HER2 positivo) y el basal, lo cual confirma que el cáncer de mama
no es solo una enfermedad con características morfológicas variables sino un
enfermedad con características moleculares distintivas cuyo comportamiento biológico intrínseco puede influenciar la historia natural y, en consecuencia, el manejo clínico.
Actualmente no hay definición de marcadores ni de umbrales inmunohistoquímicos que estén aceptados y comprobados para la identificación de
los subtipos moleculares; sin embargo, el uso de los marcadores inmunohistoquímicos puede ser útil en el contexto clínico, ya que permite un análisis
económico, fácil y reproducible (ER / PR+ para luminal, HER2+ para HER2amplificado y triples negativos para el tipo basal). La identificación de los tumores luminal A o luminal B es un punto de controversia. Bhargava y colaboradores54 definen como tumores luminal A y luminal B aquellos tumores con
receptores hormonales positivos, el elemento diferenciador entre ellos es la
gran intensidad en la positividad del RE para los tumores luminal A. Cheang y
colaboradores55 añadieron el índice de proliferación Ki67 de más de 13.25 %
como una característica de los tumores luminal B.
Según las recomendaciones del panel de expertos de San Gallen, de 2013,56
la distinción entre luminal A y luminal B, se debe hacer usando la combinación de RE, RP y Ki-67. El panel no acepta la distinción entre luminal A y luminal B hecha solo con el uso de RE y RP o con la sustitución del grado 3 por
el Ki-67; además, puntualiza que aunque no se ha establecido un punto de
corte o un valor de laboratorio específico para Ki-67, el Ki67 ≥ 20 % es claramente indicativo de un valor alto.
Por lo tanto, la definición clínico-patológica sustituta para el subtipo luminal
A corresponde a:
1.Positividad para receptores hormonales. En el caso del RP, el punto de corte
para luminal A es ≥20 %.57
2.Negatividad para el receptor HER2.
3.Ki-67 bajo, definido como un nivel menor a 14 %.58
Y para el subtipo luminal B:
1.HER2 negativo: positividad para el RE, HER2 negativo y al menos Ki-67 alto
o RP negativo o bajo.
2.HER2 positivo: positividad para el RE, HER2 positivo y cualquier valor de
Ki-67 o de RP.
Los tumores Erb-B2 sobreexpresados son aquellos positivos para HER2 (no
luminales) con receptores hormonales ausentes.
Los tumores de tipo basal son RE y PR negativos, HER2 negativo, con intensa
expresión de citoqueratinas 5, 6, 14 y 17, y la expresión de genes relacionados con la proliferación celular (Ki 67 elevado).59,60 Por el uso de IHC, esta clase también se ha llamado “triple negativo” para los que no expresan ER, PR o
HER2, pero sin que esto signifique que todos los tumores triple negativos son
basales, ya que coinciden en un 80 % de los casos.61
En Venezuela, dos estudios34,62 han reportado la clasificación de los subtipos
moleculares de acuerdo con definiciones sustitutas y han reportado para los
luminales un porcentaje que oscila entre 62.50 % a 69.20 %, entre 8.75 % a
18.99 % para los HER2+ y para los basales, entre 21.79 % a 28.75 %.
FIRMAS GENÉTICAS
Las firmas de genéticas permiten la orientación de la quimioterapia en el
cáncer de mama mediante la identificación más precisa de pacientes que obtendrán el mayor beneficio con su aplicación, sobre la base del conocimiento
de ciertas características biológicas del tumor, las cuales indican una mayor
probabilidad de rápido crecimiento y de aparición de enfermedad a distancia.
Hasta los momentos en Venezuela se utilizan dos firmas: el OncotypeDX® y el
Mammaprint ® (Tabla 1).
El MammaPrint® se basa en la tecnología de microarreglos, utiliza un perfil de expresión de 70 genes y es una prueba que permite estimar el riesgo
de recurrencia a distancia en mujeres con diagnóstico de cáncer de mama
precoz, de todas las edades, con tumor de 5 centímetros o menos, ganglios
negativos o positivos (hasta tres ganglios positivos), con una puntuación pronóstica que clasifica a las pacientes de bajo y alto riesgo. Esta firma genética
se validó en una serie de 295 pacientes con carcinoma primario de mama en
estadio I y II, 151 con ganglios linfáticos negativos y 144 con ganglios linfáticos
positivos, además demostró que el perfil de expresión genética en pacientes
jóvenes fue un predictor más poderoso de los resultados clínicos de la enfermedad que los criterios clínico-patológicos.63 Estos resultados se validaron
luego en un grupo de 307 pacientes.64
El Oncotype DX® es un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa con
transcripción inversa que cuantifica la expresión de 21 genes en mujeres con
diagnóstico de cáncer de mama en estadio I o II, receptores de estrógeno
positivos, ganglios negativos o positivos (hasta tres ganglios positivos). La
prueba asigna un puntaje de recidiva (RS) de: bajo riesgo (RS <18), riesgo
intermedio (18 ≤ RS ≤ 30) o riesgo alto (RS ≥31), valores probados en el estu-
dios NSABP B1465,66 y NSABP B20.67 Ambos estudios demostraron que existe
una asociación significativa entre el puntaje de recidiva y el riesgo de recidiva
locorregional.68 Así mismo, el RS alto se ha asociado además a mayor probabilidad de alcanzar respuesta patológica completa después de la quimioterapia neoadyuvante, respecto a la no respuesta observada en los tumores de
bajo RS.69
FIRMAS GENÉTICAS
MAMMAPRINT®
PROVEEDOR
TIPO DE ENSAYO
Agendia
Análisis de 70 genes
TIPO DE TEJIDO TÉCNICA
LABORATORIO CENTRAL
INDICACIÓN Y POBLACIÓN ESTUDIADA
VALIDACIÓN CLÍNICA
EVIDENCIA PROSPECTIVA-RETROSPECTIVA
Fresco congelado
Microarrays de ADN
Sí
Pronóstico
N0-N1. Tu≤5cm
Sí
ESTUDIOS CLÍNICOS
RASTER70,71
EN CURSO
NIVEL DE EVIDENCIA
MINDACT74
II
ONCOTYPE®
Genomic Health
Puntuación de recurrencia
con 21 genes
Bloque de parafina
PCR
Sí
Pronóstico
St I-II, N0-1, RE+
Sí
NSABP B1464,66NSABP B2067
SWOG 881472TransATAC73
TailoRX75, RxPONDER76
I
TABLA 1.
Las guías de ASCO fueron las primeras en incorporar los arreglos multigen
como parte del Panel de Recomendaciones sobre el Uso de Marcadores Tumorales en Cáncer de Mama.77 En estas guías se recomienda solo el Oncotype
DX® para pacientes con ganglios negativos, receptores hormonales positivos
como prueba para predecir el riesgo de recidiva en pacientes tratadas con
tamoxifeno y para identificar las pacientes que obtienen el mayor beneficio
terapéutico del tamoxifeno adyuvante y no requieran quimioterapia adyuvante. La utilidad clínica de las otras pruebas y su aplicación apropiada se
encuentra aún bajo investigación.
Según el NCCN, en la version 3.2013, el uso de las pruebas genéticas debe
reservarse a pacientes con receptores hormonales positivos, HER2 negativo,
pT1-3 (>5 mm), N0 o N1 (<2 mm), en las que se puede considerar el uso de
Oncotype DX®.78
Para el panel de expertos de San Gallen 2013,56 los arreglos multigen deben
considerarse en pacientes receptores hormonales positivos, ganglios negativos y con un tamaño tumoral mayor a un centímetro, pero no en tumores
mayores a 5 centímetros, en el carcinoma inflamatorio, en pacientes con más
de cuatro ganglios linfáticos positivos o con muy baja expresión para receptores de estrógeno (5 %).
Para las guías de ESMO, cualquiera de las pruebas genómicas se recomienda
para la decisión del tratamiento de las pacientes con tumores grado 2, receptores hormonales positivos, HER2 negativo y ganglios linfáticos negativos,
independientemente del tamaño tumoral.51
Aunque las firmas genéticas están disponibles en Venezuela, el costo de estas pruebas impide la generalización de su utilización; hasta los momentos el
acceso es solo a través del pago de la misma por parte de la paciente. El uso
de los sustitutos de los subtipos intrínsecos para el cáncer de mama representa una alternativa, aunque con limitada validación, por ello es necesario
asegurar la calidad de los laboratorios de anatomía patológica en la interpretación de los estudios inmunohistoquímicos.
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IV. CARCINOMA IN SITU
ENFOQUE TERAPEUTICO LOCORREGIONAL
H
asta la fecha no hay estudios prospectivos aleatorizados que comparen
el tratamiento del carcinoma in situ con mastectomía contra el tratamiento conservador de la mama. Los estudios de instituciones individuales, que incluyen pacientes con carcinoma in situ, emplean la mastectomía con una recidiva local o a distancia que oscila entre el 1 % al 2 %,1-6 por
lo que la radioterapia posterior a la mastectomía como parte del tratamiento
del carcinoma in situ se debe evaluar sobre la base de la individualización de
riesgo (evaluación de la técnica utilizada, mutación BRCA, grado y extensión
del tumor y la proximidad de la lesión al margen de resección).7 La mastectomía debe considerarse como una opción terapéutica cuando la enfermedad
es multicéntrica o cuando se evidencia la presencia de múltiples focos de
microcalcificaciones aparentemente malignas en toda la mama o en el caso
de aquellas pacientes en las que persisten los márgenes positivos luego de la
reexcisión.8
solo con cirugía preservadora. La reCuatro estudios prospectivos aleacidiva local ipsilateral de carcinoma
torizados han analizado el valor de
invasor y carcinoma no invasor a los
la radioterapia posterior a la lum15 años de seguimiento del NSABP
pectomía en pacientes con carcinoB-17 posterior a la cirugía preservama ductal in situ: el NSABP B-17,9-13
dora como único tratamiento es del
el EORTC 10853,14 el estudio UK/ANZ
19.6 % y 15.4 % respectivamente, y
DCIS y el RTOG 9804.15 El primero,
después de la cirugía preservadora
el NSABP protocolo B-17, en el que
más radioterapia, de 10.7 % y 9 %.13
818 pacientes con carcinoma ductal
in situ fueron sometidas a cirugía
En el ensayo EORTC, 1010 pacientes
preservadora de la mama y luego
con un seguimiento de 15 años, casi
distribuidas al azar a recibir radiouna de tres mujeres sin radioterapia
terapia en dosis de 5000 cGy en 25
desarrolló recidiva local posterior
fracciones durante cinco semanas o
a la excisión local por carcinoma in
a observación, la recidiva invasora
situ. La tasa de supervivencia libre
ipsilateral a más de 10 años dismide recidiva local fue de 82 % en el
nuyó de 16.8 % sin radioterapia a
grupo con radioterapia contra el
7.7 % con radioterapia, y la inciden69 % del grupo sin radioterapia, por
cia de recidiva no invasora dismilo que la radioterapia reduce el riesnuyó en un 14.6 % sin radioterapia
go en un factor de dos, aunque las
a 8.0 % con radioterapia. No hubo
mujeres que desarrollaron recidiva
diferencia significativa en la superinvasora tuvieron peor supervivenvivencia global entre las pacientes
cia, el pronóstico a largo plazo fue
tratadas con cirugía preservadora y
independiente del tratamiento adradioterapia y las pacientes tratadas
ministrado.14
En el UK/ANZ DCIS, 1701 pacientes fueron distribuidas al azar, luego de la cirugía preservadora por
carcinoma in situ, a radioterapia y
tamoxifeno, tamoxifeno solo o ningún tratamiento adyuvante. Con un
seguimiento de 12.7 años, la radioterapia reduce la incidencia de enfermedad invasiva y no invasiva ipsilateral sin tener efecto en la mama
contralateral.15grupo con radioterapia contra el 69 % del grupo sin radioterapia, por lo que la radioterapia reduce el riesgo en un factor de
dos, aunque las mujeres que desarrollaron recidiva invasora tuvieron
peor supervivencia, el pronóstico a
largo plazo fue independiente del
tratamiento administrado.14
La última revisión sistémica de Cochrane16 confirma que la radioterapia añade un beneficio estadísticamente significativo al disminuir
el riesgo de eventos en la mama
ipsilateral (HR 0.49, IC 95 %: 0.41058 p<0.00001), en la recidiva de
carcinoma in situ (HR 0.61, IC 95 %:
0.39-0.95; p=0.03) y en la recidiva
de carcinoma invasor (HR 0.50; IC
95 %: 0.32-0.76, p=0.001). El análisis de recurrencia para carcinoma
invasivo no alcanzó una diferencia
significativa, con la conclusión por
parte de los autores de que la radioterapia se debe administrar luego
del tratamiento preservado en pacientes con carcinoma in situ. Además, la revisión no pudo identificar
toxicidad a largo plazo con el uso de
la radioterapia. Hasta la fecha no se
ha logrado identificar un subgrupo
de pacientes que no tengan beneficios con el uso de la radioterapia
luego del tratamiento preservador
en términos de control local de la
enfermedad.
En la última actualización del estudio RTOG 980417 se sugiere que
la radioterapia es altamente beneficiosa hasta en pacientes con
carcinoma ductal in situ con características pronósticas favorables.
El estudio se llevó a cabo en 585
pacientes con tumores pequeños y
asintomáticos que fueron sometidas a lumpectomía con adecuados
márgenes de resección. Las pacientes fueron aleatorizadas a observación o radioterapia y el 62 % recibió
tamoxifeno. La radioterapia se inició
dentro de las 12 semanas posteriores a la cirugía y consistió en 42.5
a 50.4 GY sin refuerzo (boost). La
tasa de recidiva reportada a los 5
años (invasivo o in situ) fue de 0.4 %
para el brazo con radioterapia y de
3.2 % para el brazo sin radioterapia, con un 86 % de reducción del
riesgo mediante el uso de radioterapia. En el brazo de radioterapia no
hubo recidiva dentro del cuadrante
del tumor primario, mientras que
en el brazo de observación, los dos
tercios de las recidivas ocurrieron
en ese cuadrante. La recurrencia
contralateral, la supervivencia libre
de enfermedad y la supervivencia
global fueron similares en ambos
grupos. Los efectos adversos también se compararon y el grupo con
radioterapia reportó un 0.7 % de toxicidad grado 3.
El tratamiento de elección para la recidiva locorregional posterior a la lumpectomía más radioterapia es la mastectomía, especialmente por el hecho de
que el 50 % de las recidivas son invasivas.18 La reexcisión lleva a una recurrencia del 30 % según los datos del NSAPB B17.11 Se recomienda la radioterapia
si esta fue omitida con la primera lumpectomía.
MÁRGENES Y OTROS FACTORES DE RECIDIVA
El metaanálisis de Dunne y colaboradores26 evalúa el riesgo de recidiva en
función de los márgenes. En este estudio se demuestra que los márgenes de
más de 5 mm no tienen ventajas significativas en comparación con márgenes
libres de al menos 2 mm, por lo que se debe ser muy cauto en el uso rutinario
de largas resecciones o reexcisiones para lograr márgenes negativos a partir
de una amplitud arbitraria.27
Según el estudio EORTC- 10853, la edad (mayor o menor de 40 años), el método de diagnóstico (mamografía o lesión palpable), el grado, la arquitectura
(cribiforme y sólido con comedonecrosis) así como el tratamiento (tumorrectomía +/-radioterapia ) son factores pronósticos independientes de recidiva
local y locorregional.14 En el metaanálisis de Wang, de 2011,28 se demostró
que la comedonecrosis, la multifocalidad, los márgenes, el método de detección, la clasificación y el tamaño del tumor son factores predictivos independientes para la recidiva local.
En cuanto a la edad, el Grupo Italiano de Radioterapia Oncológica29 realizó
un estudio multiinstitucional de tratamiento conservador para el carcinoma
in situ, con un seguimiento de más de 11 años, y demostró que la edad constituye un factor pronóstico estadísticamente significativo (p=0.0009); de igual
manera, Alvarado y colaboradores30 encontraron que la tasa de recurrencia
local en pacientes con carcinoma in situ era de 10.1 % en mujeres <40 comparada con 3.2 % en mujeres mayores (p=0.005).
Se han publicado varios intentos por incorporar factores clínicos y patológicos dentro de un índice pronóstico que identifique cuáles pacientes se pueden manejar solo con tratamiento preservador, como el índice de Van Nuys,
24,25
que no se ha validado prospectivamente. El nuevo ensayo de expresión
multigénica para carcinoma in situ (Oncotype), cuantifica el riesgo de recidiva
local y la recidiva local invasiva para las mujeres con CDIS tratadas con tratamiento preservador. El sistema de puntuación divide a las pacientes en un
grupo de alto riesgo, con un riesgo de 27% de recurrencia a los 10 años; un
grupo de riesgo intermedio, con un riesgo de 24 %, y un grupo de bajo riesgo,
con un riesgo de 12 %.
Este sistema de puntuación para el carcinoma in situ se desarrolló y validó
basado en parte en la evidencia de que la expresión cuantitativa de 21 genes
(Oncotype Dx) permite la predicción de recurrencia.26 En el caso del carcinoma ductal in situ, se calcularon a partir de los siete genes relacionados con
el cáncer y cinco genes de referencia. Para validar la puntuación de DCIS, los
investigadores analizaron la relación entre la puntuación de DCIS y el riesgo
de desarrollar cáncer de mama ipsilateral (eventos definidos como recurrencia local del carcinoma ductal in situ o carcinoma invasor), entre las mujeres
que fueron tratados con resección quirúrgica pero sin radiación en el estudio
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) E5194.27 Las pacientes elegibles tenían CDIS de bajo grado o de grado intermedio con el tamaño tumoral
≤2.5 cm (pacientes de bajo riesgo) o CDIS de alto grado con tamaño tumoral
≤1.0 cm (pacientes de alto riesgo). Las especificaciones de protocolo incluyen
margen negativo de al menos 3 mm o ningún tumor en la reexcisión.
TRATAMIENTO DE LA AXILA-BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA (BGC)
La disección de los ganglios linfáticos axilares en pacientes que tienen un
diagnóstico de carcinoma ductal in situ no se lleva a cabo, al igual que la biopsia de ganglio centinela. La biopsia de ganglio centinela debe ser realizada
solo de forma rutinaria:28,29
1. En las pacientes en las que la mastectomía está planificada.
2. En presencia de masas al examen físico o imagenológico, altamente sugestivas de carcinoma invasor.
3. En áreas de carcinoma in situ mayores o iguales a 5 centímetros.
CARCINOMA DUCTAL IN SITU Y TERAPIA SISTÉMICA
El papel del tamoxifeno para el carcinoma in situ se pone en evidencia en
el ensayo NSABP B24,32 en el que 1804 mujeres con carcinoma ductal in situ
se trataron con lumpectomía más radioterapia y fueron asignadas al azar a
tamoxifeno 20 mg/día durante 5 años o placebo. Ni los márgenes negativos
ni la positividad para el receptor de estrógeno (RE) se requerían para la entrada al estudio. Tras una mediana de seguimiento de 82 meses, en el grupo
de tamoxifeno hubo menor número de eventos de cáncer de mama con respecto al placebo (8.2 % contra 13.4 %, p=0.0009). Esto incluyó una incidencia
acumulada de 4.1 % de cáncer de mama invasor: 2.1 % en la mama ipsilateral
y 1.8 % de la mama contralateral. No se demuestra beneficio del tamoxifeno
en pacientes con receptor de estrógeno negativo.33,34
Más recientemente, en el metaanálisis de Cochrane publicado en 2012,34 se
incluyeron ensayos controlados aleatorios con 3375 mujeres. El tamoxifeno
después de la cirugía para el carcinoma ductal in situ redujo la recurrencia
de ipsilateral (HR 0.75, IC 95 %: 0.61-0.92) y contralateral (RR 0.50, IC 95 %:
0.28-0.87) a carcinoma ductal in situ. Además, hubo una tendencia hacia la
disminución del cáncer ipsilateral infiltrante (HR 0.79, IC 95 %: 0.62-1.01) y
del carcinoma invasivo contralateral (RR 0.57, IC 95 %: 0.39-0.83). Se pudo
evidenciar claramente cómo las características del paciente (por ejemplo, la
menopausia, la edad y los receptores hormonales) afectan o predicen la respuesta al tamoxifeno. No hay datos válidos para el uso de los inhibidores de
la aromatasa.35
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V. CARCINOMA INVASOR
ENFOQUE TERAPÉUTICO LOCORREGIONAL
A. CIRUGÍA PRESERVADORA MÁS RADIOTERAPIA
L
a efectividad de la cirugía preservadora de mama, que consiste en la remoción primaria del tumor con un margen de tejido normal a su alrededor más radioterapia, se ha establecido en seis estudios prospectivos
aleatorios.1-6 El adecuado control local de la enfermedad ha demostrado conferir un beneficio a largo plazo en la supervivencia,7 por lo que existe consenso sobre la necesidad de la adecuada remoción del tumor debido al riesgo
incrementado de recidiva local si el margen es positivo.8-11
Históricamente, en lo que ha habido poco consenso es en la definición del
margen quirúrgico negativo adecuado,.9,10,12-15 y esta noción ha variado desde
“la tinta no toca el tumor” del NSABP B-064 hasta la de 2-3 centímetros de
tejido normal alrededor del tumor, que incluye la piel suprayacente y la fascia
subyacente del estudio de Milano.5 En el caso venezolano, en el consenso de
200616 y de 2010,17 se sugiere obtener márgenes de no menos de un centímetro.
Esta variabilidad de criterios en la
definición de margen negativo adecuado se pone de manifiesto en dos
estudios.18,19 En el estudio de Azu
y colaboradores,18 a través de una
encuesta a cirujanos identificados a
partir del reporte de anatomía patológica de mujeres con diagnóstico
de cáncer de mama in situ o invasor
en los Estados Unidos, en el que se
preguntaba sobre la necesidad de
reexcisión para las opciones: la tinta no toca el tumor, >1-2, >5 y >10
mm, los investigadores encontraron
que ninguna de las opciones anteriores fue respaldada por más de
50 % de los encuestados y solo un
11 % del total de los encuestados
respalda “la tinta no toca el tumor”
como la definición de un margen
negativo en el escenario de cáncer
de mama invasor. En el estudio de
Taghian y colaboradores,19 en el que
se encuestaron radioterapeutas oncólogos de Estados Unidos y Europa, solo el 46 % de los radioterapeutas norteamericanos y el 28 % de
los radioterapeutas europeos consideraron “la tinta no toca el tumor”
como un margen negativo adecuado. Como se evidencia en esta falta
de consenso, el uso de la reexcisión
se reporta en una tasa variable, que
puede alcanzar casi el 49 %.20-23
Según McCahill y colaboradores,
el 48 % de estos procedimientos se
realiza en mujeres con márgenes
negativos para obtener márgenes
más amplios,23 lo que conlleva a cirugías innecesarias, con el menoscabo de los resultados estéticos, el
incremento de los costos de salud y
la adición de mayor estrés emocional a la paciente y sus familiares.
En vista de lo anterior, la Sociedad
Americana de Cirugía Oncológica y
la Sociedad Americana de Radioterapia Oncológica editan en 2014 las
guías de consenso sobre los márgenes en cáncer de mama invasor
estadios I-II, tratados con cirugía
preservadora de mama y radioterapia total de la mama,24 que incluye
la revisión de 33 estudios con 28163
pacientes.25 Estas guías de consenso
basadas en la evidencia concluyen
que los márgenes positivos están
asociados con el doble de riesgo
de recidiva local comparado con
los márgenes negativos, y que este
incremento no está mitigado por
características biológicas favorables
del tumor, la administración de terapias sistémicas (terapia endocrina, quimioterapia o terapia biológica) o la administración de refuerzo
(boost) de radioterapia.
Los márgenes negativos más amplios que “la tinta no toca el tumor”
no disminuyen significativamente
la tasa de recidiva local. No existe
evidencia de que los márgenes más
amplios reduzcan la tasa de recidiva
local en pacientes jóvenes, en aquellas con cáncer lobulillar, con características biológicas no favorables o
con la presencia de un componente
intraductal extenso, por lo que se
recomienda el uso de “la tinta no
toca el tumor” como el estándar
de margen adecuado para el cáncer invasivo en la era del enfoque
multidisciplinario,24 subrayando la
necesidad de evaluar en cada caso
las variables clínicas, patológicas y
de tratamiento (su disponibilidad y
acceso) y no solo la medida o amplitud del margen.26
A este respecto, se propone que la
medición del margen negativo debe
ser cuantitativa y no cualitativa, tal
como la descripción patológica subjetiva de margen “cercano”, que en
muchos casos puede ser interpretada por la paciente, e inclusive por el
cirujano tratante, como una resección inadecuada.13 Si la reexcisión se
realiza por la positividad de alguno
de los márgenes, se recomienda
realizarla en un período menor a
cuatro semanas.
B. CIRUGÍA PRESERVADORA
SIN RADIOTERAPIA
Existe la duda de si la radioterapia
es necesaria en todos los pacientes
con cáncer de mama invasivo después de la cirugía preservadora o si
existe un subgrupo de pacientes en
el que la radioterapia se puede omitir de manera segura. Ving-Hung y
colaboradores27 realizaron un análisis combinado de 15 publicaciones
de ensayos aleatorios (que varían
con respecto a los criterios de selección de pacientes, detalles de la cirugía y de la radioterapia, el uso de
terapia sistémica adyuvante y la longitud de seguimiento) e incluyeron
9422 pacientes que fueron asignadas al azar a cirugía preservadora de
la mama solamente o a cirugía preservadora más radioterapia. Estos
autores encontraron un riesgo relativo de recidiva en la mama ipsilateral del 3,0 % en las pacientes que no
reciben RT adyuvante, en comparación con las pacientes irradiadas, lo
que ha sido respaldado en la reciente actualización del metaanálisis del
Grupo Cooperativo de Ensayos de
Cáncer de Mama Temprano (Early
Breast Cancer Trialists Collaborative
Group), de 2011. En este estudio,
al realizar un análisis por subgrupo
de edad, la reducción del riesgo relativo de la recidiva locorregional
a los 10 años en las pacientes que
recibieron radioterapia permanece
similar a pesar de la edad (riesgo
relativo 0.46; IC 95 %: 0.41-0.51),
pero la reducción del riesgo absoluto disminuye significativamente al
aumentar la edad de las pacientes
desde 24.6 (IC 95 %: 13.2-36.0) a 8.9
(IC 95 %: 4.0-13.8).7
Tres estudios han abordado si la
terapia sistémica puede sustituir la
RT después de la cirugía preservadora de mama. En el ensayo NSABP
B-21, 1009 mujeres con tumores
que medían 1 cm o menos fueron
aleatorizadas después de la cirugía
preservadora de mama con tamoxifeno, radioterapia o una combinación. La tasa de recidiva local acumulada a los 8 años fue de 16.5 %
para el brazo de tamoxifeno solo, de
9,3 % para el brazo de radioterapia
y de 2.8 % para el brazo de la combinación. Por lo tanto, el tamoxifeno no fue capaz de sustituir a la
radioterapia, siendo más efectiva la
combinación de tamoxifeno y radioterapia en la disminución de la tasa
de recidiva local, aunque no hubo
diferencia significativa en la supervi-
vencia global entre los tres grupos.28
En el ensayo CALGB 9343 se incluyeron pacientes de 70 años o más
con enfermedad en estadio I y receptores hormonales positivos. Todas las pacientes fueron tratadas
con tumorrectomía, recibieron 20
mg de tamoxifeno al día durante 5
años y fueron aleatorizadas a recibir
radiación de mama (45 Gy en toda
la mama seguida de un refuerzo
-boost- de 14 Gy con un haz de electrones al sitio de tumorrectomía) o
no recibir tratamiento con radioterapia. Con una mediana de seguimiento de 10 años, el 10 % de las
mujeres en el grupo de tamoxifeno
solo experimentó recurrencia local
o locorregional del 2 % en comparación con el grupo que recibió RT
y esta diferencia de 8 % fue estadisticamente significativa. Si bien no
hubo diferencias en la supervivencia libre de enfermedad a distancia
y en supervivencia global entre los
dos grupos, 313 pacientes murieron
durante el seguimiento, pero solo el
3 % por cáncer de mama, por lo que
el impacto del cáncer de mama para
este grupo de pacientes es menor
que sus comorbilidades.29
Sin embargo, aún no existe consenso sobre la radioterapia en el tratamiento preservador de la mama
para pacientes con cáncer invasor
en edad avanzada. Los criterios de
adecuación del Colegio Americano
de Radiólogos establecen que para
las mujeres mayores de 70 años,
con cáncer de mama receptores
positivos de menos de 2 centímetros, que reciben terapia endocrina, resulta
razonable la omisión de la radioterapia.30 Una recomendación comparable
se incluyó en las guías de tratamiento del NCCN para pacientes adultos;31
aunque la reciente actualización de las recomendaciones de la Sociedad Internacional de Oncología Geriátrica establece que después de la cirugía preservadora se debe considerar la radiación total de la mama con un refuerzo
(boost) del lecho tumoral en todas las pacientes mayores, dejando espacio
para el balance entre los pros y contras de cada caso individual.32
C. CIRUGÍA PRESERVADORA
ASPECTOS TÉCNICOS
• CIRUGÍA DE LAS LESIONES NO PALPABLES
La localización preoperatoria de una lesión no palpable debe ser realizada
por el radiólogo, bien guiado por mamografía o ecosonografía. La radiografía
intraoperatoria de la pieza se debe realizar inmediatamente después de la
exéresis. La orientación y marcaje adecuado de la pieza operatoria se debe
hacer en común acuerdo entre el cirujano y el patólogo. La pieza quirúrgica
debe llegar intacta al patólogo y no se debe cortar en quirófano. La evaluación intraoperatoria de márgenes se hará según el criterio y experiencia del
patólogo. Cuando se requieran, los márgenes adicionales deben ir orientados
y marcados. Se recomienda colocar clips metálicos para la posterior identificación radiológica del lecho quirúrgico.16
El ultrasonido intraoperatorio permite la localización de la lesión no palpable, excepto de las microcalcificaciones, y sirve de guía para la extensión de
la resección. En el estudio clínico aleatorizado de Rahusen y colaboradores,
en el que se compara la lumpectomía de una lesión no palpable guiada por
ecosonografía con la resección guiada por alambre, hubo una disminución en
la positividad de los márgenes de resección al emplear el ultrasonido (11 %)
contra la localización guiada por alambre (45 %).33 Otra técnica de localización es la radioguiada con gammasonda (ROLL), bien con la inyección intratumoral del radiofármaco o con la colocación de semillas radioactivas en la
lesión (I125 decaídas -sin actividad terapéutica-). En el metaanálisis de cuatro
estudios clínicos aleatorizados que compara la localización radioguiada con
semillas radioactivas contra la localización guiada con alambre, se evidenció
una mejoría en el estado de los márgenes cuando se emplea ROLL;34 sin embargo, en el estudio comparativo de Krekel y colaboradores, de localización
con alambre o la localización intraoperatoria con ultrasonido o con la técnica
de ROLL, la tasa de márgenes positivos es menor en el grupo de ultrasonido
intraoperatorio.35 El método para la resección radioguiada de una lesión no
palpable debe escogerse de acuerdo con la disponibilidad y accesibilidad de
los recursos, así como según la experiencia en el uso del mismo por parte del
equipo quirúrgico encargado.
• CIRUGÍA ONCOPLÁSTICA
La cirugía oncoplástica combina los principios de resección oncológica con
cirugía plástica, al alcanzar amplios márgenes de resección sin que esto comprometa el resultado estético, para tumores grandes en relación con el tamaño de la mama, tumores ubicados en el cuadrante central y en los cuadrantes inferiores.36 La serie publicada por Clough y colaboradores, del Instituto
Curie, en su primera evaluación de 101 pacientes, concluye que las técnicas
oncoplásticas son factibles en tumores grandes pero su tasa de recurrencia a
los 5 años fue de 9 %.37 Sin embargo, Asgeirsson y colaboradores han reportado una tasa de recidiva local del 3 % a los cinco años del seguimiento.38 Kaur
y colaboradores, del Instituto Europeo de Oncología, reportaron una tasa de
reexcisión de 16 %.39 La más reciente publicación del Instituto Curie, de 540
procedimientos preservadores oncoplásticos entre 1986 y 2007, reveló una
tasa de recidiva local de 6.8 %, con un 18.9 % de márgenes positivos o estrechos y una tasa de mastectomía de 9.4 %.40
D. MASTECTOMÍA
INDICACIONES
Según las recomendaciones para la mastectomía, se debe considerar cuando
hay:41-43
1. Ausencia de respuesta o progresión tumoral durante la quimioterapia.
2. Tumores multicéntricos.
3. Contraindicaciones para la radioterapia.
4. Recurrencia local posterior a un tratamiento preservador.
5. Cáncer inflamatorio.
6. Cáncer de mama durante el embarazo si la radioterapia no puede ser retrasada hasta el período pospartum.
7. Persistencia de márgenes positivos luego de múltiples resecciones.
8. Elección de la paciente.
La elección del tratamiento preservador o de la mastectomía en el cáncer de
mama en estadio precoz va a requerir esencialmente de la disponibilidad de
recursos, como el acceso a los servicios de radioterapia, por lo que la flexibilidad de este enfoque dependerá de cómo se afronta bajo tales circunstancias
la mejor opción de tratamiento de la paciente.44
E. TRATAMIENTO DE LA AXILA. BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA (BGC)
El uso de la biopsia del ganglio centinela como el estándar para el tratamiento de la axila en cáncer de mama N0 está soportado por los resultados de
al menos 69 estudios observacionales,45 nueve estudios clínicos aleatorizados46 y tres metaanálisis,47-49 que han demostrado un alto nivel de precisión
(97 %), altos niveles de sensibilidad (90-95 %) y especificidad (100 %) y un valor predictivo negativo de 95 %, sin diferencia significativa en la supervivencia
global y en la supervivencia libre de enfermedad, por lo que en caso de resultar negativa la biopsia del ganglio centinela, la disección axilar se debe omitir.
Según el Consenso Venezolano de Ganglio Centinela, de 2010,50 y las recomendaciones validadas recientemente en la actualización de las guías clínicas de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO), de 2014,46 para la
biopsia de ganglio centinela en pacientes con cáncer de mama en estadios
tempranos, la biopsia del ganglio centinela está indicado para tumores T1-T2
N0, sin contraindicación en los casos de:
• Lesiones multifocales y multicéntricas.
• Cirugía mamaria o cirugía axilar previa.
CONSIDERACIONES ESPECIALES
• Embarazo: para el Consenso Venezolano de Ganglio Centinela, de 2010,50
está recomendado solo con el uso del radiofármaco; sin embargo, en la actualización de las guías clínicas de la Sociedad Americana de Oncología Clínica
(ASCO) para la biopsia de ganglio centinela en pacientes con cáncer de mama
en estadios tempranos,46 se incluye como una contraindicación, reportando
que aún no existen datos suficientes para modificar el criterio establecido en
las guías de 2005.51
• Quimioterapia neoadyuvante (QTNA): la biopsia del ganglio centinela se
puede ofrecer antes o después de la quimioterapia neoadyuvante, pero la
tasa de falsos positivos es mayor después de la QTNA.50
Mamounas y colaboradores informaron los resultados de la biopsia de ganglio centinela en un subgrupo de 428 pacientes en el ensayo NSABP B27.52 El
ganglio centinela (al menos uno) fue identificado en 85 % de los pacientes y
la tasa de falsos negativos fue de 10,7 %. Aunque la biopsia del ganglio centinela no era parte del diseño del protocolo del estudio B27 y la técnica del
ganglio era seleccionada por el cirujano, estos datos establecen que la biopsia de ganglio centinela después de la quimioterapia es un método preciso
para la estadificación de la axila. Esta conclusión fue respaldada por el metaanálisis de 69 ensayos clínicos con más de 8 000 pacientes, que encontró una
tasa de identificación de casi un 90 % y una tasa de falsos positivos de 12 %
en pacientes a las que se les realiza la BGC posneoadyuvancia.53
El subgrupo de pacientes con ganglios positivos antes de la neoadyuvancia
es objeto de estudio del Grupo Oncológico del Colegio Americano de Cirujanos (ACOSOG Z1071) o estudio ALLIANCE54 y del estudio SENTINA.55
El estudio ACOSOG Z1071, o estudio
ALLIANCE,54 es un ensayo multicéntrico en el que 756 pacientes T0-T4,
N1-2, que recibieron quimioterapia
neoadyuvante (75 % antraciclinas y
taxanos) fueron tratadas con biopsia de ganglio centinela más disección axilar (98 %), solo disección
axilar (1.7 %) o solo con biopsia del
ganglio centinela (0.3 %). Los resultados revelan que la tasa de identificación de al menos un ganglio
centinela fue del 91.2 %, con una
tasa de falsos positivos de 12.6 %,
siendo mucho menor la tasa de falsos negativos si se usan las dos técnicas de identificación del ganglio, si
se toman al menos dos ganglios y si
se marca el ganglio positivo con clip
antes de la quimioterapia.
El estudio SENTINA55 es un ensayo
prospectivo y multicéntrico en el
que una cohorte de 592 pacientes
fueron estratificadas de acuerdo
con su estado axilar: si la axila era
clínicamente negativa sobre la base
del examen físico o ultrasonido, la
biopsia del ganglio centinela se realizaba antes de la neoadyuvancia,
estas pacientes no recibieron más
tratamiento axilar; pero si la biopsia de ganglio centinela era positiva,
posterior a la quimioterapia neoadyuvante, las pacientes fueron sometidas a la repetición de la biopsia del
ganglio centinela y posterior vacia-
miento axilar. Si la axila era clínicamente positiva, las pacientes recibieron quimioterapia neoadyuvante
seguida de biopsia del ganglio centinela; en aquellas que se convirtieron
en axila clínicamente negativa, se les
realizó biopsia de ganglio centinela y
disección axilar, y a aquellas que se
mantuvieron como axila clínicamente positiva se le realizó disección
axilar. Para las pacientes con axila
clínicamente negativa con biopsia
del ganglio centinela positiva antes
de la neoadyuvancia, la rebiopsia del
ganglio centinela posneoadyuvancia
tuvo pobres resultados, con solo un
60 % de identificación del ganglio y
una tasa de falsos positivos del 50 %.
Para las pacientes N1-N2c que se
convirtieron en axila negativa posterior a la neoadyuvancia, tuvieron
resultados similares a los encontrados en el ACOSOG-Z1071: 80 % de
identificación del ganglio y una tasa
de falsos negativos de 14.2 %, siendo de 24.3 % con la remoción de un
ganglio, 18.5 % con la remoción de
dos ganglios y menos del 10 % con
la remoción de tres o más ganglios.
Ambos estudios ponen en evidencia
que la tasa de falsos negativos en
pacientes con axila clínicamente positiva antes de la quimioterapia neoadyuvante no está influencia por su
respuesta clínica. Hasta los momentos, estos estudios no han reportado
aún las cifras del control local ni de
la supervivencia global, pero con
una tasa de 20 % a 30 % de tumor
residual en la axila después de la
realización de la biopsia del ganglio
centinela, resulta poco probable
que el procedimiento, independientemente del número de ganglios removidos, se pueda considerar como
el estándar en el manejo de este
tipo de pacientes.50,56 De igual manera, en un reciente metaanálisis de
15 estudios de pacientes con cáncer
de mama en estadios tempranos
con axila clínicamente positiva sometidos a neoadyuvancia, la tasa
de identificación varía desde 78 % a
98 % (promedio de 89 %), mientras
que la tasa de falsos negativos varía
de 5 % a 25 % (promedio de 14 %).57
Así mismo, en la actualización de
las guías clínicas de la Sociedad
Americana de Oncología Clínica
(ASCO) para la biopsia de ganglio
centinela en pacientes con cáncer
de mama en estadios tempranos,
de 2014,46 el panel de expertos no
recomienda la biopsia de ganglio
centinela en pacientes con cáncer
de mama inflamatorio o en pacientes con cáncer de mama localmente
avanzado (T3/T4a-c), con o sin neoadyuvancia.
La pregunta siguiente en la evolución del estadiaje axilar es si todas
las pacientes con ganglios centinelas positivos requieren de disección
axilar y la evidencia actual puntualiza en que selectivamente no todas.
En un estudio retrospectivo realizado por Bilimoria y colaboradores,58
con datos obtenidos de la base de
datos de cáncer de los Estados Unidos, desde 1998 a 2006, reportaron
97314 pacientes a las cuales se les
realizó BGC; el 23 % de las pacientes
tenía macrometástasis (pN1>2mm)
y
el
55 %,
micrometástasis
(pN1=0.2-2mm). En las pacientes
con micrometástasis, la disección
axilar no se realizó y la recurrencia
local o la supervivencia global fue la
misma en ambos grupos.
El ACOSOG Z0010, estudio de cohorte a doble ciego que reclutó a
3904 pacientes con ganglio centinela negativos por hematoxilina y
eosina (H y E), tenía como fin determinar el significado clínico de
las micrometástasis o de las células
tumorales aisladas (CTA). En este
ensayo, las metástasis ocultas se
hallaron en 10.5 % de las pacientes,
pero la tasa de supervivencia global
a los cinco años no fue diferente
entre las paciente H y E negativa/
inmunohistoquímica (IHQ) negativa de las que fueron H y E negativas/inmunohistoquímica positiva
(95.8 % contra 95.1 %, p=0.64), ni
la tasa de supervivencia libre de
enfermedad (p=0.82).59 El NSABP
B-32, estudio aleatorizado de 5611
pacientes con dos brazos a comparar: biopsia de ganglio centinela
con disección axilar inmediata (pacientes con biopsia positiva) o solo
biopsia del ganglio centinela, reportó metástasis ocultas encontradas
con inmunohistoquímica en 15.9 %
de las pacientes con H y E negativa.
No hubo diferencias significativas a
los cinco años de seguimiento en la
supervivencia global y en la supervivencia libre de enfermedad, por
lo que la identificación de metástasis ocultas no predice la recidiva
locorregional, la supervivencia libre
de enfermedad y la supervivencia
global.60 El estudio IBCSG 23-0161
incluyó 934 con micrometástasis en
el ganglio centinela sin extensión
extracapsular, asignadas al azar a
recibir disección axilar o ninguna
otra cirugía axilar. El 67 % de las pacientes tenía tumores T1, el 74 %
con tumores grado 1 o 2 receptores
hormonales positivos y el 67 % con
micrometastasis <1.0 mm. El 75 %
de las pacientes tuvieron cirugía
preservadora y 25 % mastectomía,
solo el 3 % no recibió radioterapia.
En el reporte a los cinco años del
IBCSG 23-01, la supervivencia libre
de enfermedad y la supervivencia
global fueron similares para ambos
grupos, por lo que la disección axilar
no tuvo impacto en la supervivencia
en pacientes con micrometástasis
en el ganglio centinela.
Según los resultados del estudio
Z0011 del Grupo Oncológico del Colegio Americano de Cirujanos (ACOSOG Z0011),62 estudio prospectivo
aleatorizado en el que 891 pacientes con ganglio centinela positivo,
T1-T2 y axila clínicamente negativa
fueron aleatorizados a la realización
de disección axilar contra observación (no tratamiento axilar), todos
los ganglios centinelas fueron evaluados por técnica de hematoxilina
y eosina, a todas las pacientes se les
realizó tratamiento preservador y
recibieron radioterapia total de la
mama. Las pacientes con tres o más
ganglios centinelas positivos fueron
excluidas y no se permitía la radioterapia a la axila. A los seis años
de seguimiento no hubo diferencia
estadísticamente significativa en el
brazo de la observación contra el
brazo de disección en lo referente
a recidiva local (3.6 % contra 1.9 %),
recidiva regional (0.5 % contra
0.9 %), supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global.
Si bien la evidencia anterior constituye la base para la recomendación de que la disección axilar se
puede evitar en pacientes con cáncer de mama en estadio temprano,
con uno o más ganglios centinela y
metástasis, que serán tratadas con
cirugía preservadora más radioterapia total de la mama, esta recomendación se debe tomar con la precaución de seguimiento estricto de los
criterios de inclusión del Z0011.46
La biopsia del ganglio centinela es un procedimiento asociado con una curva
de aprendizaje, no solo del cirujano sino también de todo el equipo multidisciplinar, por lo que se debe realizar en centros con experiencia. Aunque
el uso de radiofármacos y colorantes constituye la recomendación estándar,
usar solo colorante constituye una alternativa viable en aquellos centros que
carezcan de servicio de medicina nuclear.63
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VI. RECONSTRUCCIÓN MAMARIA
A
pesar de la evidencia de los resultados positivos en la calidad de vida
de las pacientes sometidas a reconstrucción mamaria,1-3 en Venezuela no contamos con cifras nacionales o locales específicas al respecto.
Aunque no todas las mujeres optan por someterse a la reconstrucción, el acceso a los servicios de cirugía reconstructiva constituye de igual manera una
barrera.4,5 No obstante, la opción de someterse a reconstrucción de mama
debe discutirse y estar disponible para las pacientes que son tratadas por
cáncer de mama en un contexto multidisciplinar.6,7
RECONSTRUCCIÓN INMEDIATA CONTRA RECONSTRUCCIÓN TARDIA
El metaanálisis de Cochrane, sobre
la reconstrucción mamaria inmediata contra la reconstrucción mamaria
tardía posterior a la cirugía para el
cáncer de mama, solo incluye un
estudio clínico aleatorizado con
defectos metodológicos y un alto
riesgo de sesgo, por lo que las conclusiones de la revisión no son suficientes para respaldar la toma de
decisiones sobre la elección entre
estas opciones quirúrgicas, aunque
esta revisión permite afirmar que la
reconstrucción inmediata reduce la
morbilidad emocional de la paciente después de la cirugía, en comparación con la reconstrucción retardada o la no reconstrucción.8
No obstante, en el estudio comparativo del Instituto Europeo de Oncología, entre 1997 y 2001, un total
de 677 pacientes fueron sometidas
a mastectomía por tumor T1-T3, sin
recibir radioterapia sino tratamiento sistémico; de estas, 518 pacientes (76.5 %) fueron sometidas a
reconstrucción mamaria inmediata
(RMI). Con un seguimiento medio
de hasta 70 meses (rango 13-114),
la tasa de recidiva local fue 5.2 %
para el grupo de RMI y 9.4 % para el
grupo de la mastectomía sin RMI; la
tasa de metástasis regional fue 1.4 %
contra 1.3 % y la tasa de metástasis
a distancia fue de 13.9 % frente a
16.4 %. La tasa de mortalidad fue de
10.4 % frente a 16.4 %. No se observó
ninguna diferencia estadísticamente
significativa entre los dos grupos en
términos de supervivencia global y
supervivencia libre de enfermedad,
por lo que los autores concluyen que
la RMI es segura y constituye una opción fiable en el tratamiento para el
cáncer de mama invasivo.9
De la misma manera, en el reciente metaanálisis de Gieni y colaboradores se encontró que el riesgo de
recurrencia entre las pacientes con
cáncer de mama que se sometieron
a una mastectomía y reconstrucción
mamaria inmediata fue equivalente a
las de las pacientes que se sometieron a mastectomía solamente (coeficiente de riesgo: 0.98, IC 95 %: 0.621.54).10
Con base en la evidencia de guías
de tratamiento y consensos disponibles,6,7,11-16 la reconstrucción mamaria inmediata se debe considerar,
siempre que sea posible, para cualquier paciente que sea candidata a este
procedimiento, excepto en las pacientes con cáncer inflamatorio de mama.17
TIPOS DE RECONSTRUCCIÓN: IMPLANTES O TEJIDOS AUTÓLOGOS
No se han realizado ensayos clínicos aleatorios que comparen los resultados
estéticos, las complicaciones y la seguridad oncológica en pacientes con cáncer de mama en las que se utilice la reconstrucción con tejido autólogo contra
el uso de implantes. Solo algunos estudios observacionales disponibles en la
bibliografía han evaluado los resultados estéticos,8-20 factibilidad de la radioterapia20,21 y la tasa de complicaciones.22,23 De lo anterior se desprende que
no existe evidencia que permita recomendar un procedimiento sobre otro.
RADIOTERAPIA Y RECONSTRUCCIÓN MAMARIA
El metaanálisis de Barry y colaboradores, de 2011, sobre la morbilidad
posoperatoria después de la reconstrucción inmediata o de la reconstrucción diferida (n=1105), encontró que las pacientes sometidas a radioterapia
tenían más riesgo que las pacientes que no recibieron radioterapia a tener
morbilidad (cociente de riesgo, 4.2; IC 95 %: 02.04-07.02), pero la reconstrucción con tejidos autólogos se asoció con una menor morbilidad que la
reconstrucción con implantes (cociente de riego, 0.21, IC 95 %: 0.1-0.4).24 De
manera contraria, la revisión sistemática realizada por Shah y colaboradores,
en 2013, concluye que con las técnicas modernas de radioterapia no hay diferencia en las complicaciones con ninguna técnica de reconstrucción cuando
se utiliza radioterapia posmastectomía.25
La mayoría de los consensos recomiendan la reconstrucción mamaria diferida posterior a la radioterapia o que al menos el tiempo de la reconstrucción
sea discutido en un entorno multidisciplinar.11,12,14 En el Consenso Venezolano
de 2006, el grupo quirúrgico recomienda la reconstrucción mamaria inmediata, en pacientes que requieran radioterapia, preferiblemente con tejido
autólogo, ya que la reconstrucción inmediata con implante lleva a un aumento significativo del riesgo de contractura capsular del implante.6 Un estudio
retrospectivo venezolano sobre reconstrucción mamaria reportó una tasa de
complicaciones en reconstrucciones con tejidos autólogos de 33.1 % cuando
las pacientes fueron sometidas a radioterapia contra un 30 % cuando las pacientes no recibieron radioterapia.26
RETRASO DEL TRATAMIENTO ADYUVANTE
Un estudio comparativo retrospectivo analizó datos de pacientes sometidas
a mastectomía con o sin reconstrucción autóloga, seguido de un tratamiento
adyuvante (N=166) y se encontró el tiempo medio transcurrido entre la cirugía y el comienzo del tratamiento adyuvante fue de 15 días más en el grupo
de reconstrucción inmediata. Los retrasos se relacionan con complicaciones
quirúrgicas.27 Además, la serie prospectiva de la Universidad de Toronto, en
la que 391 mujeres se sometieron a mastectomía (243 a mastectomía sola y
243 a mastectomía más RMI), de estas 106 pacientes recibieron quimioterapia adyuvante, la mediana del tiempo entre las mastectomía y la quimioterapia fue de 6,8 (0,71 a 15) semanas en el grupo de solo mastectomía (n=96) en
comparación con 8,5 (6,3-11) semanas en el grupo de RMI (n=10) (p=0,01).
Por lo que la RMI se asoció con un aumento moderado en el tiempo de inicio
de la quimioterapia estadísticamente pero no clínicamente significativo.28
MASTECTOMÍA PRESERVADORA DE PIEL O PEZÓN
En un metaanálisis de nueve estudios con datos de más de 3700 pacientes,
la mastectomía con preservación de piel más reconstrucción inmediata es
equivalente a la mastectomía convencional sin reconstrucción en términos
de seguridad oncológica: tasa de recidiva local 6.2 % para la mastectomía
preservadora de piel y 4.0 % para la mastectomía convencional (coeficiente
de riesgo, 1.25, IC 95 %: 0.81-1.94), mientras que la tasa de recidiva a distancia fue 10.0 % para la mastectomía preservadora de piel y 12.7 % en el
caso de mastectomía convencional (coeficiente de riesgo, 0.67, IC 95 %: 0.480.94).29 Debido a lo anterior, algunos consensos la recomiendan como una
opción aceptable.11,12,16
Con respecto a la mastectomía preservadora de piel y pezón, en la actualidad
no hay datos publicados de un ensayo clínico controlado aleatorio sobre su
seguridad oncológica en comparación con la mastectomía preservadora de
piel o la mastectomía convencional. Por lo tanto, la mastectomía con preservación de piel y pezón se recomienda en pacientes sometidas a mastectomía
reductora de riesgo o en pacientes con cáncer de mama cuidadosamente seleccionadas.30 No se recomienda en pacientes con tumores malignos con alto
riesgo de invasión del complejo areola-pezón (CAP), es decir, pacientes con:
sospecha clínica de invasión al CAP, tumores mayores de 2 cm, distancia entre
el CAP y el tumor menor a 2 cm, tumor de localización central, multicentricidad o multifocalidad y pacientes con ganglios axilares positivos.11,12,16,31 Se
recomienda realizar siempre una biopsia intraoperatoria separada del tejido
mamario subyacente directamente al complejo areola-pezón.7 La decisión de
la realización de la mastectomía con preservación del pezón requiere una
participación multidisciplinaria (para el empleo o no de radioterapia intra- o
posoperatoria)31 y una cuidadosa discusión con la paciente sobre los posibles
riesgos adicionales asociados con este enfoque.
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VII. RADIOTERAPIA PARA EL CARCINOMA INVASOR DE
LA MAMA
L
a radioterapia tiene un papel importante en el tratamiento multidisciplinario del cáncer de mama al minimizar la recidiva local de la enfermedad,
lo que se asocia con una mejora en la supervivencia global.1-4 De igual
manera, constituye una herramienta efectiva para paliar los síntomas de la
enfermedad metástasica.
Para la administración segura y
efectiva de la radioterapia se necesita disponer de un número adecuado de equipos, del recurso humano capacitado y de la accesibilidad
geográfica que permitan cumplir
con los esquemas de radioterapia
planeados, ya que su interrupción
debido a los problemas técnicos de
las máquinas, los efectos colaterales
tempranos de la terapia, la presencia de enfermedad intercurrente
así como las dificultades de movilización del paciente a los servicios
tiene un impacto adverso en los resultados del tratamiento.5
La Organización Panamericana de
la Salud (OPS) propuso en 1997
un esquema para calcular la necesidad de equipos de radioterapia
según el cual hace falta 4 400 equipos para suplir a una población de
4 400 millones de personas, con
una incidencia de cáncer de 75 a
150 por 100 000 habitantes, lo que
representaría 4.4 millones de casos
nuevos de cáncer por año (de los
cuales el 50 % requeriría radioterapia). Asumiendo que una máquina
puede atender 500 de esos casos,
se deberá contar aproximadamente
con una máquina de megavoltaje
por cada millón de habitantes.6
Esta máquina de megavoltaje puede ser o bien una unidad de radioterapia cobalto 60 o bien un acelerador lineal. Las unidades de cobalto
tienen como ventajas que son más
simples desde el punto de vista operacional y de fácil mantenimiento,
pero comparadas con el acelerador
lineal tienen menor porcentaje de
penetración de dosis, mayor penumbra, menor uniformidad en la
distribución de las dosis (especialmente en el tratamiento conservador), incremento en la dosis de la
mama contralateral y en la piel de
la mama tratada, por lo que son una
alternativa aceptable pero no adecuada.7
Se estima que en Venezuela se
cuenta con 40 aceleradores lineales
(16 públicos y 24 privados) y 11 unidades de cobalto 60 (nueve públicas
y dos privadas), con una incidencia
por cáncer de 174 casos por cada
100 000 habitantes.8 Esta cobertura, aunque abarca los requerimientos de una máquina de megavoltaje por cada millón de habitantes
(30 206 307 millones de habitantes,
población total del país),9 no cubre
la necesidad estimada por la Organización Internacional de Energía
Atómica de una máquina de mega
voltaje por cada 500 casos nuevos de cáncer,10 ya que el número de nuevos
casos estimados para 2014 es de 52304.
Además, la capacidad de la radioterapia debe ser medida no solo por el número de máquinas sino también por el número de tratamientos administrados por estas. Una revisión del número promedio de tratamientos con acelerador lineal establece un rango de 4500 a 8000 tratamientos por máquina.11
Sin embargo, en el país no contamos con estos datos, por lo cual, la mejor
forma que recomendamos para planificar los servicios de radioterapia sobre
la base de la incidencia nacional sería calcular que el 50 % del total de casos
de cáncer requerirá radioterapia en algún momento de la enfermedad y que
de ese total el 23 % requeriría retratamiento.12,13
A. RADIOTERAPIA POSCIRUGÍA PRESERVADORA
Con un seguimiento de hasta veinte años, no se ha demostrado diferencia
significativa en la supervivencia global o en la supervivencia libre de enfermedad al comparar la mastectomía con la cirugía preservadora más radioterapia
para la etapa I y II del cáncer de mama en seis ensayos prospectivos aleatorizados: Milan I,14,15 Instituto Gustav-Roussy,16 NSABP B06,17,18 Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos,19 EORTC,20,21 Grupo de Cáncer de Mama
Danés.22 En todos los ensayos se utilizó radioterapia de toda la mama con
dosis de 45-50 Gy y un refuerzo (boost) al sitio primario de la lumpectomía,
excepto en el NSABP B-06.17,18
En cuatro de los seis ensayos aleatorios no hubo diferencia significativa en
el riesgo de recidiva en la mama tratada conservadoramente al compararla
con el riesgo de una recidiva en la pared torácica posterior a la mastectomía,
solo en el estudio del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos19
(NCI, por sus siglas en inglés) y en el estudio EORTC,20-21 se observó una tasa
de recidiva local mayor en el grupo de tratamiento conservador. En el estudio
del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), solo la resección macroscópica del tumor se requería como criterio de inclusión, sin el reporte histopatológico de
márgenes negativos de la resección, y en el caso del estudio EORTC, el 82 %
de las pacientes tenía tumores T2, y de estas el 48 % tenía márgenes positivos. En total, en estos ensayos, la tasa de recurrencia en la mama tratada con
radioterapia osciló entre 3 % a 20 %.14-22
La radioterapia constituye un elemento clave en el tratamiento preservador
de la mama, ya que no solo mejora el control local, que contribuye a una
disminución del riesgo de recurrencia de 35 % a 19 % a los 10 años, sino también a una disminución del riesgo de muerte por cáncer de mama de 25 %
a 21 % a los 15 años, y este beneficio se observó en todas las pacientes independientemente del estado ganglionar.4 Ving-Hung y colaboradores23 rea-
lizaron un análisis combinado de 15 ensayos aleatorios que incluyeron 9422
pacientes, asignadas al azar a la cirugía preservadora de la mama solamente
o a cirugía preservadora con RT. Ellos encontraron, en estos 15 ensayos, un
riesgo relativo de recidiva en la mama ipsilateral de 3.00 (intervalo de confianza del 95 %: 2.65-3.40), en los pacientes que no reciben RT adyuvante, y
al analizar 13 ensayos aleatorios con 8206 pacientes encontraron un riesgo
relativo de muerte de 1.086 (intervalo de confianza del 95 %: 1.003-1.175),
conclusión que ha sido validada en los metaanálisis del Grupo Cooperativo
de Ensayos de Cáncer de Mama Temprano o en la Revisión de Oxford (Early
Breast Cancer Trialists Collaborative Group).3,4,24 Esto demuestra el impacto
de la radiación sobre la disminución absoluta del riesgo de muerte en 5.4 %
a los 15 años en 10 estudios clínicos con 7 311 pacientes,3 y una disminución
del riesgo de muerte en 3.8 % en 17 estudios con 10801 casos.4 En promedio,
se puede evitar una muerte por cáncer de mama por cada cuatro recidivas
locales prevenidas con el uso de radioterapia.4
DOSIS Y FRACCIONAMIENTO
La radioterapia se debe administrar sin retraso después de la cirugía si no se
va a administrar la quimioterapia, aunque el intervalo máximo entre la cirugía y la radioterapia es controversial25 debido a la falta de estudios clínicos
aleatorizados. Un retraso mayor a tres meses se ha asociado con una disminución de la supervivencia26 y, según la revisión de la bibliografía de Tsoutsou
y colaboradores,27 en ausencia de indicación de quimioterapia, un retraso de
más de ocho a 12 semanas entre la cirugía y la radioterapia puede ser desventajoso en términos del control local y la supervivencia de la enfermedad.
Si la quimioterapia está indicada, se recomienda que la radioterapia se inicie
posterior al último ciclo, con un intervalo máximo de 20 a 24 semanas entre
la cirugía y la radioterapia;28 de acuerdo con el Consenso Venezolano,29 la
radioterapia debe iniciarse a las tres o cuato semanas posteriores al último
ciclo, a más tardar seis semanas, con un lapso no mayor a las 16 semanas después del acto quirúrgico. En general, no existe evidencia lo suficientemente
contundente para sugerir el impacto de la secuencia radioterapia/quimioterapia contra quimioterapia/radioterapia en la supervivencia locorregional y
en la supervivencia global.30,31
La técnica más comúnmente aceptada para la radioterapia total de la mama
es la técnica de campos tangenciales opuestos a razón de 1.8 a 2 Gy hasta llegar a una dosis de 46 a 50 Gy durante cinco a seis semanas, con una dosis de
refuerzo de 14 a 16 Gy.29 El refuerzo o boost de 16 Gy ha demostrado mejoras
en el control local de la enfermedad (reducción de la tasa de recidiva local de
10.2 % a 6.2 %) para todas las edades, con una mayor reducción del riesgo en
pacientes menores de 40 años.32
HIPOFRACCIONAMIENTO
Tres largos estudios aleatorizados que han evaluado los esquemas de hipofraccionamiento han reportado eficacia y toxicidad comparable a largo plazo,
por lo que se establece este enfoque como una alternativa aceptable.33,34 El
estudio canadiense de 12 años,33 con el seguimiento más largo, no ha reportado diferencia en la tasa de recidiva local, en la tasa de supervivencia
global ni en los resultados cosméticos para los dos brazos del estudio, con un
esquema de 42.5 Gy en 16 fracciones, comparadas con 50 Gy en 25 fracciones, por lo que en 2011 la Sociedad Americana de Radioterapia Oncológica
(ASTRO) concluye que el hipofraccionamiento es tan efectivo como la radioterapia tradicional en pacientes mayores a 50 años, T1-T2 N0, sin quimioterapia adyuvante. En los estudios del Reino Unido (START A y START B), con
un seguimiento de 10 años, no hubo diferencias en la recidiva locorregional
para el estudio START A (que compara el régimen tradicional de 50 Gy en 25
fracciones en cinco semanas contra 41.6 Gy o 39 Gy en 13 fracciones en tres
semanas), ni para el estudio START B (que compara el régimen tradicional
contra 40 Gy en 15 fracciones en tres semanas), lo que respalda, según los
autores, el uso de 40 Gy en 15 fracciones como el tratamiento estándar para
las pacientes que requieren radioterapia en estadios tempranos de cáncer de
mama.34 En Venezuela ya se han reportado resultados preliminares del uso
esquemas de hipofraccionamiento en la práctica clínica.35
En un esfuerzo por formalizar los criterios de selección para el uso de hipofraccionamiento, ASTRO, publica su documento de consenso en 2010.36 El
grupo de expertos acuerda el uso de hipofraccionamiento en radioterapia de
las pacientes que cumplen con los siguientes criterios: pacientes mayores de
50 años, estadio patológico T1-T2 N0, tratadas con cirugía preservadora sin
quimioterapia.
RADIOTERAPIA PARCIAL ACELERADA
Hasta la fecha, la experiencia en radioterapia parcial acelerada de la mama
se ha limitado a pacientes con cáncer de mama en estadios tempranos altamente seleccionadas. Varios estudios fase tres exploran la eficacia de este
enfoque y se esperan los resultados preliminares del NSABPB-39/ROTG 0413,
que compara su eficacia con la radioterapia total de la mama. La ventaja de
este enfoque es la reducción del tiempo requerido de 6.5 semanas a cinco
días para la administración de la radioterapia. Las técnicas más comúnmente
usadas incluyen la braquiterapia intersticial basada en catéteres, la braquiterapia de balón y la irradiación externa 3D conformacional.37-40 En Venezuela
solo se ha reportado una experiencia inicial de uso de braquiterapia intersticial con catéteres (seguimiento promedio de 10 meses) sin contar aún con los
resultados a largo plazo.41
RADIOTERAPIA INTRAOPERATORIA (IORT)
Dentro de los estudios que utilizan la radioterapia intraoperatoria como método de irradiación parcial, con la administración de una sola dosis de radioterapia en pacientes con cáncer de mama, tenemos el estudio aleatorizado
fase III del TARGIT,42 en el que 2232 mujeres con tratamiento conservador de
la mama fueron sometidas a IORT con TARGIT, 1 113 de ellas, y otras 1 119
a radioterapia externa de la mama. En el brazo del TARGIT, 86 % recibió solo
IORT y el 14 % restante recibió IORT más radioterapia convencional debido a
la presencia de características patológicas adversas. La dosis empleada fue
similar a la utilizada en el estudio piloto como refuerzo (boost), de 20 Gy en
la superficie del aplicador y de 5 a 7 Gy a un centímetro de profundidad.43 El
brazo de radioterapia externa recibió 40-56 Gy en toda la mama con refuerzo
(boost) o no de 10-16 Gy. La edad media de las pacientes fue de 63 años, principalmente mujeres en estadio I, receptores hormonales positivos. Con un
seguimiento medio de 24 meses reportaron seis recurrencias en el brazo del
TARGIT y cinco en el brazo de la radioterapia externa, con una tasa a los cuatro años de 1.2 % para TARGIT y de 0.95 % para radioterapia externa (p=0.41).
En la actualización de los datos de TARGIT con 3451 pacientes,44 solo el 18 %
de las pacientes tiene un seguimiento mayor a cinco años, por lo que los resultados alcanzados en cuanto a la recidiva local (3.3 % TARGIT contra 1.3 %
para radioterapia externa p=0.042), se deben tomar con cautela.
Otro estudio de irradiación parcial de la mama con IORT es la experiencia
italiana del Instituto Europeo de Oncología. Ellos reportaron sus resultados
en 1822 mujeres con cáncer de mama que fueron sometidas a cuadrantectomía y ELIOT.45 En esta población, la media de edad fue de 58 años. Con
un seguimiento de 40 meses se reportaron 66 recidivas ipsilaterales en el
mismo cuadrante y 22 ipsilaterales en otros cuadrantes; a los cinco años la
recidiva local en el ELIOT fue de 5.3 % contra 0.3 % en el brazo de radioterapia convencional (p<0.0001).46 La última tasa de recurrencia publicada, con
una media de seguimiento de 5.8 años, es de 4.4 % para el brazo de ELIOT
contra 0.4 % para el brazo de radiación externa (p=0.0001). 47 Al calificar a las
pacientes tratadas con ELIOT, de acuerdo con las guías de consenso de la Sociedad Americana de Radioterapia Oncológica (ASTRO), como adecuada, con
cautela y no adecuada, las recidivas a los cinco años se distribuyeron en 1.5 %
para el grupo adecuado de pacientes, 4.4 % para el grupo con cautela y 8.8 %
para el grupo no adecuado (p=0.0003), por lo que las recomendaciones de
ASTRO ofrecen una guía apropiada para el uso de la radioterapia parcial con
ELIOT,48 y las pacientes sometidas a IORT deben ser tratadas bajo estrictos
protocolos institucionales.49
B. RADIOTERAPIA POSMASTECTOMÍA
Numerosos estudios clínicos han demostrado que la radioterapia después
de la mastectomía (RTPM) reduce el riesgo de recidiva locorregional. Sin
embargo, antes de la publicación de los ensayos aleatorios de la Agencia de
Cáncer de la Columbia Británica2 y del Grupo Cooperativo Danés de Cáncer
de Mama,50,51 el uso de RTPM estaba supeditado solo a mejorar el control
local, sin efecto significativo sobre la supervivencia. Estos ensayos fueron las
primeras pruebas de que al utilizar técnicas modernas de radioterapia se producía una disminución en la recidiva local y una mejora en la supervivencia.1
Los dos estudios daneses se realizaron simultáneamente. En el estudio
82b50 se compararon 1705 pacientes premenopáusicas en estadio II y
III tratadas con MRM más quimioterapia (CMF), que fueron distribuidas
al azar para recibir radioterapia de
la pared e irradiación linfática regional, con una mediana seguimiento
de 10 años en el momento de su publicación inicial. La mayoría de estas
pacientes tenían ganglios positivos,
pero las pacientes con ganglios negativos y las pacientes con tumores
>5 cm o invasión a piel o fascia pectoral también fueron elegibles. El
análisis estadístico de las pacientes
premenopáusicas, confirmó que la
radiación después de la mastectomía fue un factor en la mejora de la
supervivencia libre de enfermedad y
de la supervivencia global. Este hallazgo es consistente e independiente del grado y tamaño del tumoral
y del número de ganglios positivos
y es mantenido a lo largo del seguimiento. En el estudio 82C,51 1375
posmenopáusicas fueron distribuidas al azar a tamoxifeno durante
un año solamente contra el uso de
tamoxifeno más radioterapia de la
pared y la irradiación linfática regional después de la mastectomía. El
análisis a los 18 años demostró mejoría estadísticamente significativa
en la tasa de recidiva local (49 % en
el control contra 14 % en el brazo de
radioterapia posmastectomía).1
En el estudio canadiense,2 se evaluaron 318 pacientes premenopáusicas con ganglios positivos que se
asignaron al azar a CMF únicamente
contra CMF más irradiación locorregional. Los resultados actualizados
a los 20 años demostraron mejorías
estadísticamente significativas en
la supervivencia libre de eventos
(5 % contra 38 % p=0.009), en la
supervivencia libre de recidiva local (74 % contra 90 % p=0.002), en
la supervivencia libre enfermedad
(30 % contra 48 %, p=0.00), y en la
supervivencia global (37 % contra
47 %, p=0.03) con el uso de RTPM.
Estos resultados son similares a los
hallazgos del estudio danés, pero al
estratificar por el número de ganglios positivos, no se identificó diferencia en la reducción del riesgo con
RTPM entre las pacientes de uno a
tres ganglios positivos y aquellas
con cuatro o más ganglios positivos.
El impacto de la radioterapia posoperatoria en el control local y la supervivencia global ha sido respaldado posteriormente por los resultados del metaanálisis Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG).3 En este
metaanálisis se comparó la mastectomía con o sin radioterapia; en el grupo
con radioterapia hubo una reducción de la recurrencia local a pesar de la
edad de la paciente, las características del tumor, el uso de terapia sistémica,
aunque la reducción del riesgo fue superior en la población con alto riesgo.
Este metaanálisis demostró que la reducción absoluta del riesgo de recurrencia local con el uso de radioterapia posmastectomía a los 5 años en 73 % se
traduce en un beneficio de 5.4 % de supervivencia libre de enfermedad a los
15 años y de 4.4 % en la supervivencia global.
El aspecto más controversial de la RTPM es su impacto en las pacientes con
uno a tres ganglios linfáticos positivos. El estudio del Grupo de Estudio Internacional de Cáncer de Mama, con la revisión de 13 estudios aleatorizados
que incluye 8106 pacientes, encontró que el nivel de riesgo a los 10 años
de recurrencia de la pared torácica era mayor del 10 % solo en pacientes
menores de 40 años con invasión vascular peritumoral y con menos de ocho
ganglios no afectados.52 Sin embargo, en marzo de 2014, en la Conferencia
Europea de Cáncer de Mama, el Early Breast Cancer Trialists Collaborative
Group presenta los resultados de su revisión con 8135 pacientes, de 22 estudios que distribuyen pacientes al azar a radioterapia o no radioterapia de
la pared tóracica más ganglios regionales (supraclaviculares o fosa axilar o
ambas y cadena mamaria interna), después de la mastectomía, y disección
axilar (al menos nivel II). En las mujeres sin ganglios positivos la radioterapia no tuvo efecto significativo en la recidiva locorregional, la recidiva global
o en la mortalidad por cáncer, pero sí incrementa la mortalidad global. En
mujeres con uno a tres ganglios positivos en la disección axilar (1314 pacientes), la radioterapia reduce el riego de recidiva locorregional a los 10 años
(3.8 % contra 20.3 %, 2p<0.00001), de recidiva global (34.2 % contra 45.7 %,
RR=0.68, 2p=0.00006), y la mortalidad por cáncer de mama a los 20 años
(42.3 % contra 50.2 %, RR=0.80, 2p=0.01); este beneficio es independiente
de si la paciente recibe o no quimioterapia u hormonoterapia. En mujeres
con más de cuatro ganglios la radioterapia disminuye la recidiva locorregional
y global a los 10 años y la mortalidad por cáncer de mama a los 20 años.53
C. RADIOTERAPIA DE LAS CADENAS GANGLIONARES
RADIOTERAPIA DE LA AXILA
Las indicaciones clásicas de radioterapia de axila son: disección axilar incompleta e invasión extracapsular.29
En el estudio AMOROS, la radioterapia de axila puede reemplazar la disección axilar en pacientes seleccionadas con ganglio centinela positivo. El estudio fue diseñado para comparar la disección axilar contra la radioterapia
axilar; incluyó 4806 pacientes con tumores de hasta 5 centímetros con axila
clínicamente negativa, de las cuales 1425 (29.7 %) tenían axila negativa según
la biopsia de ganglio centinela y se distribuyeron al azar 744 pacientes en el
brazo de disección axilar y 681 en el brazo de radioterapia. Con una mediana
de seguimiento de 6.1 años, el riesgo de recidiva axilar fue bajo en los dos
grupos, 0.43 % en el brazo de la disección axilar y 1.19 % en el brazo de la
radioterapia de axila. No hubo diferencias en la tasa de supervivencia libre de
enfermedad y supervivencia global entre ambos grupos. La tasa de linfedema
fue menor en el brazo de radioterapia con el seguimiento a uno, tres y cinco
años, y esta diferencia fue estadísticamente significativa.54
En el caso del estudio del Grupo Oncológico del Colegio Americano de Cirujanos (ACOSOG-Z0011),55 de disección axilar contra no disección axilar en
pacientes con cáncer de mama invasor y metástasis en el ganglio centinela,
la utilización de la radioterapia total de la mama constituía un criterio de
inclusión. La información respecto a la dosis, frecuencia y campos de radiación no se especificó para las pacientes reclutadas en el ensayo, sin existir
ciego para el radioterapeuta oncólogo del tratamiento quirúrgico utilizado
en cada paciente tratada. La principal duda de este estudio, tal y como ocurre en la contraparte de este ensayo para las micrometástasis del estudio
IBCSG2301,56 en el que el 97 % de las pacientes del grupo de la no disección
axilar recibieron algún tipo de terapia adyuvante (el 78 % recibió radioterapia
total de la mama y el 19 % radioterapia intraoperatoria), es si la extensión de
la radioterapia total de la mama es la responsable de la baja tasa de recurrencia; en otras palabras, si la axila fue verdaderamente no tratada.
Algunos de los ganglios no disecados reciben tratamiento con los campos estándares, tal y como lo reportaron Reznik y colaboradores57 en su estudio, en
el que con campos de irradiación tangenciales estándar la dosis suministrada
para los niveles I, II y III es de 66 %, 44 % y 31 % de la dosis prescrita respectivamente. Si se utiliza una tangencial alta, la cobertura axilar se incrementa
para los niveles I, II, III a 86 %, 71 % y 73 % respectivamente; por lo tanto, el
51 % del nivel I, el 26 % del nivel II y el 15 % del nivel III reciben el 95 % de la
dosis prescrita con las tangenciales normales, mientras que el volumen se incrementa a 79 %, 51 % y 49 % en los niveles I, II,y III respectivamente con las
tangenciales altas. En el reporte de los campos de radiación del Z0011,58 solo
se conoce el plan de tratamiento del 29 % de las pacientes (228 pacientes):
185 pacientes (81.1 %) recibieron tratamiento solo tangencial y 43 (18.9 %)
recibieron radioterapia a la axila. Entre estas 185 pacientes, la altura de la
tangencial se reportó en 142 (76.8 %): los campos tangenciales altos se uti-
lizaron en el 50 % de las pacientes (33 de 66), para el grupo con disección
axilar, y en el 52.6 % (40 de 76), para el grupo con biopsia de ganglio centinela
únicamente, por lo que los autores concluyen que las pacientes con ganglios
centinelas positivos que no son tratadas con disección axilar deben por lo
menos recibir radioterapia tangencial, y que es razonable considerar el uso
de tratamiento ganglionar adicional en pacientes seleccionadas.
El estudio canadiense MA.2059 y el europeo EORTC 22922/1092560 son dos
ensayos clínicos que investigan la irradiación electiva de los ganglios regionales en pacientes con tratamiento preservador de la mama. A los cinco años de
seguimiento se observaron altas tasas de supervivencia libre de enfermedad
locorregional (2.3 %), de enfermedad a distancia (5.4 %), y una tendencia
todavía mayor de supervivencia global (1.6 %) en el brazo que recibió radioterapia en la axila, quienes en un 85 % tenían de uno a tres ganglios positivos.
Ambos estudios han demostrado reducción en la tasa de recidiva a distancia
y en la mortalidad por cáncer de mama, adicionalmente a la mejoría en la
recidiva locorregional en las pacientes tratadas con irradiación ganglionar.
RADIOTERAPIA DE LA CADENA MAMARIA INTERNA
El riesgo de metástasis de la cadena mamaria interna, según el estudio de
Hung y colaboradores61 en 2269 pacientes, se observa en pacientes con más
de cuatro ganglios axilares positivos, en tumor de localización medial T2 o
T1 con axila positiva, en tumor T3 y en mujeres jóvenes menores de 35 años
con tumor T2. En la reciente actualización del estudio de Lyon,62 en 1134
pacientes tratadas con mastectomía con ganglios positivos o tumores en cuadrantes internos, no se observó diferencia estadísticamente significativa en
términos de control locorregional o supervivencia libre de enfermedad entre
las pacientes que recibieron RT de la cadena mamaria interna de las que no
lo recibieron en los tumores centrales o internos.
Por lo tanto, el rol de la irradiación de la cadena mamaria interna está aún
por definirse, así que el tratamiento se debe considerar con radioterapia externa con fotones o electrones en pacientes con biopsia positiva.29
D. RADIOTERAPIA EN PACIENTES INOPERABLES
Las pacientes que son inoperables debido al tamaño tumoral y a las características infiltrativas del tumor, o por la progresión de la enfermedad luego
de varios esquemas de quimioterapia, deben ser tratadas con radioterapia
como tratamiento definitivo radical. La radioterapia se debe administrar por
campos tangenciales a la mama, las regiones ganglionares supraclavicular,
la región axilar y la cadena mamaria interna (si hay compromiso de la pared
medial detectada por la clínica o por estudios imagenológicos), con las siguientes consideraciones:63,64
• La dosis a piel requiere del uso de bolus en el 40 % a 60 % de la dosis total.
• La evaluación de la resecabilidad quirúrgica se debe hacer luego de una
dosis total de 5 000 cGy. Si la respuesta es parcial y se mantienen los criterios de irresecabilidad, se debe completar una dosis adicional de 20-25 cGy
con radioterapia externa (electrones o fotones) por campos reducidos o un
implante de Ir192 hasta una dosis total de 75 a 80 cGy. La indicación de dosis
adicional se determinará por el volumen de enfermedad residual.7
• Las regiones ganglionares deben recibir 45-50 cGy de 5 a 6 semanas. Si hay
enfermedad residual macroscópica, dar una dosis adicional de 1000 cGy a
1500 cGy (puede ser con electrones).
E. RADIOTERAPIA PALIATIVA
La radioterapia es una herramienta terapéutica muy efectiva en pacientes
con enfermedad diseminada sintomática, teniendo como indicación la supresión de síntomas molestos, como dolor, riesgo de fracturas, secreciones
purulentas y control del crecimiento tumoral, que ocasione compresiones
estructurales: síndrome de compresión mediastinal de vena cava superior
(SCVCS) y síndrome de compresión medular.
• Metástasis óseas dolorosas: múltiples estudios clínicos aleatorizados muestran una equivalencia en el alivio del dolor con esquema de 30 Gy en 10
fracciones, 24 Gy en seis fracciones, 20 Gy en cinco fracciones y una fracción
única de 8 Gy para metástasis óseas dolorosas no tratadas previamente. Las
dosis fraccionadas están asociadas con un 8 % de retratamiento del mismo
sitio anatómico por dolor recurrente contra el 20 % posterior a una sola fracción.65-67
El uso de radioterapia metabólica con radiofármacos conjugados (Samario-153 o Estroncio-89) se recomienda en pacientes con numerosas metástasis osteoblásticas dolorosas, con una distribución anatómica mayor a la conveniente y segura de ser tratada por la radioterapia externa.68
• Metástasis cerebrales: en la radioterapia de todo el encéfalo en metástasis
cerebrales múltiples, las tasas de remisión y la remisión de la respuesta es
comparable con regímenes de 50Gy/4 semanas, 40Gy/3 semanas, 30 Gy/2
semanas, 30Gy/3 semanas, 20Gy/1 semana. En el caso de metástasis cerebral
única, en series retrospectivas, tanto la cirugía como las técnicas de radiocirugía con radioterapia esterotáxica han alcanzado resultados comparables.69
• Compresión medular: es una emergencia en radioterapia y el tratamiento
de radioterapia debe coordinarse con altas dosis de esteroides y, en ocasiones, de neurocirugía descompresiva, con dosis de radioterapia suministrada
a la brevedad a los fines de evitar el establecimiento de mielopatías irreversibles. Las dosis óptimas son de 30 Gy en fracciones de 3 Gy durante 10 sesiones.
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VIII. TRATAMIENTO SISTÉMICO NEOADYUVANTE Y
ADYUVANTE
E
l uso de la terapia sistémica para el tratamiento del cáncer de mama está
basado en evidencia científica, a través de los múltiples ensayos clínicos
que se han publicado; sin embargo, su aplicación está sujeta en parte a
la experiencia y a la disponibilidad local del medicamento.1 En Venezuela, el
tratamiento sistémico se obtiene en el sistema privado y público de salud (a
través de las Farmacias de Alto Costo del Seguro Social), por lo que la disponibilidad dependerá de la aprobación de uso del medicamento por parte de
las autoridades competentes, lo que hace innegable la necesidad de acelerar
los trámites de autorización; velar por la calidad de las patentes así como la
bioequivalencia y efectividad del genérico. Si bien se ha demostrado que los
nuevos fármacos contra el cáncer son responsables de parte de la mejoría
en la supervivencia global y en la supervivencia libre de enfermedad,2 en el
país donde la principal causa de mortalidad por cáncer de mama es el descubrimiento de la enfermedad en fase avanzada, se debe poner énfasis en la
provisión y adecuación de los servicios de diagnóstico, cirugía y radioterapia
para optimizar el esfuerzo de asumir el costo de los medicamentos y, de esta
manera, poder modificar la razón mortalidad/incidencia.
TRATAMIENTO SISTÉMICO NEOADYUVANTE
La terapia sistémica neoadyuvante, terapia sistémica primaria o terapia
preoperatoria tiene como objetivos principales:
1. Proporcionar una supervivencia global y libre de enfermedad equivalente a la de
pacientes tratadas con quimioterapia adyuvante;3-6 en general, cualquier paciente
que es candidata a quimioterapia sistémica adyuvante se puede considerar como
candidata a quimioterapia neoadyuvante.7
2. Mejorar la resecabilidad de los tumores localmente avanzados8 así como del carcinoma inflamatorio.9
3. Aumentar la tasa de cirugía conservadora de mama.10,11
4. Seleccionar terapias individualizadas mediante la identificación temprana de los
fracasos del tratamiento.12
5. Evaluar marcadores de corto plazo para predecir la evolución a largo plazo así
como validar nuevos tratamientos.13-15
Este último punto es motivo de debate (si la respuesta patológica completa
se puede utilizar como marcador pronóstico a largo plazo), ya que los primeros ensayos de neoadyuvancia (NSABP B18 y B27)5 demostraron que las
pacientes que alcanzaban respuesta patológica completa tenían mejores re-
sultados, sin ser clasificadas según el subtipo de cáncer de mama.
El metaanálisis de Cortazar y colaboradores16 evalúa la asociación entre la
respuesta patológica completa (RPC), la supervivencia global y la supervivencia libre de enfermedad. Este metaanálisis incluye 12 estudios clínicos aleatorizados (ECTO, EORTC 10994/BIG 1-00, GeparDuo, GeparQuattro, GeparTrio,
GeparTrio-Pilot, NOAH, NSABP B18, NSABP B27, PREPARE y TECHNO). La RPC
se asocia con mejor supervivencia, ya que al alcanzar una respuesta patológica completa se logra 52 % de reducción de posibilidades de un evento y
64 % de reducción de probabilidades de muerte. Se utilizaron tres definiciones en el estudio para respuesta patológica completa: ypT0 ypN0 (ausencia
de cáncer invasivo o de cáncer in situ en la mama y en los ganglios axilares);
ypT0/Tis ypN0 (ausencia de carcinoma invasivo en la mama independiente
de la presencia de carcinoma in situ); ypT0/Tis (ausencia de carcinoma invasivo en la mama independiente de la presencia de carcinoma in situ o de
ganglios axilares positivos). Este metanálisis demostró que las pacientes que
alcanzan respuesta patológica tienen mejor supervivencia, pero el valor pronóstico varía de acuerdo al subtipo tumoral, ya que las pacientes con receptores hormonales positivos (luminal A y luminal B) tienen menor posibilidad
de alcanzar RPC posterior a la neoadyuvancia, especialmente si son de bajo
grado; pero las pacientes con receptores HER2 tienen mejor posibilidad, especialmente si los receptores hormonales son negativos y casi un tercio de
las pacientes triple negativas alcanza la RPC. Estos resultados son similares a
los obtenidos por el Grupo Alemán de Mama, en el que la RPC fue predictiva
en tres subtipos: luminal B HER2 negativo, HER2 positivo/RE negativo y triple
negativo.12
Así, las pacientes que alcanzan respuesta patológica completa, respecto a las
que no, tienen tasas de riesgo para la supervivencia libre de enfermedad y
supervivencia global de:
• Pacientes receptores hormonales positivos HR=0.49 y HR=0.43
• Pacientes receptores hormonales positivos grado 3 HR=0.27 y HR=0.29
• Pacientes receptores hormonales positivos grado 1/2 HR=0.63 y HR=0.47
• Pacientes HER2 positivo HR=0.39 y HR=0.34
• Pacientes HER2 positivo receptores hormonales positivos HR=0.58/HR=0.25 y
HR=0.56/ HR=0.57 (con trastuzumab/sin trastuzumab)
• Pacientes HER2 positivo receptores hormonales negativos HR=0.25 y HR=0.19
• Pacientes triple negativos HR=0.24
Los autores concluyen que las pacientes que alcanzan RPC tienen mejor supervivencia y que el valor pronóstico es mayor para los subtipos tumorales
agresivos, pero no puede validarse la RPC como un marcador sustituto de
supervivencia global y supervivencia libre de enfermedad a largo plazo,16
conclusión igualmente respaldada por el estudio italiano de 29 ensayos de
neoadyuvancia.17
TERAPIA CITOTÓXICA
Según la recomendación del panel de expertos Internacional sobre el uso
del tratamiento sistémico neoadyuvante en el cáncer de mama operable, de
2006,10 la quimioterapia se debe completar antes de la cirugía, excepto cuando haya progresión de la enfermedad durante el tratamiento que ponga en
riesgo la resecabilidad.
El NSABP ha informado los resultados de dos grandes ensayos aleatorios que
consideran el uso preoperatorio de quimioterapia para aumentar las tasas de
cirugías conservadoras. En el NSABP-B18, 1523 pacientes con tumores T1-3,
N0-1 fueron asignadas al azar a quimioterapia (cuatro ciclos de adriamicina-ciclofosfamida, cada tres semanas) antes o después de la cirugía. A los 16
años de seguimiento no se observaron diferencias en la supervivencia libre
de enfermedad o supervivencia global, aunque la conservación de la mama
fue superior en las pacientes que fueron sometidas a quimioterapia preoperatoria.5,18
El impacto de los taxanos en la quimioterapia neoadyuvante se analizó en
el estudio NSABP-B27. La adición de docetaxel (T) a la combinación adriamicina-ciclofosfamida (AC) duplica la respuesta completa patológica (13.7 %
contra 26.1 %) y mejora la supervivencia libre de enfermedad (HR=0.45, p <
0.0001) y la supervivencia global (HR=0.33, p < 0.0001).5
TERAPIA ANTI-HER2
Los resultados obtenidos a partir de
la aplicación del trastuzumab en la
terapia adyuvante de las pacientes
con tumores HER2 positivos permitieron su aplicación neoadyuvante
en pequeños estudios que reportaron altas tasas de respuesta patológica completa en regímenes de
neoadyuvancia con antraciclinas y
con taxanos. Así, la administración
concurrente de paclitaxel y trastuzumab, seguida de 5-fluoracilo,
epirubicina y ciclofosfamida logró
una respuesta patológica de 60 %
sin incrementar la cardiotoxicidad,19
en tanto que un régimen sin antraciclinas que combina carboplatino,
con paclitaxel semanal y trastuzumab se asoció con una tasa de respuesta del 76 %.20
En el estudio fase III de Herceptin®
neoadyuvante (NOAH),20 la adición
de trastuzumab a tres ciclos de
doxorrubicina y paclitaxel, seguida
de cuatro ciclos de paclitaxel y tres
ciclos de CMF, está asociada con
una mejora en la tasa de respuesta global al compararse con la quimioterapia sola (81 % contra 73 %,
p=0.18), en la tasa de supervivencia
libre de enfermedad (71 % contra
56 %, p=0.013), y en la tasa de respuesta patológica completa (43 %
contra 23 %, p=0.002). La combinación de trastuzumab y lapatinib
se evaluó en el ensayo NeoALTTO,22
estudio que demuestra que el doble
bloqueo del receptor de HER2 tiene mayor actividad biológica que el
uso de un solo agente. Un total de
455 pacientes fueron distribuidas
al azar a la administración inicial de
lapatinib, trastuzumab y la combinación durante seis semanas más
paclitaxel por 12 semanas. Posterior
a la cirugía, las pacientes recibieron
tres ciclos de 5-fluorouracilo, epirubicina y ciclofosfamida, así como la
terapia anti-HER2 por un total de 52
semanas, obteniéndose una tasa de
respuesta de 51.3 % con la combinación, 24.7 % con lapatinib solo y
29.5 % con trastuzumab solo. A los
tres años de seguimiento los eventos se redujeron en un 62 % entre
los pacientes que alcanzaron RPC
(p=0.0003), al igual que la supervivencia mejoró significativamente
(p=0.005). El estudio CALGB 4060123
distribuye al azar a 305 pacientes
para recibir tratamiento preoperatorio con paclitaxel más trastuzumab, paclitaxel, trastuzumab más
lapatinib o paclitaxel y lapatinib,
obteniéndose una respuesta patoló-
gica completa mayor en el brazo de
lapatinib más trastuzumab, sin que
esta sea significativamente estadística. De igual manera, en el estudio
fase III NSABP B-41,24 que evalúa la
respuesta de los pacientes que reciben lapatinib o trastuzumab neoadyuvante, solo o en combinación,
no demuestra que la combinación
produzca una mayor tasa de respuesta patológica completa estadísticamente significativa; en este estudio, 529 pacientes recibieron cuatro
ciclos de doxorrubicina y ciclofosfamida cada tres semanas seguidos de
cuatro ciclos semanales de paclitaxel y se distribuyeron aleatoriamente para recibir paclitaxel de manera
concurrente con con trastuzumab,
lapatinib o ambos hasta la cirugía;
posterior a la cirugía, todas las pacientes completaron 52 semanas de
trastuzumab.
De igual forma, el uso de trastuzumab más pertuzumab para el bloqueo dual de HER2 constituye otra
opción de tratamiento, hasta los
momentos solo asequible en el país
en el ámbito privado. Dos ensayos
han permitido la aprobación de esta
combinación por parte de la FDA en
los Estados Unidos: el NEOSPHERE,25
estudio multicéntrico, aleatorio en
el que 417 pacientes con receptores
HER2 positivos en estadio tempranos, localmente avanzados o inflamatorios, fueron distribuidas al azar
para recibir uno de los siguientes
cuatros regímenes neoadyuvantes
ante de la cirugía: trastuzumab más
docetaxel; pertuzumab más trastuzumab y docetaxel; pertuzumab
más trastuzumab o petuzumab más
docetaxel. Luego de la cirugía todas
las pacientes recibieron tres ciclos
de FEC (fluorouracil, epirubicina y
ciclofosfamida) cada tres semanas y
trastuzumab cada tres semanas hasta completar un año de tratamiento.
En este estudio la tasa de respuesta
patológica completa (ypT0/Tis) fue
de 29 % para las pacientes tratadas
con trastuzumab más docetaxel
comparado con 45.8 % en paciente que recibieron pertuzumab más
trastuzumab más docetaxel.
El otro estudio, TRYPHAENA,26 estudio fase II, designado originalmente
para evaluar la cardiotoxicidad del
pertuzumab en diferentes regímenes neoadyuvantes, fue conducido en 225 pacientes con cáncer de
mama con receptores HER2 positivos en estadios tempranos, localmente avanzado o inflamatorio,
distribuidas al azar para recibir uno
de los siguientes tres esquemas de
terapia neoadyuvante: tres ciclos de
FEC seguidos de tres ciclos de docetaxel, todo en combinación con pertuzumab y trastuzumab; tres ciclos
de FEC solo seguido de tres ciclos de
docetaxel y trastuzumab en combinación con pertuzumab; o seis ciclos
de docetaxel, carboplatin y trastuzumab en combinación con pertuzumab. Posterior a la cirugía, todas las
pacientes recibieron trastuzumab
cada tres semana hasta completar el
año de tratamiento. En este estudio
la mayoría de las pacientes alcanza-
ron respuesta patológica completa
(ypT0/Tis): 61.6 %, 57.3 % y 66.2 %,
respectivamente.
TERAPIA ENDOCRINA
El tratamiento neoadyuvante hormonal es razonable para pacientes
posmenopáusicas con cáncer de
mama receptores hormonales positivos con contraindicación para recibir tratamiento citotóxico, ya que
la baja toxicidad es favorable en el
curso de tres a seis meses de su administración, aunque la quimioterapia sigue siendo ampliamente utilizada en este contexto y esto refleja
la ausencia de un ensayo de fase III
que compare definitivamente la terapia endocrina neoadyuvante con
la terapia citotóxica neoadyuvante.
La terapia neoadyuvante con un inhibidor de la aromatasa representa
una opción para pacientes posmenopáusicas receptores hormonales positivos, de acuerdo con datos
prospectivos de dos ensayos clínicos
(Eiermen y colaboradores27 y el estudio IMPACT28) y de una revisión sistemática,29 en el cual reportan que
los inhibidores de la aromatasa son
más activos y mejor tolerados que el
tamoxifeno. Los datos actuales apoyan una duración de por lo menos
tres meses, pero no avalan su uso
concurrente con quimioterapia.30
En el estudio de Eiermen y colaboradores,27 337 pacientes posmenopausicas con receptores hormonales
positivos fueron distribuidas al azar
para recibir diariamente tratamien-
to con 2.5 mg de letrozole o 20 mg
de tamoxifeno durante cuatro meses. Inicialmente, ninguna de las pacientes se consideró candidata para
cirugía preservadora de la mama y
el 14 % de estas se consideraban
inoperables de inicio. Posterior a
los cuatro meses de tratamiento
neoadyuvante, el grupo tratado con
letrozole tuvo una respuesta clínica
estadísticamente significativa superior al grupo tratado con tamoxifeno, 55 % contra 36 % (p < 0.001) y
un mayor número de pacientes del
grupo tratado con letrozole fue candidato a cirugía preservadora, 45 %
contra 35 % (p=0.022).
En el estudio IMPACT,28 330 pacientes posmenopausicas, con cáncer
de mama receptores hormonales
positivos localmente avanzado, fueron distribuidas al azar para recibir
anastrozole contra tamoxifeno contra la combinación durante tres meses, seguido de cirugía. En general,
no hubo diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia
global para los tres grupos (37 % en
el brazo de anastrozole, 36 % en el
brazo de tamoxifeno y 39 % en el
brazo de la combinación). En el brazo de anastrozole, un mayor número
de pacientes fue elegible para cirugía preservadora (46 %), en comparación con el brazo de tamoxifeno
(22 %), y esta diferencia fue estadísticamente significativa (OR=2.94;
IC 95 %: 1.11– 7.81; p=0.03); por el
contrario, en el brazo de la combinación solo el 26 % recibió tratamiento
preservador sin evidenciarse diferencia significativa.
En el monitoreo del tratamiento se
debe incluir el examen físico previo
a cada ciclo. La frecuencia y la naturaleza de las imágenes durante la
neoadyuvancia son controvertidas.
Los requerimientos mínimos para el
cirujano, además del examen físico,
serían la mamografía y el ecosonograma mamario, y en casos seleccionados la resonancia magnética
de mamas. En caso de respuesta
temprana o enfermedad estable a
los dos primeros ciclos de quimioterapia neoadyuvante, el tratamiento
se debe completar como se había
planteado, continuación del tratamiento con seis u ocho ciclos adicionales (tal y como se establece en los
estudios fase III), en vez de cuatro.
En caso de enfermedad progresiva,
se recomienda la cirugía inmediata
o radioterapia primaria, lo cual resalta la necesidad del manejo multidisciplinar en cualquier sitio donde
la paciente sea tratada.31
TRATAMIENTO SISTÉMICO ADYUVANTE
El tratamiento debe comenzar preferiblemente dentro de las dos a seis
semanas posterior a la cirugía.32 El tratamiento sistémico para el cáncer de
mama se ha recomendado tradicionalmente para el tratamiento de tumores
mayores a un centímetro o con ganglio positivo; es decir, el tamaño tumoral y el estado ganglionar eran los factores que clásicamente gobernaban la
indicación o no de quimioterapia.33 Sin embargo, con el desarrollo del perfil
genómico se han identificado patrones de expresión genética en los tumores de mama con características patológicas y evolución clínica diferente, lo
cual define cuatro subtipos moleculares: luminal A y B, HER2 y basales34-36.
Debido a que el perfil genético no está ampliamente disponible en el país, la
definición de estos subtipos se puede sustituir utilizando la determinación inmunohistoquímica de los receptores hormonales, del receptor de HER2 y del
Ki67 como una aproximación a los subtipos intrínsecos. De acuerdo con las
guías de consenso San Gallen de 201137 y 2013,38 se considera que la definición sustituta de los subtipos es útil y permite guiar las opciones terapéuticas
con el objetivo de avanzar de los factores pronósticos tradicionales (tamaño
del tumor y estado ganglionar) a una era personalizada que emplee factores predictivos de respuesta a la terapia. El subgrupo de pacientes luminal
A tienen buen pronóstico y responde a las terapias hormonales, con poca
probabilidad de responder a la quimioterapia, especialmente si son ganglios
negativos. En este grupo, las firmas genéticas comerciales Oncotype Dx® y
Mamaprint® tienen un rol pronóstico y un papel en la predicción de la respuesta a la quimioterapia, tal como lo evidencia el uso del Oncotype Dx® en el
estudio NSABP B-20,39 en el que no hubo ventaja en adicionar quimioterapia
al tamoxifeno en pacientes con cáncer de mama en estadios tempranos sin
enfermedad axilar, excepto en aquellas con un puntaje alto de recurrencia.
TERAPIA CITOTÓXICA
En 1976, Bonadonna y colaboradores40 reportaron la eficacia del uso de ciclofosfamida, metotrexate y 5-fluorouracilo (CMF) como tratamiento adyuvante en pacientes con ganglios positivos en seis ciclos, lo que aporta una
ventaja tanto en supervivencia libre de enfermedad como en supervivencia
global con un seguimiento a los 20 años.41
Posteriormente, la comparación del tradicional CMF con el uso de antraciclinas en combinación en FAC (fluorouracilo, adriamicina y ciclofosfamida)
o FEC (fluorouracilo, epirubicina, ciclofosfamida), logró una reducción de la
recidiva de 24 % y 35 % y la reducción del riesgo de muerte de 14 % a 30 %,
respectivamente, por lo que la indicación de seis ciclos de quimioterapia
combinada con antraciclinas se considera el tratamiento estándar para ad-
yuvancia en cáncer de mama,42-44 evidencia respaldada en el metaanálisis del
EBCTCG,45 en que el uso de antraciclinas proporciona una reducción adicional
de la tasa de recidiva (razón de 0,89, p=0.0001) y de mortalidad (razón de
0.84 , p < 0.001) en comparación con la terapia adyuvante CMF a los 15 años.
Sin embargo, seis ciclos de CMF es una opción en pacientes con contraindicaciones para los regímenes que contienen antraciclinas.
La adición de un taxano según el metaanálisis de Cochrane,46 que incluyó 12
estudios y más de 21 000 pacientes con cáncer de mama estadio I-III, proporciona una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia global
y en la supervivencia libre de enfermedad, sin identificarse un subgrupo de
pacientes en el que los regímenes con taxanos sean más o menos efectivos.
Por tanto, la evidencia respalda la adopción de regímenes de taxanos y antraciclinas como el nuevo estándar de tratamiento para pacientes con cáncer de
mama y ganglios positivos o con ganglios negativos de alto riego. Así mismo,
en el EBCTG de 2012,47 evidencia mejoría en la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global, en los ensayos que añaden cuatro ciclos
separados de un taxano a un régimen de antraciclinas, y disminución proporcional de la mortalidad por cáncer de mama (2.8 % de ganancia absoluta a los
8 años), solo afectada por la edad, el estado ganglionar, el tamaño tumoral o
el grado diferenciación.
El estudio 9735 de Oncología Americana (USO)48 compara el uso de cuatro
ciclos de AC contra TC cada tres semanas. Luego de siete años de seguimiento, la supervivencia libre de enfermedad fue superior para TC (81 % TC contra
75 % AC; p= 0.033; HR 0.74), así como la supervivencia global para TC (87 %
TC contra 82 % AC; p= 0.032; HR 0.69), conclusión esta no respaldada por los
últimos resultados publicados del estudio CALGB 40101.49 El estudio CALGB
40101-Alliance es un estudio fase III con un diseño factorial para responder
a dos interrogantes: la primera, si seis ciclos de quimioterapia adyuvante es
superior a cuatro ciclos, y la segunda, si un único agente (paclitaxel) es equivalente (no inferior) a la combinación AC (doxorrubicina-ciclofosfamida). Los
resultados en respuesta a la primera pregunta fueron publicados en 2012:50
seis ciclos de T o AC no fueron superiores a cuatro ciclos de T o AC ni en supervivencia global (HR, 1.12; p=0.44), ni en supervivencia libre de recidiva
(HR 1.03; p= 0.77). Los resultados en respuesta a la segunda pregunta fueron
publicados en 2014:49 T no fue inferior a AC sobre la base de la ventaja absoluta de 3 % de AC a los cinco años en la supervivencia libre de recidiva (91 %
contra 88 %) y de 1 % para la supervivencia global (95 % contra 94 %). Estos
últimos resultados no deben generalizarse en la práctica clínica y la omisión
de las antraciclinas en el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer en
estadio temprano sigue siendo una alternativa válida.
Nuevos estudios tratan de optimizar la administración del taxano. Así, el
estudio CALGB 9741 demuestra que el régimen con dosis densa (cada dos
semanas) fue significativamente mejor que el convencional (cada tres semanas) al mejorar la supervivencia libre de enfermedad (HR 0.74, p=0.0072), así
como la supervivencia global (RR 0.69, p=0.014); con un seguimiento a los
cuatro años, la supervivencia libre de enfermedad fue 82 % para el régimen
de dosis densa y de 75 % para el régimen de tres semanas.51
TERAPIA ANTI-HER2
La sobreexpresión del HER2 en
Venezuela ocurre entre un 19.9 %
a un 37.9 %.52-55 Hasta la fecha, los
resultados disponibles de cinco estudios que incluyen 11650 mujeres
con cáncer de mama en estadios
tempranos, tumores con receptores HER2-positivo (HERA,56 FinHer,57 NSABP B-31,58 BCIRG006,59
N983158) han demostrado que el
uso del trastuzumab produce un aumento en la mejoría de 52 % en la
supervivencia libre de enfermedad
(HR 0.48, p<0.0001) y 33 % de reducción de riesgo de muerte.
El BCIRG00659 demostró que un año
de trastuzumab mejora la supervivencia libre de enfermedad y el riesgo de recurrencia a los cinco años, ya
sea en combinación con un docetaxel y carboplatino: TCH (un régimen
sin antraciclinas) o en combinación
con doxorrubicina y ciclofosfamida:
AC → TH (un régimen con antraciclinas). La diferencia de aproximadamente un 3 % entre ambos brazos,
de trastuzumab con respecto a la
supervivencia libre de enfermedad,
no fue estadísticamente significativa; sin embargo, se vieron menos
eventos de leucemia e insuficiencia
cardíaca congestiva clínica así como
una pérdida subclínica significativa y
sostenida de la fracción de eyección
cardíaca con el uso de régimen TCH
en comparación con el régimen con
antraciclinas.
Una década después, los datos siguen demostrando que la adición
de trastuzumab a la quimioterapia
estándar en mujeres con cáncer de
mama HER2 positivo mejora la supervivencia global y libre de enfermedad, según el análisis conjunto
del NSABP B-31 y NCCTG N9831,60
en el cual 4046 mujeres fueron asignadas a recibir doxorrubicina y ciclofosfamida seguido de paclitaxel con
o sin trastuzumab. Con una mediana
de 8.4 años, añadir trastuzumab a la
quimioterapia mejora en un 37 %
la supervivencia global y genera un
incremento en la tasa de la supervivencia global a los 10 años de 75.2 %
a 84 %. Estos resultados van acompañados con una mejoría en la supervivencia libre de enfermedad de
40 % y un incremento de la tasa de
supervivencia libre de enfermedad a
los 10 años de 62.2 % a 73.7 %.
En el estudio HERA,61 más de 1500
pacientes fueron distribuidas al azar
a recibir uno contra dos años de trastuzumab, sin encontrarse ventaja en
la supervivencia libre de enfermedad o en la supervivencia global al
duplicar la exposición del trastuzumab de uno a dos años, mientras
que se incrementan algunos eventos no fatales con la prolongación
del tratamiento. Por tanto, tomando
en consideración los resultados del
estudio PHARE,62 un año de trastuzumab constituye el estándar de
oro para el tratamiento.
Como terapia secuencial en el ensayo HERA,61 los pacientes recibieron
diferentes regímenes que contenían
antraciclinas con o sin taxanos y trastuzumab después de la finalización
de la quimioterapia (secuencial),
pero la mayoría de los estudios aplican taxanos simultáneamente con el
trastuzumab, por lo que ambas opciones (uso secuencial y concurrente de trastuzumab) son posibles.
El bloqueo doble del receptor de
HER2, con trastuzumab y lapatinib
(en secuencia o en combinación), se
evalúa en el estudio ALTTO sin encontrar diferencia significativa en la
supervivencia global y en la supervivencia libre de enfermedad entre
la terapia dual anti-HER2 (concomitante o secuencial) y el trastuzumab
solo.63 En este contexto, el papel del
pertuzumab se está evaluando en
el estudio APHINITY, estudio clínico
aleatorio, doble ciego, placebo-control que compara el uso en adyuvancia del pertuzumab más quimioterapia más trastuzumab contra la
quimioterapia con trastuzumab más
placebo durante un año posterior a
la cirugía.64
Hasta la fecha, la adición de un
agente antiangiogénico al trata
miento adyuvante de las pacientes
HER2 positivas no ha demostrado
ningún beneficio, tal y como se evidencia en los resultados obtenidos
por el estudio fase III BETH.65 En este
estudio se reclutaron 3509 mujeres
HER2 positivas, ganglio positivo o
con cáncer de mama de alto riesgo. En la cohorte 1,3231 pacientes
fueron tratadas con un régimen sin
antraciclinas de docetaxel, carboplatino y trastuzumab (TCH), con o sin
bevacizumab, seguido de trastuzumab, con o sin bevacizumab por un
año. En la cohorte 2, solo 278 fueron
asignadas a docetaxel más trastuzumab con o sin bevacizumab, seguido de 5-fluoracilo, epirubicina y ciclofosfamida (FEC) y de trastuzumab
con o sin bevacizumab. Sin importar
qué régimen de quimioterapia se
utilizó (cohorte 1 o cohorte 2), la
adición de bevacizumab no mejoró
la supervivencia libre de enfermedad con respecto a la quimioterapia
adyuvante HER2 dirigida y está asociado con mayor comorbilidad.
TERAPIA ENDOCRINA
La terapia endocrina constituye una importante opción en el tratamiento
sistémico del cáncer de mama primario en tumores con receptores hormonales positivos. El metaanálisis del EBCTCG45 de ensayos clínicos aleatorizados,
que evalúa el efecto de la terapia sistémica con citotóxicos u hormoterapia,
reportó en 2005 que el uso durante cinco años de tamoxifeno disminuye la
recurrencia y la mortalidad a los 15 años en un 12 % y 9 %, respectivamente.
La reducción de la tasa de mortalidad con el uso continuado del tamoxifeno
durante cinco años fue de un 31 % anual, independientemente de la edad :
<50 años, de 50 a 69 años, ≥ 70 años (mujeres pre- y posmenopáusicas), del
uso de la quimioterapia y del estado ganglionar, aunque la mejoría absoluta
de la supervivencia fue mayor en el grupo con enfermedad ganglionar, por lo
que para la Asociación Americana de Oncología Clínica de 2010,66 el tamoxifeno es la terapia endocrina primaria en todas las mujeres pre- y perimenopáusicas o con amenorrea inducida por el tratamiento.
Si está indicado el tratamiento quimioendocrino, el tamoxifeno se debe dar
secuencialmente después de la quimioterapia adyuvante. El tamoxifeno administrado concomitantemente con quimioterapia adyuvante es menos eficaz en la mejoría de supervivencia libre de enfermedad y de la supervivencia
global que si se da de forma secuencial; por lo tanto, la terapia endocrina
simultánea puede disminuir la eficacia de la quimioterapia.67
Cinco estudios comparan de cinco a 10 años de tamoxifeno adyuvante para
mujeres con cáncer de mama, Receptores de Estrógenos positivos en estadio
temprano: el estudio NSABP-B14,68 el Estudio Escocés de Tamoxifeno Adyuvante,69 el ensayo ECOG,70 estudio ATLAS71 y el estudio ATTom.72 El estudio
NSABP-B1468 y el Estudio Escocés de Tamoxifeno Adyuvante69 no reportaron
ninguna ventaja para una duración superior a cinco años de uso; por el contrario, se observó una tendencia hacia un mayor riesgo de recurrencia y menor supervivencia libre de enfermedad. En el ensayo ECOG,70 la continuación
del tamoxifeno se asoció con un tiempo más largo de presentación de recaída y mejora en la supervivencia global. Los dos estudios más recientes, con
mayor número de pacientes y mayor duración de seguimiento, son: estudio
ATLAS71 y estudio ATTom.72 Estos han demostrado una significativa reducción
en el riesgo de recaída y una ventaja en la supervivencia y disminución del
porcentaje de mortalidad específica por cáncer de mama, al comparar 10 con
cinco años de uso del tamoxifeno, sin incremento significativo de la toxicidad.
Así, la actualización de las Guías de la Sociedad Americana de Oncología Clínica sobre tratamiento endocrino adyuvante73 recomienda que:
• Las mujeres pre- o perimenopáusicas que han recibido cinco años de tamoxifeno adyuvante, luego de cinco años, deben recibir terapia adicional
basada en la etapa de la menopausia. Si se desconoce o no se puede determinar la menopausia, se debe ofrecer 10 años en total de duración de
tamoxifeno. En mujeres que han entrado a la menopausia, se debe ofrecer
el tamoxifeno por una duración total de 10 años o cambiar a cinco años de
inhibidores de la aromatasa.
• A las mujeres posmenopáusicas se les debe ofrecer el tratamiento endocrino adyuvante de la siguiente manera: a) tamoxifeno por una duración de
10 años; b) inhibidor de la aromatasa (IA) por cinco años, si no hay suficiente
datos para recomendar los IA por un período mayor a cinco años; c) tamoxifeno por una duración inicial de cinco años con un cambio a IA por cinco años,
para una duración total de 10 años; d) tamoxifeno por una duración de dos a
tres años con un cambio a IA durante dos a tres años, hasta cumplir los cinco
años totales de hormonas.
Con respecto al uso de los inhibidores de la aromatasa (IA), el ensayo
ATAC74 compara el uso adyuvante de
anastrozle (n=3125) con tamoxifeno
(n=3116) o anastrozole más tamoxifeno (n=3125) en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama.
A los 10 años de seguimiento, este
estudio mostró un incremento en la
supervivencia libre de enfermedad
(HR 0.91, p=0.04), y del tiempo de
aparición de la recidiva local y a distancia (HR 0.84, p=0.001; HR 0.87,
p=0.03, respectivamente) al comparar IA con el tamoxifeno, pero sin
diferencia significativa en la mortalidad entre ambos grupos. Además,
el estudio del Grupo Internacional
de Mama 01-98, o estudio BIG,75
incluyó a 8 010 pacientes posmenopáusicas comparando letrozole
con tamoxifeno en adyuvancia. El
letrozole como monoterapia con
un seguimiento de 8.7 años mejoró
significativamente la supervivencia
libre de enfermedad (HR 0.82) y la
supervivencia global (HR 0.79) comparado con el tamoxifeno, sin mejo-
ría significativa en la supervivencia
global y en la supervivencia libre de
enfermedad, entre el tratamiento
secuencial y el letrozole como monoterapia.
Dos metaanálisis76,77 no han demostrado beneficio estadísticamente
significativo en la adición de supresión de la función ovárica al tamoxifeno luego de la quimioterapia en
términos de recurrencia o supervivencia libre de enfermedad, por lo
que en 2011 la Sociedad Americana
de Oncología Clínica respalda las
Guías de Recomendación de Ontario de 2010,78 con respecto a la no
indicación del uso de rutinario de la
supresión ovárica (con cirugía, agonistas de la hormona liberadora de
hormona luteinizante o radioterapia) en adición al tamoxifeno o a la
quimioterapia.
Sin embargo, tres estudios tratan
de evaluar la eficacia de la supresión
ovárica (SO) más tamoxifeno con el
tamoxifeno solo y la eficacia de los
IA más supresión ovárica: el Estudio
12 del Grupo Austríaco de Cáncer de
Mama y Colorrectal (ABCSG-12),79 el
estudio de Supresión de la Función
Ovárica (SOFT)80 y el Estudio de Exemestano y Tamoxifeno (TEXT).81
El ABCSG-12 compara tres años de
tamoxifeno más goserelina con tres
años de anastrozole más goserelina
con o sin ácido zoledrónico en mujeres premenopáusicas con cáncer de
mama receptores hormonales positivos sin quimioterapia. Con una media de seguimiento de 62 meses, el
96 % de las pacientes permanecen
vivas sin que exista diferencia entre
ambos brazos en la supervivencia libre de enfermedad.79 En el estudio
SOFT, 3 066 mujeres premenopáusicas con cáncer de mama receptores
hormonales positivos fueron distribuidas al azar para recibir cinco años
de tamoxifeno, tamoxifeno más SO
o exemestano más SO. En el estudio
TEXT, 2672 pacientes premenopáusicas con cáncer de mama receptores hormonales positivos fueron distribuidas al azar para recibir 5 años
de tamoxifeno más SO o exemestano más SO, la terapia endocrina se
inició concurrentemente con la quimioterapia, si esta fue planeada. El
análisis conjunto de los estudios clínicos TEXT y del SOFT demostraron
que el exemestano más la supresión
de la función ovárica es superior al
tamoxifeno más supresión ovárica
para prevenir recidivas en mujeres
premenopáusicas con cáncer hormonosensibles en estadios tempranos. Con una media de seguimiento
de 68 meses, la supervivencia libre
de enfermedad fue de 91.1 % con
exesmestano más supresión ovárica
y de 87.3 % con el tamoxifeno más
supresión ovárica (p < 0.001). A los
cinco años, la tasa de recidiva a distancia y de supervivencia global en
el brazo de exemestano más supresión ovárica contra tamoxifeno fue
de 93.8 % contra 92 %, y 95.9 % contra 96.9 %.80 Este beneficio es mayor
en la mujeres premenopáusicas de
alto riesgo (35 años o menos, que
no logran la menopausia después
de recibir la quimioterapia), ya que
1 de cada 3 mujeres de este grupo
recurren a los cinco años cuando
son tratadas solo con tamoxifeno en
comparación con 1 de cada 6 mujeres que son tratadas con exemestano más SO.81
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IX. CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO
El manejo del cáncer de mama metástasico debe involucrar a todas las especialidades en un equipo multidisciplinar; además, se le debe ofrecer a la paciente un soporte psicosocial e intervenciones dirigidas a mitigar los síntomas
relacionados con la enfermedad y el tratamiento como parte de su cuidado
de manera rutinaria.1
DIAGNÓSTICO. ESTADIFICACIÓN
l seguimiento óptimo incluye historia clínica y examen físico cada tres
a seis meses los primeros cinco años y luego anualmente,2 así como la
mamografía anual.3,4 No existe evidencia sobre si la realización de rutina
de pruebas de ¨cribado¨ en pacientes asintomáticas proporcione ventajas en
la sobrevida; por tanto, no se recomiendan. En la revisión Cochrane de 2005,5
de cuatro estudios clínicos controlados aleatorizados que incluye 3055 mujeres, no se encontró diferencia en las tasas de supervivencia global libre de
enfermedad o en las tasas de supervivencia global en la mujeres que fueron
sometidas a un seguimiento imagenológico intenso comparado con vistas de
revisión médica y mamografía.
La estadificación de la enfermedad recurrente debe incluir historia clínica,
examen físico, hematología completa, pruebas de función hepática y renal,
fosfatasa alcalina y calcio,1,2,4,6 además de incluir imágenes de tórax, abdomen y hueso, sin existir acuerdo con respecto a la modalidad imagenológica
más adecuada (Rx o TAC de tórax; US, TC o RM de abdomen).6-8 La RM o TC
del sistema nervioso central se debe solicitar en pacientes sintomáticas.1,2,4,6-8
Con el uso de PET-CT FDG no hay consenso, excepto en los casos sospechosos
o equívocos con los métodos de imágenes tradicionales, por lo que se recomienda como una herramienta diagnóstica para la detección del cáncer de
mama metástasico o de la recidiva;9-11 en tanto que para la detección de metástasis óseas, el PET-CT 18F-Fluoride es más sensible y específico,12 aunque
su disponibilidad es escasa en nuestro país.
E
DIAGNÓSTICO PATOLÓGICO: BIOPSIA DE LAS METÁSTASIS
Los cambios en los perfiles de los receptores es un problema importante,
a que los receptores del tumor primario se utilizan a menudo para las decisiones sobre el tratamiento de la enfermedad metástasica. En el estudio retrospectivo de Broom y colaboradores13 se evaluaron los
receptores (RE, RP y HER2) de 100 pacientes en el tumor primario
y
en la metástasis. La tasa de discordancia de RE fue de 17.7 %, con
un 9.7 % de los tumores que cambiaron de RE positivo a RE
negativo y de 8.0 % de tumores RE negativo que cambiaron
a RE positivo. En el estudio de Lower y colaboradores,14
otro análisis retrospectivo de recaídas de 97 pacientes consecutivas, el cambio en los receptores se evidenció en un 10.3 % y 25.8 % para RE y RP respectivamente. En el estudio de Nishimura y colaboradores,15 el índice Ki-67 se
incrementó significativamente, con una media de 29.1 % en tumor primario
a 36.6 % en la recaída, y las tasas de cambio de HER2 y la positividad p53
fueron de 14.4 % y 12.4 % respectivamente.
El único estudio prospectivo publicado hasta la fecha es el estudio BRITS16
(estudio del tejido en recidiva de mama), que investigó 137 muestras emparejadas del tumor primario y de la recidiva, el cual evidencia un cambio en el
RE (10.2 %, p=0.983) en el RP (24,8 %, p=0.003) y en HER2 (2,9 %, p=0.074).
Este cambio de receptores condujo a un cambio en el posterior tratamiento
en el 17.5 % de las pacientes. Este estudio concluye que el tratamiento del
cáncer de mama metástasico debe incluir la biopsia de la metástasis, ya que
los receptores en una recidiva de cáncer de mama pueden cambiar y esto
modificaría el tratamiento previsto en 1 de cada 6 pacientes.
Sin embargo, existen potenciales excepciones a la biopsia de las metástasis,
según las guías de ESMO,1 tales como cuando: a) el procedimiento resulta
riesgoso debido a la ubicación de la metástasis; b) el tiempo entre el tumor
primario y la aparición de la metástasis es relativamente corto; c) los resultados de la rebiopsia no cambiarían la actitud terapéutica (presencia de contraindicaciones para el uso de quimioterapia y terapias anti-HER2).
TRATAMIENTO SISTÉMICO DE LA ENFERMEDAD METÁSTASICA
Los principios del tratamiento sistémico de cáncer de mama metástasico son:
• El enfoque del tratamiento está gobernado por el tipo de tumor:
receptores hormonales positivos, HER2 positivo y triple negativo. El sitio de la recurrencia depende del tipo de tumor.17
• La mayoría de las pacientes son candidatas a múltiples líneas de terapia.
• Los objetivos son la supervivencia,18 prevenir complicaciones relacionadas con
la enfermedad, mantener e incrementar la calidad de vida, sabiendo que la paliación y la respuesta tumoral no siempre es una relación uno a uno (no todos los
beneficios inherentes a la disminución del estrés emocional de la paciente y el
aumento del puntaje en los test de calidad de vida se ven en las pacientes que
tienen respuesta clínica objetiva y viceversa),19 aunque uno de los aspectos más
importantes en la calidad de vida es que el tumor no progrese.
TERAPIA ENDOCRINA
El metaanálisis de Cochrane de 200320 evalúa el efecto de solo quimioterapia
contra solo hormonoterapia para el cáncer de mama metástasico. El análisis
primario de riesgo incluyó seis ensayos (692 mujeres). No hubo diferencia significativa observada (HR = 0.94, IC 95 %: 0.79-1.12, p=0.5) con respecto al uso
de uno u otro tratamiento. Sin embargo, en el metaanálisis de Cochrane de
2011,21 que incluye ocho estudios con 817 pacientes, los revisores concluyen
que en las mujeres con cáncer de mama metástasico con receptores hormonales positivos se recomienda la conducta de tratar con terapia endocrina en
lugar de quimioterapia excepto en presencia de una enfermedad rápidamente progresiva. En la guía de consenso internacional para el cáncer de mama
avanzado (ABC 1),6 la presencia de enfermedad visceral no constituye una
contraindicación per se para la terapia endocrina, solo se considera la administración de quimioterapia en el caso de resistencia endocrina o en aquellos
en los que se necesitaría de una respuesta rápida de acción.
La resistencia endocrina es causada por diversos mecanismos, entre los que
se incluye la hiperactivación de vías de transducción alternas, PI3K/AKT/
mTOR,22 y la vía de las ciclinas, por lo que la resistencia a la terapia endocrina se puede superar al bloquear el receptor hormonal y mutar estas vías.
El estudio Bolero-223 en fase III abarca esta posibilidad, en este se asigna al
azar a 724 pacientes con cáncer de mama avanzado y receptores hormonales
positivos, con recurrencia o progresión durante el tratamiento previo con un
inhibidor de la aromatasa no esteroideo en el tratamiento adyuvante de la
enfermedad avanzada, a everolimus (inhibidor mTOR) y exemestano, frente
a solo exemestano o frente a un placebo (en una proporción de 2:1). La respuesta global fue 0.4 % contra 9.5 %, (p<0.0001) y la tasa de beneficio clínico
fue de 18 % contra 33.4 %, (p<0.0001), significativamente mayor en el grupo
de combinación frente al brazo de solo exemestano, aunque con mayor toxicidad para el grupo de pacientes tratadas con everolimus.
En las mujeres con cáncer de mama avanzado, los inhibidores de la aromatasa muestran un beneficio en la supervivencia en comparación con otros
tratamientos endocrinos, lo que queda demostrado en el metaanálisis de
Gibson y colaboradores de 2009.24 Sin embargo, el tamoxifeno se considera
una opción de tratamiento en enfermedad metastásica a pesar de la superioridad de los inhibidores de la aromatasa para la primera línea de
tratamiento.
El cambio a una segunda línea de tratamiento endocrino es efectivo con el uso de fulvestrant y su dosis originalmente aprobada de 250 mg (estudio EFECT).25 El ensayo CONFIRM,26 que
utilizó la dosis más alta de fulvestrant a 500 mg, estable-
ce esta dosis como la ideal, sin que haya incremento en la toxicidad, con un
aumento en la media de supervivencia global de 4.1 meses y un riesgo relativo de reducción de muerte de 19 % al compararse con fulvestrant a 250 mg.
Actualmente se debate el uso de fulvestrant o anastrozole como terapia de
primera línea a través del estudio FIRST.27 Aunque es un estudio fase II, 205
mujeres fueron distribuidas al azar a recibir 500 mg de fulvestrant o anastrozole como terapia de primera línea, con una mediana de seguimiento de 54.1
meses para el grupo de pacientes que reciben fulvestrant contra 48.4 meses
para las pacientes que reciben anastrozole. Se reportó un 30 % menos de
probabilidad de morir para las pacientes en el grupo de fulvestrant, evidenciándose similares efectos adversos para ambos grupos.
El metaanálisis de Klijn y colaboradores,28 con cuatro ensayos clínicos aleatorizados y un total de 506 mujeres premenopáusicas con cáncer de mama
avanzado, compara el tratamiento con agonista LHRH, tamoxifeno o tratamiento combinado de agonista LHRH más tamoxifeno. Con una mediana de
seguimiento de 6.8 años, hubo un beneficio significativo de supervivencia
global (p=0.02; HR=0.78) y en la supervivencia libre de progresión (p=0.0003;
HR=0.70) a favor del tratamiento combinado. En general, la tasa de respuesta fue significativamente mayor en el tratamiento endocrino combinado
(p=0.03; OR=0.67).
Los inhibidores de la aromatasa más análogos LHRH pueden ser una opción
en el tratamiento de mujeres premenopáusicas con cáncer de mama metástasico de segunda línea después del fracaso de análogos LHRH + tamoxifeno,
al alcanzar una respuesta objetiva o enfermedad estable duradera a los seis
meses en el 34.4 % de las pacientes, con una mediana para la progresión de
8.3 meses.29
TERAPIA ANTI-HER2
Entre las drogas que bloquean el
receptor HER2 se incluyen el trastuzumab (herceptin), el lapatinib
(tykerb), el pertuzumab (perjeta) y
el ado-trastuzumab emtansine (TDM1; kadcyla), solo el T-DM1 no se
ha aprobado en Venezuela. El trastuzumab y el lapatinib se encuentran aprobados para su distribución
en las Farmacias de Alto Costo del
Seguro Social y el pertuzumab está
disponible aún solo en el ámbito privado. La terapia anti-HER2 para el
tratamiento de pacientes con cáncer
de mama avanzado HER2 positivo se
recomienda en primera, segunda y
tercera línea de tratamiento posterior o durante la progresión con terapia anti-Her 2 previa.30 La combinación de trastuzumab, pertuzumab
y un taxano debe ser la recomendación de primera línea, basada en los
resultados del estudio CLEOPATRA,
en el cual la adición de pertuzumab
al trastuzumab más docetaxel está
asociado con una mejora signifi-
cativa de la supervivencia libre de
progresión (18.5 meses contra 12.4
meses)31,32 y una media de supervivencia global de 56.5 meses contra
40.8 meses (HR=0.68, p=0.0002).33
En el ensayo EMILIA,34 la media de
supervivencia libre de progresión
fue de 9.6 meses con el emtansine-adotrastuzumab frente a 6.4
meses con lapatinib/capecitabina
(p<0.0001) y la supervivencia global media fue de 30.9 meses frente a 25.1 meses, respectivamente
(p<0.001 ). El beneficio adicional se
observó sin un aumento de la toxicidad. El estudio fase III TH3RESA,35
al igual que el anterior, demuestra
que el uso de emtansine-adotrastuzumab extiende la progresión libre de enfermedad en las mujeres
tratadas previamente con trastuzumab y taxanos, por lo que, según
la Guía de Recomendación de la
Asociación Americana de Oncología
Clínica (ASCO) de 2014, el emtansine-ado-trastuzumab (no disponible
en el país) sería la segunda línea de
tratamiento o el pertuzumab (si la
paciente no lo ha recibido como primera línea).30
Así mismo, estas guías recomiendan discontinuar el taxano después
de cuatro a seis meses o cuando se
haya alcanzado la máxima respuesta clínica, dependiendo de la toxicidad y de la ausencia de progresión.
La terapia dual anti-HER2 se debe
mantener hasta la progresión o la
aparición de toxicidad no aceptable.30 En el cáncer de mama HER2
positivo que progresa durante una
segunda línea de tratamiento, los
agentes anti-HER2 siguen siendo
efectivos, tal y como se evidencia
en el estudio de Geyer y colaboradores,36 con la combinación de
lapatinib y capecitabina; en el estudio de Von Minckwitz y colaboradores,37 con la combinación de capecitabina más trastuzumab, así como
en el estudio de Blackwell y colaboradores,38 con la combinación
de lapatinib más trastuzumab. En
las pacientes con cáncer de mama
HER2 positivo y receptor de estrógeno positivo, el tratamiento permanece incierto aunque el panel
de expertos de la Guía de ASCO de
201430 recomienda que la mayoría
de estas pacientes deben ser tratadas con quimioterapia más terapia
anti-HER2,independientemente
de su estado hormonal, o con endocrinoterapia más trastuzumab o
lapatinib, aunque esta combinación
solo ha demostrado mejoría en la
supervivencia libre de enfermedad,
no así en la supervivencia global.
Solo las pacientes seleccionadas,
entre las que se incluyen aquellas
con contraindicación para la terapia
anti-HER2 o con comorbilidades, o
en las que la enfermedad tiene largo tiempo de recurrencia, pueden
ser tratadas solamente con endocrinoterapia, teniendo presente
que la terapia endocrina sola
en estas pacientes ha revelado un corto plazo de
progresión.39-41
TERAPIA CITOTÓXICA
Si se comparan los resultados en los ensayos clínicos durante varios períodos
de tiempo, la supervivencia de los pacientes con cáncer de mama metastásico es cada vez mayor. Estas observaciones apoyan firmemente el uso de
terapia citotóxica en esta etapa de la enfermedad. La monoterapia tiene un
índice terapéutico mejor que la poliquimioterapia. La terapia secuencial con
solo un agente es mejor tolerada que la terapia combinada y constituye el
estándar de tratamiento. Esta aseveración radica en la revisión de estudios
controlados42 y los resultados del estudio E1193,43 que compara la doxorrubicina como agente único contra el paclitaxel y la combinación, la cual demostró que la combinación produce altas tasas de respuesta y alarga el período de tiempo de recaída pero no la supervivencia global. Las excepciones
a esta regla son las pacientes con rápida progresión clínica, la presencia de
oligometástasis visceral y la necesidad de control rápido de síntomas o de la
enfermedad.1,6
La utilización de taxanos en este estadio constituye la piedra principal de la
terapia sistémica para el cáncer de mama,43 tanto el paclitaxel como el docetaxel muestran actividad similar y en algunos casos excede a las antraciclinas.
El análisis final fue difícil debido a la heterogenicidad de los estudios pero las
comparaciones indirectas y directas de docetaxel y paclitaxel muestran una
tendencia hacia una mayor eficacia de docetaxel.44 Seguido a la introducción
de taxanos, se han desarrollado otros agentes citotóxicos: vinorelbina,45 gemcitabina,46 capecitabina,47 ixabepilona48 y eribulin.49
Actualmente existe gran interés en la incorporación de las pacientes con
cáncer de mama triple negativo, que incluye a la mayoría de portadoras de la
mutación BRCA1, para su tratamiento sistémico de inhibidores de la PARP50 y
sales de platino.51
AGENTES MODIFICADORES DEL HUESO
Los agentes modificadores óseos incluyen los bifosfonatos, se recomiendan
en pacientes con cáncer de mama metástasico con evidencia de destrucción
ósea. Estos reducen y retrasan la incidencia de los eventos relacionados con
el esqueleto (dolor, fracturas e hipercalcemia). No se recomienda el uso de
bifosfonatos (ácido zoledrónico, pamidronato y denosumab) uno sobre otro,
según las guías de ASCO de 2011,52 excepto en el manejo de la hipercalcemia
de origen maligno, en que el ácido zoledrónico ha demostrado ser más rápido
en normalización y provocar mayor tiempo de mantenimiento de los niveles
de calcio sérico.53 Según el estudio de Rosen y colaboradores,54 en mujeres
con al menos una lesión osteolítica, el tiempo para desarrollar fractura patológica, necesitar radioterapia o cirugía ósea, o presentar compresión medular
fue 178 % mayor en pacientes que recibieron 4 mg de ácido zoledrónico en
comparación con el brazo de pacientes que recibieron pamidronato (310 días
contra 174 días, respectivamente; p=0.013).
La duración óptima recomendada del tratamiento es hasta 24 meses. La
función renal debe controlarse (la creatinina sérica debe cuantificarse antes
de cada dosis). La osteonecrosis de mandíbula se ha reportado como una
complicación del tratamiento con bifosfonatos, principalmente después de
un uso prolongado. Como resultado, la salud dental debe evaluarse antes de
iniciar y durante el tratamiento.
TERAPIA ANTIANGIOGÉNICA
Dos estudios fase III han estudiado el rol del bevacizumab en el tratamiento
del cáncer metastásico de mama: el estudio TANIA55 y el estudio IMELDA.56 El
estudio TANIA,55 estudio multicéntrico, distribuyó al azar a 464 pacientes con
cáncer de mama metastásico receptor HER2 negativo a una segunda línea de
tratamiento con quimioterapia únicamente y un solo agente o quimioterapia
con bevacizumab como mantenimiento. El uso de capecitabina o vinorelbina
quedó a elección del investigador, se utilizó en 60 % y 11 % de las pacientes,
respectivamente. La supervivencia media libre de progresión luego de un seguimiento aproximado de 16 meses fue de 6.3 meses con la combinación de
quimioterapia más bevacizumab contra 4.2 meses con quimioterapia únicamente (HR=0.75, p=0.0068). La tasa de enfermedad estable se incrementó
con la combinación (48.9 % contra 33.5 %), aunque la tasa de respuesta global no fue sustancialmente mejor (20.9 % contra 16.8 %; p=0.3457). El estudio IMELDA,56 estudio fase III, reclutó 287 pacientes con cáncer de mama
metastásico receptor HER2 negativo que no hubiesen recibido quimioterapia. Después de recibir bevacizumab/docetaxel, las pacientes sin progresión
fueron distribuidas al azar a continuar con bevacizumab solo o bevacizumab
más capecitabina hasta la progresión de la enfermedad; de estas, 185 pacientes fueron asignadas a terapia de mantenimiento. La adición de capecitabina
a la terapia de mantenimiento con bevacizumab mejoró significativamente la
supervivencia libre de progresión de 4.3 meses con bevacizumab solo a 11.9
meses con la combinación (HR=0.38, p<0.001) y además mejoró la supervivencia global de 23.7 meses a 39 meses (HR=0.43, p=0.0003).
TRATAMIENTO DE LA RECIDIVA LOCORREGIONAL
El diagnóstico diferencial de un nuevo primario contra una recurrencia
verdadera depende del tipo histológico, de la localización así como de
la presencia de componente intraductal57 e implica una historia natural diferente de la enfermedad, con diferente pronóstico y diferentes implicaciones para el manejo terapéutico.58-66
La recidiva local del cáncer de mama luego de una cirugía
conservadora y vaciamiento axilar más radioterapia es
la mastectomía, cuando la recaída es confinada a la mama y es operable.67
En las pacientes con recidiva local de la mama se debe realizar la evaluación
del estado ganglionar, y la biopsia del ganglio centinela en pacientes con cirugía conservadora y biopsia previa no está contraindicada.68 La recidiva local
luego de una mastectomía se debe tratar con la resección si el tamaño y su
localización lo permiten. En pacientes que no recibieron radioterapia, las recidivas se tratan además con irradiación.69
Lo que se debate actualmente es el uso o no de quimioterapia adyuvante para estas pacientes, ya que los estudios prospectivos publicados en esta
población de pacientes han sido poco exitosos.70 En la revisión retrospectiva
de los 10 estudios de NSABP que involucra a 6468 pacientes sometidas al
tratamiento preservador de la mama,63,64 la supervivencia libre de enfermedad a distancia a los cinco años y la supervivencia global luego de la recidiva
ipsilateral del tumor fue de 67 % y 77 %, respectivamente, para mujeres con
ganglios negativos y de 51 % y 60 %, respectivamente, para mujeres con ganglios positivos. En el caso de la recidiva ganglionar o a la pared torácica, la
supervivencia libre de enfermedad a distancia a los cinco años y la supervivencia global fue de 29 % y de 35 % para las pacientes con ganglios negativos
y de 19 % y 24 % para las pacientes ganglios positivos. Este análisis mostró la
importancia pronóstica negativa de las recidivas locorregionales (por lo que
se recomienda que estas pacientes vayan a un estadiaje imagenológico, ya
que generalmente están acompañadas o preceden a la enfermedad a distancia) y plantea la necesidad de que el tratamiento se establezca más allá de la
exéresis quirúrgica. El Grupo de Estudio Internacional de Cáncer de Mama,
en el reporte del estudio CALOR71 (Quimioterapia como Adyuvante de la Recidiva Local del Cáncer de Mama, por sus siglas en inglés), respalda el uso de
quimioterapia adyuvante en adición a la radioterapia y la hormonoterapia en
pacientes con recidiva locorregional para prolongar la supervivencia global y
la supervivencia libre de enfermedad, particularmente en pacientes receptores de estrógenos negativos.
TRATAMIENTO QUIRÚRGICO PRIMARIO DE LAS PACIENTES CON CÁNCER
DE MAMA METASTÁSICO
La terapia sistémica de la enfermedad metástasica es el tratamiento estándar de la enfermedad. Tradicionalmente, el tratamiento locorregional (cirugía o radioterapia) de las pacientes con metástasis se ofrece para paliar las
complicaciones, tales como ulceración o hemorragia; sin embargo, el impacto de la extensión del tratamiento local sobre la supervivencia global está en
discusión.
El primer estudio que evaluó el impacto de la terapia local sobre la supervivencia de pacientes con cáncer de mama metástasico fue publicado por Khan
y colaboradores en 2002,72 es un estudio retrospectivo de 16023 pacientes
con estadio IV, a partir de la Base Americana de Datos de Cáncer (NCDB) entre
1990 y 1993. De estas pacientes, el 57.2 % se sometió a mastectomía parcial
o mastectomía total, concluyendo que las pacientes con resección quirúrgica
con márgenes libres tenían un supervivencia a los tres años de 24.9 % para el
grupo completo; en las pacientes con mastectomía, de 31.8 % (supervivencia
media de 31.9 meses); en las pacientes con mastectomía parcial, de 27.7 %
(supervivencia media de 26.9 meses), y en las pacientes sin cirugía, de 17.3 %
(supervivencia media de 19.3 meses).
A partir de esta observación se publicaron series retrospectivas de instituciones y revisiones de otras bases de datos,73-80 en las que sorprendentemente
la resección quirúrgica del tumor primario se realizó entre un 40 % al 60 % de
estas pacientes, sin que todas tuvieran la indicación de prevenir las complicaciones locales de enfermedad primaria no controlada, respaldando la conclusión del estudio de Khan72 del beneficio en la supervivencia estadísticamente
significativo73-78 o una tendencia al incremento de la supervivencia79,80 con la
resección del tumor primario, aunque estas series sufren de debilidades metodológicas (sesgo de selección y series retrospectivas).
En la mayoría de estos estudios, las pacientes son sometidas a mastectomía,
el porcentaje varía de 40 % a 77 % mientras que el porcentaje de cirugía conservadora varía de 22 % a 59 %. La evidencia, aunque limitada, establece el
beneficio de la mastectomía sobre la cirugía conservadora, sin demostrarse
de forma concluyente si este beneficio es debido a los márgenes libres en sí o
a la adición de la disección axilar. Además, el impacto de la radioterapia local
en la supervivencia es desconocido.
Una decisión igualmente importante es cuándo operar. La mayoría de los estudios han ofrecido la cirugía a pacientes que habían recibido quimioterapia
como la primera línea de tratamiento, lo que permite evaluar la respuesta a
este. Este hecho ha llevado también a indicar el sesgo de selección de estas
pacientes, al considerar solo las pacientes con buena respuesta a la quimioterapia para la cirugía, por lo que la cirugía sería innecesaria en pacientes con
enfermedad agresiva, como se evidencia en el estudio retrospectivo de Cady
y colaboradores de 622 pacientes del Hospital General de Massachusetts y
del Hospital de Mujeres Brigham.77 El estudio de Bafford y colaboradores,78
con una revisión retrospectiva de 147 pacientes entre 1998 y 2005, reportó una supervivencia no ajustada de 3.52 años en el grupo de cirugía
frente a 2.36 años en el grupo sin cirugía. En el análisis multivariado, la supervivencia fue significativamente superior en el grupo
de cirugía; sin embargo, este beneficio se limitó a pacientes
con diagnóstico de enfermedad en estadio IV después de la
operación.
Hasta la fecha se han reportado resultados de dos estudios prospectivos. El
ensayo MF07-01,81,82 estudio aleatorizado controlado fase III multicéntrico,
compara pacientes con cáncer de mama metástasico en la presentación, las
cuales reciben tratamiento locorregional del tumor primario contra aquellas
que no. El objetivo principal de este estudio es evaluar si el tratamiento locorregional del tumor primario proporciona mejor supervivencia global. Los
resultados a corto plazo, presentados en 2010, no evidencian que la cirugía
promueva la progresión tumoral. Sin embargo, un estudio prospectivo similar de la India, presentado por Badwe y colaboradores en 2013,83 reportó
resultados completamente diferentes. En este estudio clínico, 350 pacientes
con cáncer de mama metástasico fueron sometidas a tratamiento sistémico
con antraciclinas con o sin taxanos y luego aleatorizadas en 173 pacientes a
mastectomía más vaciamiento axilar y radioterapia y 177 pacientes a terapia
hormonal. A los 72 meses, la supervivencia global fue de 20.5 % para las pacientes tratadas con la terapia locorregional y 19.2 % para las pacientes tratadas sin ella. El coeficiente de riesgo (HR) para la cirugía fue de 1.04 y no fue
significativa. Aunque la supervivencia libre de progresión local fue mejor con
la cirugía/radiación (HR.0.16), la supervivencia libre de progresión a distancia
fue peor (HR 1.42, p =0.01).
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA LOCALIZADA
Según el Consenso Venezolano de Cáncer de Mama, para los estudios III
y IV84 se debe considerar cirugía, radiación o quimioterapia regional, con el
concurso de otras especialidades en las siguientes situaciones:
1. Compromiso cerebral
2. Enfermedad leptomeníngea
3. Metástasis a plexos coroideos
4. Derrame pleural
5. Derrame pericárdico
6. Obstrucción biliar
7. Obstrucción ureteral
8. Inminente fractura patológica
9. Fractura patológica
10. Compresión medular
11. Enfermedad de tejido blando
12. Compromiso de pared torácica
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X. CUIDADOS PALIATIVOS EN CÁNCER DE MAMA
E
l cáncer de mama es la neoplasia más común entre las mujeres en los
países desarrollados; a pesar de los nuevos tratamientos, más del 20 %
de las pacientes diagnosticadas con enfermedad regional evolucionarán
a enfermedad metastásica. La gran cantidad de opciones de tratamiento han
contribuido a mejorar el pronóstico de la enfermedad, al maximizar la calidad
de vida, prolongar la supervivencia además de prevenir y paliar los síntomas.1
En los países en vías de desarrollo
son muchas las mujeres que debutan con enfermedad avanzada
metastásica o enfermedad localmente avanzada que a pesar del
tratamiento oncológico desarrollan
enfermedad metastásica. Los sitios
más comunes de metástasis en el
cáncer de mama son hueso, cerebro, hígado y pulmón, los sitios menos frecuentes son intraabdominal
y piel.2
Estas pacientes tienen múltiples
síntomas y trastornos psicológicos,
sociales y existenciales, al igual que
sus familiares, generados por el sufrimiento de la paciente. Por tanto,
ambos grupos requieren de atención, evaluación y tratamiento. Uno
de los aspectos más inquietantes y
olvidados en el cuidado de las pacientes con cáncer de mama es la
multitud de síntomas angustiantes
díficiles de controlar.
Los cuidados paliativos son una
respuesta a esta delicada situación.
La Organización Mundial de la Salud
(OMS), en 2002, los definió como:
Un modelo asistencial que mejora
la calidad de vida de los pacientes
con enfermedades potencialmente
letales y la de sus familias. Se basa
en la prevención y el control del sufrimiento con identificación precoz,
evaluación y tratamientos adecuados del dolor y otros problemas físicos, psicológicos y existenciales.3
La declaración del consenso de
Breast Health Global Initiative
(BHGI) reconoce la definición de
cuidados paliativos introducida por
la OMS, los cuales deben aplicarse
desde el momento del diagnóstico
del cáncer o del inicio del tratamiento. Los cuidados paliativos pueden
reducir la estancia hospitalaria y
el apoyo a los pacientes puede ser
más eficaz en el transcurso de la enfermedad.2 La escasez de proveedores formados en cuidados paliativos
se refleja en una proporción demasiado alta de camas de hospitalización de pacientes agudos ocupadas
por pacientes que reciben cuidados
paliativos, ya que las limitaciones
en la capacidad para resolver los
problemas físicos, psicológicos y
existenciales de las pacientes por
parte de los familiares, del personal
de atención primaria y la ausencia
de servicios médicos en el hogar
constituye la principal causa por la
que se presta la costosa atención
médica hacia el final de la vida en el
ámbito hospitalario.
Para tener un gran impacto en el tratamiento de la paciente con cáncer de
mama metastásico es necesario que la atención se pueda brindar en todos
los niveles de atención, por lo que existe la necesidad de contar con ambulatorios, hogares y centros de atención especializados en cuidados paliativos
en el país. La educación debe centrarse en la formación de equipos inter- y
multidisciplinarios y en la coordinación del cuidado para el abordaje físico,
psicosocial y de las necesidades espirituales de los pacientes y sus familias. El
equipo debe incluir médicos, enfermeras, psicólogos, psiquiatras, trabajadores sociales, cuidadores espirituales, voluntariado, con acceso a los servicios
de nutrición, terapia física y respiratoria. Los profesionales de la salud que
trabajan con pacientes con cáncer de mama deben estar capacitados para
reconocer las complicaciones. El manejo del dolor debe ser parte de los programas estándares de las escuelas de medicina y enfermería en el país.2
Dolor
El dolor está presente en el diagnóstico en el 33 % de los casos, después
del tratamiento 59 % y 64 % con enfermedad metastásica. Está relacionado
con las metástasis óseas, compresión medular, compresión de plexo, edema
linfático, obstrucción intestinal, edema cerebral o complicaciones de la piel.
El abordaje del dolor debe comenzar con un adecuado interrogatorio, antecedentes personales y familiares, que evalúan la aparición, localización, intensidad, características, irradiación, atenuantes y desencadenantes, además
de la temporalidad y la interferencia con las actividades de la vida diaria.
Posteriormente, se realiza el examen físico completo, a fin de diagnosticar el
tipo de dolor y la posible causa productora del mismo, para indicar el mejor
tratamiento farmacológico y no farmacológico.4,5
Es indispensable el uso de las escalas para la identificación de la intensidad
del dolor, tales como la escala visual análoga (Figura 1) o la escala numérica
visual (Figura 2). En aquellas pacientes con alteraciones cognitivas el indicador será la observación del comportamiento, expresiones faciales, patrones
de movimiento, sonidos no verbales y los informes de la familia. Otra herramienta muy utilizada es el Brief Pain Inventory, validada en todos los idiomas,
incluyendo el español2 (Figura 3), y el DN4 para diagnóstico de dolor neuropático (Figura 4).
El manejo del dolor debe tener un enfoque multimodal y utilizar la escalera
analgésica recomendada por la OMS, entendiendo que el pilar fundamental
es el uso de opioides para el adecuado control del dolor moderado a severo.5
La OMS recomienda para el adecuado tratamiento del dolor:
• Utilizar la escalera analgésica.
• Dar la medicación por horario.
• Preferir la vía oral.
• Utilizar medicación de rescate, es decir, una dosis adicional del 10 % de
la dosis total de opioides en 24 h, cada vez que el paciente tenga dolor.
• Prevenir los efectos secundarios de los opioides, como náuseas, vómitos y estreñimiento.
• Individualizar los tratamientos.
Medicamentos recomendados según la intensidad del dolor:
Dolor leve (EVA 1 a 3)
Dolor moderado (4 a 6)
Dolor severo (7 a 10)
Medicamentos NO
opioides
Opioides débiles
Opioides fuertes
Iniciar con
morfina 5 mg /4h VO
Titulación IV: 0,1 mg/
kg/4h si es >60 años o con
comorbilidades 0.05 mg/
kg/6h
Dosis rescate 10 % de la
dosis total diaria
Oxicodona 5 mg VO/4h
Paciente virgen de opioides iniciar con opioides
de liberación inmediata 5
mg/4h VO, a las 72 h rotar
a opioides de liberación
prolongada.
Los opioides fuertes NO
tienen techo, es decir, su
dosis máxima es al tener
adecuado control del
dolor o efectos
secundarios
En todos los escalones se pueden utilizar los medicamentos coadyuvantes:
antidepresivos, anticonvulsivantes, esteroides, parches de lidocaína, entre otros.
Paracetamol hasta 3 g/día
VO, IV, cada 4 a 6 h
Metamizol 15 a 30 mg/
kg/8h VO, IV
Ibuprofeno 2400 mg/24 h
cada 6-8 h VO
Ketorolaco 30-60 mg IM,
IV, SC dosis inicial, luego
15-30 mg/8-6 h x 5 días
máximo VO, SL, IV, SC
Diclofenaco 50 mg/8-6 h
VO, IV
Naproxeno 1000 mg/24 h
cada 8 a 12 h
Celecoxib 100 a 200 mg/
día VO
Codeína 30 mg/6h VO
máx. 360 mg/día
Tramadol 50-100 mg/6h
VO, IV, SC
Dosis máx. 400 mg/día
Se puede combinar con los
medicamentos no opioides
No deben combinarse con
opioides fuertes
Modificado de Granados M.5,6
Medicamentos recomendados para dolor neuropático
Medicamentos
Tipo
Dosis
Recomendaciòn
Amitriptilina
Antidepresivo
tricíclico
25 a 75 mg/día
máx. 150 mg
Dosis única al
acostarse
Imipramina
Antidepresivo
tricíclico
10-25 mg/día
Dosis única al
acostarse
Duloxetina
Inhibidores de la
recaptación de
serotonina-nora
-drenalina
60-120 mg/día
Iniciar con 30 mg/
día x 7 días
Venlefaxina
Inhibidor de la
recaptación de
serotoninanoradrenalina
75 – 150 mg/día
Utilizar formulaciones prolongadas,
mejor tolerada
Gabapentina
Gabapentinoide
1800 a 3600 mg/d
Dividir la dosis cada
8h
Pregabalina
Gabapentinoide
150 a 600 mg día
Inicio de dosis al
acostarse
Lidocaína local
Anestésico
Parches locales en
el área, máx.
4 parches x día
Comenzar con 75
mg y aumentar
cada 3 días
Útiles en
neuropatía
periférica
localizada
Modificado de Minatel5,7
Debe incluirse la terapia no farmacológica, como la fisioterapia, y la terapia
ocupacional.
En Venezuela tenemos disponibilidad en el mercado a través de BADAN y
algunas cadenas comerciales, así como a nivel institucional y con distribución
gratuita, de diferentes formulaciones de opioides débiles (tramadol, codeína) y opioides fuertes (morfina, oxicodona, fentanilo, metadona) (Tabla 1). Es
fundamental conocer las normativas de estado para la adecuada formulación
de opioides potentes.
Existen varias vías para la adquisición de los medicamentos opioides potentes:
• Talonarios del recetario oficial del Ministerio del Poder Popular para la Salud.
• Planilla especial, la cual permite la formulación del tratamiento durante 30
días (Figura 5).
• Dispensación directa a través de los hospitales del Programa Nacional de
Oncología que cuentan con el servicio de cuidados paliativos (Tabla 2).
Son muchas las barreras para el adecuado control del dolor, algunas de ellas:
• Falta de entrenamiento de los profesionales de la salud sobre el uso de
analgésicos opioides.
• Miedo a la adicción.
• Desconocimiento de los hospitales y farmacias que dispensan gratuitamente o venden la medicación opioide en las diferentes localidades a nivel nacional.
• Falta de información de las pacientes y sus familiares.
Constipación
Las pacientes con cáncer avanzado usualmente reportan constipación y si
requieren el uso de opioides, el problema se agrava. Al iniciar la terapia opioide, inmediatamente se debe iniciar el tratamiento de la constipación para
prevenirla, de manera que existan movimientos intestinales al menos cada
dos días. Se puede recomendar el inicio con un ablandador de las heces, tipo
docusato de sodio, y se puede combinar con un laxante tipo lactulosa o estimulante como el bisacodilo o el senna. En caso de refractariedad, se recomiendan supositorios o enemas. Si el estreñimiento persiste y es dependiente del uso de opioides, la opción es metilnaltrexona, antagonista periférico de
los receptores opioides.4,5
Náuseas y vómitos
Es uno de los efectos adversos más frecuentes del uso de opioides. Es un
efecto que desarrolla tolerancia, por lo que es autolimitado. Los medicamentos más usados son:
Metoclopramida
Haloperidol
Clorpromazina
Domperidona
Hidroxicina
Difenhidramina
Ondasetron
Dolasetron
10 mg/6h VO,IV, SC
0,5 a 2 mg/12h o 1-5 mg/hora sueño
5-10 mg/4-8 h
10-20 mg/6-8h
25-50 mg/6-8h
25-50 mg/6h
8 mg/8h
100 mg/12h
Se pueden combinar fármacos con mecanismos de acción diferentes en caso
de persistir el síntoma con monoterapia. La dexametasona se usa como adyuvante y potencia el efecto de los antieméticos.5,8
Metástasis óseas
Aproximadamente un 70 % a 80 % de cáncer de mama avanzado desarrolla metástasis óseas durante el curso de la enfermedad. Aunque la paciente
tenga una metástasis única, su carga de síntomas es alta, se presenta dolor,
hipercalcemia, fracturas patológicas, infiltración de médula ósea, compresión medular; esta última es una complicación grave e incapacitante y en
ocasiones mortal.
El tratamiento de las metástasis óseas incluye terapias específicas, como la
radioterapia; radioisótopos; agentes modificadores de los huesos, como los
bifosfonatos o denosumab; cirugía y tratamientos farmacológicos, como los
AINE, opioides, coanalgésicos y la dexametasona.2
Metástasis hepáticas
Alrededor de la mitad de las pacientes con cáncer de mama avanzado presentan enfermedad hepática. Los síntomas incluyen ictericia, dolor por distensión, edema e irritación de la cápsula de Glibson, plenitud abdominal,
náuseas, vómitos por distensión gástrica, prurito, obstrucción biliar, anorexia,
fiebre e insuficiencia hepática.
La terapia incluye control del dolor con analgésicos opioides, esteroides, antieméticos y antihistamínicos; en ocasiones pueden ser útiles las prótesis biliares, paracentesis o embolizaciones del tumor.4
Metástasis pulmonares
Es común, hasta un 71 % de las pacientes con cáncer de mama presenta
metástasis pulmonares. Estas pueden causar compromiso respiratorio por
efecto directo de las metástasis en el tejido pulmonar, obstrucción de las vías
respiratorias o derrame pleural. Los síntomas presentes pueden ser dolor,
tos, disnea. El tratamiento incluye: radioterapia, opioides, ansiolíticos, antipsicóticos, esteroides, oxígeno, cuando existe hipoxemia y toracocentesis.9
Disnea
Es una percepción subjetiva de falta de aire. No todas las pacientes con disnea tienen metástasis pulmonares, puede estar asociada con los tratamientos como la neumonitis por radioterapia o quimioterapia (taxanos).
Los opioides son eficaces pero están infrautilizados por el miedo a la depresión respiratoria. Se recomienda la morfina de acción corta a dosis de 2,5 a 5
mg/4h. En caso de pacientes que ya estén tomando morfina para el control
del dolor, se debe aumentar la dosis entre 30 % a 50 %8, las benzodiacepinas
son útiles cuando se asocia con pánico y en caso de neumonitis o linfangitis
carcinomatosa se recomienda el uso de esteroides.9
Metástasis en piel
El cáncer de mama comúnmente produce metástasis en piel, pueden ser: heridas fungiformes malignas y úlceras crónicas de la piel, que provocan dolor,
exudado y olor desagradable. El tratamiento incluye desbridamiento quirúrgico, analgésicos locales y sistémicos, antibióticos de amplio espectro, carbón
activado en polvo y metronidazol tópico; si hay sangrado, se puede utilizar
nitrato de plata y en ocasiones es necesaria la radioterapia hemostática.
La dermatitis por radiación también es común y es necesario el tratamiento
preventivo a fin de evitar las escoriaciones y aliviar el ardor, picazón o dolor.
Debe utilizarse crema acuosa para mantener el nivel de humedad de la piel y
corticoesteroides locales por un tiempo corto para disminuir la picazón y el
ardor. Si existen signos de infección local pueden utilizarse antibióticos.2
Metástasis cerebrales
Las metástasis cerebrales son cada vez más frecuentes, con una incidencia
entre el 10 % al 17 %, los síntomas incluyen cefalea, trastornos neurológicos
o convulsiones. El tratamiento incluye radioterapia convencional, radioterapia estereostática, radiocirugía, resección quirúrgica en metástasis solitaria y
tratamiento farmacológico con opioides, dexametasona, antieméticos y anticonvulsivantes, estos últimos no profilácticos ya que no se ha demostrado
ningún beneficio.2
Anemia
Constituye un problema común en pacientes con enfermedad metastásica y
puede ser causado o agravado por el tratamiento de la quimioterapia; como
consecuencia, el paciente puede presentar fatiga.
La anemia se debe diagnosticar, investigar y corregir a fin de mantener la
calidad de vida y prevenir la fatiga. Si la hemoglobina está por debajo de 10
y hay síntomas, se pueden utilizar proteínas estimulantes de la eritropoyesis,
las cuales se deben indicar a bajas dosis a fin de evitar las complicaciones de
las mismas, como son los eventos tromboembólicos. Si hay eventos agudos
puede indicarse transfusión de eritrocitos.1
Fatiga
Esta presente en un 30% a 60 % de las pacientes. Es más frecuente cuando
las pacientes están recibiendo quimioterapia y puede persistir incluso por
10 años posterior al diagnóstico de cáncer. La fatiga está relacionada con los
efectos directos del cáncer, el tratamiento, la anemia, los factores psicosociales, la depresión, el dolor, las personalidades catastróficas, el insomnio.
El tratamiento está dirigido a la causa, si se conoce, pero la mayoría de las
veces su origen es desconocido. Las intervenciones conductuales y psicológicas han demostrado eficacia. El ejercicio físico diario se asocia con mejoras
significativas de la fatiga, incluyendo reducción de los marcadores inflamatorios. Las técnicas para reducir el estrés, como el yoga, contribuyen a aminorar
los síntomas. El tratamiento farmacológico es muy variado pero poco concluyente, tales como los antidepresivos, psicoestimulantes, antiinflamatorios
de la COX2, tipo celecocib, y bloqueante del factor de necrosis tumoral con
etanercept.10
Insomnio
Es un síntoma frecuente, su prevalencia varía de 20 % al 70 %, dependiendo
del estudio. El insomnio es un síndrome clínico caracterizado por la dificultad
para iniciar o mantener el sueño, dura por lo menos un mes y causa malestar
clínicamente significativo. Un factor clave es la aparición o exacerbación de
los síntomas de la menopausia, causados por la quimioterapia, otras causas
son la fatiga, depresión, dolor, cambios biológicos, que incluyen alteración
de las citoquinas proinflamatorias, y malos hábitos de sueño, como siestas
largas diurnas o muchas horas en cama durante el día.
El tratamiento incluye los métodos no farmacológicos y farmacológicos y
deben combinarse para tener resultados adecuados. El tratamiento no farmacológico incluye las terapias conductuales, higiene del sueño, relajación,
yoga, meditación/mindfulness y neurofeedback. El tratamiento farmacológico incluye benzodiacepinas, agonistas de los receptores de las benzodiacepinas, agonistas de los receptores de la melatonina, antidepresivos y antihistamínicos.4,10,11
Linfedema
Se puede desarrollar en la extremidad superior o tronco del sitio del tumor
primario, este puede ser incapacitante si se asocia con infección o recurrencia local.
Es importante prevenir las infecciones, por lo que el cuidado de la piel es
fundamental. Se puede tratar con drenaje linfático manual, medidas de contención elásticas, compresión neumática y ejercicio físico.4,12
Obstrucción intestinal
Las metástasis en el intestino es poco común en cáncer de mama, si está
presente puede causar síntomas importantes, como obstrucción intestinal
maligna. Esta también se puede deber a adherencias posirradiación, enfermedad inflamatoria del intestino o hernias.
Los síntomas gastrointestinales incluyen dolor abdominal, náuseas, vómitos y estreñimiento. Los opioides son los fármacos de elección para el dolor,
además se puede utilizar dexametasona para disminuir la inflamación en el
sitio de obstrucción. Si la obstrucción es parcial se usan antieméticos, anticolinérgicos y laxantes, además de sonda nasogástrica. Los análogos de la
somatostatina pueden disminuir secreciones gastrointestinales.
Síntomas menopáusicos
Los síntomas de la menopausia deterioran la calidad de vida y son producidos por el tratamiento endocrino o citotóxico. Solo se puede usar estrógenos
tópicos con la absorción sistémica más baja. Las tabletas de estradiol vaginal
deben utilizarse con mucha precaución, los supositorios de estriol son menos
peligrosos. Se prefiere tratamiento NO hormonal, incluyendo intervenciones
conductuales.1
Soporte psicológico
La mujer que sufre de cáncer de mama no solo se enfrenta a los problemas
físicos, psicológicos y sociales propios de la enfermedad, sino que además
tiene que luchar contra la pérdida de su sexualidad, autoestima y propia
identidad.
Puede experimentar trastornos psicológicos como depresión, ansiedad, dificultad de afrontamiento y aislamiento social. En varios ensayos aleatorios,
las intervenciones psicosociales han producido beneficios psicológicos, como
mejora del estado de ánimo, control del dolor y afrontamiento. Por lo tanto,
se recomienda el apoyo psicosocial.1
El tratamiento del trastorno de la ansiedad generalizada incluye la utilización de medicación y técnicas de psicoterapia. Se pueden utilizar ansiolíticos
benzodiacepínicos y si el tratamiento es por largo plazo, se recomienda el
uso de antidepresivos con efecto ansiolítico, como el citalopran, venlefaxina,
duloxetina.13
La depresión tiene alta prevalencia, de 12 % a 25 %, e impacta en la calidad
de vida y en la adherencia al tratamiento. Las causas son múltiples: la edad,
mientras más jóvenes, mayor tendencia a la depresión; quimioterapia con
doxorrubicina; miedo por los costos del tratamiento; dolor; presencia de síntomas vasomotores; escaso apoyo psicosocial.14
El uso de antidepresivos y ansiolíticos puede ser efectivo pero es importante
monitorizar las interacciones de drogas. Las pacientes que toman tamoxifeno deben evitar consumir inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP450)
2D6, como la fluoxetina, paroxetina y bupropión, porque está demostrado
que el uso concurrente de la medicación reduce el intervalo libre de enfermedad.4
Por otra parte, hay un alto porcentaje de pacientes que presenta ansiedad
y depresión relacionadas con el aumento de los niveles de dolor. Se sugiere
que el estado de ansiedad puede ser un predictor de la dimensión sensorial
de la experiencia del dolor, mientras que la depresión, un predictor de lo
afectivo, por eso la importancia del adecuado control del dolor.15
Educación del paciente, familia y cuidadores
La comunicación con los pacientes y sus familias sobre el tratamiento y los
efectos secundarios puede mejorar la respuesta al tratamiento y la adhesión
al mismo. Es importante enseñar a comunicar los nuevos síntomas que aparezcan.
La unidad paciente-familia debe tener la información sobre el adecuado manejo del dolor, el cuidado de la piel y los aspectos psicosociales y espirituales
al final de la vida. La comunicación adecuada entre el equipo de salud con
la paciente-familia permite conocer las preferencias de la paciente y sus decisiones en relación con las directrices avanzadas y sus deseos al final de la
vida. La información se debe dar según sus deseos, es decir, la toma de decisiones debe estar centrada en la paciente.2
Necesidades espirituales
La espiritualidad se ha convertido en una necesidad al final de la vida. El bienestar espiritual se ha asociado con una mayor percepción de calidad de vida
y satisfacción de la relación médico-paciente. Incluye el propio significado de
la vida, el yo, la paz interior y la fe, puede estar ligada o no a la religiosidad.2
Todos los miembros del equipo tienen que saber reconocer las manifestaciones de la espiritualidad en cada paciente e identificar la causa del sufrimiento, junto con la familia deben estar preparados para aportar soluciones ante
los problemas espirituales.16
El cuidado paliativo en las pacientes con cáncer de mama favorece el confort
y el bienestar, debe basarse en las necesidades individuales de la persona
más que en un plazo concreto de supervivencia esperada. Los síntomas son
cambiantes y dependientes de la enfermedad, el tratamiento de la paciente
y los cuidadores. Por tanto, la evaluación y reevaluación son una necesidad y
una característica de los cuidados paliativos.
ANEXOS
Figura 1
Escala visual análoga (EVA), mide la intensidad del dolor que describe la paciente. Consiste en una línea horizontal de 10 centímetros en cuyos extremos se encuentran las expresiones extremas de un síntoma. A la izquierda
ausencia o menor intensidad y a la derecha la mayor intensidad. Se pide a la
paciente que marque en la línea el punto que indique la intensidad y se mide
con una regla milimetrada. Se expresa en milímetros o centímetros.
Sin dolor
maximo dolor
Figura 2
Escala numérica (EN), es un conjunto de números de 0 a 10, en el que 0 es
la ausencia del síntoma y diez su mayor intensidad. Se pide a la paciente que
seleccione el número que mejor indique la intensidad del síntoma que se
está evaluando.
0
Sin
Dolor
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Màximo
Dolor
Figura 3
Cuestionario breve del dolor
Figura 4
DN4 (tomado de Uso de opioides en el tratamiento del dolor - Manual para
Latinoamérica. IAHPC 2011)
Tabla 1. Lista de opiodes disponibles en Venezuela
Medicamento
Formulación
Potencia
Codeína
Tabletas
25 mg codeína / 25 paracetamol
20 mg codeína / 300 ibuprofeno
50 codeina / 50diclofenaco
Tramadol
Tabletas
Capsulas LP
Gotas
Amp
Tabl./ Combinación
50-100 mg
100-15 0mg
100 mg/ml
50 mg/ml-100 mg/2ml
37,5 tramadol/325mg
paracetamol
Ampollas
Tabl. Liberación inmediata
(IR)
Tabl. LP
10 mg/ml
5-10 y 30 mg
10-30-60 mg
(No disponible en el MPPS)
Morfina
Oxicodona
Tabl. IR
Tabl. LP
5 mg
10-20 mg
Fentanilo
Parches
Ampollas
25-50 mcg/h
50 mcg/ml
Metadona
Tabletas
5-10-40 mg
(No disponible en el MPPS)
Figura 5
Permiso especial para la adquisición de medicamentos opioides ante el
MPPS
LOGO DE LA INSTITUCIÓN DONDE TRABAJA EL MÉDICO
Distrito Capital, __________ de ________ de 20
Señores
Ministerio del Poder Popular para la Salud
Dirección General de Salud Ambiental y Contraloría Sanitaria
Dirección de Drogas, Medicamentos y Cosméticos
Atención DEPARTAMENTO DE CONTROL DE SUSTANCIAS
PSICOTRÓPICAS Y ESTUPEFACIENTES
De acuerdo con lo establecido en el Artículo 26 de la Ley Orgánica Sobre Sustancias Estupefacientes y Psicotrópicos y en mi calidad de médico tratante: ________________________ C.I. ____________Matrícula: MSDS. No.
____________________, correo electrónico: _______________________, teléfono _____________, me dirijo a ustedes en la oportunidad de solicitar permiso especial, ante esa dirección para la adquisición de: _________________ concentración:______________. Dicho fármaco será destinado a el (la) paciente: _________
___C.I.:_________________ de: ________años de edad, a quien se le ha diagnosticado: _______________________________ y se le ha administrado una dosis de:
_________________ con una frecuencia de dosificación de cada: _____________
horas, _____________________días.
La duración del tratamiento será por espacio de: _______________ necesitando rescate de: __________________________ con una cantidad de tabletas por
mes____________________
Así mismo, cumplo con informarle que el portador de la presente es el ciudadano (a) __
_________________________________ C.I. No.___________________________,
quien es el autorizado(a) para la adquisición del medicamento.
Firma del médico
MPPS
C.I
DIRECCIÓN DEL ESTABLECIMIENTO DONDE TRABAJA EL MÉDICO.
DEBE IR ACOMPAÑADO DEL INFORME MÉDICO REALIZADO POR SU MÉDICO TRATANTE, COPIA DE LA CÉDULA DE IDENTIDAD DE LA PERSONA AUTORIZADA A REALIZAR
LOS TRÁMITES, FE DE VIDA DEL PACIENTE
Tabla 2
Hospitales del Programa Nacional de Oncología del MPPS que dispensan
medicación opioide gratuita a nivel nacional
CIUDADES
ANZOÁTEGUI
Hospital Universitario Dr. Luis Razetti
APURE
Hospital Pablo Acosta Ortiz
ARAGUA
Corposalud Aragua
DISTRITO CAPITAL
Instituto Oncológico Dr. Luis Razetti
Hospital Universitario de Caracas
Hospital General José Gregorio Hernández Magallanes
Hospital Servicio Oncológico Hospitalario IVSS
BOLÍVAR
CARABOBO
Hospital Docente Asistencial Dr. Raúl Leoni
Hospital Raúl Leoni
Instituto oncológico Dr. Miguel Pérez Carreño
FALCÓN
Hospital Van Grieken
GUANARE
Hospital Dr. Miguel Oraá
GUARICO
Hospital Israel Ranuarez Balsa
LARA
Hospital Central Universitario Dr. Antonio María Pineda
Hospital Pastor Oropeza
MÉRIDA
Hospital Universitario de los Andes
MONAGAS
Hospital Manuel Núñez Tovar - Monagas
NUEVA ESPARTA
Hospital Central Dr. Luis Ortega - Nueva Esparta
Clínica Popular Nueva Esparta
PORTUGUESA
Hospital Dr. Miguel Oraá
SUCRE
Hospital Universitario Antonio Patricio Alcalá
TÁCHIRA
Hospital Oncológico de Táchira
ZULIA
Hospital Coromoto
Hospital Universitario de Maracaibo
Hospital de Especialidades Pediátricas
Hospital Pedro García Clara - Ciudad Ojeda
AGRADECIMIENTO:
A la Dra. Patricia Bonilla por la realización y ejecución del presente capítulo.
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