1. No category

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iV
TERAPIAS BIOLOGICAS E
INFECCIONES
de
29 de Octubre 2015
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Guillermo Cuervo Requena
Carolina Garcia-Vidal
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ci
et
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C
Servicio de Enfermedades Infecciosas
Hospital Universitari de Bellvitge
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en
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lo
Breve introducción…
D
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iV
• Terapias biológicas:
Conjunto de moléculas que obtenidas a partir
de procesos biotecnológicos
al
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a
de
– Anticuerpos monoclonales: -mab
C
at
– Inhibidores de Tirosin-quinasa: -tinib
So
ci
et
at
– Proteínas de fusión: -cept
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en
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Nomenclatura:
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• Los nombres de los M-ab tienen cuatro
componentes:
ci
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C
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a
de
Adalimumab
Patología para la que se
utiliza:
• Bacteriana: -ba (c)• Cardiovascular: -ci (r)• Sistema inmune: -li (m)• Piel: -ki (n)
• Tumor: -tu (m, z)• Viral: -vi(r)-
So
Anticuerpo
monoclonal
D
er
m
Prefijo que define de
forma individual el
producto
Origen:
• -umab: humano
• -omab: ratón
• -amab: rata
• -emab: hámster
• -imab: primate
• -ximab: quimérico
• -zumab: humanizado
• -mumab: humano
en
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Terapias biológicas y infecciones
¿Por qué las terapias biológicas se asocian a infección?
2.
Riesgo y epidemiología de las infecciones asociadas a estos
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iV
1.
de
¿Tienen todas las terapias biológicas el mismo riesgo de
a
3.
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infección?
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C
Estrategias para la prevención de la infección
So
4.
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tratamientos
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Terapias biológicas y infecciones
¿Por qué las terapias biológicas se asocian a infección?
2.
Riesgo y epidemiología de las infecciones asociadas a estos
at
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iV
1.
de
¿Tienen todas las terapias biológicas el mismo riesgo de
a
3.
at
al
an
infección?
ci
et
at
C
Estrategias para la prevención de la infección
So
4.
D
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tratamientos
So
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en
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en
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en
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Microorganism
TNF-α
IF-γ
IL-17
IL-22
Microorganism destruction
So
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C
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de
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m
TNF-α
IF-γ
IF-α
IL-1β
IL-2
IL-6
IL8
IL-12
Garcia-Vidal C, et al. Curr Opin Infect Dis 2013
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en
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Anti-TNF:
•Infliximab
•Adalimumab
•Etanercept
Brodalumab
Secukinumab
So
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C
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de
D
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Ustekimumab
Nestle F., et al. N Engl J Med 2009
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Infecciones asociadas a terapias biológicas
Fármacos
Diana / Función
Indicación
en
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Fármacos e infecciones asociadas
Infecciones reportadas
Anti TNF-α
AR, A. psoriásica, Psoriasis, E. de
Crohn, CU, EICH.
Infecciones granulomatosas, bacterias
intracelulares, P.jirovecii, VHB, VHC,
etc
Rituximab, Tositumomab,
Ofatumumab, Veltuzumab,
Ocrelizumab
Depleción Linfocitos B
Linfomas no Hodgkin tipo B, LES,
PTI, etc
Infecciones bacterianas, VHB, VHC,
VHS, VVZ, P.jirovecii.
Anakinra, Tocilizumab
Anti IL-1/IL-6
AR, Artritis idiopática juvenil
TBC, VHB, VHC.
Alentuzumab
Anti CD52
LLC. Leucemia prolinfocítica
Infecciones bacterianas,
micobacterianas y fúngicas,
P.jirovecii, VHB, VHC, CMV, BK, VHS,
VVZ.
Daclizumab, Basiliximab
Anti IL-2/Bloqueo
proliferación linfocito
activado
Abatacept, Belatacept,
Ipilimumab
Natalizumab
Efalizumab
Incrementan enormemente el riesgo
de infecciones oportunistas
bacterianas y virales (CMV, BK, VHS,
VVZ).
Bloqueo coestimulación
selectiva célula T
AR, Melanoma
TBC, VHB, VHC.
Interferencia migración
linfocito T
EM, Psoriasis
LEMP
Anti IL-12/23
Psoriasis
Infecciones respiratorias, piel,
urinarias.,TBC.
Anti CD3/CD2/CD33
Inducción profilaxis del rechazo en
TOS, Melanoma, LMA
Infecciones asociadas a neutropenias
prolongadas
Anti IL-17
Psoriasis
Candidiasis mucocutánea
C
at
Ustekimumab, Briakinumab
at
a
de
Inducción profilaxis del rechazo en
TOS, EICH grave
al
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Infliximab, Adalimumab,
Etanercept, Certolizumab,
Golimumab
ci
et
Muromumab, Visilizumab,
Gentuzumab
So
Secukinumab, Brodalumab
Garcia-Vidal C et al. Libro GTEI 2012
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Terapias biológicas y infecciones
¿Por qué las terapias biológicas se asocian a infección?
2.
Riesgo y epidemiología de las infecciones asociadas a estos
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de
¿Tienen todas las terapias biológicas el mismo riesgo de
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infección?
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Estrategias para la prevención de la infección
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tratamientos
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Los pacientes sometidos a terapias biológicas tienen más
riesgo de infección
Bongartz T et al. JAMA 2006
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Incidencia y distribución de las complicaciones infecciosas en
en
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pacientes reumatológicos tratados con terapias biológicas
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• 907 (13%) presentaron complicaciones infecciosas
iV
• 6.969 pacientes en 100 centros (Feb 2000/Ene 2006)
Tasa global de infección:
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53.09 casos por 1,000 pacientes/año
TBC
Osteoarticular
de
SNC
a
ITU
al
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Neumonía
VAS
C
at
Piel y Tejidos blandos
at
Bacteriemia
50
100
150
200
250
So
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et
0
Pérez-Solà MJ et al., Med Clin (Barc) 2011
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en
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ü 46 estudios de extensión (11.954 p)
ü Cualquier indicación
Reactivación TB: OR 4,7 (1,2-18,6)
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ü Seguimiento: Mediana entre 6 y 13
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ü 160 EC randomizados (48.676 p)
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C
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al
an
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de
meses
So
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et
Mayor riesgo de infecciones en anti-TNF y en pacientes con AR
Cochrane Overview (Review) 2013 (diapositiva cedida por Miguel Santin)
en
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Riesgo de infección oportunista en pacientes tratados con antiTNF
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ü 94 pacientes.
ü 9 infecciones oportunistas: tuberculosis (4), leishmaniasis visceral (1), abceso piógeno
muscular [Salmonella spp. (1) y Streptoccocus pneumoniae (1)] y 2 infecciones virales
[reactivación del VHB (1) y zoster diseminado (1)].
1,0
D
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m
ü El riesgo aumenta en pacientes tratados
,8
previamente
con
más
de
2
fármacos
de
,4
,2
al
an
a
inmunosupresores (OR 8.7; IC 95% 1.9-39.9)
treated patiens
Oportunist infection
0,0
0
10
20
30
40
60
C
months with antiTNF
50
at
% patients wiht antiTNF
,6
por microorganimos intracelulares (OR 22.6; IC
95% 3.4- 145.7)
So
ci
et
at
El riesgo de infección fue
superior en el primer año de
tratamiento
(OR 8; IC 2-50).
ü Este dato es aún más evidente en la infección
Garcia-Vidal et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008
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en
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Primeras conclusiones…
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iV
ü El tratamiento con biológicos aumenta el riesgo de
infecciones
D
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m
ü Este riesgo parece ser dosis dependiente y es mayor
cuando se asocian otros fármacos IS
al
an
a
de
ü Los microorganismos implicados más frecuentemente
son intracelulares (R de TBC hasta 4-5 veces mayor)
So
ci
et
at
C
at
ü El riesgo de reactivación es mayor durante el primer
año de tratamiento
en
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Terapias biológicas y infecciones
¿Por qué las terapias biológicas se asocian a infección?
2.
Riesgo y epidemiología de las infecciones asociadas a estos
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1.
de
¿Tienen todas las terapias biológicas el mismo riesgo de
a
3.
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infección?
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Estrategias para la prevención de la infección
So
4.
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tratamientos
IL-17A
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IL-1
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a
Evolución de la cascada inflamatoria
Teoría del árbol
IL-6
D
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IL-12
TNF
So
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C
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de
Anti-CD20
CD-52
IL-23
at
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Riesgo de infección y terapias biológicas
ALENTUZUMAB
D
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INFLIXIMAB
de
ADALIMUMAB
al
an
a
RITUXIMAB
TOCILIZUMAB
ABATACEPT
So
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C
at
USTEKINUMAB
ETANERCEPT
Diapositiva cedida por Miquel Salavert
So
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TUBERCULOSIS
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ü 70 TB /147.000 pacientes tratados con Infliximab
ü 67% pacientes con AR y 26% con E. Crohn
a
de
ü 57% TB diseminada o extrapulmonar
al
an
ü 12 semanas de media entre inicio Infliximab y TB
So
ci
et
at
C
at
ü Exposición previa reciente a TB: sólo 3%
Keane J et al. N Engl J Med 2001
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Anti-TNFα
Solovic I. et al; Eur Respir J 2010 (diapositiva cedida por Miguel Santin)
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Reacción paradójica al tratamiento tuberculostático en
pacientes tratados con anti-TNF
Garcia-Vidal C et al. Clin Infect Dis 2005
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en
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Reacción paradójica y TNF-alpha
Elevación TNF-alpha
at
C
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a
de
D
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Liberación lipoarabinomannan
at
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iV
Disrupción pared M. Tuberculosis
So
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et
Reacción paradójica
Moreno C et al. Clin Exp Immunol 1993
Garcia-Vidal C et al. Clin Infect Dis 2005
So
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en
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Uso de anti-TNF en el tratamiento de la reacción paradójica
INICIO DE LA CLÍNICA
ü Mujer 42 años, tuberculosis miliar
at
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todos los fármacos anti-TBC
iV
ü Cultivos: M. tuberculosis sensible a
INICIO DEL INFLIXIMAB
MEJORÍA CLÍNICA
So
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C
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ü Reacción paradójica SNC
Blackmore T et al; Clin Infect Dis 2008
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en
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Manejo de la TB asociada
al uso de terapias biológicas
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ü Controversias en el tratamiento:
üNo retirar la terapia biológica
D
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m
ü... o reiniciar luego de resuelta la infección
de
ü A pesar de ser huéspedes especiales, no hay evidencia
al
an
a
de mayor toxicidad
So
ci
et
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C
at
ü La poca información que existe sobre su pronóstico no
muestra importantes diferencias con los pacientes sin
terapias biológicas
So
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OTRAS INFECCIONES
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de
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en
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a
Infecciones granulomatosas y anti-TNF
Wallis RS et al; Clin Infect Dis 2004
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a
en
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eo
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iV
ü Metodología
at
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og
ia
ü Resultados
ü Búsqueda de casos reportados de
ü 18 casos (14 autóctonos)
Leishmaniasis en PubMed
terapia
ü Duración media del tto: 17,5m
D
er
m
ü Recogen tipo y duración de la
de
ü Registros europeos de prescripción
anticuerpos que con Etanercept
al
an
a
(denominador)
ü 8 veces más probabilidad con
So
ci
et
at
C
at
ü Evolución
ü 7 recomenzaron anti-TNF therapy luego del tratamiento
ü 3 cambiaron (INF à ETAN) y 2 continuaron adalimumab; los 5 libres de
enfermedad
ü 2 continuaron INF y tuvieron recurrencia cutánea o mucosa
Zanger P. et al; Clin Microbiol Infect 2012
en
er
eo
lo
gi
a
Caso Clínico HUB
iV
ü Mujer de 55 años
at
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og
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ü Enfermedad de Crohn (Dx 2011). Tratamiento: Cort + AZA à INF à ADA + MTx
üAparición en 2012 de placa eritemato-descamativa en dorso de mano con
So
ci
et
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C
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al
an
a
de
D
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m
incremento progresivo del tamaño a pesar del tratamiento
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en
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Pneumocystis jirovecii
Tanaka M. et al; Mod Rheumatol 2012
So
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et
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C
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al
an
a
de
D
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Komano Y. et al; Arthritis Care & Research 2009
Watanabe K. et al; Mod Rheumatol 2013
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a
en
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Microorganismos intracelulares
Legionellosis
iV
Listeriosis
ü 105 casos
D
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m
ü 266 casos
ü FDA Adverse Event Reporting System
(AERS; de 2004 a 2011) + reportes en
Pubmed
at
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ia
ü FDA Adverse Event Reporting System
(AERS; de 2004 a 2011) + reportes en
Pubmed
a
ü Mediana de tiempo: 184 días
de
ü Infliximab (77,1%), Etanercept (11,7%),
Adalimumab (9,8%), (Rituximab 4,1%)
C
at
al
an
ü 73 % de los pacientes recibían
inmunosupresión concomitante (56%
corticoides)
ü Mediana de tiempo: 120 días
ü La mayoría de los pacientes recibían
inmunosupresión concomitante (43%
corticoides)
ü Mortalidad global 19%
ci
et
at
ü Mortalidad global 16% (Rituximab: 27%;
Adalimumab: 11%)
ü Infliximab (65,3%), Adalimumab (23,5%),
Etanercept (5%), (Rituximab 3%)
So
Bodro M. et al; Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2013
Bodro M. et al; Respiratory Medicine 2013
So
Bodro M. et al; Clin Infect Dis 2013
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en
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a
en
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lo
… o sea que
Huesped
• Anti TNF à ¿Cuál?
• Otros…
• Comorbilidades
• Control de la
enfermedad de base
So
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D
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Fármaco
Otros IS
• Corticoides
• Otros IS
So
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en
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ü Registro prospectivo
ü 12.093 pacientes
ü Mediana de edad: 48.6 años
ü Mediana exposición a
Ustekinumab: 1.9 años
ü Ustekinumab no se asocia con
infecciones en el multivariado
So
ci
et
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C
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al
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a
de
D
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ü Junio 2007 – Agosto 2014
Paap et al; J Drug Dermatol 2015
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en
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IL-17 and infections
Ling Y. et al; Actas Dermosifiliogr. 2014
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Lebwohl M. et al; N Engl J Med 2015
al
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de
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ia
ü Nasofaringitis (8%) y otras infecciones de VAS (8%)
ü 2 casos tuvieron neutropenia grado 3 (asintomática)
ü Infecciones leves o moderadas por Candida spp. (ningún caso de infección
invasora)
So
ci
et
at
C
at
ü Candidiasis oral en 4 pacientes con 75mg y 4 con 150 mg
ü En el grupo de 150mg se reportó un caso de candidiasis esofágica y otro caso de
afectación cutánea
ü Todos los casos respondieron al tratamiento oral (los pacientes continuaron en el
estudio)
Mease P. et al; N Engl J Med 2015
So
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en
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Infección vírica y tratamiento biológico: hepatitis B
Zingarelli S et al; J Reumathol 2009
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en
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ü Infección crónica inactiva à considerar profilaxis
a
de
ü Infección crónica activa à profilaxis RECOMENDADA
So
ci
et
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C
at
al
an
ü Infección aguda à diferir tratamiento con Anti-TNF
Motaparthi K. et al; J Am Acad Dermatol 2014
en
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a
Terapias biológicas y infecciones
¿Por qué las terapias biológicas se asocian a infección?
2.
Riesgo y epidemiología de las infecciones asociadas a estos
at
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1.
de
¿Tienen todas las terapias biológicas el mismo riesgo de
a
3.
at
al
an
infección?
ci
et
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C
Estrategias para la prevención de la infección
So
4.
D
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tratamientos
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a
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en
er
eo
lo
Recomendaciones para Reducir el Riesgo
de Infecciones con Biológicos
at
ol
og
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ü Hª de infecciones bacterianas, fúngicas o víricas previas
ü Precaución con agua y alimentos (Salmonella, Listeria, Legionella)
D
er
m
ü Alerta sobre infecciones oportunistas endémicas según el origen de
de
los pacientes (Histoplasma, Leishmania)
al
an
a
ü Despistaje de Infección Tuberculosa Latente
at
ü Despistaje de infección por VHC y VHB
at
C
ü Vacunación (anti-neumocócica y antigripal)
So
ci
et
ü Evitar vacunas con gérmenes atenuados o vivos
C.Garcia-Vidal et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008
gi
a
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en
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eo
lo
Recomendaciones para Reducir el Riesgo
de Infecciones con Biológicos
D
er
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VIRUS:
at
ol
og
ia
TUBERCULOSIS ( y micobacteriosis)
Cribado, prevención
de
VHB, VHC
Cribado, prevención
at
C
at
al
an
a
Micosis,
Pneumocistosis,
Zoonosis y
Endémicas
Hª Clínica: Índice de sospecha
So
ci
et
Grado de frecuencia
Listeriosis,
Legionelosis
Factores de riesgo: ¿Prevención?
William R. Kirkpatrick et al. Antimicrob Ag Chemother 2006 (Diapositiva cedida por Miquel Salavert)
So
at
et
ci
Muñoz L. et al; Clin Infect Dis 2015
C
al
an
at
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gi
a
PT+, lesionesen Rx
• Irlanda
PT+
at
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• Francia
Pauta
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QPx a quién?
en
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gi
a
Recomendaciones de las guías en la prevención de la
tuberculosis en pacientes con terapias biológicas
Inicio biológico
2RZ, 3RH, 9H
>3 sem
9H, 4R
Todo lo que se pueda
9H
4 sem
PT+ (considerar en neg.)
• España
PT+, lesion Rx, expos TB
9H
4 sem
PT+ riesg estratificado
6H, 3RH
Rx normal: inicio
Rx alt.: final QPx
D
er
m
• Portugal
a
de
• Reino Unido
PT+ (en neg. si risc)
9H
Preferible final QPx
• Alemia
IGRA+, lesion Rx, expos TB
9H, 4R
4-8 sem
• Suiza
IGRA+, lesion Rx, expos TB
9H, 4R
4 sem
9-12 H, 3RH
>4 sem
et
IGRA + o PT+
So
ci
• TBNET
at
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• EEUU
Solovic I. Eur Respir J 2010; Diapositiva cedida por Miguel Santin
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Dos detalles más sobre vacunas…
Garcia-Vidal C et al. Libro GTEI 2012
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Conclusiones finales
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ü El tratamiento con biológicos aumenta el riesgo de infecciones
(microorganismos intracelulares )
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ü El riesgo depende del fármaco, del uso de otros IS y de las
comorbilidades del huesped
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ü Se debe incluir a las enfermedades endémicas en el DxD (alto
índice de sospecha)
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ü Ustekinumab y los nuevos fármacos anti-IL17 parecen
condicionar un menor riesgo de infección
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ü Las acciones preventivas deben ser proporcionales al riesgo
(cribado y profilaxis, cuando procede)