Nuevos Tratamientos para el Síndrome X Frágil Mataró, Catalonia 10-10-2015 Randi Hagerman MD Distinguished Professor of Pediatrics Endowed Chair in Fragile X Research MIND Institute UC Davis Medical Center Conflicts/Funding from NICHD, Roche/ Genentech, NFXF, Seaside Therapeutics, Novartis, Neuren, Alcobra, HRSA, DoD Lack of habituation caused by a GABA deficit leads to hyperarousal with sensorystimuli in FXS Enhanced electrodermal responses and lack of habituation to sensory stimuli correlate inversely with FMRP levels (Miller et al 1999) Normals FXS Lack of habituation in fMRI brain activation to gaze in FXS vs IQ and ASD matched controls (15 to 25yo) Bruno et al 2014 AJP Common medication treatment in FXS • To treat anxiety: sertraline, an SSRI • To treat hyperactivity, attention and impulsivity (ADHD) in those 5yo and older use a long acting stimulant:methylphenidate (Concerta or Quillivant XR) or dextroamphetamine (Vyvance or Adderall) • For sleep disturbances use melatonin first; clonidine is also helpful at bedtime • For hyperarousal or ADHD under 5yo use guanfacine Una Nueva Era de Tratamientos Dirigidos • Estamos ante una nueva era de tratamientos dirigidos para revertir las anormalidades neurobiológicas en minusvalía intelectual – Síndrome X Frágil: antagonistas mGluR5, agonistas GABA, minocyclina, arbaclofeno, litio, lovastatina, IGF1, metadoxina – Síndrome de Angelman : minocyclina – Síndrome Prader-Willi Syndrome: Hormona de crecimiento – Esclerosis Tuberal: Inhibidores mTOR : Rapamycina – Síndorme de Rett : IGF1 – Síndrome de Down syndrome: agonista inverso de GABAA α5, litio, fluoxetina • El Autismo tiene desequilibrios de GABA y glutamato similares y rutas comunes de mTOR, disregulación de miRNA, anormalidades mitocondriales, estrés oxidativo, deficits en plasticidad neuronal, toxicidad ambiental y deficits de FMRP. Two different mutations in the same FMR1 gene 1/130-250 females 1/250-810 males Típica (CGG) < 45 Premutación (CGG) 55 - 200 1/3600-5000 Mutación Completa (CGG) > 200 mRNA FMRP Clinical normal Sind X Fràgil (SXF) Insuficiencia Ovárica Primaria Asoc a SXF Sind de Temblor-Ataxia (FXTAS) Depresión y Ansiedad TDAH, TOC, convulsions y TEA Expression of the FMR1 gene normal Niveles FMR1 mRNA 10 gris premutación mutación completa FXTAS y FXPOI 8 unmethylated 6 4 partially methylated 2 hyper-methylated 0 Nivel FMRP 1 ___FXS__________ 0.5 0 0 45 55 200 Nº repeticiones CGG >1000 FMRP tiene muchas funciones y su ausencia causa la disregulación de varios sistemas asociados a Autismo • Transportadores de mRNAs a la sinapsis • Controla (normalmente su supresión) la traducción de muchos mRNAs relacionados con la plasticidad sináptica • Ausencia de FMRP – Causa niveles elevados de producción de proteinas en el cerebro, incluidos lo niveles de MMP9 – Una sobre-regulación de las rutas de mGluR5 responsables de la dpresión a largo plazo (LTD) – Infra-regulación de receptores GABAA – Disregulación de las rutas de la dopamina – Producción incrementada de APP – Incremento del daño neuronal producido por estrés oxidativo – Incremento de la liberación de neurotransmisores presinápticos El deficit de FMRP parece ser una característica unificante de trastornos neuropsiquiátricos, TEA • 60% niños SXF, 20% niñas con TEA; 10% de pre niños con TEA • TEA, depresión, bipolaridad con deficit cerebral de FMRP (Fatemi et al 2010,2011,2012) • Schizofrenia: deficits de FMRP correlacionan con la edad de debut y Coef. Intel (Kovacs et al 2013; Keleman et al 2013) • La hipoxia durante el parto rebaja los niveles de FMRP levels • La convulsions pueden empeorar los síntomas de TEA, Neurofibromatosis, Esclerosis Tuberal, SXF y la penetrancia de la premutación (Chonchiaya et al 2011; Berry-Kravis et al 2012; Van Eeghen et al 2012 DMCN ) • Las convulsions en edad temprana interrupmen la FMRP (Bernard et al 2013) Convulsiones en edad temprana desplazan la FMRP desde la puncta dendrítica hacia una localización perinuclear A: control con FMRP (puntos verdes y flechas blancas) en la puncta dendrí<ca en hipocampo de rata a los 60d B: Después de convulsiones a edad temprana la FMRP se desplaza hacia la zona perinuclear (flecha amarilla) e incrementa ls LTP con deficits focales de FMRP Bernard, Costanos, Benke 2012 SFN Bernard et al 2013 Interacciones Genéticas y Ambientales Toxins Iiris et al 2010 Neurosciences Research 2010 Ricaurte, Colombia 3 hijas portadoras más severamente afectadas de lo esperados pero tratadas con phenobarbital para convulsiones y exposición a pesticidas Dramática sobre-regulación de proteínas en el SNC sin FMRP Bassell and Gross 2008 mGluR theory of FXS Bear et al 2004 Arbaclofen Lovastatin Fenobam: El primer tratamiento dirigido al mGluR5, en menos de 30’ obtuvimos mejoras conductuales y de PPI (Berry-Kravis et al 2009) Fenobam Test-Retest n=12 Control n=13 Celebramos con la familias, esto marcó el inicio del camino hacia una cura para SXF Ensayos con Antagonistas de mGluR5 • AFQ056 (Novartis) – Los ensayos en adultos (2212) y adolescentes (2214) no encotraron una mejora de conducta en el ABC durante un ensayo de 3 meses con placebo – Extensiones (2278 y 2279) terminaron (August 2014) y el plan de desarrollo para ensayos con intervención lectora con jóvenes se paró • RO4927523 (Roche) – Large phase 2/3 estudio en adultos – edad más de 14 – Small phase 2 estudio en niños – edad 5-13 – Ambos estudios completados – puntos finales primarios no concordes Resultados de estudios en adultos y adolescentes con AFQ056 se publicarán en Science Translational Medicine 2015 Los estudios de Novartis y Roche no evalúan el aprendizaje y la cognición • No hay medidas cognitivas o funcionales • Sujetos de14 años hasta edad adulta – muy probable que lleve más de 3 meses para ver reversion a su edad, se necesita hacer un estudio con sujetos menores • Estudios cancelados (intervención lectora + AFQ056) deberían haber dado respuesta al aprendizaje y la cognición • Solicitud a Neuronext del NIH para AFQ056 entre 3 y 6 años con intervención intensiva de lenguaje (Novartis solicita un PK hasta los 3 años) Estudio controlado de Arbaclofen en SXF de 5 a 25 años Arbaclofen GABA-B FMRP Pre-synaptic Proteins Proteins Post -synaptic Seaside Therapeutics R-Baclofen= Arbaclofen: STX209 • Baclofen es racémico • Ambos isómeros son agonistas selectivos de GABA-B – GABA-B: R:S potency ratio – in vivo: R:S potency ratio 10-100:1 15:1 • La cinética del R-Baclofen kinetics es comparable cuando se administer solo o como parte de una mezcla racémica (con Sbaclofen) • R-Baclofen es más potente como bloqueador de la liberación postsináptica de glutamate y por ello puede ser de ayuda en el SXF y quizás también en Autismo CGI-‐I (Mejora) Resultados en Estudio de fase II con Arbaclofeno “Responders” 35% vs. 18% p = 0.11 Per Protocol N=52 44% vs. 6% (p < 0.05) Autism N=18 58% vs. 19% p < 0.01 Low Social N=27 Berry-Kravis et al 2012 Seaside Phase 3 FXS Arbaclofen Trials: Overall Efficacy Results 301 ABC-‐FX Soc Avd Vineland-‐ Social CGI-‐I CGI-‐S ABC-‐FX Irritability ABC-‐FX HyperacXv Baseline ~7.7 ~54.3 – ~4.6 ~16.3 ~12.1 Arbaclofen (flexible) -‐2.3 ± 0.33 0.1 ± 1.17 3.2 ± 0.12 -‐0.5 ± 0.08 -‐4.2 ± 0.89 -‐3.6 ± 0.58 Placebo -‐2.4 ± 0.32 2.5 ± 1.17 3.1 ± 0.12 -‐0.3 ± 0.08 -‐5.3 ± 0.88 -‐3.4 ± 0.57 p-‐value 302 Baseline 0.974 0.151 0.587 0.063 0.421 ABC-‐FX Soc Avd Vineland-‐ Social CGI-‐I CGI-‐S ABC-‐FX Irritability ABC-‐FX Hyper ~6.8 ~65.1 – ~4.9 ~29.0 ~20.6 0.811 Parent Stress Arbaclofen 10mg TID -‐3.7 ± 0.38 7.5 ± 2.73 3.0 ± 0.16 -‐0.5 ± 0.11 -‐9.7 ± 1.40 -‐6.0 ± 0.81 9.5 + 16 Placebo -‐2.8 ± 0.36 5.1 ± 2.46 3.3 ± 0.15 -‐0.4 ± 0.10 -‐5.5 ± 1.31 -‐4.0 ± 0.75 2.7 + 15 p-‐value 0.085 0.510 0.119 0.909 0.031 0.081 0.032 Both failed to meet primary endpoint for FDA Treatment values: LS Mean ± SEM Incremento de producción de proteínas Bagni et al 2012 Ensayos con Minocyclina en SXF y Autismo • Bilousova et al 2009 demostraron que la mynociclina rebaja los niveles de la MMP9 en SXF y mejora la conducta y la cognición en el ratón XF • Utari et al (2010) siguieron a 50 familias SXF tratadas con minocycline durante >2 semanas y encontraron un 70% de respuesta positiva especialmente en lenguaje con efectos secundarios mínimos (check ANA). • Ensayo abierto positivo en SXF en Toronto con > 13 años (Paribello et al 2010) • Trial of minocycline in autism at NIMH (Sue Swedo PI) 19 yo boy with FXS took minocycline for 1 year La FMRP frena la elongación ribosomal y reprime la traducción; esto se revierte en SXF y la minociclina frena los ribosomas mamíferos (Budkevich et al 2008) Darnell and Klann 2013 Ensayos controlados con minocyclina Minocycline Placebo 3 months 3 months Monthly Phone Calls Screening Visit 1 Cognitive Assessment Autism Assessment VABS-II ABC-C CGI EVT-II VAS Hx & PE Con Meds Monthly Phone Calls Visit 2 VABS-II ABC-C CGI EVT-II VAS Hx & PE Con Meds AEs Visit 3 VABS-II ABC-C CGI EVT-II VAS Hx & PE Con Meds AEs In FXS 3.5 to 16 yo patients doses 25 to 100 mg/day x Estudio doble ciego controlado y cross-over de minocyclina, mejora significativa en medidas CGI y VAS (Leigh et al 2013 JDBP) Intent to Treat Analysis n Minocycline = 2.49 ±0.13 Placebo = 2.97 ±0.13 p= 0.0173 1 2 3 4 5 6 7 Mejoras de ERP como biomarcador Habituation improved to repetitive clicks on minocycline vs placebo Schneider et al 2013 J of Psychopharm Solo 2 individuos tuvieron niveles de MMP9 en cada fase del estudio y ambos respondieron a la minocyclina Dziembowski et al 2013 Hagerman et al 2014 JCP El Sistema de la serotonina CAPACIDAD DE SÍNTESIS DE LA SEROTONINA: Niños autistas vs. No-autistas Chugani et al., 1999 Formas sindrómicas y no-sindrómicas de TEA presentan un metabolismo reducido de triptófano • Boccoto et al 2013 Mol Aut: estudiaron 137 líneas celulares linfoblastoides de pacientes con trastornos de neurodesarrollo con (80) y sin TEA ASD y 78 controles (2.5 a 35 años) • Perfiles metabólicos demuestran deficit en el metabolism de tritófano en TEA con NADH reducido, no observable en ID o esquizofrenia • Niveles anormales de expression de genes de enzimas de la ruta del metabolism de triptófano Ruta metabólica del Triptófano Boccoto et al 2013 La Sertralina es un SSRI óptimo para SXF y TEA • Los SSRIs estimula la neurogenesis en ratón y humanos (Malberg et al 2004; Warner-Schmidt et al 2006) • SSRIs estimulan los niveles de BDNF (Bianchi et al 2010;Taler et al 2013) • La Sertralina en SXF tiene un efecto calmante en la ansiedad y puede estimular directamente el habla y mejorar el lenguaje como un efecto secundario del descenso de ansiedad • La Sertralina es el único SSRI que estimula los niveles de dopamine en el striatum y el núcelo accumbens (Kitaichi et al 2010) Tratamiento con Sertralinea durante la primera infancia en SXF Un estudio retrospectivo con 45 niños tratados con setralina y seguidos entre 12 y 50 meses, y 11 tratados con setralina: diferencias significativas en lenguaje expresivo entre los tratados vs los no-tratados (p=0.0001 and p=0.0071 respectively) 2 4 Receptive language Expressive language Winarni et al 2012 Autism Treatment and Rese Estudio controlado, randomizado y doble-ciego con Setralina en niños de 2 a 6 años con SXF durante 6 meses Baseline and 6 month Follow-up: 1* CGI-I, MSEL Expressive Language 2* MSEL: Receptive, fine motor, visual reception, Composite T score, Sensory Processing Measure(SPM) Preschool version, Visual Analogue Scale Laura Greiss Hess PhD, OTR Kerrie Lemons Chitwood PhD, CCC initiated study Sarah Fitzpatrick NFXF summer student fellow finalized the study and data Caracteristicas Basales Impresión Clínica Global-Mejora (CGI-I) Lenguaje Receptivo y Expresivo Not significant (p = 0.6226) Not significant (p = 0.297) 44 Mullen RecepXve Language Age Equivalents Mean Recep<ve Language Age Equivalent (Months) Mean Expressive Language Age Equivalent (Months) Mullen Expressive Language Age Equivalents 41 38 35 32 29 26 23 20 17 14 11 8 5 43 40 37 34 31 28 25 22 19 16 13 10 Sertraline Sertraline Placebo Placebo Sertraline Sertraline Placebo Placebo Escala de Mullen en aprendizaje temprano (MSEL) P=0.047 P=0.031 P=0.005 P=0.038 p=0.008 P=0.007 Mullen Visual RecepXon Age Equivalents * p= 0.0309 50 Mullen Fine Motor Age Equivalents 42 39 45 * p = 0.0045 36 40 33 35 Months Months 30 27 30 24 25 21 20 18 15 15 10 Sertraline Sertraline Placebo Placebo 12 Sertraline Early Learning Composite Standard Score Mullen Early Learning Composite Standard Scores p = Cogni<ve T Score Sum 70 65 60 55 50 45 40 Sertraline Sertraline Placebo Placebo Placebo Placebo Mullen CogniXve T Score Sum 0.0769 75 Sertraline 150 145 140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 * p = 0.0472 Sertraline Sertraline Placebo Placebo No hay diferencias en eventos adversos ni en eventos adversos secundarios Conclusiones • MSEL percepción visual y motora fina, composite T score, y la media combinada de los resultados de todos los sub-sets mejoran en Setralina vs. placebo, los beneficios cognitivos y motores, y la mejora en participación social en SPM-P. Seguro sin efectos secundarios significativos • El resultado primario de la medidad de elección es dificil, no significativo en este caso • Un tratamiento significativamente beneficioso a los 2 años refuerza la necesidad del diagnóstico temprano e incluso screenings al nacer • Desde una perspectiva clínica, las familias estaban contentas con los efectos de la setralina y todas desearon continuar con el tratamiento clinico después del ensayo • Un seguimiento mayor es esencial; planteamos combinar setralina con PILI (entrevistas) intensivas por skype Sertralina y Minocyclina en niños jóvenes: SXF con un AR de 0.24 • A los 18 meses el lenguaje Receptivo y Expresivo está en el 1er percentil • Empiezan con Setraline 2.5 mg y se incrementa a 5 mg con mejora del lenguaje • Minocyclina empieza a los 2 años, 25 mg y sube a 50 mg después, con mejora de lenguaje y conducta • IQ a los 4 años en Stanford Binet 5: escala complete de 100 Case 1: SXF e Hidrocefalia • Diagnóstico de hidrocefalia (1 año) intervenido con drenaje pero poco eficaz • A los 18 meses, sin lenguaje y con un Mullen ELC de 52 • Empieza con 25 mg de minociclina. Mejora dramatica en lenguaje • Despues tratado con Setralina con más beneficio Case 1: Seguimiento • A los 29 meses, en Mullen, su Early Learning Composite es de 78 y en test de lenguaje obtiene 2 años y 4 meses (28 meses) y con buen comportamiento La expression del receptor de GABAA se infra-regula en el SXF • La expresión de GABAA se infra-regula en el ratón KO (D’Hulst et al 2007; Kooy et al 2005) • Agonistas de GABAA : Ganaxolona – Medicamente en investigación eficaz en espasmos infantiles y otros tipos de epilepsia: Estudio doble ciego controlado cross-over trial (cada rama 7 semanas) en niños con SXF (6 -18 años) financiado por DOD en el MIND. Marinus proporciona la ganaxolona – Mejora dirigida en ansiedad, comportamiento y frecuencia de convulsiones – Frank Kooy ha iniciado el mismo estudio en Bélgica Tiempo de tratamiento con Ganaxolona double-blind crossover controlled trial and now initiating open label Period 1 Period 2 Ganaxolone Ganaxolone Placebo Screening Baseline Week 3 Placebo Week 7 Week 6 Week 8 Week 11 Week 14 Week 15-‐16 El Yoga y la Meditación Mental mejora la inhibición de GABA Metadoxina (Alcobra) • Ion-pair salt of pyridoxine (vitamin B6) and 2‑pyrrolidone-5-carboxylate (PCA or L-PGA) • Short acting form approved for alcohol intoxication in other countries (not FDA approved) • Long acting form being developed for ADHD – 2 positive studies • Reversed multiple cognitive phenotypes in FXS mouse • Binds to GABA transporter and stimulates GABAergic inhibitory transmission via presynaptic mechanism. GABA inhibition is deficient in FXS and in ASD Metadoxina (MG01CI) Fase 2 Ensayo controlado - Placebo • Males and females with FXS age 15-55 • Primary outcome attention Enrolling now – Secondary is hyperactivity, behavioral, cognitive, biomarker outcomes – Some parent forms, many measures clinician administered or direct patient assessment • ½ chance each placebo or metadoxine tablets – titration to low or high dose depending on tolerance • Most meds allowed • 6 visits over 2-3 months, 42 days of treatment, no extension • Some blood, EKGs and cognitive tests • Sites: MIND (UCDavis), Rush (Chicago), Emory (Atlanta), U Mass, Southwest Autism Research (Phoenix), Suburban Research (Philadelphia), Denver, Kennedy-Krieger (Baltimore), Cincinnati Children’s, Baylor (Houston), U of Washington (Seattle), Israel NNZ-2566 (Neuren) Ø Growth hormone (IGF1) analog Ø Works on overactive ERK/AKT pathway in FXS mouse Ø ERK/ARK in signaling pathway for mGluRs/other receptors Ø Normalizes hyperactivity, social behavior, cognition, dendritic spines, ERK/AKT, even testis size in FXS mouse ERK and AKT biomarkers Dendri<c spines NNZ-2566 (Neuren) Phase 2 PlaceboControlled Trial • Males with FXS age 14-40 • Primary outcome is safety – Exploring different behavioral, phenotype, language, cognitive, biomarker outcomes – Some parent forms, many measures clinician administered or direct patient assessment • • • • 1/3 chance each placebo, low dose, high dose Strawberry liquid Most meds allowed 8 visits over 2-3 months (some weekly), 42 days of treatment, some travel support, no extension • Lots of measures and blood tests, some days multiple PK samples • Sites: MIND (UCDavis), Rush (Chicago), Emory (Atlanta), U Mass, Mt Sinai (NY), Suburban Research (Philadelphia), Denver (UCHSC) Vitaminas y Antioxidantes en el ratón XF y humanos • Vit E (Alpha tocopherol) and N acetyl L cysteine (NAC) improved behavior and cognition in KO mouse (de Diego et al 2009) • Controlled trial of Vit E and C in 6 to 18yo with FXS 10 mg/kg/day for 24 weeks (de Diego-Otero et al 2014) • Omega 3 diet increased sociability in KO mouse and BDNF in DG of hippocampus (Pietropaolo et al 2014 Psychoneuroimmunology) n-3 PUFAs = omega 3 Polyunsaturated fatty acids New treatments possibilities for FXS • Suramin: purigenic antagonist – Many effects including decreasing PI3K and Akt levels, decrease of APP and TDP43 in mouse models of ASD and FXS (Naviaux et al 2015) • Bumetanide: diuretic * – Tyzio et al 2014:Chronic deficient chloride regulation in rodent models of autism. Giving bumetanide to mother rescues the GABA developmental sequence and autistic phenotype in rodents with FXS or ASD. Now in patient trials for ASD. Cannabinoids: Cannabidiol (CBD) trial in FXS Cannabinoid Structures. Friedman D, Devinsky O. N Engl J Med 2015;373:1048-1058. Los tratamientos dirigidos deben combinarse con programas educativos innovadores • Si mejoran las conexiones sinápticas con el tratamiento dirigido debemos fomenter estas conesiones con intervención educacional • Combinar ensayos de tratamiento con intervención educacional, programas digitales como CogMed, Headsprout for reading, AT devices, iPAD apps FX tracking game iPAD apps Co-Writer and write out loud CHAT Alt CHAT 40 Ultimate Treatment MIND Institute Norman Brule Lauren Plummer Kathy Angkustsiri David Hessl Susan Rivera Andrea Schneider Mary Jae Leigh Sarah Fitzpatrick Michele Ono Patrick Adams Aisha Lott Erika Bickel Reymundo Lozano Lindsey Partington Jen Cogswell Maria Diez Len Abbeduto Dept. Radiology James Brunberg NTRI Researchers Isaac Pessah Rob Williamson Rob Berman Dept. Neurology Lin Zhang John Olichney Ricardo Maselli Mike Rogawski Dept of Psychiatry Andreea Seritan Collaborators UC Davis School of Medicine Dept. Biochem & Molec. Medicine Paul Hagerman Flora Tassone Anna Ludwig Greg Mayeur Chris Raske Dept. Biostatistics now at UC Irvine Danh Nguyen Department of Pathology Claudia Greco Department of Rehabilitation Veronica Martinez-Cerdeno University of Colorado Health Sciences Center (Denver) Nicole Tartaglia Maureen Leehey James Grigsby ; Karen Riley at DU RUSH-Presbyterian-St. Luke’s Medical Center (Chicago) Elizabeth Berry-Kravis Deb Hall Christopher Goetz *Latrobe University, Melbourne Australia* Danuta Loesch Richard Huggins Support: NICHD, HRSA, DOD, NIA, NFXF, CDC, NFXF, Alcobra Neuren, Roche, Novartis, Seaside Therapeutics
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