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Capítulo 9
Validación de pruebas diagnósticas
Miguel Cordero Coma, Raquel Salazar Méndez
1. Introducción
2. Validez interna de un test diagnóstico
a) Sensibilidad
b) Especificidad
c) Balance entre sensibilidad y especificidad
d) Las razones de probabilidad
3. Uso de test múltiples
a) Test secuenciales
b) Test simultáneos
c) ¿Cómo los aplicamos?
4. Valores predictivos
a) Valor predictivo positivo
b) Valor predictivo negativo
c) Relación con la prevalencia y la especificidad
5. Reproducibilidad del test
historia clínica (3). No obstante, con mucha frecuencia precisamos de diversas herramientas que orienten
y confirmen nuestras sospechas. Decidir qué pruebas
solicitar y más aún, cómo interpretarlas, son, cada día,
las preguntas más frecuentes y difíciles de contestar
(3). Desgraciadamente, con una frecuencia mayor de
la deseada, resolvemos estas eternas dudas solicitando
un sinfín de baterías y test diagnósticos, que no sólo
son costosos sino que nos sobrecargan de información
irrelevante (3). A la hora de decidir qué pruebas solicitar y cómo interpretarlas, hemos de plantearnos una
serie de cuestiones acerca de la validez de dicha prueba, basándonos fundamentalmente en su sensibilidad,
especificidad y probabilidad pre- y postprueba; así
como evaluar su reproducibilidad (4-7). Estos mismos
conceptos son los que en el campo de la investigación
clínica nos permiten validar un test diagnóstico.
6. Odds preprueba y postprueba
2. VALIDEZ INTERNA DE UN TEST DIAGNÓSTICO
1. INTRODUCCIÓN
Según la Real Academia de la Lengua Española,
el diagnóstico se define como el arte o acto de conocer la naturaleza de una enfermedad mediante la
observación de sus síntomas y signos (1). Representa
quizás la parte más importante de nuestra profesión y
la clave que orienta nuestras decisiones terapéuticas.
El diagnóstico no deja de ser una hipótesis derivada
de nuestras observaciones y obtener una certeza absoluta resulta una meta inalcanzable (2). Una correcta,
completa y dirigida anamnesis representa la piedra
angular sobre la que establecer nuestras presunciones diagnósticas, de tal forma que casi el 90% de los
diagnósticos que se realizan a diario en la práctica
médica proceden exclusiva o fundamentalmente de la
La validez interna de un test se define como su
capacidad para distinguir entre aquellos sujetos
afectados por la enfermedad o condición a estudio
y aquellos que no lo están (7). Como vimos en el
capítulo 8 acerca de la elección de variables, corresponde al grado en que los resultados de la medición
se ajustan al fenómeno real que se mide (la «verdad»)
(5). Está determinada por dos componentes: la sensi-
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9. Validación de pruebas diagnósticas
bilidad (que representa su capacidad para identificar
correctamente a los enfermos con un resultado positivo en la prueba) y la especificidad (o habilidad para
discriminar como tales a los sanos por medio de un
resultado negativo) (7,8).
Para conocer los valores de estos indicadores de
validez interna es preciso comparar los resultados
obtenidos mediante la prueba a estudio con aquellos procedentes de la aplicación del gold-standard
(o prueba de referencia), que asumimos como una
fuente externa de verdad. El gold-standard constituiría para cada patología específica el mejor método
disponible para su diagnóstico, permitiendo, al menos teóricamente, detectar todos los casos (enfermos)
como positivos y todos los controles (sanos) como
negativos (7,8). Podemos representar los datos obtenidos en la prueba de forma esquemática en una
tabla 2x2 (tabla I).
Tabla I. Tabla de contingencia 2x2
Enfermo
Sano
Total
Test positivo
a
(VP)
b
(FP)
a+b
(VP+FP)
Test negativo
c
(FN)
d
(VN)
c+d
(FN+VN)
a+c
(VP+FN)
b+d
(FP+VN)
a+b+c+d
(VP+FP+
FN+VN)
Total
De acuerdo con los datos recogidos en la tabla,
podremos clasificar a todos los sujetos estudiados en
cuatro grupos, en función de los resultados obtenidos:
1. Verdaderos positivos (VP): enfermos identificados como tales en la prueba a estudio por medio de
un resultado positivo.
2. Falsos positivos (FP): sanos incorrectamente
identificados por la prueba con un resultado positivo.
3. Falsos negativos (FN): enfermos incorrectamente
clasificados por la prueba con un resultado negativo.
4. Verdaderos negativos (VN): sanos correctamente identificados como tales en la prueba con un
resultado negativo.
a) Sensibilidad
La sensibilidad (S) indica la proporción del total
de enfermos que el test es capaz de detectar (5,6).
Según la tabla de contingencia se expresaría como:
a
S = –––––––––
a+c
b) Especificidad
La especificidad (E) indica la proporción de sujetos sanos confirmados como tales con un resultado
negativo de la prueba (5). De acuerdo con la tabla de
contingencia, se expresaría como:
d
E = –––––––––
b+d
c) Balance entre sensibilidad y especificidad
Idealmente, ambos parámetros deberían ser estables si las condiciones en las que se valoraran fueran
absolutamente uniformes. Desgraciadamente no es
así, y cuando un nuevo test diagnóstico sale al mercado, con frecuencia su sensibilidad y especificidad
son variables según las condiciones de su aplicación
(5). En general se asume una cierta relación inversa
entre ambos parámetros, de tal forma que la mejora
en uno de ellos empeora las cifras del otro, si bien
es cierto que ciertas pruebas disponen de una alta
sensibilidad y especificidad, como sucede con los
instrumentos diagnósticos en el VIH (5).
En la práctica, no siempre los resultados de las
pruebas son categóricos (positivo o negativo), sino
que con frecuencia se expresan como variables cuantitativas continuas. ¿Qué sucede cuando el resultado
de la prueba no es un sí o un no, sino un valor numérico? En este caso la decisión de tratar o no al paciente, dependerá del establecimiento previo de un
punto de corte que nos permita clasificar cada caso
como positivo o negativo. Definir un punto de corte
alto supondrá un incremento de la especificidad en
detrimento de la sensibilidad (es decir, detectaremos
correctamente los casos negativos, pero perderemos
muchos casos positivos por el camino) (5). Por el
contrario, establecer un punto de corte bajo comprometerá la especificidad en favor de la sensibilidad.
Así, el dilema sobre el punto de corte (alto o bajo),
debe resolverse tras considerar las implicaciones de
los resultados FP y FN (4,7). Por ejemplo, no es lo
mismo aplicar un cierto punto de corte de presión intraocular a una población de pacientes con alta sospecha de glaucoma (por tener más factores de riesgo,
por ejemplo antecedentes familiares), que hacerlo en
la comunidad general, donde no se debe sacrificar la
especificidad por el riesgo de aumentar los FP y así la
carga sanitaria (5). En general, se recomienda elegir
una prueba sensible (punto de corte bajo) cuando la
enfermedad es grave, no debe permanecer ignorada
y es tratable o cuando no siéndolo, existe riesgo de
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9. Validación de pruebas diagnósticas
transmisión (por ejemplo, la sífilis) (5). Las pruebas
altamente específicas (punto de corte alto) son de
elección cuando la enfermedad es grave y difícilmente tratable o cuando el hecho de saberse no afectado
por la enfermedad posee importancia sanitaria o psicológica (por ejemplo, un tumor) (5). Por último, las
pruebas altamente eficientes (elevada sensibilidad y
especificidad) serán precisas en aquellos casos en los
que el tratamiento de los FP o la negligencia de un resultado FN tuvieran consecuencias catastróficas (6).
Las curvas ROC (del inglés «receiver operating
characteristic») facilitan la elección de puntos de corte, permiten comparar pruebas diagnósticas de forma
gráfica y conocer la capacidad diagnóstica global de
una prueba a lo largo de todo su espectro de valores
(5). En ellas se representa la sensibilidad en ordenadas y el complementario de la especificidad (1-E) en
abscisas (5,6). El área bajo la curva representa todos
los diagnósticos correctos (VP y VN), quedando los
incorrectos (FP y FN) por encima. Así, cuanto mayor
es el área, mejor y más exacta será la prueba (5).
d) Las razones de probabilidad o verosimilitud
Relacionan la sensibilidad con la especificidad,
comparando la probabilidad de que un resultado provenga de un enfermo respecto de un sano. Como la
misma sensibilidad y especificidad, tampoco dependen de la prevalencia de la condición que se estudia.
La razón de probabilidad positiva (RPP) expresa el
número de veces que resulta más probable que un
resultado positivo provenga de un enfermo respecto
de un sano por lo que, lógicamente, interesa que sea
un valor alto (6). Se expresa como:
S
RPP = ––––––––
1–E
La razón de probabilidad negativa (RPN) por su
parte, expresa, el número de veces que es más probable que un resultado negativo provenga de un enfermo que de un sano, por lo que en este caso interesa
que sea un valor bajo (6). Se expresa como:
1–S
RPN = –––––––––
E
3. USO DE TEST MÚLTIPLES
a) Test secuenciales
En los test secuenciales se aplica una primera
prueba (test A), reservándose la segunda (test B), habitualmente más invasiva y/o costosa pero más sensible y específica, sólo para aquellos sujetos con un
resultado positivo en la primera prueba. Al calcular la
sensibilidad y especificidad globales de ambas, observaremos una pérdida de la sensibilidad neta frente
a un incremento de la especificidad (fig. 1) (7). Los
test secuenciales o en serie (como sucede en el diagnóstico del VIH) mejoran la especificidad al afinarse
Fig. 1: Test secuenciales: cálculo de sensibilidad y especificidad netas.
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9. Validación de pruebas diagnósticas
los resultados positivos de la primera prueba con la
aplicación de una segunda (se reducen los FP aunque
no se descubren casos adicionales).
b) Test simultáneos
En el caso de los test simultáneos o paralelos, a
cada paciente se le aplicarán al mismo tiempo, ambas pruebas (test A y test B). El cálculo de la sensibilidad y especificidad globales revelará el efecto inverso, es decir, una ganancia de la sensibilidad neta en
detrimento de la especificidad (figs. 2 y 3) (6,7).
c) ¿Cómo los aplicamos?
En la práctica diaria con frecuencia recurrimos a
la solicitud de múltiples baterías de forma simultánea para certificar o descartar nuestra sospecha. En
tal caso, entendemos que es preciso obtener un resultado positivo en ambas pruebas para considerar
al individuo como enfermo. Del mismo modo, sólo
lo consideraremos definitivamente sano si en ambas
pruebas el resultado es negativo. En el caso de los test
secuenciales, por el contrario, sólo sometemos a la
segunda prueba a aquellos individuos con un resultado positivo en la prueba inicial, lo que supone una
pérdida de sensibilidad a favor de la especificidad.
Ejemplo 9.1
E n la práctica diaria recurrimos con frecuencia a la realización de pruebas de
forma secuencial, como sucede en el
caso de la sífilis. Los test no treponémicos o inespecíficos (RPR, VDRL) son
baratos y rápidos de realizar, por lo que
se utilizan como pruebas de screening.
Precisan entre 1-2 semanas tras el contacto para positivizarse, detectándose
luego en el 99% de los pacientes con
sífilis secundaria (9). Su reactividad disminuye posteriormente, siendo positivos
en sólo el 70% de los pacientes con formas de sífilis terciaria (neurosífilis o sífilis
cardiovascular). Además, se negativizan
tras un tratamiento adecuado al cabo
de 6-12 meses y existen diversas causas
de resultados FP como infecciones por
otras espiroquetas o enfermedades del
tejido conectivo (10). Por su parte, los
test treponémicos (FTA.ABS, TPH, TP.PA)
detectan anticuerpos específicos frente a
polipéptidos de Treponema pallidum, lo
que les permite confirmar los resultados
positivos obtenidos con las pruebas de
screening. Comparativamente, son test
más específicos y sensibles, pero también
más caros y más difíciles de realizar técnicamente. Pese a sus ventajas, también
presentan diversas causas de resultados
FP como sucede en los pacientes con
lupus, cirrosis biliar o artritis reumatoide,
entre otros (10). Aunque la sensibilidad
del VDRL es del 99% en pacientes con
sífilis secundaria (9), todo resultado positivo precisará de su confirmación posterior con un test treponémico. En el caso
de formas terciarias o latentes tardías,
dada la relativa baja sensibilidad de los
test no treponémicos, se solicitará siempre una prueba treponémica de confirmación (11).
La pregunta lógica que nos hacemos es cómo
aplicar las herramientas de las que disponemos: ¿de
forma secuencial o simultánea? Y también, ¿cómo interpretar en cada caso los resultados obtenidos? La
decisión de usar los test de una u otra forma estará
basada en los objetivos pretendidos con la prueba
(no es lo mismo un test empleado como herramienta
de screening que aquel con la finalidad de proporcionar una confirmación diagnóstica) así como en las
consideraciones sobre los costes de la prueba (parece
recomendable limitar aquellas más costosas sólo a
individuos con una prueba previa positiva), su grado de invasividad (tampoco parece lógico recurrir a
pruebas con alto riesgo de complicaciones para el
sujeto de forma rutinaria o simultánea), o el contexto clínico en el que se realiza (no es lo mismo una
prueba empleada sobre un grupo de enfermos que
aquella que se va a aplicar a una comunidad) (7).
4. VALORES PREDICTIVOS
Hasta ahora sólo nos hemos preguntado por la capacidad del test para distinguir adecuadamente a los
sujetos enfermos de los sanos. No obstante, también
nos planteamos otra pregunta igual de importante,
pero más enfocada a la práctica clínica: ¿si el resultado de la prueba es positivo, qué probabilidad tiene
el paciente de tener verdaderamente la enfermedad?
9. Validación de pruebas diagnósticas
Fig. 2: Test simultáneos: cálculo de sensibilidad neta.
Fig. 3: Test simultáneos: cálculo de especificidad neta.
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78
A esta pregunta nos dan respuesta el valor predictivo
positivo (VPP) y negativo (VPN).
a) Valor predictivo positivo
Expresa la probabilidad de que un sujeto con un
resultado positivo tenga realmente la enfermedad
(5,6). Es el parámetro más interesante a la hora de seleccionar un test de screening, de tal forma que una
prueba con un alto VPP reducirá el número de casos
FP y así, los gastos derivados de otras pruebas confirmatorias, por otro lado innecesarias (5,6). Se calcula
como:
a
VPP = –––––––––
a+b
b) Valor predictivo negativo
Expresa la probabilidad de que un individuo con
un resultado negativo en la prueba esté verdaderamente sano (5,6). De nuevo según la tabla 2x2, se
expresaría como:
d
VPP = –––––––––
c+d
9. Validación de pruebas diagnósticas
supone una pérdida y malgasto de recursos, pues el
esfuerzo invertido no compensará la detección de
unos pocos casos. Por el contrario, aplicar el mismo
programa sólo a una muestra de pacientes con alta
sospecha clínica, mejorará notablemente su rendimiento. Así, es necesario saber interpretar cuidadosamente los resultados en función de la prevalencia
de la enfermedad a estudio (6,7).
Ejemplo 9.2
El servicio de medicina preventiva de
nuestro hospital realiza sistemáticamente la prueba del VIH al personal sanitario.
Tanto la sensibilidad como la especificidad de la prueba son muy altas, del orden del 99,5%. Con estos datos, el riesgo
de tener la enfermedad parece ser muy
alto si el resultado del test es positivo.
Sin embargo, debido a que la prevalencia estimada de la enfermedad entre el
personal sanitario es baja, alrededor del
0,2%, la probabilidad real de tener la
enfermedad (factor predictivo positivo)
es sólo del 30%. En ausencia de otros
datos clínicos que apoyen el diagnóstico,
es más probable que el resultado de la
prueba sea un falso positivo que un positivo verdadero.
c) Relación con la prevalencia y la especificidad
A diferencia de la sensibilidad y la especificidad,
los valores predictivos sí se ven influenciados tanto
por la prevalencia de la enfermedad, como por la
especificidad del test (7). Respecto a la prevalencia,
cuando ésta es alta en la población estudiada, se observa un marcado y lógico incremento del VPP (es
decir, aumenta la probabilidad de que el resultado
positivo realmente lo sea). Supongamos de nuevo un
test empleado en un programa de screening. Aplicado de forma intempestiva a una población donde la
enfermedad es poco frecuente e incluso excepcional,
Ejemplo 9.3
La enfermedad de Lyme constituye un
adversario frecuente en la práctica oftalmológica, especialmente entre aquellos
dedicados al manejo de la inflamación
intraocular. Son muchos los autores que
muestran su preocupación por el exceso
de casos diagnosticados o atribuidos a
esta patología en zonas de baja prevalencia de la enfermedad, como sucede
en nuestro medio (11-13). En estas regiones en las que la enfermedad es muy
poco frecuente, aún con una sensibilidad
y especificidad cercanas al 100%, el valor predictivo de una serología positiva
es baja, probablemente menor del 20%
(10), en aquellos pacientes con formas
de presentación atípica y en donde no se
ha podido constatar una anamnesis positiva ( el antecedente reconocido de una
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9. Validación de pruebas diagnósticas
picadura o la presencia de eritema crónico migrans, suelen estar ausentes en más
de la mitad de los pacientes) (10). Por
otro lado las técnicas serológicas en esta
patología no están estandarizadas y existen numerosas causas de resultados tanto
FN como FP, y una notable variabilidad
entre los laboratorios (14-16). Por todo
ello, la enfermedad de Lyme representa
un verdadero reto en la interpretación
de resultados, siendo preciso en su caso
considerar aspectos que habitualmente
olvidamos, como los valores predictivos,
la influencia de la prevalencia y la presencia de datos clínicos compatibles.
Un segundo factor importante a considerar en la
interpretación del valor predictivo es la especificidad
del test. Un incremento de la sensibilidad solo producirá un discreto aumento sobre el valor predictivo
(7). Por el contrario el aumento de la especificidad
produce un incremento mucho mayor (7).
5. REPRODUCIBILIDAD DEL TEST
Otro aspecto esencial a la hora de valorar la utilidad de los test diagnósticos es su reproducibilidad
(6,7). La reproducibilidad es un paso previo para determinar la validez interna de la prueba (5,6). Son varios los factores que contribuyen a la variabilidad de
los resultados obtenidos al repetir cualquier test (7).
– Variación intraobservador: Representa el grado
de coincidencia que mantiene consigo mismo el evaluador (5). Con frecuencia un mismo observador puede resolver una misma muestra con dos resultados
distintos, en función de sus condiciones particulares
en el momento de la evaluación (estrés, agotamiento,
condiciones externas…). Cuanto más subjetiva sea la
determinación, más influenciada estará por esta variabilidad particular (7).
– Variación interobservador: índice kappa. También resulta importante considerar la frecuente variabilidad que se observa cuando una misma muestra
se expone ante dos observadores distintos. El grado
de concordancia o discordancia entre ambos es otro
factor a considerar, que hoy podemos cuantificar
mediante el conocido como índice kappa o test de
Cohen (17). Esta medida de acuerdo global tiene en
cuenta la coincidencia esperada por el azar (5,7). Se
expresa según la fórmula siguiente:
(% concordancia observado) – (% concordancia esperado por azar)
Kappa = ––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
100% – (% concordancia esperado por azar)
Para interpretar su valor se han publicado una serie de directrices (5). Así, Fleiss (18) considera que
un valor de kappa mayor de 0,75 representa un nivel
de acuerdo excelente, moderado para valores entre
0,4-0,75 y deficiente por debajo de 0,4. Por su parte, Landis y Koch (19) valoran la concordancia como
muy buena por encima de 0,8, buena entre 0,61-0,8,
moderada entre 0,4-0,61, baja entre 0,21-0,4 y deficiente por debajo de 0,21.
– Relación con la validez: La pretensión de cualquier clínico es disfrutar de una prueba cuyos resultados no sólo sean válidos sino también reproducibles,
si bien una buena validez interna no asegura la reproducibilidad de sus resultados. Cuando esta reproducibilidad es pobre, la validez de la prueba para un
individuo concreto suele ser también limitada (7).
6. ODDS PREPRUEBA Y POSTPRUEBA
– Variación individual: Muchos de los valores
obtenidos en la medición de variables humanas varían a lo largo del tiempo, incluso durante cortos periodos (7). Así, reconocemos las oscilaciones que se
producen a lo largo del día en la presión intraocular
(PIO). También los resultados pueden variar por otras
causas, como sucede con los test serológicos y microbiológicos en función del intervalo transcurrido
desde el inicio de los síntomas hasta la obtención de
la muestra.
La odds de una enfermedad es la razón de probabilidad de que un sujeto tenga la enfermedad entre
la probabilidad de que no la tenga (prevalencia/1prevalencia) (6). Específicamente, la odds preprueba
representa junto con la especificidad y la sensibilidad, la tercera pieza esencial en la interpretación de
pruebas diagnósticas. Se define como la probabilidad de que un paciente presente una determinada
enfermedad antes de que la prueba en cuestión sea
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realizada, basándonos esencialmente en la historia
clínica compatible y la exploración, pero también
en la prevalencia de ese determinado trastorno en
la población a la que pertenece el sujeto (4,6). En
la odds postprueba, la razón de probabilidad estará
condicionada a conocerse el resultado de una cierta
prueba diagnóstica de la que sabemos su sensibilidad
y especificidad. Su cálculo está basado en la fórmula
del teorema de Bayes de probabilidad condicionada
(4,6). Todos somos «bayesianos» intuitivos en el día a
día del diagnóstico clínico cuando interpretamos los
síntomas y las pruebas diagnósticas: «Si este paciente
tiene antecedentes familiares de glaucoma y además
presenta una cifra de PIO alta y además muestra una
excavación papilar de aspecto patológico y además
obtiene valores patológicos en una prueba anatómica, como el HRT, y además presenta defectos característicos en una prueba funcional, como el campo
visual, determinamos que dicho paciente tiene una
probabilidad cercana a la certeza de tener un glaucoma». Esta concatenación intuitiva de hechos puede
expresarse en ciertos casos de forma matemática (20)
BIBLIOGRAFÍA
1.Diccionario de la Lengua Española. Real Academia Española. Vigésimo segunda edición. Espasa. 2007. Madrid.
2.Kassirer JP. Our stubborn quest for diagnostic certainty. A
cause of excessive testing. N Engl J Med 1989; 320(22):
1489-91.
3. Whitcup SM. Medical history in the patient with uveitis. In:
Nussenblatt RB, Whitcup SM, eds. Uveitis Fundamentals
and Clinical Practice, 4th ed. Philadelphia, Mosby-Elsevier, 2010, pp 34-40.
4.Whitcup SM. Diagnostic testing. In: Nussenblatt RB, Whitcup SM, eds. Uveitis Fundamentals and Clinical Practice,
4th ed. Philadelphia, Mosby-Elsevier, 2010, pp 59-71.
5.Delgado Rodríguez M, Hernández Aguado I, Lumberas Lacarra B, Gómez Mata ML. Estudio de las pruebas diagnósticas. En: Sierra López A, Sáenz González MC, FernándezCrehuet Navajas J, Salleras Sanmartí L, Cueto Espinar A,
Gestal Otero JJ et al editores. Piedrola Gil Medicina pre-
9. Validación de pruebas diagnósticas
ventiva y salud pública, 11ª edición. Barcelona, ElsevierMasson, 2008, pp 173-184.
6.Jenicek M, Cleroux R. Identificación de los casos de enfermedad. En: Jenicek M, Cleroux R, editores. Epidemiología:
la lógica de la medicina moderna, 1ª edición. Barcelona,
Masson, 1996, pp 79-120.
7.Gordis L. Assessing the validity and reliability of diagnostic and screening test. In: Gordis L, ed. Epidemiology, 4th
edition. Philadelphia, WB Saunders- Elsevier, 2009, pp 85108.
8.Leeflang MM, Deeks JJ, Gatsonis C, Bossuyt PM. Systematic reviews of diagnostic test accuracy. Ann Intern Med
2008; 149(12): 889-897.
9.Tramont EC. Treponema pallidum (syphilis). In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Mandell, Douglas and
Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases,
6th ed. New York, Churchill Livingstone, 2005, pp 27682785.
10.Whitcup SM. Spirochetal Diseases. In: Nussenblatt RB,
Whitcup SM, eds. Uveitis Fundamentals and Clinical
Practice, 4th ed. Philadelphia, Mosby-Elsevier, 2010, pp
34-40.
11.Wormser GP, Nadelman RB, Dattwyler RL, et al. Practice
guidelines for the treatment of Lyme disease. Clin Infect
Dis 2000; 31(Suppl 1):S1-14.
12.Verdon ME, Sigal LH. Recognition and management of
Lyme disease. Am Fam Phys 1997; 56: 427-436.
13.Steere AC, Taylor E, McHugh GL, et al. The overdiagnosis
of Lyme disease. JAMA 1993; 269: 1812-1816.
14.Schwartz BS, Goldstein MD, Ribeiro JMC, et al. Antibody
testing in Lyme disease: a comparison of results in four laboratories. JAMA 1989; 262: 3431-3434.
15.Luger SW, Krauss E. Serologic test for Lyme disease: interlaboratory variability. Arch Intern Med 1990; 150: 761-763.
16.Barbour AG. The diagnosis of Lyme disease: rewards and
perils. Ann Intern Med 189; 110: 501-502.
17.Cohen J. A coefficient of agreement for nominal scales.
Educational and Psychological Measurement 1960; 20(1):
37-46.
18.Fleiss JL. Statistical methods for rates and proportions, 2nd
edition. New Yorik, John Wiley, 1981.
19.Landis JR, Koch GG. The measurement of observer agreement for categorical data. Biometrics 1977; 33(1): 159174.
20.Beneyto, P. Fernández MJ, García A, Ibáñez M, GarcíaAparicio A, Morente P. Aproximación diagnóstica a la ciclitis heterocrómica de Fuchs en ausencia de heterocromía. Arch Soc Esp Oftalmol 2007; 82, (6): 355-359.