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Investigación y Desarrollo para la Producción de
Productos Farmacéuticos Biosimilares
Dr Eduardo Ortí
Director de Investigación y Desarrollo
Presentación de los resultados de la encuesta de I+D del sector empresario
Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación Productiva
26 de agosto 2015
Productos farmacéuticos biotecnológicos
Citoquinas
Interferon Alfa-2a
Interferon Alfa-2b
Interferon beta-1a
Interferon beta-1b
Aldesleukin (IL-2)
Filgrastim (G-CSF)
Lenograstim (G-CSF)
Molgramostim (GM-CSF)
Sargramostim (GM-CSF)
Tasonermin (TNF-a)
Becaplerin (PDFG-BB)
Oprevelkin (IL-11)
Anakinra (IL-1-RA)
Hormonas
Insulina
Epoetina alfa
Epoetina beta
Drotrecogin-alfa
Follitropina alfa
Follitropina beta
Somatropina
Glucagon
Teriparatida
Calcitronina
Tirotropina-alfa
Coriogondotropina A2
Osteogenic Protein-1
Dibotemina
Pegvisomant (hGH
antagonista)
Nesiritide (péptido
natiurétrico)
Lutropina-alfa
Factores de Coagulación /
Inhibidores
Moroctocog alfa (F VIII)
Eptacog alfa
Antihemophilic
Factor (3)
Nonacog alfa
Desirudin
Lepidurin
a1-Proteína inhibitoria
Anticuerpos
Monoclonales
Abciximab
Adalimumab
Alemtuzumab
Arcitumomab
Basiliximab
Bevacizumab
Gemtuzumab
Ibritumomab
Infliximab
Palivizumab
Rituximab
Trastuzumab
Omalizumab
Efalizumab
Catuximab
Daclizumab
Panitumumab
Ranibizumab
Vacunas
Rotavirus
Pertussis
Hepatitis
LymeDisease
Diftheria
Enzimas
Alteplase (t-PA)
Reteplase
Tenecteplase
Monteplase
Dornase-alfa (RNase)
Imiglucerase
Agalsidase alfa y
beta
Laronidase
Rasburicase
Productos farmacéuticos biotecnológicos
Mercado mundial
2002
2007
2012
2017
TOTAL (MM)
46
106
169
221
% de Farma
11
15
18
20
% Biosimilares
0,3
0,4
0,5
2-5
Fuente: IMS
Productos farmacéuticos biotecnológicos
Pero…
El éxito de los productos biológicos para el tratamiento de
enfermedades representa un desafío constante para los
sistemas de salud que deben afrontar el costo del tratamiento
Tratamiento
Producto
Costo
Cáncer de mama
Herceptin (trastuzumab) U$S 37.000
Artritis reumatoidea
Enfermedad de Crohn
Humira (adalimumab)
U$S 50.000
Enfermedad de Gaucher Cerezyme (imiglucerasa) U$S 200.000
La expiración de patentes abrió la posibilidad
de desarrollar productos biosimilares
Avastin
(bevacizumab)
Fecha
aprobación
12-ene-05
26-feb-04
Herceptin
(trastuzumab)
28-ago-00
25-sep-98
Synagis
(palivizumab)
13-ago-99
19-jun-98
Erbitux
(cetuximab)
29-jun-04
12-feb-04
Enbrel
(etanercept)
03-feb-00
02-nov-98
Humira
(adalimumab)
08-sep-03
31-dic-02
Remicade
(infliximab)
13-ago-99
24-ago-98
Rituxan
(rituximab)
02-jun-98
26-nov-97
Biológico
Anticuerpos
humanizados
Anticuerpos no
humanizados
2011
2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024
21-ene-22
04-jul-19
28-jul-14
18-jun-19
09-ago-15
20-oct-15
29-jun-14
13-feb-16
01-feb-15
23-oct-12
16-abr-18
31-dic-16
13-ago-14
04-sep-18
12-nov-13
22-sep-16
Aranesp
06-ago-01
(darbepoetin alfa) 17-sep-01
Epogen
(epoetin alfa)
01-jun-89
Neulasta
(pegfilgrastim)
22-ago-02
31-ene-02
Neupogen
(filgrastim)
20-feb-91
06-jul-16
15-may-24
Expiró
20-ago-13
No anticuerpos
21-ago-17
20-oct-15
Expiró
03-dic-13
UE
EEUU
En Argentina el desarrollo de los Biosimilares comienza
en 1983
●
En 2004, la legislación europea crea una vía para la
aprobación de productos medicinales biosimilares:
●
“Un producto medicinal biosimilar es aquel
similar a un producto medicinal ya autorizado
(producto medicinal de referencia)”
En la actualidad, en la UE y EEUU hay más de 25 biosimilares
aprobados
●
Beneficios estratégicos de los Biosimilares
4Estímulo a desarrollos tecnológicos locales con alto
valor agregado
4Disminución de los costos de tratamientos
4Incremento del acceso de pacientes a tratamientos
4Sustitución de importaciones
Desarrollo de Biosimilares
Desarrollo de Biosimilares
Del Clon a la Especialidad Medicinal
Elección del
producto
Caracterización
Analítica
Línea Celular
Proceso
• Análisis de mercado
• Secuencia Aminoacídica
• Vectores de expresión
• Bioproceso
• Estudio de patentes
• Modificaciones post
• Transfección, amplificación
• Purificación
• Selección de clones
• Escalado
• Generación y control de
• Lotes experimentales
• Factibilidad técnica
traduccionales
• Actividad biológica
bancos celulares
Desarrollo de Biosimilares
Del Clon a la Especialidad Medicinal
Transferencia de
Tecnología
Producción
de IFA
Producción
Especialidad
Medicinal
Estudios
Clínicos
• Bancos celulares
• Escalado, lotes de
• Desarrollo formulación,
• Estudios
• Analítica CP, QC,
consistencia
proceso y envase
preclínicos y
• Validación de
• Escalado, lotes de
clínicos: toxicidad,
Proceso
consistencia
PK,PD, eficacia,
• Inicio Producción
• Validación de Proceso
inmunogenicidad
GMP
• Inicio Producción GMP
estabilidad
• Proceso
Registro
Registro
Farmacéutico
Farmacéutico
•Dossier CTD
Biosimilares
ESTRUCTURA /
ENSAYOS CUANTITATIVOS
SECUENCIA
OD, HPLC/UV,
-Mapeo peptídico y
ELISA
secuenciación por MS/MS
- Edman
FORMA / ESTRUCTURA
DE ORDEN SUPERIOR
-Dicroismo circular
-Estructura de rayos x
-NMR
-DSC
-Fluorescencia UV
-Enlaces disulfuro por
MS
CARGA SUPERFICIAL
-IEF
-CZE
-IEX-HPLC
ANÁLISIS DE CARBOHIDRATOS
-Análisis de N y O glicanos
nativos y desialidados (LC,
MS/MS, etc.)
-Análisis de glicopéptidos (LCMS
-Análisis monosacáridos y ac
siálico
ACTIVIDAD
-Bioensayos in vivo
ICH Q5B
e in vitro
ICH Q6B
-Ensayos de unión
específicos
-Afinidad de
TAMAÑO/
ligandos(SPR)
AGREGACIÓN
-SE-HPLC
-SDS-PAGE
-AUC
IDENTIDAD
-SEC-MALLS
-Secuencia N-ter
-Mapeo peptídico -DLS
-Análisis de
PUREZA
aminoácidos
-RP-HPLC
-Análisis de
-SE-HPLC
monosacáridos
-Mapeo peptídico
-Masa molecular
-SDS-PAGE
(MS)
-ELISA (HCP)
-Métodos
-Inmunoblot
inmunoquímicos
-Detección de DNA
LAL test
AMEGA BIOTECH se dedica al desarrollo, producción y comercialización de productos
biotecnológicos para la salud humana, desde la línea celular hasta el producto
farmacéutico terminado
4 10 años produciendo Biosimilares
42 Plantas de Producción
42 Laboratorios de I&D
41 Laboratorio de Producto Terminado
41 Laboratorio de Estudios Preclínicos
4Más de 40 Paises a los cuales exportamos
4Más de 60 Científicos en I+D
416 Productos Biosimilares desarrollados
4Invertidos > USD 100 MM
4
INFRAESTRUCTURA: Investigación y Desarrollo
Gemabiotech SA, Buenos Aires (42 personas)
 Biología molecular
 Desarrollo nuevas tecnologías
y líneas celulares
 Generación y control de bancos celulares
 Bioprocesos perfusión y FF-B (1,5(1,5-10 L)
 Purificación
 Analítica
 Ensayos preclínicos
Zelltek SA, UNL, Santa Fe (20 personas)






Bioprocesos perfusión
perfusión(1
(1--10 L)
Purificación
Planta piloto (25 L y 50 L ferm
ferm))
Desarrollo analítico
Desarrollo Hibridomas
Validación de procesos
4 Entre el período 2005 / 2015
4 16 productos desarrollados
INFRAESTRUCTURA: Investigación y Desarrollo
Capacidades
• 6 Áreas de cultivo segregadas (ISO 7),
con gabinetes de seguridad clase IIA (ISO 5)
• 8 Biorreactores para perfusión y FF-B (1(1-10 L)
• Perfusión sistema ATF y spinspin-filter
• 3 Biorreactores (25
(25--50 L)
• Disruptor celular de alta presión
• PCR y rtPCR tiempo real (BioRad
(BioRad))
• 10 Comatógrafos preparativos (AKTA)
• 4 Sistemas de filtración tangencial
• HPLC y UPLC (RP, IEX, SEC, afinidad)
• Especrometría masa (UPLC(UPLC-ESI y MALDIMALDI-TOF)
• Espectrometría fluorescencia UV
• Electroforésis
Electroforésis,, IEF y CZE
• Salas para experimentación con roedores
• Histopatología
Desarrollo de tecnología médica:
-AUTOINYECTOR
-INYECTOR MULTIDOSIS
Registrados en Arg
Productos: IFNbeta1a, pegFilgrastim
(autoiny)
FSH, hGH (multidosis)
15
Infraestructura: Producción
4 SEDE BUENOS AIRES - PLANTA DE PRODUCCIÓN
4 Buenos Aires I
• Ubicación: Olivos - Buenos Aires
• Superficie: 1500 m2 planta - 800 m2 depósito
• Empleados: 85
• Productos:
4Interferón Alfa-2a - 600 gr/año
4Interferón Alfa-2b - 80 gr/año
4Peg Interferón Alfa-2b - 150 gr/año
4Interferón Beta-1b - 225 gr/año
4G-CSF - 550 gr/año
4Peg G-CSF - 60 gr/año
4 Interferón beta 1 a 20 g/año
4 FSH 20 g/año
4 Somatropina 1k g/año
Infraestructura: Producción
4 SEDE SANTA FE - PLANTA DE PRODUCCIÓN I
4 Ubicación: PTLC - Santa Fe
4 Superficie: 4600 m2
4 Empleados: 130
4Productos:
4Interferón Beta-1a - 85 gr/año
4EPO - 800 gr/año
4FSH - 22 gr/año
4Etanercept 3 kg/año
Infraestructura: Producción
4 SEDE SANTA FE - PLANTA DE PRODUCCIÓN II (EXPANSIÓN)
4 Santa Fe II
• Ubicación: PTLC - Santa Fe
• Superficie: 5800 m2
Subsidio Bco. Mundial $ 26 MM
• Nuevos Empleos: 80
• Productos:
4 Etanercept - 40 kg/año / registro en proceso
4 Factor VIII - 10 gr/año / Próximo registro a presentar
Portfolio
NUESTROS PRODUCTOS
Eritropoyetina
Etanercept
Interleuquina-2
Filgrastim
FSH
Factor VIII
Peg-Filgrastim
Interferón Beta-1b
Peg-Asparaginasa
Somatropina
Peg-Interferón Alfa-2a
Interferón Alfa-2b
Peg-Interferón Alfa-2b
Interferón Beta-1a
Molgramostim
Hormona Paratiroidea
Vinculaciones Científico-Tecnológicas
VINCULACIÓN CON OTRAS INSTITUCIONES DEL SISTEMA
CIENTÍFICO-TECNOLÓGICO:
• CONICET: Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
• UNL: Universidad Nacional del Litoral
•UBA, FFyB
•INTI: Instituto Nacional de Tecnología Industrial
• UNC: Universidad Nacional de Córdoba
• Instituto Pasteur de Uruguay
Proyectos de vinculación tecnológica
Modalidades de vinculación tecnológica
-Co-desarrollos: Convenios, consorcios, creación nuevas
empresas/instituciones
-Transferencia de tecnología
-Incubación
-Contratación servicios tecnológicos
Claves para el desarrollo regional de la
industria biotecnológica de biosimilares
 Plataformas de desarrollo
 Vinculación Tecnológica
 Estudios clínicos
 Plantas productivas
 Acceso a mercados locales
Muchas gracias