Imiquimod EDUCACIÓN CONTINUA Prof. Dr. M. Allevato, Prof. Dr. M. Marini Act Terap Dermatol 2005; 28: 374 IMIQUIMOD "estimula y acierta bien" Prof. Dr. Miguel Angel Allevato, Prof. Dr. Mario A. Marini Imiquimod: amplificador de las respuestas inmunes; estimula la inducción de citoquinas en células del sistema inmune cutáneo. Expande cada vez más las opciones de la terapéutica tópica, no invasiva, administrada por el propio paciente. De buena tolerancia, sus resultados cosméticos favorables y eficacia documentada, hacen del imiquimod una opción terapéutica atractiva como recurso único o adyuvante de otras modalidades. Es importante conocer su manera de actuar, las indicaciones y precauciones, las formas de aplicación y la eficacia del mismo en las dermatosis donde se consolidó su uso; como así también el estado actual de las investigaciones que se están llevando adelante en distintas dermatosis. GENERALIDADES En la década pasada se ha producido un importante desarrollo de los conocimientos acerca de las interacciones e interdependencia entre las respuestas inmunes innata y adaptativa. La inmunidad innata, al identificar señales de peligro, actúa con sus elementos de defensa y activa a la respuesta adaptativa. Las células dendríticas y los macrófagos tienen un rol destacado en este proceso y los agentes farmacológicos que modulan las funciones de estas células del sistema inmune, tienen valor terapéutico. Los compuestos tipo imidazoquinolinas, de los cuales el imiquimod es el mejor caracterizado, constituyen parte de este grupo de moléculas. Imiquimod es un modificador de la respuesta biológica, con actividad antiviral, antitumoral e inmunomoduladora.1,2 Su efecto es mediado por la estimulación de receptores Toll-like (especialmente TLR-7), una proteína transmembrana que se expresa en las células presentadoras de antígenos, como en monocitos / macrófagos y células dendríticas3 y tiene un papel destacado en el reconocimiento de antígenos. La estimulación del TLR-7 resulta en una disociación del factor nuclear NFkB de su inhibidor, dejándolo en libertad para poder ingresar al núcleo y transcribir señales de producción de citoquinas proinflamatorias como IL-1, -6, -8, -10, -12, TNF-alfa, G-CSF, MG-CSP, MIP-1 y MCP-1 . Por otro lado, en células del sistema inmune, TLR-7 estimula la fosforila- ción del factor de trascripción del interferón alfa (INF-a), que al activarse induce la síntesis de ARNm, con la consiguiente producción de INF-a. También estimula tanto a las células natural killer (NK) mediante la inducción de una 2'5'oligoadenilato sintetasa, como a la proliferación de los linfocitos B. Esta modulación de la respuesta inmune, junto con la creación de un estado antiviral es importante para controlar virus y tumores. Además, imiquimod facilita la maduración de las células de Langerhans de la epidermis y su migración hacia los ganglios linfáticos regionales, potencia la función de presentación de antígenos a las células T e induce una respuesta específica4. A través de la producción de IL-12 y INF-a, imiquimod estimula a los linfocitos Th1a producir INF gamma, el cual activa los linfocitos T citotóxicos (CD-8), con acción antiviral y antitumoral y desarrolla memoria inmunológica a través de los CD-45 Ro (Cuadros I, II y III). Esta cascada de producción de citoquinas, determina el desarrollo y activación tanto de células B como de células NK, además de atracción de células T y neutrófilos, y la activación de macrófagos. Imiquimod, también produce apoptosis por acción directa sobre las células neoplásicas, mediada por la inducción de los receptores tumorales Fas, cuya unión al FasR determina la apoptosis5. Se describe, además, una acción de subregulación de la proteína proapoptótica Bcl-26, 7, 8 (Cuadro II). Los efectos de imiquimod sobre la función inmune sugieren numerosas aplicaciones terapéuticas. Estudios preclínicos en infecciones virales muestran disminución de la persistencia viral y reducción de la tasa de recurrencias. En modelos animales de cáncer, imiquimod se ha revelado como un potente CITOQUINAS INDUCIDAS POR IMIQUIMOD: EFECTOS DIRECTOS4 • INF alfa. • IL-1. • IL-6. • IL-8. • IL-10. • IL-12. • IL-1RA (antagonista del receptor IL-1). • GM-CSF. • MIP1 alfa y beta (proteína infla- matoria de macrófagos). • MCP-1 (proteína quimiotáctica de macrófagos). • TNF- alfa. Cuadro I adyuvante en la erradicación tumoral. Experiencias con tumores cerebrales, demostraron reducción en el crecimiento de los mismos. El efecto sería mediado por el reclutamiento de células dendríticas hacia los nódulos linfáticos y el incremento de células antitumorales TCD8+9. Por otro lado, tumores inducidos en ratones, con líneas de células de carcinoma vesical FCB, que curaron con imiquimod, no pudieron ser inducidos nuevamente durante los 8 meses que duró la experiencia, pero sí desarrollaron otras líneas de células tumorales, demostrando resistencia prolongada al tumor tras nuevas exposiciones. Ello se atribuye al efecto de memoria inmunológica dependiente de células T que desarrolla la droga, además de especificidad inmunológica10. También imiquimod inhibe la angiogénesis (Cuadro II), interfiriendo así en la neovascularización que facilita la progresión de las lesiones. Lo hace a través de la inducción de citoquinas inhibidoras de la angiogénesis (interferones, IL-10, IL-12), la sobrerregulación local de inhibidores endógenos de la angiogénesis (TIMP, TSP-1), la sub regulación de factores proangiogénicos (bFGF, MMP-9) y la estimulación de la apoptosis de las células endoteliales11. Este efecto lo hace apropiado para tratar procesos patológicos en los cuales la angiogénesis desempeña un papel preponderante, incluyendo neoplasias, hemangiomas, sarcoma de Kaposi, y otras. Imiquimod comienza a actuar a las 4 horas de haber sido aplicado12. Imiquimod fue aprobado en 1997 por la Food and Drug Administration (FDA) para tratar infecciones por papiloma virus humano (verrugas genitoanales externas) y en 2004 para el tratamiento de las queratosis actínicas no hiperqueratósicas ni hipertróficas y carcinomas basocelulares superficiales. OTROS EFECTOS DIRECTOS INMUNORREGULATORIOS DEL IMIQUIMOD • Promueve la proliferación de células B. • Impulsa la activación y migración de las células de Langerhans. • Inhibe la angiogénesis. • Estimula la apoptosis. • Induce la expresión del factor de crecimiento opioide. • Disminuye la actividad de genes que participan en la vía de señales de la proteína Hedgehog (PTCH). Cuadro II EDUCACIÓN CONTINUA • Aplicar imiquimod 5%, masajeando EFECTOS INDIRECTOS INMUNORREGULATORIOS DEL IMIQUIMOD • Induce a células Th-1 a expresar citoquinas, especialmente INF gamma. • Inhibe la producción de citoquinas Th-2. suavemente hasta que se absorba completamente la crema. • Aplicar hasta un máximo de 25 cm2 • INF gamma: ◆ promueve linfocitos T citotóxicos (actividad antiviral y antitumoral). ◆ produce memoria inmunológica (CD-45 Ro). - un sobre- por vez. • Evitar el contacto con los ojos, las narinas. Cuadro III • Se recomienda lavar la manos antes y después de la aplicación. • El tratamiento debe hacerse antes de INDICACIONES Imiquimod aplicado sobre el área afectada, tiene un efecto localizado primariamente en la piel, con una ínfima absorción percutánea. Imiquimod ha demostrado ser significativamente más efectivo que el placebo para tratar numerosas afecciones cutáneas, lo que le ha valido ser aprobado por la FDA para tratar verrugas anogeni- tales y perianales, carcinoma basocelular y queratosis actínicas2, 13. Una extensa experiencia desarrollada en ensayos clínicos y reportes de casos ha validado su uso en otras afecciones (Cuadro IV). Imiquimod 5% - Modo de uso • Lavar la zona a tratar con agua y jabón neutro, dejar secar 10 minutos. dormir y dejarlo durante 8 horas. • Remover con agua y jabón. La frecuencia de aplicación depende del tipo de dermatosis, del área comprometida y de la tolerancia del paciente y varía de 2 días a la semana a 7 días por semana, con la posibilidad de realizar el tratamiento alternando con períodos de descanso. IMIQUIMOD- USO CLÍNICO • Queratosis actínica. • Carcinoma basocelular. • Verruga genital y extragenital. • Molusco contagioso. • Enfermedad de Bowen - eritroplasia de Queyrat. • Carcinoma espinocelular "in situ". Queratosis actínica. Pretratamiento • Lentigo maligno - Melanoma. • Paget extramamario. • Micosis fungoide. • Queloides. • Infecciones: leishmaniasis - hialohifomicosis. • Otras: Hemangioma - Tricoepiteliomas - Queratoacantoma - Poroqueratosis- Morfea - Alopecia areata Estucoqueratosis - Carcinoma sebáceo cutáneo extraocular pagetoide. Cuadro IV Estado a 1 año del tratamiento. Queratosis actínica Las queratosis actínicas constituyen una patología de discutida ubicación nosológica. Se trataría de una dermatosis precancerosa, que es considerada carcinoma "in situ" cuando la atipía compromete a todo el espesor de la epidermis. Imiquimod fue aprobado por la FDA en marzo de 2004, para tratar queratosis actínicas clínicamente típicas, no hiperqueratósicas ni hipertróficas localizadas en cara y cuero cabelludo. Ensayos clínicos fase III, randomizados, controlados con vehículo, demuestran que el imiquimod en crema al 5% dos o tres veces por semana hasta 16 semanas, es seguro y efectivo en el tratamiento de las queratosis actínicas de la cara o el cuero cabelludo calvo. Estudios randomizados, doble ciego, con grupo paralelo, controlado con vehículo, incluyeron 492 pacientes con 4 a 8 lesiones promedio en un área de 25 cm2, en la cara o el cuero cabelludo. El uso de imiquimod 5% una vez al día, tres veces a la semana por 16 semanas produjo un aclaramiento total (lesiones invisibles clínicamente) o parcial (reducción tamaño > 75%) en el 48,3% y 64%, respectivamente, comparada con 7,2% y 13,6% en los controles, al cabo de 8 semanas. En el grupo imiquimod, las lesiones se redujeron en un 86,6%14. Un tercer estudio de características similares desarrollado por Szeimies sobre 286 pacientes, reveló una diferencia significativa a favor de imiquimod crema 5%, con una tasa de aclaramiento completo en el 57,1% versus el 2,2% en el grupo placebo (p< 0.001); y de respuesta parcial (reducción >/= 75%) en el 72,1% versus el 4,3% (p< 0.001). Como efectos adversos se reportaron eritema severo 30,6%, costras 29,9% y erosión-ulceración 10,2%15. El seguimiento a largo plazo de 146 pacientes en quienes se había logrado un aclaramiento de las lesiones, demos- IMIQUIMOD EN QUERATOSIS ACTÍNICA CITA ESTUDIO Stockfleth Arch Dermatol 2002 LESIONES TRATAMIENTO RESULTADOS IMIQUIMOD VS PLACEBO EFECTOS ADVERSOS Randomizado 3 a 10 x doble ciego, área vs placebo < 20 cm2 N= 25 3 x sem x 12 sem cuero cabelludo, frente, dorso de manos y antebrazos, cuello Aclaramiento p<0.001 clínico total vs plac 21/25 (84%) Parcial 2/25 (8%) Recurrencia 1año 2/25 (10%) 100% n=1 descanso 10 días Persaud JAAD 2002 Randomizado Cara, vs placebo brazos, N= 17 piernas 3 x sem x 8 sem reducción lesiones: 10.1 a 6.2 vs 8.1 a 7.6 N=14 (82%) N= 9 (53%) descanso x 2 sem Salasche JAAD 2002 Abierto N= 20 3 x sem x 4 sem, descanso. Máximo 3 ciclos 3º ciclo: Aclaramiento total 82% mejoría continua durante el reposo Szeimies JAAD 2004 fase 3, cara, randomizado, cuero doble ciego, cabelludo vs placebo n= 286 1/día; 3 días/ sem x 16 sem Aclaramiento completo 57.1% vs 2.2% Aclaramiento parcial (>/=75%) 72.1% vs 4.3% P< 0,001 46.3% (68/147) vs 11.5% (16/139) n= 2 (1%) suspendió Lebwohl JAAD 2004 Dos estudios 4 a 8 cara, fase 3 cuero randomizado, cabelludo doble ciego vs placebo N= 436 1/día, 2 x sem x 16 sem Aclaramiento clínico 45.1% (97/215) vs 3.2% (7/221) p<0.001 5 a 20; cara, frente, mejillas, y cuero cabelludo n= 33 unidades cosméticas p<0.005 Korman Dos estudios, Arch Dermatol. fase 3, 2005 randomizado, doble ciego, vs placebo N= 492 4 a 8 en 1/día; área 25 cm2, 3 días/sem cara, cuero x 16 sem cabelludo significativo Aclaramiento completo 48.3% vs 7.2% Aclaramiento parcial 64.0% vs 13.6%, reducción vs ingreso 86.6% vs 14.3% Leel Dermatol Surg. 2005 cuero cabelludo Recurrencia 24.7% (19/77) 2 x sem vs 42.6% (23/54) 3 x sem Tabla I Seguimiento 8 sem postto de estudios fase 3 N= 146 2 o 3 día s/sem x 16 sem N=2 (1%) suspendió EDUCACIÓN CONTINUA tró persistencia del beneficio, buena calidad de la piel y ausencia de efectos adversos. La tasa de recurrencias (1 queratosis actínica en el área tratada) a los 16 meses fue de 24.7% (19/77) en los tratados tres veces/ semana y 42.6% (23/54) en quienes se aplicaron imiquimod dos veces a la semana16. (Tabla I) Entre los efectos adversos, en pacientes con queratosis actínicas se han registrado eritema, costras con una incidencia aproximada del 30% y erosiones y úlceras en el 10%15. Un punto por demás importante, es que el tratamiento debe incluir la piel contigua a la lesión (frente, cuero cabelludo, mejilla) y hacerse en un área por vez. Si aparecen reacciones cutáneas locales y la molestia del paciente o la severidad de la reacción cutánea lo requieren, se puede dejar descansar el área varios días y continuar con el tratamiento una vez que haya cedido la reacción. Se recomienda no exceder las 16 semanas en total, incluyendo los períodos de descanso. También se obtuvieron muy buenos resultados terapéuticos en queilitis actínica. Carcinoma basocelular Es el tumor maligno más frecuente del ser humano, con un notorio incremento de la incidencia, en especial en personas cada vez más jóvenes. La variedad nodular se localiza de preferencia en cara y cuello de varones y la variedad superficial en tronco y miembros, especialmente en mujeres. Estas dos variedades corresponden a más del 85 % del total de los carcinomas basocelulares. El carcinoma basocelular suele despertar muy poca reacción por parte del sistema inmune del hospedador. Esto se trata de explicar por la deficiencia de receptores de superficie (ICAM-1, LAF3, FAS) en las células tumorales y por producir IL 4 y 10 que son inmunosupresoras. Desde el punto de vista histopatológico, es característico el escaso infiltrado peritumoral de células CD-4. La experiencia acumulada en ensayos clínicos fase III, multicéntricos, randomizados y doble ciego, sustenta la eficacia terapéutica de imiquimod en crema al 5 % en el carcinoma basocelular (Cuadro V, Tabla II). ACCIÓN DEL IMIQUIMOD SOBRE EL CARCINOMA BASOCELULAR • Incrementa INF y revierte el balance a favor deTh-1. • Aumenta la inmunidad innata (NK, etc.). • Estimula a las células de Langerhans. • Disminuye la angiogénesis. • Produce apoptosis de las células tumorales. ◆ por sobreexpresión de receptores FAS. ◆ por subregulación de Bcl2. • Induce a las células tumorales a expresar el receptor del factor de crecimiento opioide (OGFr). • Disminuye la actividad de los genes que participan en la vía de señales de la proteína Hedgehog (PTCH), gen supresor de tumor localizado en el cromosoma 9q 22-31, íntimamente relacionado al basocelular. Cuadro V Con la aplicación 5 o 7 días a la semana durante 12 semanas, se han obtenido tasas de aclaramiento clínico e histológico del 70% a 90% de las lesiones superficiales17-21. También en lesiones de carcinoma basocelular nodulares, imiquimod ha resultado beneficioso. Sendos estudios, fase II; multicéntricos, aplicaron imiquimod 5% una o dos veces al día de 3, 5 o 7 días a la semana x 6 y 12 semanas. La resección/biopsia 6 semanas postratamiento mostró una mayor proporción de pacientes sin evidencia histológica de neoplasia en aquellos que recibieron una aplicación diaria los 7 días de la semana (71% 6 semanas, 76% 12 semanas)22. Otra experiencia sobre 19 carcinomas basocelulares de tipo nodular tratados con imiquimod 5%, una vez al día, con frecuencia trisemanal x 12 semanas logró respuesta completa en 10 (52,6%) y parcial en 7 (36,8%)23, 24, 25. Un estudio multicéntrico sobre lesiones superficiales (n= 93) y nodulares (n=90) aplicando imiquimod 2 días/ semana o 3 días/semana, con o sin oclusión, constató mejor respuesta histológica con 3 aplicaciones/semana con oclusión26, 27. En lesiones que han sido cureteadas, imiquimod puede iniciarse una semana después28. Se han comunicado casos aislados con buena respuesta terapéutica, como en un paciente varón, con lesiones 23 años posradioterapia por Hodgkin29 y remisión histológica de un caso con un carcinoma basocelular esclerodermiforme, sin recaída a los 9 meses30. Está en curso un estudio fase III a rótulo abierto sobre 182 pacientes con lesiones superficiales con la aplicación de imiquimod 5% una vez al día, 5 días a la semana, por 5 semanas. El control a las 12 semanas reveló aclaramiento del 90% de los tratados y a los dos años el 79,4% no presentaba recidivas31. IMIQUIMOD EN CARCINOMA BASOCELULAR Carcinoma basocelular La eficacia, buena tolerancia y los muy buenos resultados cosméticos, hacen de imiquimod una opción terapéutica contra el carcinoma basocelular, en particular en lesiones múltiples de pacientes de edad avanzada, anticoagulados o con marcapasos, en quienes la cirugía no es recomendable. Además, se puede indicar en pacientes con fobias a la cirugía, en mujeres jóvenes con antecedentes de queloides y cuando se necesita priorizar lo estético, sin desconocer que la extirpación quirúrgica del tumor es la primera indicación terapéutica. También es útil como adyuvante del curetaje y la resección quirúrgica. La FDA aprobó el uso de imiquimod en crema al 5 % para carcinomas basocelulares, en julio de 2004, con un esquema de una aplicación diaria, 5 días a la semana, durante 6 semanas (Cuadro VI). INDICACIONES DEL IMIQUIMOD COMO OPCIÓN TERAPÉUTICA PARA CARCINOMA BASOCELULAR • Variedades superficiales y nodulares. • Tumores primarios no mayores de 2 cm. CITA ESTUDIO LESIONES TRATAMIENTO RESOLUCIÓN LESIONES IMIQUIMOD VS PLACEBO Beutner JAAD 1999 Randomizado doble ciego, vs placebo N= 35 superficial 1 nodular 1 o 2 x día; 1, 2 o 3 x sem x 16 sem Total 100% 1 y 2 x día; 3 x sem; 60% 2 x sem; 50 % 1 x sem Marks JAAD 2001 Randomizado rotulo abierto N= 99 superficial 2/día, 3 x sem x 6 sem 1/día, 2 x sem x 6 sem 100% 2/día 88%Cuadro 1/día VII 73% 2/día, 3 x sem 70% 1/día 3 x sem Geisse JAAD 2002 Randomizado superficial doble ciego, vs placebo N= 128 1 o 2/día; 5 días x sem; x 12 sem 100% 2/día 87% 1/día 81% 5 x sem Shumack Arch Dermatol 2002 Randomizado, abierto N= 99 nodular 1 ó 2 x día x 6 sem 2/día 3 x sem 1/día 3 x sem 2 x día no reportados 71% 1/día 42% 2/día x 3 sem 59% 1/día x 3 sem Randomizado, abierto N= 92 nodular 1 ó 2 x día x 12 sem 2/día 3 x sem 1/día 3 x sem 2 x día no reportados 76% 1/día 70% 2/día x 3 sem 60% 1/día x 3 sem Randomizado abierto N= 93 superficial 3 x sem 3x sem ocl 2 x sem 2x sem ocl x 6 sem 76% 3 x sem 87% 3x sem ocl 50% 2 x sem 43% 2x sem ocl Randomizado abierto N= 90 nodular 3 x sem 3x sem ocl 2 x sem 2x sem ocl x 6 sem 50% 3 x sem 65% 3x sem ocl 57% 2 x sem 50% 2x sem ocl Sterry BrJDermatol 2002 Geisse JAAD 2004 Randomizado doble ciego, vs placebo N= 364 5 x sem 7 x sem x 6 sem 82% 5 x sem 79% 7 x sem Schulze Br J Dermatol 2005 Randomizado superficial doble ciego, fase 3, vs placebo N= 166 1/día, 7 x sem x 6 sem clínico/histológico 76% vs 6% Histológico 80% vs 6% Peris Dermatol Surg. 2005 N= 149 superficial n= 75 nodular n=19 1/día, 3 x sem x 12 sem Superficial: Completo 70/75 (93.3%) Parcial 4/75 (5.3%) Nodular: Completa 10/19 (52.6%) Parcial 7/19 (36.8%) Eur J Dermatol. 2005 Abierto n= 182 superficial 1 x día, 5 días/sem x 5 sem Completa 12 semanas: 90% 2º año 70% Marini y col. Act Terap Dermatol 200432 N= 40 superficial n=90; nodular n= 10 1 x día, 3 días/sem x 8 sem 96.37% curación Seguimiento de 6 meses a 3 años • Localizados en áreas de bajo riesgo (no periorificiales). • Histopatología no agresiva (metatípico, esclerodermiforme, etc.). • No en embarazadas. • No más de 25 cm por vez. 2 • Con seguimiento razonable. Cuadro VI Tabla II EDUCACIÓN CONTINUA 8 semanas de tratamiento. Ultima aplicación Control a 2 años CBC superficial. Pretratamiento. Verrugas La posibilidad de auto administración facilita el uso de imiquimod para tratar las verrugas cutáneas33. Se han publicado buenas respuestas en combinación con criocirugía, oclusión y queratolíticos en verrugas comunes y plantares34. Imiquimod es una terapia de 1º línea, segura y efectiva para verrugas genitales externas y perianales causadas por HPV. Estudios en fase III han mostrado aclaramiento completo de lesiones nuevas y de las recalcitrantes36 (Cuadro VII y Tabla III). En pacientes inmunosuprimidos con verrugas recalcitrantes, imiquimod resulta una opción terapéutica eficaz. Un estudio a rótulo abierto en 15 pacientes inmunosuprimidos, con verrugas recalcitrantes, persistentes por más de 18 meses (promedio 5,88 años), sin respuesta al ácido salicílico tópico ni crioterapia, observó una respuesta favorable al imiquimod crema 5% en un esquema de tres aplicaciones semanales, por 8 semanas; diaria por otras 8 semanas y oclusión por un período igual. Completaron las 24 semanas de estudio 12 pacientes (80%). Se registraron beneficios en 5/14 (36%); aclaramiento > 80% de las lesiones tratadas en un caso y del 33% en otro y reducción en el tamaño > 30% en tres pacientes (21,4%). Se observó una correlación inversa entre la res- puesta con el grado de hiperqueratosis y la duración de tratamientos previos. A los seis meses se detectó recurrencia de 1 lesión; progresión de la mejoría en 1 ESQUEMA DE IMIQUIMOD PARA VERRUGAS GENITOANALES EXTERNAS35 • Primera elección. • Una vez por día, por la noche, 3 veces por semana (días alternos) hasta la resolución clínica o 16 semanas. • Retratamiento: 2º curso de 16 sema- nas en quienes mejoraron en el 1º período o casos de recurrencia. • Combinación con métodos destruc- tivos especialmente en verrugas recurrentes, de gran tamaño o en inmunodeprimidos. Aplicación de Imiquimod crema al 5% 3 veces a la semana (hasta 16 semanas) Ð Remisión parcial: Extensión de tratamiento por otras 16 semanas adicionales. Ð Remisión completa: Seguimiento por 6 meses. Cuadro VII Ð Remisión completa: Seguimiento por 6 meses. Ð Recurrencia de la lesión: Tratamiento adicional de Imiquimod hasta 16 semanas paciente y nuevas lesiones en 4 pacientes en áreas no tratadas37. En un enfermo con verrugas diseminadas múltiples, inmunodeprimido con un defecto de las células T, imiquimod indujo regresión de todas las lesiones5. En pacientes con verrugas anogenitales, se ha realizado un estudio randomizado, placebo controlado, detectándose inhibición de la replicación viral y regresión de las lesiones con tasas de aclaramiento del 50% a 60% y recurrencias del 12% a 20%, con diferencias estadísticamente significativas versus controles38-41. Un estudio de seguimiento durante seis meses, en pacientes con verrugas genitales externas tratados con imiquimod 5%, tres días a la semana hasta el aclaramiento3. En 103 de los 191 participantes se observó aclaramiento completo, a los seis meses se notaron 15 recurrencias, 13 de ellas ya a partir del tercer mes. Por su mecanismo de acción diferente a las otras opciones terapéuticas conocidas, que se limitan a destruir lesiones clínicamente visibles, se recomienda siempre el uso de imiquimod, solo o combinado, para sumar la acción inmunoestimulante local y de memoria, que permita lograr remisiones más prolongadas o la desaparición definitivas de las verrugas. Molusco contagioso IMIQUIMOD EN VERRUGAS CITA ESTUDIO Harwood Br J Dermatol 2005 TRATAMIENTO DESAPARICION LESIONES IMIQUIMOD VS PLACEBO Abierto, Manos y pies derecha vs resistentes otros izquierda N=12 tratamientos inmunosuprimidos 3 días/sem x 8 sem; diariamente x 8 sem, diariamente c/oclusión x 8 sem > 30% n=3 reducción tamaño lesiones n= 2, algún beneficio n= 14 Arican J Dermatol 2004 Controlado c/placebo n=34 3 días/sem en Completo n= 23 días alternos x 12 > 50% n= 9 sem < 50% n= 1 sin cambios n= 8 Hengge Br J Dermatol 2000 N= 50 1/día x 5 días/ (56%) Vexiao Abierto, no Ann Dermatol comparativo Venereol, 2005; N= 191 LESIONES sem x 16 sem Genitales externos Respuesta 28/50 Completa n= 15 (30%) Parcial > 50% n= 13 (26%) Completo 103/191 Recurrencias 15 Tabla III Reacciones inflamatorias más importantes se observan en vulva y en glande de varones no circuncidados, por la menor queratinización de las zonas y el efecto oclusivo natural de las mismas, por lo que debe prevenirse al paciente de esta eventualidad35. Verruga anogenital. Pretratamiento Antes y después del tratamiento. Sin lesiones. Control a 1 año Son varias las experiencias que sustentan la eficacia, buena tolerancia y seguridad de imiquimod para tratar lesiones de molusco contagioso. (Tabla IV) Un estudio abierto sobre 15 niños, de 4 a 11 años de edad con múltiples lesiones, analizó la eficacia de imiquimod 5% aplicado tres días por semana x 16 semanas. Completaron el tratamiento 13 pacientes, 1 de ellos con remisión completa (15%) y 7 con remisión parcial (54%); en 3 se observó reducción significativa y se evitó la intervención. En 4 niños la enfermedad permaneció estable o progresó (31%). La tolerancia fue buena, sin efectos sistémicos, únicamente aparecieron prurito (85%); ardor (23%); dolor (11%) y en 3 ellos significó suspensión del tratamiento42. Una serie de 23 niños entre 1 y 9 años recibió un esquema terapéutico similar, con un beneficio significativo a favor de imiquimod: 33.3% (4/12) de aclaramiento completo en la semana 12º versus 9.1% (1/11) en el grupo placebo, con un porcentual promedio de cambio en el recuento de lesiones de - 45,9% versus + 26,9%, respectivamente43. El beneficio de imiquimod se extiende a pacientes adultos HIV+44. Si bien es una opción terapéutica válida para determinados casos, en la práctica diaria, no siempre se observan la totalidad de los efectos favorables publicados; pero al igual que para las verrugas, se recomienda el uso de imiquimod en todos los pacientes por su efecto antiviral secundario y especialmente por la acción inmunomoduladora que permite períodos libres de lesiones más prolongados. EDUCACIÓN CONTINUA IMIQUIMOD EN MOLUSCO CONTAGIOSO CITA ESTUDIO TRATAMIENTO RESOLUCIÓN LESIONES IMIQUIMOD VS PLACEBO Theos AU Cutis 2004 Piloto, randomizado, 3 días/sem doble ciego vs placebo x 12 sem n= 23 niños >/= 30% 4º sem58,3% vs 0% (p= 0.046) 12º sem 66,7% vs 18,2% (p= 0.0361) Completo 12º sem 33,3% vs 9,1% Porcentual cambio 12º sem -45,9% vs + 26,9% Bayerl Br J Dermatol 2003 Abierto n= 13 niños 3 días/sem x 16 sem Respuesta 9/13 Completa 2/9 (15%) Parcial 7/9 (54%) Liotta J Cutan Med Liotta N= 13 niños + n= 19 adultos inmunocompetentes + n= 4 adultos HIV+ 3 días/sem x 16 sem Completa 6/13 niños, 14/19 inmunocompetentes y 4/4 HIV+ Hengge Br J Dermatol 2000 N= 15 1/día x 5 días Respuesta 12/15 (80%) /sem x 16 sem Completa n= 8 (53%) > 50% n= 4 (27%) Tabla IV Melanoma El melanoma debe ser tratado quirúrgicamente de acuerdo con las pautas contenidas en las guías de recomendaciones, surgidas de variados consensos. Sin embargo, existen en la literatura publicaciones de casos seleccionados, portadores de melanoma, que no podían exponerse a tratamientos quirúrgicos y que se vieron beneficiados con la aplicación de imiquimod en crema al 5 %, especialmente en variedades "in situ"; aunque hay pacientes relatados con melanoma invasivo y metástasis cutáneas que recibieron el tratamiento tópico con resultados alentadores. Se han obtenido regresiones completas clínicas e histológicas en lentigos malignos, sin posteriores recurrencias45-49. El estudio más extenso de fase I ha incluido 28 pacientes tratados con imiquimod x 12 semanas. La biopsia a las 4 semanas después de completar el esquema terapéutico, demostró remisión completa en 26 (93%) y el 80% no presentó recaída al año50. También se han reportado casos anecdóticos con buena respuesta, en melanoma metastático51, 52. Un dato importante es que imiquimod erradica las metástasis cutáneas pero no previene la diseminación linfática53. Carcinoma espinocelular Tanto el carcinoma espinocelular "in situ" propiamente dicho, como la enfermedad de Bowen y la eritroplasia de Queyrat han respondido satisfactoriamente a la aplicación de imiquimod crema 5%, con un amplio rango de frecuencia de aplicación que varía de 3 veces a la semana a 2 aplicaciones diarias, durante 8 a 24 semanas, con reducción importante del tamaño y la infiltración54 y aún curación55. Un estudio en fase II abierto sobre 16 casos tratados con imiquimod 1 vez al día x 16 semanas mostró aclaramiento histológico completo en 14/15 (93%) con mejoría del cociente CD4/CD8 (2:1 pretratamiento - 1:2.2 postratamiento) y zona libre de tumor a los seis meses. También las formas invasivas han respondido satisfactoriamente, aunque sólo se trata de casos anecdóticos especialmente seleccionados, que no podían exponerse a tratamientos quirúrgicos o radiantes56, 57. Neoplasia bowenoide Imiquimod resulta una opción terapéutica efectiva para la neoplasia vulvar intraepitelial bowenoide o basaloide. Aplicado tres veces/semana x máximo 16 semanas ha obtenido regresión completa, sin evidencia colposcópica de lesión en 6/8 pacientes entre 10 y 16 semanas; y parcial > 50% en 2 con histopatología negativa en 7/8 (87,5%), sin recaídas a los 10 y 30 meses58. En 12 casos de neoplasia indiferenciada, el uso de imiquimod tres veces por semana, logró respuesta total en 3 pacientes después de 3.6 meses de tratamiento y regresión >/= 50% al cabo de 5 meses en otras 4 mujeres. Reportaron molestias durante el tratamiento 12 mujeres y se registraron 3 abandonos. El seguimiento a los 18 meses no mostró evidencias de cáncer invasivo59 La papulosis bowenoide suele presentarse como múltiples pápulas pigmentadas (raro: placa eritematosa o blanquecina), en región genitoanal de adultos jóvenes60. Aisladamente se han comunicado beneficios con la aplicación de imiquimod en crema al 5 % en papulosis bowenoide peneana61 y lesiones bowenoides papulosas, en glande y dorso de pene en un paciente con SIDA62. La presencia de HPV 16 en estas lesiones, obligaría al uso de imiquimod, sólo o combinado a tratamientos destructivos para intentar erradicar al virus60. Enfermedad de Paget extramamaria Aunque la resección quirúrgica es el tratamiento estándar de la enfermedad de Paget extramamaria, la extensión de las lesiones y el riesgo de recurrencia limitan su realización. Se han publicado varios casos con resultados terapéuticos exitosos, luego del uso de imiquimod en crema al 5 % en esta afección. Algunos con curación clínica e histológica tras períodos de tratamiento de 7,5 a 12 semanas, con una morbilidad mínima63, 64, 65. Seguimientos de hasta un año no han demostrado recurrencias; no obstante, no se han realizado aún estudios de series de casos. Queloides La tasa de recurrencias del queloide posterior a la resección quirúrgica es del 50%, pero puede reducirse al 10% si se trata con interferón alfa intralesional. El interferón reduce la síntesis de colágeno y glicosaminoglicanos y sobrerregula la apoptosis, disminuyendo la formación de fibroblastos queloidales. Dado que imiquimod induce la síntesis de interferón, se ha investigado su acción terapéutica en la prevención de recidivas de queloide. Se estudió, en 12 pacientes con queloides extirpados, la respuesta al imiquimod en crema al 5%, aplicado diariamente durante 2 meses o en días alternos en los pacientes que sufren importante irritación local. En los 10 pacientes que completaron el estudio no se observaron recurrencias de cicatriz a los seis meses. Únicamente se apreció hiperpigmentación leve en el 50% de los casos en el sitio de aplicación66. La colocación de imiquimod sobre la cicatriz quirúrgica, debe iniciarse inmediatamente poscirugía. Morfea La morfea está caracterizada por fibrosis mediada por factores de creci- miento. En 12 pacientes la aplicación de imiquimod resultó en mejoría de la depigmentación, induración y eritema con reducción del espesor de la piel7. Leishmaniasis Se ha diseñado un protocolo randomizado, doble ciego sobre 40 pacientes con leishmaniasis tratados con meglumina antimonio parenteral 20 mg/kg/día IM o IV. En promedio se observaron 1,2 lesiones/persona; el 71% faciales y el 76% ulceradas. Se compararon imiquimod 5% vs vehículo aplicados en días alternos x 20 días. Se observó menos cicatriz residual asociada a imiquimod y buena tolerancia con sólo eritema moderado67. Otras neoplasias Conocido el efecto beneficioso del interferón inyectable en la micosis fungoide, un estudio piloto, abierto sobre 6 casos de micosis fungoide estadios IA-IIB tratados con imiquimod en crema al 5%, 3 veces/semana x 12 semanas, mostró mejoría clínica significativa e histológica de las lesiones índice en 3 pacientes y respuesta clínica en 2/4 lesiones en 1 paciente68. Se trataría de una interesante opción terapéutica para micosis fungoide maculosa o en placas con menos del 10 % de la superficie corporal comprometida. También se ha informado regresión de las lesiones, sostenida x 12 semanas, en una mujer con linfoma cutáneo de células T estadio IB (T2N0M0)69. En una serie de 4 casos de queratoacantoma facial, de 1 a 6 semanas de evolución, la aplicación de imiquimod en días alternos x 4 a 12 semanas, logró regresión clínica completa en 4 pacientes e histológica en 2, sin recurrencia 4 y 6 meses70. Casos aislados Se trató a una niña de 11 años de edad con tricoepiteliomas múltiples en frente, nariz, cara posterior del cuello y cuero cabelludo de 2 años evolución, sin antecedentes familiares, con imiquimod 5% tres veces por semana con incremento gradual de la frecuencia hasta 2 aplicaciones diarias, combinado con tretinoína tópica 1 aplicación/día sobre las lesiones más resistentes. Se obtuvo desaparición del 80% de las lesiones, sin cicatriz residual a los 3 años de tratamiento71. Debido al efecto beneficioso del interferón y a la acción inhibitoria de la angiogénesis del imiquimod, se ensayó su uso tópico en hemangiomas, especialmente superficiales. La aplicación de imiquimod en crema al 5 %, tres días a la semana a una niña de 4 años de edad, con un hemangioma en la pared del tórax , de rápido crecimiento y doloroso, ha logrado signos de involución a los 10 días y resolución completa a las 10 semanas72. Se ha reportado un caso anecdótico de hialohifomicosis en el rostro, de donde se aisló Acremonium strictum, con excelente respuesta al imiquimod73; como así también un paciente con estucoqueratosis74. Además, se han publicado buenos resultados en: fibromatosis75; tumores en xeroderma pigmentoso con desaparición de los mismos y mejoría del aspecto poiquilodérmico de la piel76; lo mismo que en tumores (carcinomas basocelulares) y en queratosis radiógenas desarrolladas sobre placas de radiodermitis crónica, como así también mejoría de la piel con radiodermitis (Marini, en prensa) y leucemia linfocítica crónica4. Excelentes resultados terapéuticos se obtuvieron en placas de poroqueratosis de Mibelli77 y en un paciente con carcinoma sebáceo cutáneo extraocular EDUCACIÓN CONTINUA pagetoide, localizado en cuero cabelludo78. La enfermedad de Dupuytren, es una fibroplasia del celular subcutáneo palmar que se asocia al incremento de factores de crecimiento. El uso de imiquimod que subregula el factor transformador de crecimiento beta y el factor 2 de crecimiento de fibroblastos, se ha sugerido como terapéutica potencial para esta afección79. También se ha informado un resultado exitoso en el tratamiento de un caso de hiperplasia focal epitelial o enfermedad de Heck. Imiquimod se aplicó tres veces por semana, con regresión completa tras 12 semanas y sin recurrencia a 5 meses6. REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas son causadas por la respuesta inmune inducida por el imiquimod y serían indicadoras de eficacia terapéutica. Pacientes sin ningún tipo de reacción local podrían pertenecer a grupos Toll like-7 negativos. Los efectos adversos esperados, son reacciones en el sitio de aplicación y se suelen extender un par de centímetros alrededor del área central en forma de satelitosis. Consisten en eritema, formación de costras y descamación; ardor, prurito y dolor, cuya frecuencia e intensidad aumentan con la cantidad de aplicaciones, pudiendo llegar a erosionarse o ulcerarse. Estos trastornos desaparecen al suspender la aplicación. Pueden quedar secuelas discrómicas, en especial en personas de piel morena que tuvieron inflamaciones locales intensas. Sin embargo, la presencia de lesiones residuales (máculas eritematosas, discromías, etc.) luego de un tiempo de completado el tratamiento, no indican necesariamente persistencia de la dermatosis (especialmente referido a patologías tumorales), ya que la mayoría de las veces la histopatología postratamiento no arroja presencia de la dermatosis de base, por lo que se aconseja prolongar el tiempo de observación antes de instituir otra terapéutica32. esquema terapéutico a la tolerancia del paciente. Las reacciones cutáneas lejos del sitio de aplicación son infrecuentes y se trata de eritema, ulceración y edema. CONCLUSIÓN La absorción percutánea es prácticamente nula, se han informado síndrome de tipo gripal con mialgia, astenia, escalofríos, dificultad respiratoria, rinitis, dolores articulares y abdominales. Aisladamente se han reportado casos de dolor neuropático80, úlceras aftosas81, síndrome febril, con importante decaimiento del estado general82, retención urinaria aguda83, psoriasis84, pénfigo foliáceo85. Los esquemas terapéuticos sugeridos para cada enfermedad son orientadores y no dogmáticos, debiendo adaptarse los mismos a cada paciente en particular, según la dermatosis a tratar, su localización y la magnitud de las reacciones adversas. Se pueden suspender las aplicaciones si los efectos indeseables son importantes y retomarlas una vez pasados, adaptando el No sería recomendable indicar imiquimod en personas que tienen contraindicado el uso de interferón (ej. psoriasis), especialmente si la dermatosis a tratar fuera extensa. Sin embargo no habría problemas de utilizarlo en pacientes inmunodeprimidos por transplantes de órganos sólidos con queratosis solares, carcinomas basocelulares y espinocelulares "in situ", como lo indican algunas publicaciones. Imiquimod es una opción terapéutica útil, válida e innovadora, en busca del sabio equilibrio que le darán investigaciones con suficiente cantidad de pacientes y el paso del tiempo. Por la forma distinta de actuar, su uso tópico es beneficioso en dermatosis donde el sistema inmune juega un papel destacado en la resolución de las mismas, y es el sistema inmune local del propio paciente el encargado de controlar la enfermedad y proveer memoria inmunológica. El imiquimod viene a cubrir la necesidad de resolver problemas de forma más práctica, menos agresiva, sin mayores efectos adversos ni secuelas cicatrizales. 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El efecto terapéutico del imiquimod es mediado por: a) la estimulación de receptores toll - like b) la estimulación de las células natural killer (NK) c) facilitar la maduración de las células de Langerhans d) a y b son correctas e) todas son correctas 3. Es/son efectos directos inmunorreguladores del imiquimod: a) inhibir la angiogénesis b) estimular la apoptosis c) inducir la expresión del factor de crecimiento opioide d) b y c son correctas e) todas son correctas 4. Es/son indicaciones del tratamiento con imiquimod: a) verruga genital b) queratosis seborreica c) Paget mamario d) psoriasis e) a y b son correctas 5. Carcinoma basocelular: es/ son indicaciones del imiquimod: a) variedades superficial y nodular b) tumores primarios mayores de 2 cm c) CBC localizados en áreas de bajo riesgo d) a y c son correctas e) todas son correctas 6. Es/son acciones del imiquimod en carcinoma basocelular: a) incrementa INF y revierte el balance efector de Th 1 b) disminuye las células de Langerhans c) aumenta la angiogénesis d) disminuye la apoptosis e) ninguna es correcta 7. El imiquimod se ha utilizado exitosamente en algunos casos de: a) queloides b) lentigo maligno c) alopecia areata d) leishmaniasis e) todas son correctas 8. Es/son dermatosis que han respondido al imiquimod: a) linfoma cutáneo de células T estadio Ib b) tricoepiteliomas múltiples c) hemangiomas d) todas son correctas e) ninguna es correcta 9. Es/son reacciones adversas del imiquimod: a) eritema b) ardor c) dolor d) dolores articulares e) todas son correctas f) todas son correctas menos d 10.Es/son efectos secundarios del imiquimod: a) síndrome febril b) decaimiento general c) retención urinaria aguda d) penfigo foliáceo e) todas son correctas f) ninguna es correcta * Las respuestas serán publicadas en el próximo número RESPUESTAS CORRECTAS DEL NÚMERO ANTERIOR Verrugas genitales Prof. Dr. Miguel Allevato, Dra. Lucila Donatti Act. Terap. Dermatol., 2005; 28: 302 1.2.3.4.5.- c e e d e 6.- e 7.- d 8.- F 9.- V 10. V
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