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Capítulo
9
Repercusión Fetal de la
Hipertensión Arterial
Crónica
y de la Preeclampsia
Dra. Sandra Acevedo Gallegos
Dr. Juan Manuel Gallardo Gaona
Hace apenas poco más de medio siglo que se reportó en mujeres afectadas por preeclampsia patología vascular en las
arterias uterinas que suministran sangre a la placenta. Los
primeros estudios histopatológicos han sido validados por
múltiples investigadores, hasta llevarnos al concepto básico
de que la perfusión placentaria en estas pacientes se encuentra
comprometida. Más aún recientemente con el advenimiento
de los estudios con Doppler se ha confirmado la reducción del
flujo intervelloso in vivo, y ha ido surgiendo gradualmente el
concepto de que las lesiones placentarias asociadas con preeclampsia son el resultado de un estado de hipoxia crónica. Se ha
propuesto que el proceso fisiológico de hipoxia-reoxigenación
secundario a la perfusión intermitente del espacio intervelloso
pudiera ayudarnos a comprender la fisiopatología tanto del
embarazo normal como de aquéllos complicados con preeclampsia. Para comprender mejor esto será necesario recordar
algunos conceptos básicos acerca del desarrollo de la placenta,
órgano pivote implicado en la repercusión fetal de los procesos
hipertensivos durante el embarazo.
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Diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial en el embarazo
Aspectos basicos del desarrollo placentario
La placentación se inicia cuando el blastocisto hace contacto
con la capa epitelial del útero poco después de la implantación. Las vellosidades placentarias consisten en un núcleo
mesénquimatoso rodeado por una monocapa de células madre
mononucleadas del citotofoblasto velloso las cuales poco a
poco se fusionan para formar una capa externa multinucleada:
el sincitiotrofoblasto. En el primer trimestre del embarazo, el
citotrofoblasto velloso es capaz de diferenciarse para formar
ya sea el sincitiotrofoblasto o bien vellosidades de anclaje,
trofoblasto extravelloso que crece fuera de la vellosidad e invade la decidua materna actuando tanto para fijar físicamente
la placenta a la decidua como para modificar las arterias espirales para sostener el embarazo. Durante las primeras 10 a 12
semanas de la gestación, “nudos” de trofoblasto extravelloso
bloquean las arterias espirales y evitan que la sangre materna
ingrese al espacio intervelloso, creando así un medio ambiente
de hipoxia fisiológica en la cual ocurren el desarrollo placentario y fetal. Una vez que el trofoblasto extravelloso migra fuera
de la vellosidad su fenotipo se transforma de proliferativo en
invasor. Se cree que el medio ambiente hipóxico del primer
trimestre juega un papel importante en la regulación de esta
diferenciación.1,2
Aspectos de la vasculogenesis y angiogenesis
fetoplacentaria
La vasculogenesis involucra la formación de novo de vasos sanguíneos a partir de células precursoras del mesodermo, mientras
que la angiogenesis involucra la creación de nuevos vasos a partir
de vasos pre-existentes. Estos mecanismos son especialmente
importantes para el feto y la placenta, ya que el crecimiento
óptimo depende no sólo de la formación de las vasculaturas materna y fetal, sino también del incremento en el flujo sanguíneo
a medida que la gestación progresa. Un aspecto importante de
las redes vasculares de los adultos es que tienden a ser estables
Hipertensión arterial secundaria en el embarazo
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y la angiogenesis es más bien un evento raro. Sin embargo, bajo
ciertas circunstancias, la red vascular puede adaptarse, expandirse
y remodelarse para ajustarse a las condiciones cambiantes. Dado
que la placenta crece rápidamente y debe suplir los incrementos en las necesidades metabólicas del feto en crecimiento, su
vasculatura es plástica y cambia constantemente a través de la
gestación para cubrir estas demandas.
La célula endotelial constituye la unidad organizacional
celular de las estructuras vasculares y se especializa en ejecutar
funciones de importancia crítica. Estas incluyen el mantenimiento de la integridad vascular, regulación del estado de
estabilidad trombótica, funciones de transporte y de barrera,
así como funciones de transductores y efectores de estímulos
locales. Claramente, en especies que dependen de la función
placentaria para el desarrollo embrionario, la creación, maduración y mantenimiento de la red vascular placentaria es
de importancia fundamental. Como ya se ha mencionado, las
células del endotelio vascular responden a factores locales,
los cuales en el adulto se mantienen estables. Sin embargo,
cambios agudos en la perfusión que ocasionan alteraciones en
el flujo, en los niveles de nutrientes y pO2 (presión parcial de
oxígeno), conducen a cambios en el metabolismo de la célula
endotelial, en el crecimiento o en la ramificación y maduración
del árbol vascular.
Vasculogenesis
La vasculogénesis es el proceso por el cual se forman nuevos
vasos sanguíneos a partir de la diferenciación y migración
de células endoteliales progenitoras para formar capilares de
interconexión. Las células hematopoyéticas y endoteliales
tienen un progenitor común: el hemangioblasto. Estas células
forman agregados en el saco de Yolk en desarrollo, la ablación
del factor de transcripción SCL presente dentro de estas células lleva a fracasos en la hematopoyesis y en el desarrollo de
células endoteliales. Además estas células son positivas para el
receptor-2 de VEGF (factor de crecimiento vasculo-endotelial).
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Diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial en el embarazo
Los estudios de deleción génica en ratones han demostrado que
embriones con ausencia de este gen mueren en el día 9.5, y
más específicamente, que este gene es requerido tanto para el
desarrollo del endotelio celular como para la hematopoyesis.
Las señales que regulan la migración y organización de estas
células para formar estructuras tubulares son complejas y pocos
de los factores involucrados han sido identificados.
Angiogenesis
La angiogenesis es la generación de nuevos vasos sanguíneos
a partir de vasos sanguíneos pre-existentes, esto puede ser
logrado por varios procesos: hiemación, intususcepción y
elongación por proliferación endotelial o por intercalación de
progenitores endoteliales. El resultado final es un incremento
en el número y/o longitud de los segmentos capilares. Los
principales pasos requeridos son:
1. Vasodilatación e incremento de la permeabilidad vascular
2. Activación de proteasas que conducen a degradación
de la membrana basal
3. Incremento en la proliferación de células endoteliales.
4. Migración de células endoteliales
5. Ensamble de células endoteliales para formar un tubo
con un lumen permeable
6. Reclutamiento de pericitos hacía la parte externa del
capilar para formar un vaso estable.
Este es obviamente un proceso de múltiples pasos, y por
tanto involucra numerosos factores, cada uno de los cuales
puede regular el proceso de diferentes maneras.1-5
Regulacion de las estructuras vasculares por el
oxigeno local
La homeostasis local del oxígeno es tan importante en el adulto
como en la vida fetal. La desviación fuera de los límites fisioló-
Hipertensión arterial secundaria en el embarazo
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gicos nos conduce al riesgo de daño oxidativo de un exceso de
O2 (hiperoxia) o de manera alterna al daño proveniente de una
disrupción metabólica debida a O2 insuficiente (asfixia). Los
cambios en la concentración de oxígeno debido a alteraciones
en el aporte o en la demanda conducen a daño celular tanto
agudo como crónico. Las respuestas crónicas invariablemente producen alteraciones en los niveles de transcripción del
mRNA específico, lo cual puede ser mediado por activación
transcripcional como por alteraciones en la estabilidad del
mRNA. Algunos de estos cambios en el nivel de RNA finalmente llevan a una alteración en la estructura celular o en el
número de células endoteliales de los capilares.
Regulación transcripcional
Muchos de los genes regulados por hipoxía en las células
de mamíferos son reguladas transcripcionalmente por el factor
hipoxia-inducible (HIF). El HIF juega un papel central en una
variedad de respuestas fisiológicas y patológicas a la hipoxia.
El complejo HIF-1 es un heterodímero compuesto por una
subunidad HIF-1β y por la subunidad HIF-1α. El nivel y la
actividad transcripcional de este complejo es precisamente regulada por la concentración celular de oxígeno. En la mayoría
de los tejidos el niveles del mRNA del HIF-1α no es regulado
por el oxígeno. Sin embargo, el nivel de la proteína HIF-1α
es altamente sensible a la concentración celular de oxígeno.
Bajo condiciones de oxígeno normales, la proteína es destruida
rápidamente por proteasomas, mientras que a bajas concentraciones de oxígeno, la HIF-1α se estabiliza y el nivel de HIF
incrementa. El mecanismo por el cual el oxígeno inhabilita a
la proteína HIF-1α se relaciona directamente con la enzima
prolil-hidroxilasa que actúa sobre los residuos de prolina de la
HIF-1α y cuya acción es oxígeno dependiente. Así pues, los
cambios en la pO2 local producen alteraciones en la actividad
de la prolil-hidroxilada y a la vez en la degradación proteasomal de la proteína HIF-1α. La concentración de oxígeno debe
caer para que la actividad proteasomal no ocurra, se acumule
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Diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial en el embarazo
la proteína HIF-1α y exista substrato para la formación del
HIF-1β que al unirse a secuencias específicas de DNA activara la transcripción de genes involucrados en el metabolismo,
proliferación, supervivencia celular y eritropoyesis.
Estabilidad del mRNA
El nivel de transcripción celular de cualquier mRNA en
particular es determinado por la taza de producción (transcripción) y la taza de degradación. Existen mecanismos por los
cuales la tasa de degradación puede incrementar o disminuir.
La regulación de la transcripción de un RNA específico es
mediada por la unión de proteínas o complejos proteícos a
secuencias definidas de RNA. Estas uniones pueden ser verse
afectadas por diferentes factores ambientales y conducir a la
estabilización o desestabilización del mRNA específico. Esta
forma de regulación de la transcripción es particularmente
relevante debido a que dos de los genes implicados en la
angiogénesis placentaria son regulados por este mecanismo.
El mejor caracterizado es el gen VEGF-A que se conoce es
regulado transcripcionalmente por cambios en los niveles de
oxígeno. Otro de los implicados es el transcriptor Ang-1.1
Hipoxia
Los mecanismos descritos permiten a la célula y a los tejidos
responder a cambios en el aporte o en la demanda de oxígeno
para mantener la respuesta fisiológica. Una cuestión importante en este punto es cual es el nivel fisiológico adecuado para
mantener el sistema funcionando de una manera óptima. Esto
es particularmente importante en el caso de la placenta donde
la p02 “normal” sufre marcados cambios fisiológicos durante
el transcurso del embarazo. Así, debemos definir “hipoxia”
como el nivel patológico o anormalmente bajo de oxígeno en
un sitio dado en un punto determinado del tiempo. La clave de
la definición esta en un nivel patológicamente bajo y no solo
bajo en relación a los níveles encontrados en otros tejidos.
Hipertensión arterial secundaria en el embarazo
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Durante la gestación ocurren cambios en la p02 dentro del
espacio intervelloso. Se ha establecido que el nivel de p02
del espacio intervelloso antes de la semana 8 de gestación es
menor a 20 mm Hg, después de la semana 12 es mayor de 50
mm Hg. La tensión se incrementa gradualmente hasta alcanzar
un máximo de 60 mm Hg aproximadamente a las 16 semanas
para luego disminuir gradualmente hasta 45 mm Hg al término.
Es importante hacer notar que, mientras los valores medidos
en el primer trimestre son muy bajos, son totalmente normales
en embarazos no complicados, y que no deben ser descritos
como hipóxicos, sino como representativos de una p02 baja.
Esto nos coloca en la situación de si los mecanismos descritos anteriormente para la inducción hipóxica de la expresión
génica se aplicarían bajo estas condiciones en un tejido que
no es hipóxico en el sentido estricto.1,6-8
Desarrollo placentario normal
En las vellosidades placentarias, la angiogenesis se produce
en presencia de un gradiente de oxigenación y nutrición que
se establece a partir de la circulación materna (aporte), vía
el trofoblasto velloso (consumidor importante) y la circulación fetal en desarrollo (que extrae oxígeno y nutrientes de
la vellosidad) hacia el feto en desarrollo (consumidor final).
La conexión entre los capilares placentarios en desarrollo y
el sistema circulatorio embrionario se establece a través del
cordón umbilical a partir del día 32 postconcepción. Desde este
momento el lecho vascular intravelloso altamente inmaduro
debe realizar todas las funciones de transporte placentario, al
hacer esto, nunca logrará un punto de estabilidad, sino que
continuara expandiéndose para alcanzar las metas nutricionales y de aporte de oxígeno del embrión/feto en constante
crecimiento.
El desarrollo tiene lugar en un ambiente de tensiones reducidas de oxígeno en relación a los tejidos maternos, pero
durante el curso del embarazo, las tensiones de oxígeno incrementan. En contraste con lo que ocurre en otros órganos
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Diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial en el embarazo
en desarrollo, en los cuales la oxigenación mejora al avanzar
la vascularización, la oxigenación tisular en las vellosidades
placentarias parece estar relacionada de forma inversa con la
densidad numérica de los capilares fetales debido a que más
que meramente aportar oxígeno, los capilares lo extraen de la
vellosidad. Consecuentemente, una menor densidad numérica
de los capilares fetales resulta en un incremento en los niveles
intraplacenarios de oxigeno, lo cual impactará además en la
angiogenesis. Por otra parte, altas densidades numéricas de
capilares y la alta extracción de oxígeno por la circulación
fetal disminuirá las tensiones intraplacentarias de oxígeno.
Al exceder ciertos límites ambas condiciones pueden resultar
desfavorables.
En cualquier lecho vascular, el incremento en el flujo se
logra por la combinación de ajustes fisiológicos (presión de
perfusión incrementada, impedancia vascular disminuida) y
cambios en la anatomía vascular (incrementos en el calibre
de los vasos, disminución en su longitud y formaciones paralelas más que en serie). La ventaja de la organización en
paralelo es que se generan múltiples vasos interconectados
de poca longitud y por lo tanto de impedancia reducida. Esto
es de particular importancia en el lecho fetoplacentario dado
que tiene que adaptarse continuamente a los requerimientos
incrementados del embrión/feto en crecimiento. Estudios con
Doppler han demostrado que la resistencia vascular disminuye durante el embarazo normal y puede estar comprometida
en los embarazos complicados. La estrategia principal para
minimizar la longitud de los vasos y la resistencia es la angiogenesis ramificante. Las nuevas ramas pueden producirse
por angiogenesis por yemación (brotes laterales de vasos
preexistentes) o por angiogenesis intususceptiva (formación
de pilares epiteliales transvasculares que segmentan en lumen
en dos o más vasos). Ambos tipos de ramificación son capaces
de crear arreglos vasculares en los cuales los segmentes vasculares individuales son relativamente cortos y numerosos. En
contraste la angiogenesis no ramificante (la cual incrementa
la resistencia al flujo sanguíneo) involucra la elongación de
Hipertensión arterial secundaria en el embarazo
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segmentos vasculares preexistentes por medio de la proliferación vascular endotelial, intercalación de células progenitoras
endoteliales o la combinación de ambas.
En el embarazo normal el crecimiento capilar es bifásico, incluyendo una fase inicial de angiogenesis ramificante
(asas capilares apretadas entre si) seguida de otra fase de
angiogenesis no ramificante (alargamiento de los capilares).
La morfología de la vellosidad refleja el proceso angiogénico subyacente. De tal forma, durante el primer trimestre las
vellosidades intermedias inmaduras son estructuras bulbosas,
de gran calibre cubiertas por una gruesa capa de trofoblasto
y contienen una compleja red vascular que rodea a los vasos
progenitores centrales. En contraste, las vellosidades del tercer
trimestre son estructuras altamente filiformes, con trofoblasto
delgado y organizadas en asas capilares muy cercanas unas de
otras. Estas relaciones entre los capilares y la vellosidad sugiere que el trofoblasto velloso es una capa plástica que se adapta
en paralelo con o en respuesta a, la estructura cambiante de la
vasculatura subyacente. Esto implica pues que la forma de la
vellosidad esta dada por el proceso de la angiogenesis que es
quien dirige el desarrollo y diferenciación de la vellosidad.
Vasculogénesis (Días 21 a 32 postconcepción)
La vascularización fetal de la primera generación de vellosidades placentarias es el resultado de formación local de capilares de novo más que de la profusión de vasos embrionarios
dentro de la placenta. Los primeros precursores del endotelio
fetal en el estroma velloso son los llamadas cordones celulares hemangioblásticos, que pueden ser demostrados desde 15
a 21 días postconcepción. El factor de crecimiento vascular
endotelial A (VEGF-A) es responsable del reclutamiento,
crecimiento y agregación de los precursores endoteliales para
la formación de los cordones hemangiogénicos, se encuentra
altamente expresado en el embarazo temprano.
En la placenta humana, la formación de tubos endoteliales fuera de los cordones hemangiogénicos inicia al dia 21
10
Diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial en el embarazo
postconcepción. Esto ocurre por el alargamiento focal de hendiduras intercelulares localizadas centralmente y que después
se fusionan para formar lúmenes más largos. El lumen de los
capilares fetoplacentarios parece formarse por la adquisición
de compartimentos extracelulares de unión dentro del los cordones hemagioblásticos. La adquisición de tales segmentos de
capilares no conectados define la transición de vellosidades
secundarias a terciarias.
Para el día 28 postconcepción, los primeros cordones
hemangio-blásticos de la mayoría de las vellosidades muestran
lúmenes claramente definidos rodeados de células endoteliales,
las células madre hematopoyéticas ya pueden ser identificadas
pero aún no circulan debido a que aún no existe la conexión
anatómica del cordón hacia la circulación embrionaria. Esta se
establece entre el día 32 y 35 postconcepción por la fusión de los
capilares uno con otro y con los grandes vasos alantoideos.
Formación de redes capilares (día 32 a semana 25 postconcepción).
Los siguientes estadiosde la angiogenesis pueden ser divididos en tres períodos que se translapan parcialmente:
1. Formación de redes capilares del día 32 hasta la semana
25 postconcepción con prevalencia de la angiogenesis
ramificante.
2. Regresión redes de capilares periféricos y formación
de vasos primarios centrales principalmente de las
semanas 15 a 32 posconcepción.
3. Formación de asas capilares terminales con prevalencia
de angiogenesis no ramificante (desde la semana 25
hasta el termino).
Desde el día 32 hasta el final del primer trimestre, los
segmentos tubulares endoteliales que se formaron por vasculogenesis se transforman en redes capilares primitivas por la
interacción balanceada de dos mecanismos paralelos: a) Elongación de tubos preexistentes por angiogenesis no ramificante
y b) Ramificación de estos tubos por protrusión lateral.
Hipertensión arterial secundaria en el embarazo
11
Desde la semana 25 hasta el término el patrón de crecimiento de las vellosidades vasculares cambia desde una angiogenesis predominantemente ramificante a una no ramificante.
Esto es debido al desarrollo de nuevos tipos de vellosidades,
las vellosidades intermedias maduras. Las vellosidades intermedias maduras son asas capilares elongadas, delgadas y
pobremente ramificadas. Su crecimiento continúa y excede el
de la propia vellosidad, resultando en el plegamiento de los
capilares. Al avanzar la gestación, los capilares terminales se
dilatan focalmente formando grandes sinusoides. Los cuales
se piensa que tienen un efecto de equilibrio de los efectos adversos de las asas capilares largas y pobremente ramificadas
sobre la impedancia vascular fetoplacentaria.
Los estudios inmunohistoquímicos de los patrones de
expresión VEGF-A y PIGF y sus receptores han dado pistas
acerca de su importancia en la angiogenesis vellositaria. Se ha
demostrado que la unción del VEGF-A a sus receptores resulta
en angiogenesis por protrusión y en una red capilar altamente
ramificada. En contraste, el PIGF (que se liga selectivamente
al VEGFR-1) suprime la angiogenesis. Se considera un antagonista de la acción por-angiogénica del VEGF-A. El balance
entre la secreción del VEGF-A (incremento predominante en
el primer trimestre del embarazo) y el PIGF (segundo y tercer
trimestre) parece estar regulada por las presiones parciales de
oxígeno.9,10
Tanto en etapas tempranas como tardías de la gestación,
es necesario proteger al feto de los efectos potencialmente
dañinos de las altas tensiones de oxígeno. El desarrollo y la
remodelación de la vasculatura fetoplacentaria puede ser parte
de esta protección. Es claro que existe un tiempo de transición
de aproximadamente dos meses entre el incremento de los
niveles de p02 intravellosa y de la taza de perfusión por un
lado y los cambios morfológicos cualitativos (transición de
angiogenesis principalmente ramificante a una predominantemente no ramificante) en el otro. Los niveles de oxígeno
incrementan a partir de la semana 12 mientras que los cambios
en la vascularización periférica se observan hasta la semana
12
Diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial en el embarazo
20-25. Al parecer la demanda fetal de oxígeno en el segundo
trimestre se logra de manera confortable debido a que la p02
intravellosa parece estar en su máximo en este periodo. Sin
embargo, al avanzar el embarazo, las demandas fetales se elevan y la vasculatura vellosa debe remodelarse para extraer más
oxígeno de la vasculatura materna. Al incrementar la extracción
de oxígeno fetal, la p02 intravellosa caerá. La transición de
la angiogenesis ramificante (vellosidades mesenquimatosas
e intermedias inmaduras) hacia angiogenesis no ramificante
(vellosidades intermedias maduras y vellosidades terminales)
involucra diferentes tipos y generaciones de vellosidades. Al
parecer la disminución del VEGF-A y el incremento en el
PIGF tienen que ver con el cambio en las concentraciones de
oxígeno. Una vez que se generan las vellosidades intermedias
maduras, los niveles persistentemente altos de p02 pueden
combinarse con un VEGF-A bajo y un PIGF alto y facilitar la
angiogenesis no ramificante.10,11
Diferenciacion del trofoblasto
Una vez que el trofoblasto extravelloso sale de la placenta,
su fenotipo proliferativo se convierte en invasor, este proceso
esta regulado de forma precisa espacial y temporalmente y
es un paso crucial para el éxito del embarazo. El trofoblasto
extravelloso invasor juega un papel esencial en la adaptación
de la decidua para sostener el embarazo. El trofoblasto extravelloso invade las paredes de las arterias uterinas espirales y
adapta estos vasos en grandes conductos capaces de distribuir
y soportar el incremento en el flujo sanguíneo requerido en el
segundo y tercer trimestres y asegurar que este flujo sanguíneo
sea independiente de la vasoconstricción materna. A medida
que el trofoblasto invade las arterias espirales temprano en el
embarazo, estas forman “tapones-2 que ocluyen las arterias
espirales y evitan que la sangre materna entre al espacio intervelloso, creando así el medio hipóxico fisiológico requerido,
sin embargo no toda la evidencia experimental apoya este hecho más allá de la sexta semana de la gestación y se menciona
Hipertensión arterial secundaria en el embarazo
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que la mayoría de las arterias espirales no están ocluidas. Sin
embargo el peso de la evidencia va a favor del concepto de
que la placenta y el feto se desarrollan en un medio hipóxico
el primer trimestre. 11
La placenta de la gestación temprana esta poco protegida
contra el daño oxidativo, ya que las enzimas antioxidantes
cobre/zinc superoxido dismutasa y la superoxido dismutasa
mitocondrial no están expresadas en el sincitiotrofoblasto altamente sensible al daño mediado por oxígeno. La expresión
de estas enzimas protectoras incrementa significativamente
después de este punto a medida que los tapones de trofoblasto
se pierden y la placenta se expone gradualmente a mayores
niveles de oxígeno y consecuentemente experimenta estrés
oxidativo.
Maduracion del trofoblasto velloso
La preeclampsia continúa siendo una causa primordial de morbilidad y mortalidad materna y perinatal en todo el mundo. Es
un desorden que al parecer es iniciado por la isquemia crónica
uteroplacentaria debida a una inadecuada transformación de
las arterias espirales uteroplacentrarias por el trofoblasto extravelloso invasor. La enfermedad se vuelve sistémica debido
a que la alteración en la perfusión placentaria que resulta en
isquemia local placentaria afecta la transformación del trofoblasto velloso. La expulsión de la placenta facilita la regresión
de la enfermedad debido a que las vellosidades isquémicas
no pueden liberar más material necrótico hacia la circulación
venosa materna.
El proceso fisiológico de transformación del trofoblasto
hacia la madurez incluye varios mecanismos:
1. Proliferación de las células madre del citotrofoblasto
2. Fusión de las células hijas del citotrofoblasto en la capa
suprayacente de sincitio.
3. Progresión hacia el proceso apoptótico de muerte
celular.
14
Diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial en el embarazo
4. Extrusión de grupos de núcleos apoptóticos rodeados por
una membrana de plasma sincitial hacia la circulación
materna en forma de nudos sincitiales.
Los cuatro procesos y su equilibrio son críticos para el
mantenimiento dinámico de la regeneración y función del trofoblasto. La transformación el trofoblasto en las vellosidades
placentarias esta íntimamente relacionado con la cascada de
apoptosis, la cual bajo circunstancia normales realiza la remoción necesaria de el trofoblasto envejecido. El citotrofoblasto
velloso responde a la isquemia uteroplacentaria local incrementando su proliferación. En tal situación, el incrmento resultante
en la transformación del trofoblasto puede sobrepasar la cascada apoptótica conduciendo a necrosis del trofoblasto. Esto
puede tener dos implicaciones importantes: Primero, que las
alteraciones en la transformación del trofoblasto pueden afectar
su función y nutrición, y segundo, que el material necrótico
desprendido puede iniciar la respuesta inflamatoria sistémica
materna que caracteriza a la preeclampsia.12
Debemos pues dejar atrás el concepto simplista de que la placenta es una estructura de árboles vellositarios perfundidos por
el feto y un espacio intervelloso prefundido por la madre. Los
aspectos hemodinámicos y funcionales son muy complejos.
En la hipoxia de origen uteroplacentario, la sangre materna
es normóxica, pero el flujo dentro del espacio intravelloso es
heterogéneo y se encuentra localmente comprometido. Como
consecuencia las vellosidades placentarias están expuestas a un
aporte más heterogéneo de oxígeno. La hipoxia postplacentaria
se caracteriza también por una normoxemia materna junto con
un flujo sanguíneo intravelloso normal o disminuido. Sin embargo, la perfusión vascular fetal y por tanto la extracción fetal
de oxígeno por la placenta están disminuidos. Como resultado
el feto esta hipóxico pero la placenta puede tener niveles de
oxígeno mayores que los normales.
A continuación nos referiremos a los procesos fetoplacentarios relacionados con la hipoxia de origen fetoplacentario
(preeclampsia, preeclampsia de instalación tardía y restricción
Hipertensión arterial secundaria en el embarazo
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del crecimiento con persistencia de flujo diastólico en arterias
umbilicales), y a la hipoxia postplacentaria (restricción del
crecimiento con flujo diastólico ausente o reverso).
Hipoxia de origen uteroplacentario
Debemos ser cuidadosos cuando interpretamos los resultados de estudios que reportan embarazos complicados con
preeclampsia (PE) o restricción del crecimiento intrauterino
(RCIU). Antes de tomarlos como representativos de hipoxia
uteroplacentaria o postplacentaria es importante caracterizarlos
de manera adecuada, incluyendo tiempo de presentación y la
presencia de impedancia vascular anormal en las arterias umbilicales, situación que es difícil llevar a cabo ya que al parecer
su fisiopatología esta estrechamente relacionada como veremos
más delante, y tal vez no sería aventurado adelantar que tal vez
sean espectros diferentes de una misma patología.
La preeclampsia de presentación tardía y el RCIU con persistencia de flujo diastólico (RCIU con PFD) de instalación
tardía, corresponden al tipo de hipoxia uteroplacentaria, ya que
se asocian con hipoxia isquemica en la cual la distribución de
sangre hacia el espacio intervelloso se encuentra comprometido
por eventos iniciados tempranamente en el embarazo cuando
hay una invasión deficiente del trofoblasto a las arterias endometriales. Como resultado, las vellosidades experimentan
una disminución en la cantidad y en la calidad de la perfusión
y de la oxígenación. En la preeclampsia esto puede llevar a
un daño por isquemia-reperfusión que afectara el trofoblasto
y el endotelio vascular.
Con base en los cambios esperados en el embarazo normal,
uno podría predecir que la expresión del HIF, y del VEGF-A
serían normales o elevados antes de la segunda mitad del embarazo y al término, mientras que los niveles de PIGF estarían
reducidos especialmente después de la segunda mitad de la
gestación. Sin embargo existe evidencia de que los niveles de
que los factores de transcripción hipoxia-inducibles HIF-1α y
HIF-2α están sobreexpresados en pacientes con preeclampsia
16
Diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial en el embarazo
y esto puede ser debido a una alteración en la reducción dependiente de oxígeno. Se han encontrado niveles elevados de
VEGF-A en el suero y plasma de algunas pacientes con preeclampsia al término, pero no en otros. Cuando los niveles son
muy elevados, éstos pueden estar en relación con la severidad
de la hipertensión. Más aún, los niveles pueden encontrarse
anormalmente altos después de la segunda mitad pero no antes.
Los niveles de VEGF y su receptor el VEGFR-1 en placentas
de término se reportan invariablemente como altos, normales
o bajos en comparación con controles normotensos pareados. Se encuentran inconsistencias semejantes en embarazos
complicados con RCIU con PFD, donde la expresión tisular
del VEGF-A puede encontrarse incrementada o reducida, y la
expresión del VEGFR-1 puede ser mayor. En preeclampsia
con RCIU los niveles del mRNA del VEGF se encuentran
elevados al término.
Tanto en preeclampsia como en RCIU con PFD, la angiogenesis ramificante se encuentra incrementada. En la preeclampsia y en el RCIU aislados, ésta se asocia con un pobre
crecimiento de capilares, pero en el RCIU con PFD, la reducción del volumen de los capilares y de su superficie es más
severa. Estudios recientes en grupos separados de controles,
preeclampsia, preeclampsia con RCIU y RCIU han mostrado
que los cambios encontrados en el grupo de preeclampsia
con RCIU con más probablemente debidos al RCIU que a la
preeclampsia. También enfatizan la necesidad de distinguir
claramente los tres grupos de embarazos complicados.
El incremento en la incidencia de la angiogenesis ramificante explicaría las malformaciones características de las vellosidades terminales resultando en la formación de superficies
vellosas indentadas en forma de “perilla”.
Hipoxia postplacentaria-RCIU con flujo diastolico
ausente o reverso (RCIU con FDAR)
La instalación temprana de preeclampsia se asocia generalmente con el inicio temprano de RCIU con FDAR, aunque
Hipertensión arterial secundaria en el embarazo
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este último puede presentarse también sin preeclampsia.
Estas complicaciones placentarias pueden ser referidas como
“hiperoxia placentaria” debido a que el desarrollo anormal de
las vellosidades no permite la extracción adecuada de oxígeno
del espacio intervelloso, lo cual origina un incremento en la
p02 de dicho espacio. Esto lleva a una pobre oxigenación fetal
con niveles de oxígeno por arriba de lo normal en el espacio
intervelloso.
Normalmente esperaríamos encontrar una menor proporción
de angiogenesis ramificante y un mayor índice de no ramificante; pero de hecho las asas capilares son relativamente pocas,
delgadas y substancialmente más largas y menos ramificadas
que en los controles. Los vasos en las vellosidades terminales
se han reportado sin cambios o bien con paredes más gruesas
y lumen menor asociado con un incremento en el índice de
resistencia en las arterias umbilicales. La menor incidencia de
angiogenesis ramificante se asocia con un árbol velloso malformado caracterizado por vellosidades terminales pobremente
ramificadas, largas como hilos y poco funcionales.10
Papel de la hipoxia-reoxigenacion
Arthur Hertig fue el primero en reportar patología vascular
en las arterias uterinas que suplen la placenta de mujeres con
preeclampsia. Aparentemente existe un compromiso de la perfusión placentaria en estas pacientes y las lesiones placentarias
asociadas con preeclampsia tienen su origen en un estado de
hipoxia crónica. La hipoxia indudablemente juega un papel
significativo en la generación de patología placentaria, sin
embargo hay evidencia de que otro aspecto de la circulación
intervellosa llamado constancia del flujo sanguíneo puede ser
otro factor más importante. La hipoxia-reoxigenación secundaria a la perfusión intermitente del espacio intervelloso es un
proceso fisiológico que nos puede ayudar en el entendimiento
de la fisiopatología tanto de los embarazos normales como de
aquéllos complicados con preeclampsia. La reducción crónica
de la perfusión placentaria por si sola puede resultar en RCIU,
18
Diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial en el embarazo
y si los dos fenómenos se superponen tendremos entonces
preeclampsia con RCIU.
Cuando se evalúa el impacto del oxígeno en el desarrollo
placentario se puede concluir que el concepto de la hipoxia
placentaria crónica en la preeclampsia puede resultar demasiado simplista por varias razones: La hipoxia placentaria puede
tener varios orígenes fisiológicos diferentes que pueden inducir
diferentes respuestas dentro de los tejidos placentarios y por
lo tanto es una condición heterogénea. En muchos casos de
preeclampsia tanto el peso al nacimiento como el peso normal
estarán dentro de límites normales, aún y cuando estudios en
ovejas la reducción crónica moderada del flujo uterino resulta
en una reducción significativa del peso fetal y placentario.
Aún más, el análisis del metabolismo placentario revela que
no existe reducción en el aporte energético como se esperaría
en casos de isquemia crónica verdadera. No todas las placentas de preeclámpticas se asocian con patología vascular
uterina e igualmente las alteraciones vasculares evaluadas en
las arterias uterinas de pacientes con preeclampsia pueden
ocurrir en otras complicaciones del embarazo tales como parto
pretérmino. Por tanto que la asociación no es específica debe
haber otros factores contribuyendo. En placentas de pacientes
que se encuentran a gran altitud, con una tensión de oxígeno
reducida se ha encontrado que esta baja de oxígeno no causa
la lesión característica de la preeclampsia. Finalmente, la
unidad fetoplacentaria como cualquier otro sistema biológico
es probable que responda a la hipoxia crónica en una forma
homestática. La tensión de oxígeno dentro del espacio intervelloso entra inevitablemente en un balance entre el aporte
materno, el consumo placentario y el gasto fetal. Cualquier
reducción en el primer parámetro causara modificaciones en
los otros dos, y a largo plazo el equilibrio quedara restaurado.
Parecería entonces que la concentración absoluta de oxígeno
que prevalece en el espacio intervelloso no tiene una importancia pivote hasta que alcanza un nivel critico insuficiente
para soportar el crecimiento fetal normal. Actualmente se ha
acumulado información en relación a que las fluctuaciones en
Hipertensión arterial secundaria en el embarazo
19
la concentración de oxígeno prevalerte son particularmente
dañinas para las células, un concepto que ha sido mencionado
como teoría de daño tisular por isquemia-reperfusión.13
Como ya se ha mencionado, el objetivo de la migración
trofoblástica que ocurre durante el primer y segundo trimestres de la gestación es la invasión de las arterias espirales y
la consecuente conversión fisiológica que las hace perder su
capa muscular y elástica y se transforman en conductos dilatados y flácidos., estos cambios se extienden hasta el tercio
interno del miometrio, por lo cual hay un segmento de arteria
sin transformación que se interpone entre las arterias radiales
y estos conductos dilatados. Estos segmentos ponen un límite
a al caudal de sangre que llega al espacio intervelloso. Como
resultado la presión de la sangre que entra al espacio intervelloso es menor que la de la circulación fetal evitando con
esto que el lecho vascular se colapse y permitiendo además
una velocidad relativamente lenta para que el intercambio se
facilite. Cualquier cambio en el calibre de estos segmentos
tendrá un impacto significativo en el flujo del espacio intervelloso. Tanto en la preeclampsia como en el RCIU los cambios
vasculares van a encontrarse alterados, quedando limitados
en los segmentos arteriales que abarcan o estando ausentes
en absoluto. El análisis cuantitativo de las vellosidades en los
casos más severos de preeclampsia asociados con RCIU más
severo reveló que únicamente el 10% de las arterias espirales
mostraron una transformación exitosa en comparación con el
96% en los controles normales. De esta manera la mayoría de
las arterias retienen su capa muscular y conservan su reactividad, por lo que la dilatación ausente o reducida de los extremos
distales de las arterias permitirá que la sangre materna entre al
espacio intevelloso a una mayor presión y a mayor velocidad
de la normal, condicionando que la sangre entre en forma de
“jet-like” asociándose con formación de áreas en que no puede
haber intercambio adecuado, trombosis y depósitos excesivos
de fibrina. En las pacientes hipertensas puede haber además
cambios ateromatosos, o bien vasculitis que condicionen la
reducción de la luz de los vasos afectados, bloqueándola de
20
Diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial en el embarazo
forma parcial o completa y condicionando una reducción adicional del flujo de sangre hacia la placenta.
Tomando en cuenta lo anterior, podemos hacer énfasis en
algunas situaciones: a) Aún y cuando se dé de forma normal la
migración trofoblástica un segmento de las arterias espirales
que conserva su tono es capaz de tener respuestas vasomotoras
en relación a varias situaciones, entre ellas estrés, medicamentos, sustancias ambientales, tabaco etc. que condicionaran que
el aporte sanguíneo se pueda ver comprometido transitoriamente y que se origine cierto nivel de hipoxia-reoxigenación
aún en embarazos normales; b) En las pacientes en las que no
se presenta en forma adecuada la migración trofoblástica y
las arterias espirales no pierden el tono, tenemos el problema
de que la presión y velocidad del chorro van a ser mayores
comprometiendo de esta forma el espacio disponible para el
intercambio, así como el tiempo que éste requiere. Si a esto
sumamos los factores estresantes como la actividad física,
medicamentos, disminución del aporte sanguíneo (isquemia)
o disminución del aporte de oxígeno de otro origen como la
anemia u otras enfermedades concomitantes como la diabetes
o la hipertensión con sus placas de ateroma a nivel de las
arterias espirales, tendremos un espacio intervelloso aún más
comprometido que en condiciones normales. Cada arteria
irriga la parte central de un lóbulo placentario, por lo que la
circulación se desarrolla en forma individual, de tal manera al
momento que la concentración de oxígeno disminuye, es poco
probable que esta reducción se compense con flujo proveniente
de la arteria espiral vecina. El remanente de oxígeno continuará
siendo extraído del espacio intervelloso por el trofoblasto y
por lo tanto la tensión de oxígeno disminuirá cada vez más; al
cesar el factor agresor y el flujo intente regularizarse, vendrá el
incremento de la tensión de oxígeno y es esta fase de isquemiareperfusión la que causará el mayor daño tisular.
Las acciones dañinas de la isquemia-reperfusión en los
tejidos son muy potentes debido a las altas concentraciones
de radicales libres que se van a generar. Dos especies muy importantes son los ROS (especies oxígeno-reactivas) y los RNS
Hipertensión arterial secundaria en el embarazo
21
(especies nitrógeno-reactivas). Hay una variedad de fuentes de
ROS dentro de las células, pero las dos más importantes son
la mitocondria y el sistema xantina deshidrogenada/oxidasa.
Se estima que el 2% del oxígeno consumido se invierte en la
producción de iones superoxido, y que esto incrementara en
condiciones de hiperoxia. Durante la fase isquémica la ausencia
de oxígeno como el aceptor final de electrones causa que éstos
regresen a la cadena respiratoria. Esta acumulación incrementa
la probabilidad de que haya fuga de estos electrones desde la
mitocondria y que se unan a cualquier oxígeno disponible y así
paradójicamente la hipoxia puede llevarnos a un incremento
en la generación de ROS. Sin embargo, la mayor producción
de superoxido ocurre cuando el oxígeno es reintroducido, ya
que la combinación de los electrones acumulados y el oxígeno libre disponible resultan en una fuga más profusa. Estas
sustancias actuarán sobre las membranas celulares ricas en
lípidos originando una peroxidación lípidica que irremediablemente dañara la estructura de la membrana, la bomba Na-K,
mecanismos de transporte, etc llevando a la célula a la muerte.
Entre mayor sea el insulto causado por la falta de oxigeno (hipoxia) mayor será el índice de necrosis celular, mientras que
a insultos menores como el caso de la isquemia-reperfusión,
desviaran a la célula hacia la apoptosis. Esto es que en la fase
aguda una gran cantidad de células morirán en el momento,
al ocurrir la repercusión se programará la muerte celular de
otras que no se destruyeron al momento pero morirán a corto
o a mediano plazo. 13-15
Cuando hablamos de preeclampsia, estamos hablando de un
conjunto de manifestaciones clínicas clásicas caracterizadas
por incremento de la presión arterial, edema y proteinuria que
generalmente se van a manifestar después de la semana 22 de
la gestación, y que puede tener un espectro clínico tan amplio
que puede poner en aprietos aún al clínico más experimentado.
16
Puede tener diferentes presentaciones:
a) Preeclampsia cerca del termino (mayor 34 semanas),
leve o severa, sin RCIU.
22
Diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial en el embarazo
b) Preeclampsia cerca del termino, leve o severa, con RCIU
leve o grave
c) Preeclampsia lejos del termino (semana 26 a 33), leve
o severa, sin RCIU
d) Preeclampsia lejos del termino con RCIU leve o grave
e) Preeclampsia antes de la viabilidad (menos de 26 semanas) leve o severa sin RCIU
f) Preeclampsia antes de la viabilidad, leve o severa con
RCIU leve o grave
A todas estas combinaciones se le puede agregar que el
embarazo puede tener un desenlace de un recién nacido vivo
o bien terminar en óbito, y además que en los casos con RCIU
puede haber alteraciones leves de los parámetros de Doppler
o bien tan severas como el flujo diastólico ausente o reverso
en la diástole de la arteria umbilical. Para acabar de ampliar el
panorama existen hipótesis acerca de fetos que desarrollaran
RCIU antes de que la madre desarrolle el síndrome clínico
de la preeclampsia, y esto es porque si el diagóstico puede
volverse complejo y variado debido a las diferentes repercusiones fetales que puede presentar, entender la fisiopatología
de toda esta diversidad de manifestaciones lo es aún más; y es
que la enfermedad empieza tempranamente, cuando no se da
la migración esperada del trofoblasto y las arterias espirales
no pierden su capacidad de respuesta vasomotora; pero las
manifestaciones clínicas tardaran un tiempo en presentarse, y
esto tal vez tenga que ver con la gravedad del daño. Podemos
imaginar el cotiledón en esos momentos cruciales del desarrollo, como las vellosidades en desarrollo en el lado fetal están
siendo expuestas a concentraciones de oxígeno menor de las
esperadas, desarrollando mecanismos de remodelación que no
son más que mecanismos de defensa para tratar de extraer la
mayor cantidad de oxigeno posible de ese espacio intervelloso
que se llena raquíticamente con un chorro a presión que las
golpea, las aplasta, y que nos las cubre el tiempo suficiente
para que el intercambio se realice de forma eficiente. Los
mecanismos que echan a andar para asegurar la sobrevida del
Hipertensión arterial secundaria en el embarazo
23
feto las harán más delgadas, más rectas, menos ramificadas,
menos elásticas, con una vida más corta y menos efectiva.
Se inflamaran, su ciclo vital estará alterado y los procesos de
apoptosis se verán acelerados, con la consecuencia de un mayor
índice de madurez del trofoblasto, necrosis celular y por tanto
con una mayor cantidad de productos de desecho que se liberaran hacia la circulación materna, donde producirán lesiones
al endotelio vascular, liberación de sustancias inflamatorias y
probablemente las manifestaciones clínicas de la preeclampsia.
Un caso muy semejante en cuanto al resultado es el caso de la
paciente con hipertensión arterial crónica, esta paciente aunque
también puede tener un proceso sobreagregado de preeclampsia
con un desenlace perinatal que puede complicarse, también
pudiera ocurrir que el desarrollo de las arterias espirales y su
invasión se den de forma normal, sin embargo si hay un proceso subyacente de vasculitis o de ateromas, el aporte hacia
el espacio intervelloso también se verá comprometido y así
también el desarrollo de las vellosidades, con la liberación de
sustancias inflamatorias como es el factor de necrosis tumoral
y otros más, esa paciente entonces puede desarrollar un cuadro
de “preeclampsia sobreagregada” probablemente sin tener
afectación de las arterias espirales.
Tenemos pues que las manifestaciones clínicas de la preeclampsia van a estar en íntima relación con la extensión del
daño inicial. No es lógico pensar que el 100% de las arterias
espirales van a estar dañadas, pues si este fuera el caso probablemente el aporte fetal de oxígeno estaría tan irremediablemente dañado que la sobrevida fetal no llegaría más allá de las
18 a 20 semanas. Es más lógico pensar que el daño a las arterias
espirales y en consecuencia al desarrollo de las vellosidades
tiene diferentes grados. Así tenemos que cuando el daño es muy
temprano y a una gran cantidad de vellosidades, el aporte de
oxígeno al espacio intervelloso en el primer trimestre tendrá
un desequilibrio importante llevándonos a una angiogenesis
ramificante imperfecta debido a una hipoxemia mayor a la
fisiológica; se formarán un menor número de ramificaciones
y las pocas que se formen no tendrán la capacidad de llegar
24
Diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial en el embarazo
a ser vellosidades maduras, se describen como vellosidades
en “palo de golf”, rectas y delgadas, con poca capacidad para
el intercambio, y con aumento de la impedancia. Tenemos
dos problemas, por un lado el aporte reducido al espacio
intervelloso y por otro la incapacidad de los capilares de las
vellosidades para la extracción. Esto muy probablemente se
manifestará como un RCIU severo y temprano, con alteraciones importantes en la flujometria Doppler tanto de las
arterias uterinas como de las arterias umbilicales, con flujo
diastólico ausente o reverso, puede acompañarse también de
manifestaciones clínicas tempranas de preeclampsia o bien la
afectación fetal ser tan importante que se produzca un óbito
aún antes de que la paciente tenga el diagnóstico clínico de
preeclampsia. Si el daño es moderado en el primer trimestre
y un porcentaje importante de las arterias espirales y de las
vellosidades tienen afectación, algunos lóbulos placentarios
van a estar comprometidos; y al momento en que debería
incrementar la concentración de oxígeno para que se inicie
la angiogenesis ramificante que es la que producirán las
vellosidades especializadas y más eficientes puede ser que
ocurran varias situaciones: 1. Las arterias espirales dañadas
de algunos lóbulos no son suficientes para lograr el aporte de
oxígeno necesario, las vellosidades aún sin daño tan severo
continuaran la extracción de oxígeno del espacio intervelloso,
y este nivel se verá cada vez más comprometido y el cambio a
angiogenesis ramificante que requiere de una mayor tensión de
oxígeno puede verse disminuido; 2. Las arterias espirales no
logran el aporte adecuado al espacio intervelloso, los capilares
de las vellosidades también dañadas no logran extraer oxígeno
del espacio, y aunque el aporte no es adecuado se mantiene un
estado de hiperoxemia relativa, que estimulara la angiogenesis
ramificante, pero la mayoría de las vellosidades no estarán en
condiciones de continuar su diferenciación. Teniendo entonces un estado de hipoxia-hiperoxia que tampoco beneficiara
al feto y cuya repercusión dependerá del número de lóbulos
placentarios afectados. Tendremos así tal vez una RCIU que se
empezará a manifestar tal vez alrededor de la semana 26 a 28, el
Hipertensión arterial secundaria en el embarazo
25
cual podrá tener un comportamiento leve o severo dependiendo
del daño inicial. Si la afectación en el primer trimestre no es
tan severa, los procesos de angiogenesis tanto no ramificante
como ramificante pueden no verse tan afectados y entonces
tendremos que la mayor parte de la placenta se conserva funcional y podremos tener preeclampsias de inicio tardío con o
sin repercusión en el crecimiento fetal. Así podemos encontrarnos con preeclampsias leves al termino con poca o ninguna
repercusión fetal o materna, o bien con comportamiento severo
pero con un RCIU grave por un proceso fisiopatológico iniciado
tempranamente en el curso del embarazo.
Restriccion en el crecimiento intrauterino
El resultado exitoso del embarazo depende de una serie de
eventos coordinados encaminados a desarrollar y mantener la
función placentaria. El desarrollo vascular de la placenta tiene
una importancia crítica en situaciones de restricción materna
y/o fetal del flujo sanguíneo que tendrán como resultado el
desarrollo de pre-eclampsia, RCIU, óbito y desprendimiento
prematuro de la placenta.
La restricción en el crecimiento intrauterino (RCIU) es uno
de los principales desenlaces perinatales en pacientes que se
complican con procesos hipertensivos durante el embarazo.
El crecimiento fetal adecuado depende de cuatro aspectos
principales. Cada feto tiene un potencial de crecimiento determinado genéticamente por las características de sus padres, pero
este potencial de crecimiento se verá modulado por tres variables
que son la salud fetal, la salud materna y la función placentaria.
Si estas tres variables adicionales son normales, entonces el feto
alcanzara todo su potencial. La salud materna y/o fetal deficiente
y una función placentaria anormal representaran un reto para el
feto en desarrollo. Si el insulto es de magnitud suficiente podremos tener no solo complicaciones perinatales sino que el hecho
de cursar con RCIU convertirá al individuo en un adulto de riesgo
para una serie de enfermedades que tiene su programación en la
vida fetal, y nunca ha sido más cierta la aseveración de que los
26
Diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial en el embarazo
nueve meses que pasa un individuo en el útero determinarán su
calidad de vida los siguientes 70 años.
En muchos casos como en los proceso hipertensivos, la
RCIU solo será un signo de proceso patológico subyacente
a nivel de la circulación uteroplacentaria. En el caso de la
preeclampsia donde se ha demostrado una falla en la transformación de las arterias espirales, la formación de un sistema
placentario de alta capacitancia y baja resistencia no ocurre. 1720
En los procesos hipertensivos se encuentra un incremento
en la formación de nudos sincitiales (producto de necrosis)
indica un envejecimiento prematuro placentario y apoptosis.
Las vasculopatías oclusivas como es el caso del síndrome
antifosfolípidos afecta la circulación fetoplacentaria por daño
a nivel placentario.
De todas la posible etiología de la restricción del crecimiento in útero, las más frecuentes son las que interfieren con el
desarrollo vascular placentario. En las pacientes con un trastorno vascular subyacente, la edad gestacional y el grado de
interferencia con el desarrollo placentario pueden presentarnos
varios escenarios clínicos.
Tempranamente en el primer trimestre, la interferencia con
la angiogenesis puede interferir con la adherencia placentaria
exitosa y conducir a una pérdida embrio-fetal temprana. Si hay
un aporte adecuado y la masa placentaria puede pasar este periodo crítico, la diferenciación puede ser posible. Sin embargo
una adaptación subóptima materna al embarazo y la deficiencia
en los nutrientes puede limitar la función placentaria a todos
los niveles. Si la invasión del trofoblasto queda confinada a
la porción decidual del miometrio, tanto las arterias espirales
como radiales maternas fallan para lograr su transfomación
fisiológica en vasos de baja resistencia. La expresión alterada de sustancias vasoactivas puede incrementar entonces la
reactividad de estos vasos, y si la angiogenesis estimulada por
hipoxia no es capaz de superar estos retos, la autorregulación
placentaria será deficiente. Los infartos en la cara materna
de la placenta, la obliteración de las vellosidades fetales, y
la fibrosis, cada uno incrementa la resistencia placentaria al
Hipertensión arterial secundaria en el embarazo
27
flujo sanguíneo produciendo una discordancia en la perfusión
placentaria feto-materna que disminuye el área efectiva de
intercambio. Con la oclusión vascular progresiva la resistencia
del flujo fetoplacentario se ve incrementada a través del lecho
vascular y eventualmente la masa placentaria metabólicamente
activa se ve reducida. Si los mecanismos adaptativos permiten
la supervivencia del feto, ocurre una instalación temprana del
RCIU con sus múltiples manifestaciones clínicas. Este espectro
de manifestaciones fetales es determinado por el balance de
las respuestas compensadoras y descompensadoras de varios
órganos y sistemas. Si los mecanismos compensadores no
tienen éxito, se produce daño fetal permanente u óbito. Con
la compensación exitosa, las consecuencias de la reducción
crónica de nutrientes pueden permanecer en el horizonte subclínico durante mucho tiempo solo manifestadas por su efecto
restrictivo en el crecimiento exponencial del feto en el segundo
o tercer trimestre. En estos casos, las manifestaciones vasculares pueden ser menos pronunciadas y las características físicas
más aparentes. La única manifestación al nacimiento puede ser
una disminución en el tejido adiposo o bien una desproporción
entre los diferentes segmentos corporales.20
Manifestaciones de la insuficiencia placentaria
La severidad de la disfunción placentaria puede reflejarse en
las arterias uterinas (compartimento materno) y en las arterias
umbilicales (compartimento fetal). La presencia de Doppler de
la arteria uterina con presencia de notch diastólico temprano
entre las 12 y 14 semanas es la evidencia más temprana de
de una invasión trofoblástica retardada, lo cual es casi seguro
cuando el “notching” persiste más allá de la semana 24.
Cuando cerca del 30% de los vasos de las vellosidades
fetales son anormales, la velocidad al final de la diástole en
la arteria umbilical disminuye y los índices de resistencia empiezan a verse elevados. El flujo diastólico ausente o reverso
en la arteria umbilical puede ocurrir cunado el 60 a 70% del
árbol velloso vascular ha sufrido daño. La anormalidad en el
28
Diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial en el embarazo
lecho vascular placentario detectada a través de los índices
Doppler identifica a las pacientes en riesgo de preeclampsia,
desprendimiento placentario y RCIU, mientras que los flujos
anormales umbilicales indican alto riesgo para hipoxemia y
acidemia, el cual es proporcional a la severidad de las anormalidades en los índices Doppler.
Las respuestas circulatorias fetales a la insuficiencia placentaria pueden ser subdivididas en tempranas y tardías en relación
al grado de compromiso fetal. Estas respuestas circulatorias
son en parte pasivas y resultado de los efectos de la poscarga
placentaria sobre la distribución del gasto cardíaco y en parte
como resultado de la autorregulación activa de los órganos.
El incremento en la resistencia al flujo sanguíneo placentario
incremente la postcarga del ventrículo derecho, Como resultado del arreglo en paralelo de la circulación fetal, esto resulta
en el cambio de la salida del gasto cardíaco del lado derecho
del corazón con el incremento relativo del gasto cardíaco del
lado izquierdo. Como consecuencia, el aporte sanguíneo (y
de nutrientes) hacia la parte superior del cuerpo fetal por el
ventrículo izquierdo se ve incrementado. Esta redistribución
del gasto cardíaco puede documentarse por la disminución en
el índice obtenido de dividir los índices Doppler de la arteria cerebral media y las arterias umbilicales (índice Doppler
cerebro-placentario). Además el flujo sanguíneo cerebral
puede verse activamente incrementado durante los períodos
de hipoxemia por una disminución en la resistencia al flujo
sanguíneo cerebral.. Esto resulta en la disminución del índice
Doppler en uno de los vasos cerebrales (brain sparing). Los
fetos que tienen estas alteraciones tempranas están en riesgo
de hipoxemia, sin embargo el pH se mantiene usualmente
normal. Con un mayor grado de deterioro metabólico, pueden
observarse cambios tardíos en el Doppler. El incremento en
los índices Doppler es la señal de un avance en el deterioro
circulatorio debido a que éstos documentan la inhabilidad del
corazón para acomodar el retorno venoso. La onda de velocidad de flujo venoso es trifásica y más compleja que la onda
arterial. Consiste en picos sistólico y diastólico (ondas S y D)
Hipertensión arterial secundaria en el embarazo
29
que son generadas por el descenso del anillo A-V durante la
sístole ventricular y el llenado ventricular pasivo en la diástole
respectivamente. El incremento súbito en la presión de la aurícula derecha con la contracción atrial en la diástole cause una
cantidad variable de flujo reverso produciendo una segunda
onda después de la onda D (onda a). En casos extremos las
ondas de presión atrial son transmitidas “hacia atrás” en la
vena umbilical resultando en flujo pulsátil venoso. Un mayor
deterioro en la función cardíaca resulta en una insuficiencia
tricúspidea holosistólica, decelerciones espontáneas de la
frecuencia cardíaca fetal y finalmente la muerte.
Las respuestas conductuales fetales a la insuficiencia placentaria también pueden dividirse en tempranas y tardías. Los
cambios tempranos son predominantemente el resultado de un
retraso en la maduración de los centros de integración de las
conductas fetales. La frecuencia cardíaca fetal tiene un retraso
en la disminución de la línea basal y un retraso en el desarrollo
de la reactividad. Al detectarse la hipoxemia, se muestra un
declive en la actividad fetal global que precede a la perdida de
variables biofísicas individuales y a menudo acompañadas por
una disminución gradual del volumen de líquido amniótico. Al
incrementarse la hipoxemia, los movimientos respiratorios fetales
cesan. Los movimientos corporales gruesos y el tono disminuyen
para perderse cuando se desarrolla la acidosis. La evaluación
secuencial de los parámetros Doppler y del perfil biofísico ha
establecido que la deterioración del Doppler precede a las alteraciones en el perfil biofísico en la mayoría de los fetos con RCIU.
Cuando se comparan las relaciones de las diferentes pruebas de
vigilancia fetal con el estado ácido-base fetal, los parámetros del
perfil muestran una relación más estrecha con el pH, mientras
que los del Doppler tienen una variación más amplia.
Diagnóstico de restricción de crecimiento intrauterino
Se requiere la evaluación completa de la historia clínica
materna, fetal, las características placentarias y de líquido
amniótico para integrar el diagnóstico y manejo de esta con-
30
Diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial en el embarazo
dición en forma adecuada. La correcta identificación de los
fetos que realmente están en riesgo de un resultado perinatal
adverso requiere de la exclusión de los pequeños para la edad
gestacional que son normales, y de aquéllos en quienes el RCIU
es el resultado de una condición subyacente no susceptible
de intervención. Entre estos últimos están las aneuploidías
(especialmente trisomía 13,18 y 21), displasias esqueléticas,
síndromes génicos e infecciones virales, que deben estar siempre en la mente del médico como los principales diagnósticos
diferenciales. El ultrasonido es la principal herramienta diagnóstica ya que permite la evaluación detallada de la anatomía
fetal, crecimiento fetal, líquido amniótico y la apariencia
placentaria. El mejor método diagnóstico disponible para la
correcta identificación del feto pequeño en riesgo de un resultado perinatal adverso debido a insuficiencia placentaria es la
evaluación de la biometría fetal más el Doppler. La evaluación
de la cantidad de líquido amniótico debe realizarse al momento
en que se efectúa la revisión anatómica detallada del feto. La
cantidad de líquido amniótico en el tercer trimestre está principalmente determinada por la producción fetal de orina. Tanto
la disfunción placentaria como la hipoxemia fetal pueden ser
causa de oliguria fetal y consecuentemente de anhidramnios.
La evaluación del volumen de líquido amniótico por cualquier
método (cuatro cuadrantes, Phelan o profundidad del bolsillo
máximo) especialmente si se realiza de manera seriada, constituye una importante herramienta diagnóstica y pronóstica. En
presencia de un feto con crecimiento por debajo del esperado,
la presencia de un volumen incrementado de líquido nos orienta
hacia aneuploidía o bien infección fetal, mientras que el líquido
disminuido es compatible con insuficiencia placentaria.
La estadificación del embarazo es primordial para el diagnóstico del RCIU. La fecha de última menstruación se tomará
como confiable cuando la variabilidad del ultrasonido se encuentre dentro de los límites predictivos de error de 7 días en
el primer trimestre, 14 en el segundo y 21 en el tercero. Una
vez que se establece la edad gestacional en una primera evaluación, esta no deberá cambiarse debido a que esto causaría
Hipertensión arterial secundaria en el embarazo
31
una menor detección de casos. La evaluación del crecimiento,
el líquido y las características placentarias tendrán como punto
de partida esta primera evaluación del crecimiento fetal.
La medición de la circunferencia abdominal tiene la mayor
sensibilidad y valor predictivo negativo para la detección de
RCIU. Una circunferencia abdominal (CA) por debajo de la
percentila 2.5 es consistente con el diagnóstico de RCIU. La
evaluación del peso fetal estimado para la edad gestacional
por debajo de la percentila 10 tiene una menor sensibilidad
que la CA (85% vs 98%) pero una valor predictivo positivo
mayor (51% vs 36%).
El siguiente paso consiste en la evaluación diagnóstica
es la evaluación de la función vascular fetoplacentaria. Los
ensayos clínicos y los metaanálisis confirman que el uso del
Doppler de la arteria umbilical es sospecha de RCIU resulta
en una reducción significativa en la mortalidad perinatal y en
la intervención iatrogénica debido a que la documentación de
la insuficiencia vascular placentaria identifica efectivamente
a los fetos constitucionalmente pequeños de aquéllos que requieren vigilancia y posiblemente intervención.
La evaluación del estado de la vasculatura fetoplacentaria
de una forma más completa si se examinan las arterias uterinas y cerebral media (Fig. 9.1) además de las umbilicales.
Dentro del análisis cualitativo tenemos la búsqueda del notch
en la arteria uterina (Fig. 9.2) y en la arteria umbilical el flujo
al final de la diástole presente, ausente o reverso. (Fig. 9.3)
También se incluye el análisis de la onda de velocidad de flujo
a través de los índices no dependientes del ángulo. De éstos el
índice de pulsatilidad de una medición con menor error en la
medición, límites de referencia más estrechos y la posibilidad
de tener un resultado numérico aún y que la velocidad al final
de la diástole este ausente. En fetos que desarrollan RCIU
secundaria a insuficiencia placentaria antes de la semana 34
la evaluación de la onda de velocidad de flujo de la arteria
umbilical frecuentemente será anormal. Cuando se presenta
después de esta edad gestacional la onda de velocidad de flujo
en esta arteria puede ser normal. 18,20,22
32
Diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial en el embarazo
Figura 9.1. Arteria Cerebral media.
Figura 9.2. Arteria uterina en
embarazo de 26 semanas,
con notch presente.
Figura 9.3. Arteria umbilical con
flujo diastólico presente.
Figura 9.4. Arteria umbilical con
diástole ausente.
Figura 9.5. Arteria umbilical con
flujo reverso al final de la diástole.
Hipertensión arterial secundaria en el embarazo
33
Cambios hemodinamicos adaptativos
Tanto el flujo diastólico ausente como reverso al final de la
diástole (FDAR) son una manifestación de un marcado incremento en la resistencia vascular periférica, con una alta incidencia de presentación en fetos de madres con preeclampsia
y RCIU. Esta situación se acompaña de complejos reajustes
cardiovasculares fetales.
Flujo sanguíneo intracardíaco
A través del embrazo normal el volumen-latido fetal bi-ventricular incrementa cerca de 10 veces. El gasto cardíaco fetal
combinado a término es de 450 mL/kg/min. En el embarazo
normal el ventrículo derecho fetal expulsa consistentemente
un volumen-latido 28% mayor que el izquierdo. El volumen
a través de la válvula tricúspide es mayor que el de la mitral,
consistente con la dominancia del corazón derecho. En presencia de flujo diastólico ausente, el gasto cardiaco bi-ventricular
disminuye. La poscarga incrementada en presencia del flujo
diastólico ausente en la arteria umbilical puede resultar en cambios en la hemodinamia del corazón, especialmente del lado
derecho y en la válvula tricúspide. El volumen de las válvulas
tricúspide y pulmonar esta incrementado en relación a valores
normales. La velocidad máxima, el diámetro y el volumen del
flujo a través de la tricúspide son mayores en comparación con
los de la mitral. La diferencia en el volumen de flujo entre el
corazón derecho y el izquierdo es mayor en fetos con flujo
diastólico ausente en comparación con los fetos normales.
Sin embargo no hubo cambios en el volumen del corazón izquierdo de fetos con flujo diastólico ausente en comparación
con los normales. Estos hallazgos apoyan la hipótesis de que
el volumen de flujo incrementa a través del lado derecho del
corazón y del ducto dilatado en presencia de la constricción
vascular de la pulmonar para suplementar al cerebro.
34
Diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial en el embarazo
Flujo sanguíneo intracerebral
Un sistema autorregulador funciona en el cerebro fetal para
reajustar el volumen sanguíneo como un efecto compensador
ante la resistencia vascular incrementado con el objetivo de
proteger el flujo sanguíneo hacia el cerebro. Los cambios
hemodinámicos intracardiacos pueden ser secundarios a estas alteraciones. Al incrementar la resistencia se produce un
flujo retrógrado en la arteria umbilical, el flujo en la aorta
descendente se vuelve retrógrado también. Durante la hipoxia
la reducción del índice de pulsatilidad en la arteria carótida
interna fetal en presencia de una resistencia incrementada en la
aorta descendente y en la arteria umbilical es sugestivo de una
reducción compensadora de la resistencia en el cerebro fetal.
En fetos asfixiados, el Doppler de la arteria cerebral anterior
predice un resultado perinatal adverso con una precisión del
86%. Los fetos con RCIU disminuyen su resistencia vascular a
nivel cerebral en respuesta a una resistencia incrementada en la
arteria umbilical, aorta descendente y arteria renal. También se
ha reportado que en fetos con hipoxia manifestada por ausencia
de flujo diastólico en al arteria umbilical, la impedancia del
flujo sanguíneo en las arterias carótida común y en la cerebral
media esta disminuido mientras que la impedancia en las arterias aorta y renal se encuentra incrementada. Es importante
identificar correctamente la arteria cerebral media al momento
de realizar la evaluación. Normalmente la resistencia del flujo
sanguíneo es significativamente menor en la arteria cerebral
media en comparación con otros vasos intracraneales. El índice
S/D en arteria cerebral media muestra una disminución progresiva y significativa a partir de las 25 semanas de gestación
y hasta el término, con una disminución mucho mayor entre
las 33 y 38 semanas del embarazo.
En presencia de flujo diastólico ausente o reverso el corazón debe expulsar la mayoría de su sangre a través del ducto
arterioso dentro de la aorta descendente con una resistencia
incrementada. La resistencia en la aorta descendente es la suma
de las resistencias en diferentes distritos vasculares incluyendo
Hipertensión arterial secundaria en el embarazo
35
riñón, órganos esplácnicos, extremidades y placenta.20
Otro de los resultados principales de la redistribución de
flujos es el efecto restrictivo sobre el flujo renal, lo cual nos
llevará a la disminución de la orina fetal que es el principal
contribuyente del volumen de líquido amniótico, por lo que
tendremos diferentes niveles de disminución de líquido con
la consecuente probabilidad de accidentes de cordón por la
disminución del espacio físico del ambiente materno.
Correlacion de el flujo diastolico ausente o reverso
y los resultados perinatales
Como ya se ha mencionado, las características de la circulación
fetal de tener alto flujo y baja resistencia son el resultado de la
ramificación y de la dilatación sinusoidal de los capilares de
las vellosidades terminales, los cuales se desarrollan durante
el segundo trimestre y al principio del tercero. El fallo en el
desarrollo de estos capilares es un factor importante para la
restricción severa del crecimiento en fetos pretérmino.
El proceso oclusivo que involucra la congestión de los capilares por eritrocitos con forma anormal dentro de los capilares
de las vellosidades terminales con alteración en su desarrollo
resulta en ondas de velocidad de flujo con alta impedancia
dentro de las arterias umbilicales.
El consenso actual nos indica que el flujo diastólico ausente
o reverso al final de la diástole identifica a un grupo de fetos
pequeños para la edad gestacional que están en un alto riesgo
absoluto o relativo de muerte perinatal debida a hipoxia fetal
crónica. En un gran estudio multicéntrico de 459 embarazos de
alto riesgo, la mortalidad perineal para fetos con flujo diastólico ausente fue de 41% y con flujo diastólico reverso del 75%.
El OR para mortalidad perinatal de embarazos complicados
con flujo diastólico ausente al final de la diástole, comparado
con controles con velocidad de flujo diastólico presente al
final de la diástole fue de 4.0 y para flujo diastólico reverso
de 10.6 aún después de ajustar por edad gestacional.. Otros
estudios han reportado mortalidad perinatal entre 9% y 89%
36
Diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial en el embarazo
para flujo diastólico ausente y entre 33% y 75% para reverso.
Varios grupos han confirmado el hallazgo de que las anormalidades del Doppler de la arteria umbilical están asociadas en
forma significativa e independientemente con la mortalidad
perinatal después de tomar en cuenta el peso al nacer y la edad
gestacional. 14
La incidencia de síndrome de dificultad respiratoria en fetos con flujo diastólico al final de la diástole ausente (38%) o
reverso (59%) es mayor que en los controles (12%) con flujo
diastólico presente. El OR para el síndrome de dificultad respiratoria se multiplica por un factor de 1.6 para cada semana
antes del término. Sin embargo, después de corregir por edad
gestacional, el flujo diastólico ausente o reverso no incremento
significativamente es riesgo de dificultad respiratoria. Se ha
postulado que el estrés intrauterino incrementa los corticosteroides fetales y las hormonas tiroideas y que esto puede
incrementar la madurez pulmonar.
Es de esperarse un incremento en la enterocolitis necrotizante en fetos con flujo diastólico ausente o reverso al final
de la diástole. La redistribución del gasto cardíaco fetal que es
necesario para mantener un adecuado suministro de oxígeno
y nutrientes al corazón, cerebro y suprarrenales disminuye el
flujo hacia órganos menos vitales como los riñones, esqueleto
e intestinos. Se ha reportado un incremento significativo de
en el riesgo de desarrollar enterocolitis necrotizante en fetos
morfológicamente normales con alteraciones como flujo diastólico ausente o reverso comparados con controles (53% vs
6%). Así como también en la frecuencia de presentación de
hemorragias cerebrales, flujo diastólico ausente (21%), reverso
(43%) en comparación con 5% en los controles. En el análisis
de los resultados perinatales de 73 mujeres con preeclampsia
y onda de velocidad de flujo anormal en la arteria umbilical
como única variable predoctora, la incidencia de hemorragia
intraventricular neonatal tuvo un OR de 10.3
Algunos grupos han reportado que fetos con flujo diastólico ausente tienen una mayor incidencia de daño neurológico,
tal como porencefalia, ventriculomegalia, parálisis cerebral,
Hipertensión arterial secundaria en el embarazo
37
epilepsia y paresias a los 6 meses, 18 meses y 2 años de edad.
Algunos más han mostrado dificultades para el aprendizaje en
la edad escolar, sugieriendo que el flujo diastólico ausente o
reverso al final de la diástole representa la descompensación
de los mecanismos que son efectivos para mantener al cerebro
protegido del daño permanente.21,23,24
Repercusión a largo plazo
Programación fetal
Hallazgos recientes han sugerido que los fetos humanos
que son agredidos in útero por una serie de factores adversos,
tienen que adaptarse a la restricción tanto de oxígeno como
de nutrientes para lograr sobrevivir, sin embargo para lograr
esto, tendrán que cambiar permanentemente su metabolismo
y fisiología. Estos cambios en su programación pueden ser el
origen de ciertas enfermedades crónicas en la vida posterior,
principalmente en la edad adulta, incluyendo enfermedad coronaria, alteraciones relacionadas con infarto como diabetes
mellitus e hipertensión arterial sistémica.
En estudios experimentales en ratas, en quienes se disminuyó la perfusión uterina, se obtuvieron crías con bajo peso al
nacimiento; a las cuatro semanas de edad la tensión arterial era
de 113 ± 3 vs. 98 ± 2 mm Hg en los afectados en comparación
con los controles y el peso corporal continuaba siendo menor
66 ± 2 y de 81 ± 3 g. A las ocho semanas los machos tenían
tensión arterial de 133 ± 3 vs. 121 ± 6 los de bajo peso comparados con los controles, y en las hembras con bajo peso137
± 4 vs. 112 ± 6mmHg en los controles. Concluyendo que la
disminución en la perfusión predispone al bajo peso al nacer
y al desarrollo de hipertensión arterial sistémica.25
Hace cerca de 20 años Barker puso a consideración la hipótesis de que enfermedades como la coronaria se programan
a partir de eventos de desnutrición in útero. El feto debe echar
mano de recursos adaptativos en períodos críticos del desarrollo. Estos períodos críticos pueden coincidir con las etapas de
38
Diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial en el embarazo
división celular rápida, como sabemos uno de los mecanismos
de adaptación fetal al aporte insuficiente de nutrientes es disminuir la tasa de división celular especialmente en los períodos
de división celular rápida. El mecanismo de enlentecimiento
de la división celular puede estar dado por el estado nutricional fetal comprometido o bien por las alteraciones en las
concentraciones de factores de crecimiento u hormonas. Aún
los periodos breves de subnutrición pueden afectar permanentemente el número de células en órganos particulares. Esta es
una de las consecuencias de la reprogramación, sin embargo
también pueden ocurrir cambios en la distribución de tipos
celulares, en la retroalimentación hormonal, en la actividad
metabólica y en la estructura de los órganos.
Si bien es sabido que el cuerpo humano puede reprogramarse por estados de nutrición inadecuada, lo novedoso es la
hipótesis de existe una memoria corporal para la subnutrición
y como puede esto manifestarse en forma patológica con el
paso de los años.
En la restricción del crecimiento intrauterino se produce
una disminución de las células Beta pancreáticas y con esto la
capacidad para producir insulina, lo cual puede llevar al individuo a desarrollar resistencia a la insulina y en algunos casos
diabetes mellitas. En cuanto a la hipertensión arterial sistémica,
se ha mencionado que tal vez sea debida a la permanencia de
los cambios de la estructura vascular como sería la perdida de
la elasticidad de las paredes de los vasos.26,27
Al nacer, la ganancia de peso consiste en el crecimiento
de células ya existentes más que en la producción de nuevas.
Los recién nacidos con bajo peso al nacer y con circunferencia
abdominal disminuida tienden a ganar peso lentamente. Se
ha encontrado que hombres que continúan pequeños al año
de edad, tienen una probabilidad tres veces mayor de morir
de enfermedad coronaria que los que tuvieron peso mayor al
nacimiento y una ganancia posterior adecuada.
En un estudio al Sur de la India se reporta que la prevalencia
de enfermedad coronaria en mujeres de 45 años y mayores va
del 15% en aquéllas que pesaron al nacer 3.2 kg y más a 40%
Hipertensión arterial secundaria en el embarazo
39
en las que pesaron 2.5 kg o menos. Estudios realizados en UK,
Europa y Suecia han reportado que el peso al nacer menor de
5.5 libras (2.5 kg) tiene un RR de 6.6 (1.5-28) para diabetes
mellitas o intolerancia a la glucosa.
La baja ganancia de peso se relaciona además con aumento
del tamaño del ventrículo izquierdo, esto debido a la redistribución del flujo sanguíneo dentro del útero a favor del Orebro
que aumenta el flujo ventricular izquierdo y la resistencia
periférica, lo cual conduce a hipertrofia muscular.
Aún existen muchas situaciones por dilucidar en este sentido, puesto que de acuerdo a lo planteado por los detractores de
estas hipótesis, existen desde el punto de vista epidemiológico
muchas variables confusoras que pueden estar influyendo en el
resultado, y que tal vez no sea la reprogramación fetal lo que
de origen al problema, sino más bien el hecho de que el medio
ambiente y el nivel socioeconómico y cultural que prevalecen
durante el embarazo, son los que acompañaran al individuo
toda su vida; y que fuera del laboratorio es difícil establecer
causalidad para todos los eventos resultantes mencionados.28
Sin embargo cabe considerar que tal vez los periodos de la vida
y su predisposición a enfermedades deberán de ser modificados
y antes del periodo de recién nacido incluir el periodo fetal
como la parte de la existencia en la cual se procura no solo
el nacimiento de un recién nacido “sano”, sino su calidad de
vida los siguientes 70 u 80 años.
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