1. Ingeniería

Gynecologic and Obstetric Investigation 2010; 70:306-­‐321 DOI: 10.1159/000314022 Manejo de la candidosis vulvovaginal recurrente como enfermedad crónica a-­‐d
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Gilbert G.G. Donders , Gert Bellen , Werner Mendling a
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Femicare, Investigación Clínica para Mujeres, Tienen y Departamento de Obstetricia y Ginecología, Hospital c
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Universitario de Gasthuisberg Leuven, Leuven, Hospital General Heilig Hart, Tienen y Hospital Universitario de la Ciudad de Lieja, Lieja, Bélgica; Klinik für Gynäkologie und Geburtsmedizin, Vivantes-­‐Klinika im Friedrichshain und am Urban, Berlín, Alemania Palabras clave: Candidiasis – Candidosis – Vaginitis – Vaginosis – Candida no-­‐albicans – Vulvovaginitis Resumen Para la vaginitis aguda esporádica por Candida sólo puede utilizarse tratamiento antifúngico oral o local. Por otro lado, para las mujeres con candidosis vulvovaginal recurrente (CVR), los enfoques tan simples son insuficientes, independientemente del producto seleccionado. En cambio, la CVR debe manejarse como cualquier otra enfermedad crónica y requiere tratamiento antifúngico. Se demostró que un régimen que utiliza dosis decrecientes individualizadas de fluconazol oral (régimen ReCiDiF) es altamente eficiente y brindó gran comodidad a las pacientes. Durante este régimen es esencial confirmar la ausencia de Candida en las pacientes mediante un interrogatorio cuidadoso, un examen clínico, un examen microscópico y un cultivo. Si se produce una recaída, se realizan ajustes en la medicación y se realizan los máximos esfuerzos por identificar un posible factor desencadenante de la reactivación de la infección. Se debe tener la precaución de no acumular “no haga”, excepto que se haya demostrado la eficiencia de una medida, intentando eliminar un factor de riesgo por vez durante 2 meses. Los desencadenantes posibles a tener en cuenta son: (1) uso de antibióticos, (2) uso de anticonceptivos específicos, especialmente píldoras combinadas, (3) alteración del metabolismo de la glucosa, (4) uso de productos de higiene personal y (5) prendas ajustadas o protectores de ropa interior de plástico. En los casos resistentes al tratamiento, se debe descartar la infección por especies no-­‐albicans y probar terapias alternativas. El ácido bórico ha resultado efectivo en la mayoría de estos casos resistentes, pero incluso podrían utilizarse otros agentes no azólicos, como anfotericina B, flucitosina, violeta de genciana e incluso, caspofungina. Como observación final, cabe señalar que muchas pacientes se sienten incomprendidas y mal manejadas por muchos profesionales de la salud, lo que aumenta su sentimiento de culpa e inferioridad sexual. Por lo tanto, la enfermedad debe tomarse en serio, siguiendo regímenes terapéuticos estrictos y aconsejar a las pacientes de manera precisa y sobre la base de evidencias individuales en relación con cualquier posible factor de riesgo de recurrencia. En caso de vulvovaginitis resistente al tratamiento, reconsidere el diagnóstico y/o evalúe la posibilidad de derivar a la paciente a un especialista. 1
Propiedad intelectual© 2010. Karger AG, Basilea 1
KARGER Fax +41 61 306 12 34 Correo electrónico: [email protected] www.karger.com ©2010 Karger, AG, Basilea 0378-­‐7346/10/0704 -­‐0306$26.00/0 Accesible on-­‐line en: www.karger.com/goi Prof. Gilbert G.G. Donders Katholieke Universiteit, Leuven, Departamento de Obstetricia y Ginecología Herestraat 49 BE-­‐3000 Leuven (Bélgica) Tel. +32 16 34 42 04, Fax +32 16 82 27 14, Correo electrónico: [email protected] La candidosis es la causa más frecuente de vulvovaginitis sintomática y su diagnóstico y manejo correctos aún representa un desafío para la mayoría de los médicos. A diferencia de lo que propone la bibliografía estadounidense, nosotros sugerimos utilizar el término más correcto “candidosis” en vez de “candidiasis” [2]. Puede aislarse Candida de prácticamente cualquier área corporal. Se encuentra en la cavidad oral y en el tracto intestinal en un alto porcentaje de mujeres en las que se aíslan organismos vaginales. La candidosis no se considera una enfermedad venérea, pero los hombres pueden presentar infección del glande y presentar síntomas y en este período pueden transferir microorganismos de una mujer a otra. La enfermedad recurrente en mujeres se asocia con la presencia de las mismas cepas de Candida en su cavidad oral, intestino y boca, pero también en el intestino boca o glande del pene de sus parejas [2,3]. El tratamiento sistemático de los hombres no suele mejorar la tasa de recurrencia de la candidosis en la mayoría de las mujeres, lo que demuestra que la transmisión sexual rara vez es la causa primaria de la infección en mujeres [4-­‐6]. Además, las mujeres sin actividad sexual se presentan con la misma frecuencia con candidosis aguda y recurrente que sus pares sexualmente activas y la promiscuidad sexual no necesariamente conduce a una mayor frecuencia de candidosis, a menos que frecuentemente se hayan indicado antibióticos para otras infecciones. En un estudio con prostitutas de Kenia, los anticonceptivos orales se vincularon con mayor adquisición de candidosis vulvovaginal cuando se compararon con mujeres que no los utilizaban (OR 1.5), pero no estaba claro si el uso de anticonceptivos orales influía sobre el uso constante de preservativos [7]. Definición de entidades patológicas La vulvovaginitis aguda por Candida (VVC) se define como el primer episodio o un evento esporádico de vulvovaginitis sintomática, es decir, menos de 4 veces por año y típicamente sin dificultades para el diagnóstico debido a los síntomas característicos de prurito vulvar y vaginal severo, eritema vulvar y paredes vaginales rojas y edematosas cubiertas por grumos adherentes de secreción, que en ocasiones dejan un lecho con sangrado leve al desprenderlos. En ocasiones, la secreción es bastante espumosa y fluida y típicamente se describe un olor a leche agria. El examen microscópico casi siempre muestra signos patognomónicos por los cuales las técnicas diagnósticas adicionales, como cultivos o PCR, son superfluas. No siempre, pero con mucha frecuencia, la causa de los ataques es bastante directa, como el uso reciente de antibióticos (típicamente 2-­‐3 semanas antes), quimioterapia, viajes prolongados o períodos prolongados de andar en bicicleta o a caballo mientras utiliza prendas ajustadas, etc. Sobel y col. [8] dividieron estos ataques en variantes simples y complicadas de CVV, y las últimas se reconocieron por el compromiso cutáneo severo, típico del compromiso de larga duración, como la presencia de fisuras verticales en la línea media del perineo o entre los labios mayores y menores, enrojecimiento vulvar, en ocasiones con algunas lesiones. El factor desencadenante de tales ataques a menudo es menos evidente y las pacientes pueden presentar una enfermedad subyacente inevitable, como diabetes o infección por VIH. La candidosis recurrente se define como 4 o más episodios clínicos de CVV por año. Las infecciones recurrentes pueden ser causadas por reinfecciones por nuevas cepas de fuentes externas o, con mayor frecuencia, por recidivas de las mismas cepas, que permanecen en la vagina y/o el intestino, incluso después de una remisión clínica [9]. El estudio de una gran serie de mujeres tratadas con regímenes de mantenimiento, tanto Sobel y colaboradores como nuestro grupo, observaron que, a pesar del tratamiento inicial con antifúngicos, muchas mujeres permanecen colonizadas con Candida, incluso ante la ausencia de brotes sintomáticos [10,11]. Colonización es un término utilizado para las mujeres en quienes se descubre incidentalmente que son portadoras de cantidades significativas de Candida en la vagina, aunque se encuentren completamente asintomáticas. Estos hallazgos pueden observarse tras la extendidos de Pap cervicales, exámenes microscópicos en fresco por diversos motivos o cultivos obtenidos para diferentes propósitos, tales como para la pesquisa de Streptococcus del Grupo B durante el embarazo. Si las mujeres son colonizadas pero permanecen asintomáticas no hay razón para iniciar un tratamiento, independientemente de lo que los patólogos u otros especialistas sugieran en sus informes. Se produce colonización asintomática con Candida en 21% de las mujeres, en 37% después del tratamiento con antibióticos y en 40% durante el embarazo [12,13]. Diagnóstico pH vaginal En su tratado histórico publicado en 1892, Doderlein informó una asociación entre bacilos grampositivos grandes y hongos y señaló que el medio ácido de la vagina favorecía a ambos. Aunque esto condujo a creer que la medición del pH vaginal y la detección de una flora con predominio de lactobacilos predisponen a la infección por Candida y la pérdida de lactobacilos con pH elevado, a vaginosis bacteriana o infección por Trichomonas, la realidad clínica es menos obvia. Se debe tener en cuenta que la vaginosis bacteriana y la vaginitis por gérmenes aeróbicos frecuentemente se asocian con Candida, por lo que ni el pH ni la demostración de la presencia o ausencia de lactobacilos habilita cualquier premisa diagnóstica (fig. 1). Por lo tanto, un diagnóstico único a menudo no es suficiente para explicar todos los síntomas ni podría ayudar a explicar los fracasos terapéuticos. También debe tenerse en cuenta una infección por Candida que se presenta junto con una patología no infecciosa, como el liquen o la vaginitis alérgica. Hallazgos en el examen microscópico Una CVV por Candida puede diagnosticarse mediante raspado de la piel vulvar y/o la vagina, con examen microscópico. Es importante que estén presentes la gemación típica y las pseudohifas ramificadas (pseudo-­‐micelios) (fig.2), debido a que los signos más sutiles de blastosporos con gemas (denomino a esta imagen el “signo del muñeco de nieve”) (fig.3) e incluso los blastosporos aislados, con el “signo del espárrago” o sin él (fig.4) deben considerarse una prueba definitiva de Candida. Múltiples blastosporos sin pseudomicelios, cuando se encuentran en grupos sobre las células epiteliales, a menudo indican una especie no-­‐albicans, en general C. glabrata (fig.5). Si se observa con más detalle, los blastosporos de C. parapsilosis y Saccharomyces cerevisiae son de mayor tamaño que los blastosporos de C. glabrata. Se debe realizar el diagnóstico diferencial con las cabezas de espermatozoides, en especial cuando éstos han perdido sus colas (típicamente después de 24 horas) y cuando no se observan colas desconectadas en la vecindad de las cabezas de los espermatozoides (fig. 6). Los blastosporos pueden distinguirse de los espermatozoides por la forma ligeramente asimétrica, más pequeños en la parte superior y algo más anchos en la base (donde debería insertarse la cola) y el color bifocal típico con mayor densidad en la parte superior debido al acrosoma de los espermatozoides. Fig. 2. Brotes masivos y formación de hifas (pseudo-­‐micelios) en una paciente sintomática con vaginitis por C. albicans. Fig. 1. Infección por C. albicans formadora de pseudo-­‐ micelios asociada con (a) una flora lactobacilar normal (pH = 4,5) e intensa reacción de leucocitosis (cabezas de flechas blancas); (b) vaginosis bacteriana (asteriscos) e hifas (cabezas de flechas (pH = 4,9) y (c) vaginitis aeróbica con cocos (círculo) y Candida que forma el “signo del muñeco de nieve”. Tipo de examen microscópico Se puede utilizar el examen microscópico en fresco (con agregado de solución salina), preferiblemente con utilización de microscopio con contraste de fase [14]. Típicamente, una amplificación de 100 aumentos sin contraste de fase permite una buena visión general para observar mejor racimos de pseudohifas, seguida de amplificación a 400 aumentos para observar los detalles más pequeños, como blastosporos con gemas o sin ellas. Si en una paciente sintomática, en especial cuando presenta enfermedad recurrente, no es posible visualizar una presunta Candida, se puede agregar una gota de KOH al 10% en agua para destruir las células epiteliales y leucocitos del huésped, potenciando así indirectamente la visibilidad de los blastosporos intactos o de estructuras de los micelios [15]. Los extendidos pueden colorearse con azul de metileno, que aumenta directamente la visualización de los morfotipos de Candida. Finalmente, los técnicos de laboratorio también han demostrado Candida después de la fijación y coloración con el método de Gram. como desventaja, la última técnica generalmente se basa en el laboratorio, con lo que se pierde la oportunidad de iniciar una acción inmediata en el momento de la consulta. Fig. 3. Blastosporos con gemas (“signo del muñeco de nieve”, puntas de flechas), en una paciente con lactobacilos de tipo liposómico Fig. 4. Blastosporos aislados (puntas de flechas) y brotes (“signo del espárrago”, flecha) en una flora basal mixta (lactobacilar grado 2b, es decir, algunos morfotipos lacto bacilares, muchos cocos). Fig. 5. Múltiples blastosporos (puntas de flechas) sin signos de formación de hifas: colonización con C. glabrata. Esta paciente también presenta un grado lacto bacilar 3: sin lactobacilos presentes. Fig.6. Cuando se desconectan de las colas, las cabezas de los espermatozoides (puntas de flechas) pueden confundirse con blastosporos de Candida. Son signos útiles la presencia de colas (flechas). Esta paciente tiene una flora lactobacilar normal de grado 1, de aspecto saludable, sin respuesta leucocítica. * = espermatozoide intacto. Técnicas de cultivo Si se detectó inequívocamente Candida durante el examen clínico y microscópico, en general no es necesario el cultivo, excepto cuando se sospecha la presencia de Candida no-­‐albicans (véase más adelante). En un estudio, el rendimiento de los cultivos de Candida fue mayor cuando las muestras se obtuvieron de la cúpula vaginal anterior en comparación con las muestras obtenidas de la porción lateral [16]. El hisopado puede transportarse en un medio de transporte de Amies o Stuart común, como el que se utiliza para los cultivos bacterianos, a temperatura ambiente y se deben sembrar en placas preferiblemente antes de las 6 horas de su obtención debido al mayor riesgo de sobrecrecimiento bacteriano. Para la recolección de muestras obtenidas por la misma paciente, incluso no es necesario colocar el hisopado en un medio de cultivo debido a que también es posible obtener levaduras de hisopados enviados sin medio de transporte [Van der Meijden, comunicación personal]. El agar chocolate o en sangre de cordero normal generalmente permite la recolección de la mayoría de las levaduras de un hisopado. Para los estudios clínicos, se puede obtener mayor sensibilidad del cultivo mediante el uso de medio de Sabouraud. Para distinguir claramente entre los tipos de especies se utilizan ágares cromogénicos, que desarrollan colores diferentes para C. albicans, C. glabrata y otras especies. Obtención de muestras por la paciente. En las enfermedades recurrentes los cultivos a menudo son negativos cuando las pacientes concurren a la consulta. En estos casos puede ser útil entregar a las pacientes un conjunto de hisopos (con o sin medio de transporte) para la obtención de muestras cada vez que aumentan los síntomas, para enviarlas directamente al laboratorio por correo común. Esta técnica ha resultado útil para captar otro 30% de las pacientes positivas que de otro modo habrían permanecido sin diagnóstico y que probablemente habrían recibido un tratamiento erróneo para otras enfermedades inexistentes [17,18]. Por otro lado, como la disminución de la carga de infección que conduce a la disminución de los síntomas es el pilar fundamental del tratamiento supresor, se puede discutir el uso de cultivos ante la ausencia de síntomas. Técnicas de amplificación del ADN No hay indicaciones para utilizar técnicas de PCR en un ámbito clínico normal. En casos difíciles de derivación, con alta sospecha de Candida, pero en los cuales el examen microscópico y los cultivos han sido negativos en múltiples ocasiones, la PCR, más sensible, en ocasiones puede detectar las cepas de Candida responsables para guiar el tratamiento ulterior [19]. Se puede esperar un aumento de 10 a 20% en la precisión del diagnóstico clínico cuando se utiliza PCR además del examen microscópico [19]. Sin embargo, se debe evitar el uso excesivo de PCR porque en la mayoría de los casos con PCR positiva y cultivos negativos para Candida puede estar presente una colonización no significativa, que no requiere tratamiento. Además, las diversas técnicas internas utilizadas no siempre son estables a lo largo del tiempo y no están estandarizadas ni validadas. La PCR nos resultó particularmente útil en casos sospechosos en los cuales sólo estaban presentes fragmentos inviables de Candida, pero los cultivos eran negativos. Estudios de sensibilidad Con técnicas de inhibición simple en placas de agar, como se utilizan en microbiología, es posible realizar el perfil de sensibilidad a los antimicóticos de las cepas de Candida. Habitualmente se realizan pruebas de sensibilidad para fluconazol, miconazol, itraconazol, anfotericina B y caspofungina. Aunque esta técnica produce datos relativamente confiables para ajustar el manejo de pacientes con enfermedad invasiva por Candida que reciben cuidados intensivos, no tiene una buena correlación con las respuestas clínicas en pacientes con vaginitis por Candida, limitando así su utilidad para este fin. Sin embargo, se hallaron diferencias claras en los perfiles de resistencia entre pacientes diabéticas, embarazadas y no embarazadas no diabéticas [21]. Diferentes mecanismos, como mutaciones cromosómicas que inducen resistencias específicas a los antifúngicos por un lado [22] o la presencia de bombas de eflujo de fluconazol/triazoles por otro [23], pueden ser causas raras de vulvovaginitis crónica por Candida que son particularmente resistente a diferentes abordajes terapéuticos. Generalmente, estas pacientes sólo obtienen cierto alivio con esfuerzos terapéuticos de “prueba y error” con agentes no triazólicos como violeta de genciana, óvulos de ácido bórico o mediante la utilización como indicación no aprobada de antifúngicos como anfotericina B, fluomicina, voriconazol o caspofungina (J. Sobel, Wayne State University, Detroit, Mich., EE.UU. y W. Mendling, Charity Hospital, Berlín, Alemania [comunicación personal]). Diagnóstico diferencial Lamentablemente, a menudo se indica el tratamiento sin un diagnóstico de certeza. El tratamiento antifúngico no cura el síndrome de crecimiento excesivo de lactobacilos o sus síntomas ni otras afecciones semejantes a la candidosis. Este síndrome, también llamado vaginosis citolítica, se caracteriza por flujo vaginal aumentado, pH extremadamente ácido y abundante presencia de morfotipos lactobacilares. Debido a la acidez extrema, de 4,0 o menos, las células epiteliales se desintegran y dejan núcleos desnudos y bandas de citoplasma visibles en los extendidos en fresco. No se trata con antifúngicos sino con intentos por aumentar el pH, lo que disminuye la sensación de ardor. Otros diagnósticos diferenciales son todas las enfermedades vulvares que pueden causar prurito: tricomoniasis, liquen escleroso (también en mujeres jóvenes), psoriasis, eccema y vulvitis alérgica. Tratamiento Se deben tener en cuenta las diferencias cruciales en la simpleza y eficacia del tratamiento entre la candidosis aguda y la enfermedad crónica/recurrente. En mujeres con infecciones esporádicas agudas, el tratamiento breve con cualquier medicación antifúngica suele ser suficiente para curar la enfermedad y en muchas mujeres su infección se resuelve espontáneamente si se erradica o desaparece el factor predisponente (por ejemplo, ingesta de antibióticos). En la Figura 7 se representa esquemáticamente el régimen terapéutico. Fig. 7. Diagrama de flujo de los pasos sucesivos para el manejo de la vulvovaginitis por Candida. *Colonizada pero asintomática; ** Recidiva reiterada a pesar del tratamiento de mantenimiento. En la enfermedad recurrente, por otro lado, es más difícil establecer el diagnóstico correcto y lograr la curación definitiva. Las mujeres que padecen CVR requieren un abordaje diferente y es necesario manejarlas como en cualquier otra enfermedad crónica: mediante la indicación de un tratamiento supresor prolongado y el reconocimiento y la eliminación de factores predisponentes que desencadenan las recurrencias o intensifican su severidad. Infección aguda La curación de la candidosis aguda casi siempre es completa después del tratamiento con antimicóticos locales u orales durante unos pocos días. Se observan pocas diferencias en la eficacia de todos los productos disponibles y las diferentes eficacias in vivo de miconazol, terconazol, itraconazol, butaconazol, econazol o fluconazol son mínimas para las infecciones agudas [24-­‐26]. La administración oral o vaginal no implica diferencias en la eficacia sino, más bien, una preferencia personal [27]. Una dosis oral única de 150 mg de fluoconazol ha sido aprobada como tratamiento de la candidosis aguda, así como 2 veces 100 mg de itraconazol oral en 1 día [25,26]. No obstante, en la práctica real, especialmente con la candidosis recurrente, pueden requerirse 7-­‐30 días de tratamiento para erradicar una levadura altamente patógena. Actualmente se utiliza menos al ketoconazol debido a su efecto colateral de toxicidad hepática aguda, que se produce en ocasiones. Varios autores informaron que las cápsulas con 600 mg de ácido bórico son útiles, especialmente para la candidosis no-­‐albicans [28,29]. En los casos resistentes pueden utilizarse los nuevos agentes triazólicos para curar las infecciones. Mendling y col. [comunicación personal] recientemente mencionaron resultados satisfactorios con voriconazol y también tratamos exitosamente (una indicación no aprobada) un caso de intento de suicidio debido a vaginitis por Candida recurrente con este producto [datos no publicados]. Una o dos aplicaciones de violeta de genciana pueden ofrecer rápido alivio de los síntomas [30]. A continuación se aplica una crema con un agente triazólico dos o tres veces por día o antifúngicos orales durante 2 semanas como mínimo. Debido a la conocida desventaja de teñir casi todo y la molestia de concurrir al consultorio del médico para su aplicación, este tratamiento es bastante impopular entre pacientes y profesionales de la salud. Supresión de la infección vulvovaginal recurrente por Candida mediante tratamiento médico supresor La vulvovaginitis recurrente crónica por Candida (VRC) se define como una vulvovaginitis comprobada por Candida que se produce cuatro veces por año o más [15]. Las pacientes que padecen esta afección se desesperan y a menuda consultan a varios médicos en búsqueda de una curación definitiva. Es necesarios proteger a estas pacientes de los consejos de otras personas y profesionales de la salud que creen entender plenamente el problema y manejan a las pacientes imponiéndoles listas cada vez más extensas de “no hagas esto o aquello”. Las dietas complicadas y terapias sofisticadas en la mayoría de los casos están basadas en creencias personales y no en hechos y evidencias médicas. Las verdad es que no se puede prometer una cura definitiva a estas pacientes después de cambiar una medicación por otra, ya que todos los denominados ‘nuevos tratamientos’, excepto unos pocos, pertenecen a la misma familia de triazoles y, por lo tanto, son más “candidostáticos” que “candidicidas”. En ocasiones, puede ser útil intentar el tratamiento con productos no azólicos como nistatina local, anfotericina B, flucitocina o mepartricina oral. Sin embargo, en la mayoría de los casos es necesario informar a las pacientes que padecen una enfermedad crónica que requiere tratamiento profiláctico, prolongado en vez de prometerles un nuevo fármaco maravilloso que cure su enfermedad en un único ciclo de tratamiento. Por lo tanto, como en cualquier otra enfermedad crónica debilitante, si no es posible eliminar la causa, se deberá considerar el auto-­‐tratamiento en caso de recurrencia o el tratamiento supresivo para prevenir la recidiva de los síntomas. El principio del tratamiento supresivo fue probado con la aplicación vaginal u oral repetida de diferentes tipos de fármacos azólicos [10, 11, 31-­‐33]. Sobel y col. [11] propusieron el tratamiento semanal con 150 mg de fluconazol por 6 meses y demostraron de las recaídas de 55% al cabo de 6 meses. El 91% de las mujeres del grupo de tratamiento estaban libres de recidivas a los 6 meses, contra 36% de las incluidas en el grupo placebo. Después de suspender el tratamiento, la mitad de las pacientes experimentaron recaídas en los 6 meses siguientes, aunque la tasa de recidivas durante este período aún era menor en las pacientes tratadas que en las mujeres que habían recibido placebo (43% vs. 21% se mantuvieron sin recaídas en el grupo de tratamiento en comparación con las del grupo placebo, respectivamente). Con un nuevo régimen, la misma cantidad de fluconazol podía disminuirse en forma progresiva si los marcadores clínicos, microscópicos y de cultivos sugerían ausencia de Candida [10]. Las tasas de respuesta fueron similares a las de Sobel (90% sin recaídas al cabo de 6 meses), pero en este estudio, incluso después de 1 año, 77% aún se encontraban en el grupo sin recidivas (vs. 43% en el estudio de Sobel). En este régimen, se indicó a las pacientes que habían experimentado al menos 4 ataques de candidosis, de las cuales 2 habían sido comprobados con cultivos, que tomaran tres veces 200 mg de fluconazol durante la primera semana (fase de inducción), seguidos de 200 mg semanales por 2 meses (fase de mantenimiento 1) y cada 2 semanas por 4 meses (fase de mantenimiento 2) y una vez por mes por 6 meses (fase de mantenimiento 3). Después de finalizar cada fase y antes de ingresar a la fase siguiente, se debía controlar en las pacientes la presencia de Candida clínica o subclínica mediante el interrogatorio, el examen clínico, evaluación microscópica del líquido vaginal y cultivos. Sólo si todos estos elementos eran negativos se permitió que las pacientes ingresaran a la siguiente fase de tratamiento. Aproxi8madamente un tercio de las pacientes con VRC son capaces de seguir este régimen sin signos clínicos o subclínicos de recaídas y pueden suspender el tratamiento al cabo de un año. Estas son las pacientes con ‘respuesta óptima’. Otro tercio puede continuar con el régimen pero requieren más medicación, ya sea porque experimentan una recaída clínica (las pacientes deben tomar nuevamente la dosis de inducció9n) o porque aún tienen evidencias de infección subclínica al final de cualquier fase de tratamiento (las pacientes deben continuar con la misma dosis por el mismo período una vez más o deben ingresar a la siguiente fase con tratamiento de menor intensidad). Estas pacientes presentan ‘respuesta subóptima’ pero permanecen sin síntomas y confortables. En el tercio restante, las pacientes experimentan dos recaídas clínicas durante el mismo nivel de tratamiento o presentan reiteradamente resultados positivos para Candida en el examen microscópico o el cultivo: éstas son las pacientes con ‘respuesta pobre’. Por lo tanto, aproximadamente dos tercios de las pacientes pueden manejarse de manera satisfactoria con este régimen individualizado y podrán suspender la medicación al cabo de cierto tiempo o al menos, podrán mantenerse con un régimen de mantenimiento con la menor dosis posible y permanecer asintomáticas. Actualmente, un número creciente de profesionales de la salud se han unido a nosotros en el uso de este régimen individualizado, de dosis decrecientes, para pacientes con VRC [Mendling y Sobel, com. pers.] y las pacientes se sienten felices con este enfoque individualizado con muy pocos efectos colaterales [10]. Eliminación de los factores predisponentes para la infección vulvovaginal recurrente por Candida Los diferentes patrones de respuesta al tratamiento y la probabilidad de recurrencia pueden deberse a numerosos factores: severidad y duración de la enfermedad, tipo de paciente (predisposición genética), presencia de factores predisponentes del estilo de vida (dieta, hábitos de higiene perineal, vestimentas, uso de hormonas exógenas, etc.) y por último, pero no menos importante, la virulencia y la resistencia al tratamiento de la levadura infectante. Severidad de la enfermedad En el estudio ReCiDiF, las pacientes con respuesta óptima tenían menos probabilidades de haber utilizado algún tipo de tratamiento profiláctico antes de ingresar al estudio (21%) que las pacientes con respuesta subóptima (48%) o pobre (42%) (p = 0,018) [10]. Las pacientes con respuesta pobre experimentaron más recidivas durante el año previo al ingreso al estudio: 73% habían experimentado más de 8 recidivas por año, contra 50% de las pacientes con respuesta subóptima (OR 2,7 (1-­‐6,9), p = 0,06) y 34% de las pacientes con respuesta óptima (OR 4,9 (1,8-­‐13,7), p = 0,002). Las pacientes con respuesta pobre también habían experimentado VCR por un período más prolongado (6,5 vs. 3,7 años, p = 0,03) y habían tomado más antifúngicos antes de ingresar al estudio que las pacientes del grupo con respuesta. Por lo tanto, podría ser aconsejable informar a las pacientes que la probabilidad de éxito con el régimen de mantenimiento con dosis decrecientes depende de la severidad y duración de la VCR. Defensa inmunitaria adquirida del huésped La inmunidad del huésped desempeñaría un papel fundamental en la defensa contra las infecciones recurrentes por Candida. Según algunos autores, el estrés crónico, vinculado a la alteración de la inmunidad, causa recidivas más frecuentes y disminución de la respuesta al tratamiento convencional [34, 35]. Tanto la depresión de la respuesta inmunitaria como la respuesta inflamatoria excesiva han sido implicadas en la frecuencia y severidad de las recurrencias [36]. La inmunidad adquirida que conduce a respuestas humorales a Candida se documenta principalmente por la producción de IgA específica para Candida en el líquido cervical y vaginal, tasas elevadas de sensibilización inmunitaria sistémica específica para Candida, un perfil de citocinas vaginales tipo Th2 y moderada actividad anti-­‐Candida total así como de las células epiteliales vaginales [37, 38]. También las diferencias en las respuestas adaptativas de la inmunidad celular entre pacientes con VCR y controles condujeron a la hipótesis que plantea que la respuesta TH1 anti-­‐Candida podría estar alterada en algunas mujeres [39]. En consecuencia, se sugirió el uso potencial de tratamiento con antihistamínicos [40]. Otros autores intentaron estimular las respuestas inmunitarias humorales con vacunas basadas en antígenos de Candida, con grados variables de éxito y ninguno con aplicación clínica hasta el momento [41]. Sin embargo, la mayoría de estos regímenes requerían esquemas de tratamiento intensivos con inyecciones semanales por períodos prolongados y aun así la protección parecía no ser duradera. Respuesta inmunitaria innata y predisposición genética Aún más básica, la inmunidad innata se activa tras el encuentro con cualquier virus, bacteria o levadura extraña invasora y potencialmente amenazante. Se producen proteínas altamente preservadas para contener la infección en una etapa muy temprana, incluso antes de que el sistema inmunitario adaptativo del huésped tenga la oportunidad de intervenir y construir una respuesta adecuada y específica. Una de tales proteínas marcadoras de la respuesta inmunitaria innata es la lectina fijadora de manosa (MBL), una proteína producida principalmente en el hígado y que se une a residuos de manosa, N-­‐
acetilglucosamina y fucosa en las paredes de las células microbianas. La unión de MBL a la pared celular facilita la opsonización de las células fagocíticas, activa la cascada del complemento y causa destrucción directa de microbios y promoción de la opsonización a través de los receptores del complemento [41]. Se sabe que la MBL se une a C. albicans y media la respuesta inmunitaria innata inicial contra este organismo [43,44]. La presencia de un polimorfismo de nucleótido único guanina > adenina en el codón 54 del gen de MBL se ha asociado con menores concentraciones vaginales de proteína MBL y mayor ocurrencia de VCR recurrente en mujeres de Latvia, Brasil y Bélgica [45-­‐47]. Cuando se compararon las mujeres del estudio ReCiDiF con mujeres normales de control, no infectadas, las pacientes con VCR tenían menos probabilidades de ser homocigotas para el genotipo AA natural (87 vs. 63%, p = 0,0017) [46]. El genotipo heterocigota AB fue casi 3 veces más frecuente en las pacientes con VCR que en la mujeres de control (33,0 vs. 13%, p = 0,005), mientras que el genotipo homocigota B,B se encontró sólo en pacientes con VCR. Al examinar las frecuencias de alelos, la variante de MBL con el alelo B fue 3 veces más frecuente en las pacientes con VCR que en la población de control (20,2 vs. 6,6%, p = 0,001). Debido a que la MBL se una a Candida e interviene en la inmunidad innata anti-­‐Candida (ref. adicional 2-­‐4), no es sorprendente que el polimorfismo del codón 54 se asocie con mayor susceptibilidad a la VCR [45-­‐47]. Es más probable que las pacientes con VCR portadoras de polimorfismo del codón 54 de MBL experimenten episodios recurrentes de infecciones VVC debido a una respuesta inmunitaria innata anti-­‐Candida deficiente. Por lo tanto, parece lógico que el refuerzo de sus defensas anti-­‐Candida con una cobertura antimicótica prolongada aliviaría o disminuiría las infecciones clínicas por Candida. Más sorprendente aún, la asociación entre el polimorfismo del codón 54 de MBL y el tipo de respuesta al protocolo de tratamiento de mantenimiento contra la VCR mostró una relación inversa significativa entre la frecuencia del alelo B con la respuesta al tratamiento (pacientes con buena respuesta 25%, con respuesta intermedia 20% y con mala respuesta 15%). El fracaso de un régimen antimicótico prolongado para disminuir la VCR en mujeres sin defecto asociado de la MBL sugiere que sus infecciones por Candida no se deben a un déficit de su inmunidad innata (pacientes sin repuesta). Resistencia al tratamiento de la levadura infectante La disponibilidad de preparados vaginales de venta libre con clotrimazol y miconazol ha producido un aumento explosivo del autotratamiento de una presunta candidosis vaginal. En Suecia, la automedicación produjo una curva de crecimiento exponencial desde el momento en el que estuvo disponible la medicación de venta libre [48, 49]. Los cálculos de diagnósticos incorrectos realizados por las mujeres varían entre 50 y 75%. En casos de candidosis recurrente, la frecuencia diaria y la duración del tratamiento se habrían duplicado o triplicado. Esto condujo a temer que la resistencia a los triazoles podría sobrevenir más rápidamente o aumentar. En el estudio de Sobel no se observó aumento del riesgo de recurrencia clínica después del tratamiento intensivo prolongado con fluconazol, aunque se observó disminución de la sensibilidad a fluconazol en cultivos micológicos [11]. En otro estudio, no se detectó resistencia in vitro a fluconazol aunque no entre aislamientos ulteriores de Candida de pacientes en quienes no se logró la curación micológica [50]. Recientemente se descubrió que la actividad de eflujo de azoles puede modificarse genéticamente en algunas cepas [51, 52]. En un próximo estudio también examinaremos la actividad de eflujo de azoles en las cepas de Candida del estudio ReCiDiF y compararemos su patrón genético en pacientes con respuestas óptimas, subóptimas y sin respuesta. Cambio por cepas de Candida albicans menos sensibles U7n tema de particular interés es la posible selección de cepas de Candida no albicans durante los regímenes de tratamiento prolongados. Con la realización de cultivos diferenciales en 100 pacientes consecutivas con candidosis, Dukes y Gardner en su tratado de 1955 describieron que 67% de las infecciones vaginales se debían a C. albicans, seguidas de C. glabrata, C. tropicalis, C. pseudotropicalis, C. stellatoidea, C. krusei y C. guillermondi. Estos hallazgos probablemente sólo tienen interés académico debido a que no había diferencias discernibles en las características clínicas de las infecciones causadas por las diferentes especies. Sin embargo, datos más recientes de grandes estudios sugerirían que C. albicans continúa siendo la causa más frecuente de candidosis vulvovaginal, tanto en los casos agudos como en las enfermedades recurrentes y menos de 20% eran cepas no albicans en series de diferentes poblaciones, que variaron desde pacientes con infección por VIH, embarazadas y adolescentes hasta usuarias de diferentes tipos de métodos anticonceptivos, etc. [52-­‐57]. Si bien se halló candidosis causada exclusivamente por cepas no albicans en sólo 3 de 117 mujeres (2,6%) al inicio del estudio ReCiDiF, el surgimiento de cepas no albicans fue más prominente durante la fase de mantenimiento (10 de 102 (9,8%), p = 0,04), en especial en mujeres con respuesta pobre (OR 20) o subóptima (=R 1,7) al tratamiento supresivo con fluconazol [10]. La Candida no albicans aislada con mayor frecuencia en mujeres con CVR es C. glabrata. De acuerdo con la mayoría de los autores, C. glabrata es un patógeno marginal o débil, que se adhiere débilmente a las células de la mucosa [58] y es capaz de producir solamente vulvovaginitis leve en las mujeres susceptibles [59-­‐61]. El organismo a menudo está presente sin causar síntomas. Su nombre anterior, Torulopsis glabrata, actualmente ha sido abandonado. C. glabrata y otras especies no albicans son mucho más frecuentes en pacientes de razas no blancas, en especial negras de Africa central, en las cuales la proporción con cepas albicans suele ser inferior a 50% [62, 63]. Las pacientes diabéticas son colonizadas con una frecuencia mucho mayor por Candida y si padecen diabetes de tipo 2, en especial con C. glabrata [64]. También, otras afecciones debilitantes estarían relacionadas con una mayor proporción de infecciones vaginales por C. albicans [60], pero no en mujeres con infección por VIH, cuyo estado serológico no influyó en la probabilidad de colonización con C. glabrata [65]. La secreción vaginal a menudo se asemeja a una secreción normal, pero es más fluida y abundante y no es maloliente. Típicamente no se forman parches de muguet [66] La actividad vaginal se encuentra dentro del rango de pH de 4,0 – 5,0 en contraste con el rango de pH de 3,8 – 4,2 de las secreciones normales. Pueden producirse signos irritativos con ligero ardor y eritema y aunque su magnitud no es severa, puede ocasionar muchas molestias a la paciente debido a su persistencia. Tanto los preparados en fresco como los extendidos teñidos revelan números muy elevados de blastosporos similares a los de C. albicans, pero de menor tamaño (3 – 5 vs. 7 – 10 μm en C. albicans) y sin hifas asociadas. La presencia de C. glabrata puede confirmarse por cultivo. Las preparaciones utilizadas con mayor frecuencia en la candidosis suelen producir resultados satisfactorios pero requieren tratamientos más prolongados. El fluconazol y el itraconazol generalmente no producen buenos resultados clínicos. Las cápsulas de ácido bórico de 600 mg durante 2 – 3 semanas se han utilizado con éxito [29, 67 68]. Podrían intentarse tratamientos con voriconazol u otras terapias no azólicas como anfotericina B, nistatina, mepartricina, flucitomicina o caspofungina para erradicar el microorganismo. En la mayoría de los casos, la supresión del organismo a un nivel en el cual desaparezcan los síntomas es el objetivo máximo que razonablemente se puede alcanzar. Factores de riesgo de los hábitos de vida Se podría escribir un capítulo o incluso un libro completo sobre el estudio de todos los trabajos que se han dedicado a la prevención de la VCR. Sin embargo, en la práctica diaria, a menudo esto no condujo más que a la mera acumulación de “no hacer”, disminuyendo la calidad de vida de la mayoría de estas pacientes, que ya cargan con sentimientos de desesperación y culpa. Por otro lado, el agregado de nuevos hábitos prohibidos por los médicos puede ser visto como un signo de debilidad de los mismos, que se encuentran demasiado ocupados para admitir que se han quedado sin recursos para tratar a sus pacientes adecuadamente. Hábitos sexuales Un interrogante importante que aún debe ser respondido es la relación de la candidosis vaginal con los hábitos sexuales y, por lo tanto, si es necesario tratar o no a la pareja sexual, en especial si la mujer continúa experimentando síntomas recurrentes. En primer lugar, en un estudio prospectivo de cohortes en mujeres que desarrollarían un nuevo episodio de vaginitis clínica por Candida en el primer año, Reed y col. [2] no pudieron hallar ningún otro sitio corporal de la pareja masculina infectadas con Candida, incluido el pene. Sin embargo, los factores que parecían correlacionarse con las recurrencias en mujeres era la masturbación masculina y femenina con el uso de saliva [2]. Esto concuerda con otro estudio que demostró que la mayoría de las recurrencias por Candida se originaban en las mismas cepas genéticas [69] y que en 45% de las mujeres se encontraron cepas idénticas en la boca [70]. Además, otro 30% era muy similar y sólo presentaban variaciones genéticas menores debidas a la denominada “mezcla genética” que frecuentemente se produciría en pacientes con candidosis recurrente [70]. Estos hallazgos automáticamente condujeron a sugerir que el sexo oral, como el cunnilingus, podría estar involucrado en la tasa de recurrencia de la VCR [71]. Sin embargo, en los pocos estudios que consideraron este posible factor de riesgo no hallaron una asociación entre el sexo oral y la recurrencia de vaginitis por Candida en pacientes con VCR [53, 72]. En forma similar, las pacientes que practicaban sexo anal, incluso si su intestino estaba colonizado no presentaban recurrencias más frecuentes [3]. También, en otros estudios, los contactos sexuales que eran factores de riesgo conocidos para las enfermedades transmitidas sexualmente se asociaron con una tasa elevada de VB pero no de candidosis [71, 73, 74]. Incluso en prostitutas se observó una correlación con la edad más joven pero no con el número de parejas sexuales ni con las prácticas sexuales [53, 75]. No es sorprendente que no pudiera demostrarse el beneficio de los estudios que trataron a las parejas sexuales masculinas con antifúngicos y esta `práctica se desalentó firmemente [76, 77], aunque se contradijo en un estudio [3]. En el último estudio, el tratamiento de los hombres sólo resultó beneficioso en los casos con cultivos positivos para Candida en la boca o en los genitales, con una disminución del riesgo de recurrencia de tres veces en las parejas femeninas [3]. Antibióticos Los antibióticos orales (y los administrados por vías paravenosas) están dirigidos a destruir las bacterias patógenas en cualquier sitio del organismo, para diversas enfermedades. También matan o influyen negativamente a la flora lactobacilar u otros organismos defensivos de la flora de la vagina y el muguet vaginal es una complicación temida. En un estudio comparativo prospectivo, Wilton y col. [78] presentaron datos convincentes que indicaban que el uso de cualquier producto con actividad antibacteriana propendía al desarrollo de candidosis vaginal en comparación con el tratamiento con cualquier fármaco psicoactivo. Por lo tanto, al prescribir antibióticos siempre se debe advertir a las mujeres sobre la posible complicación de la candidosis vulvovaginal, en especial cuando se utilizan penicilinas, cefalosporinas o macrólidos. Para las pacientes con VCR, se debe enfatizar que el uso de antibióticos debe limitarse al mínimo absoluto, que se deben evitar – en la medida de lo posible – las categorías de fármacos mencionadas y que las personas con recurrencias previas comprobadas después de tomar antibióticos tomen un antimicótico al comienzo y en la mitad de su tratamiento con antibióticos, como medida preventiva. Hormonas y anticoncepción Otro factor de riesgo muy discutido es la elección de un método anticonceptivo. Numerosos estudios más antiguos detectaron un mayor riesgo de VCR en pacientes que utilizaban anticonceptivos combinados, la mayoría con un contenido de estrógenos superior a 35 µg, independientemente del progestágeno utilizado [52, 74, 79-­‐86]. Sin embargo, con posterioridad se postuló que los comprimidos combinados con dosis bajas (15-­‐30 µg de etinil estradiol) carecían de este riesgo. Aunque no hay estudios recientes, los realizados hace aproximadamente una década sugirieron un riesgo mayor con los anticonceptivos orales [74, 79, 80]. Es interesante mencionar que se estudió la proteína fijadora de estrógenos (EBP) de C. albicans en ratas ooforectomizadas y se observó que esta cepas exhiben una tasa de colonización 8,6 veces mayor en la vagina después de la exposición a estrógenos pero no a dietilestilbestrol (DES) [87]. En nuestro estudio más reciente evaluamos con un cuestionario qué factores de riesgo posibles habían sido modificados después de la remoción en mujeres con VCR comprobada [72]. En esa serie, más mujeres señalaron que estaban experimentando una clara mejoría de la enfermedad VCR y experimentaron menos recurrencias si habían suspendido los anticonceptivos orales combinados. En nuestra experiencia, la suspensión transitoria de los anticonceptivos orales, incluso en bajas dosis, ayuda a identificar la proporción de pacientes vulnerables a este factor de riesgo y si (y sólo si) mejoran sin tomarlos, les indicamos otro método anticonceptivo. Otros estudios recientes aceptaron el uso de píldoras anticonceptivas orales y/o el uso previo de antibióticos como factores de riesgo para la candidosis vaginal [7, 88], así como la presencia de más recurrencias en pacientes con VCR [79]. Esto, sin duda, plantea el siguiente interrogante: si una persona es sensible a este efecto colateral de la píldora, ¿qué método alternativo se debe elegir? En un estudio prospectivo de cohortes, Beigi y col. [89] estudiaron a 1.248 mujeres no embarazadas cada 4 meses durante 1 año para detectar colonización candidiásica y hallaron que la colonización estaba relacionada con el uso de medroxiprogesterona intramuscular durante los 4 meses previos, lo que indica que no solo el tipo y el contenido de estrógenos sino también los progestágenos podrían influir negativamente. En otro estudio, el anillo vaginal, que liberaba desogestrel y 20 gamma etinil estradiol, se comparó con píldoras anticonceptivas combinadas y se observó que mejoraba la calidad de la flora bacteriana, pero sin influir sobre la tasa de colonización por Candida [90]. Sin embargo, es necesario realizar más estudio para confirmar este hallazgo. La promoción del uso del anillo vaginal en pacientes que padecen VCR es controvertida, debido a que un cuerpo extraño en la vagina podría favorecer la adherencia y el crecimiento de Candida, como puede suceder con las hebras de nylon del DIU [91]. Se sabe que los dispositivos anticonceptivos intrauterinos con cobre (DIU-­‐Cu) se asocian con un riesgo más elevado de tricomoniasis, Actinomyces israelii y vaginosis bacteriana, pero no con candidosis [52, 84, 92, 94]. Sin embargo, en dos estudios más antiguos, las usuarias de DIU-­‐Cu tuvieron una tasa más elevada de colonización con Candida que las usuarias de la píldora o que no utilizaban anticonceptivos [91]. Debido a que no pudimos hallar estudios sobre la influencia de los dispositivos intrauterinos que contenían levonorgestrel sobre la ocurrencia de candidosis vaginal, colonización por Candida o VCR, realizamos estudios para elucidar este enigma. En primer lugar, en un estudio retrospectivo comparamos la presencia de hifas y blastosporos de Candida en extendidos de Pap obtenidos antes de la colocación de Mirena® y un segundo extendido de Pap realizado un año después. No pudimos detectar ninguna diferencia en la tasa de colonización por Candida, pero en general se observó una tendencia inesperada a un mayor número de infecciones de cualquier tipo (vaginosis bacteriana, vaginitis aeróbica o colonización por Candida) en mujeres que utilizan Mirena durante 1 año o más [95]. En un estudio prospectivo de seguimiento intentaremos confirmar también estos hallazgos clínicamente [datos no publicados]. Factores dietéticos Los factores dietéticos también han sido involucrados en muchas discusiones sobre las recurrencias de vaginitis por Candida. Se sabe que las levaduras son fermentadoras de los azúcares, por lo que la mayoría de las directivas relacionadas con el asesoramiento dietético se dirigen a evitar el consumo de todos los alimentos fermentados, como pan, vino, cerveza, etc. o de los alimentos que contengan azúcares rápidos, como pastas, pan, dulces, bebidas carbonatadas, etc. La ingesta excesiva de azúcares o edulcorantes artificiales conduce al aumento de las concentraciones urinarias de glucosa, ribosa y arabinosa y su disminución se reflejó en una dramática mejoría de la severidad de la VCR [96]. En otro estudio, la ingesta calórica total y el contenido de azúcar de la dieta se asociaron fuertemente con la ocurrencia de vulvovaginitis por Candida [97]. Hallamos que tanto los niveles medios de glucosa después de una prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) estándar, así como el nivel de hemoglobina glicosilada eran más elevados en mujeres que padecían VCR que en las mujeres de control [98]. Esto explica las recaídas a veces intratables de candidosis severa en mujeres con diabetes, aun cuando su registro diario muestre niveles correctos de glucosa medidos durante el día. Sin embargo, cuando se estudiaron en horarios nocturnos, no es infrecuente hallar que picos de glucosa elevados son responsables del agravamiento súbito de la enfermedad, por lo que estas pacientes son candidatas al ajuste de su terapia insulínica, incluso con colocación de una bomba de insulina [99]. El mecanismo no se conoce completamente. Algunos autores no hallaron diferencias en las concentraciones de glucosa en el líquido vaginal de mujeres con VCR o sin ella después de realizar una POTG [100]. En un tercer grupo consejos dietéticos, el mantenimiento de un buen ecosistema en la flora vagina se logra mediante el uso de lactobacilos exógenos por vías intravaginal u oral. Ozkinay y col. [101] hallaron menos recurrencias de vaginitis, incluyendo candidosis, cuando aplicaron L. acidophilus intravaginalmente con posterioridad al tratamiento antifúngico o con antibióticos. Otros observaron que la ingesta oral de 8 dosis de yogur que contenía L. acidophilus disminuía 3 veces la tasa de recaídas de la vaginitis por Candida en pacientes con VCR en comparación con los controles que no habían consumido yogur [102]. Es interesante señalar que la tasa de colonización por Candida también disminuía de un número promedio de 3,2 ataques a 0,8 ataques en 6 meses [102]. Por el contrario, en un estudio, el uso de un producto acidificante y L. acidophilus se asoció con mayor riesgo de candidosis [103]. Inmunidad local y ecosistema microbiano Algunos estudios más antiguos demostraron que la deficiencia plasmática de cinc aumentaba la tasa de recurrencia de Candida en pacientes con VCR [104]. También, en un estudio reciente, la presencia de Candida en vagina y heces se correlacionó fuertemente con el hábito de fumar, posiblemente debido a una menor actividad de las células asesinas naturales [105]. Estos hallazgos podrían indicar que la inmunidad celular podría desempeñar un papel importante e inducir a otros investigadores a investigar con mayor profundidad esta hipótesis e incluso intentar vacunar a las mujeres. En 1992, Fong y col. [76] descubrieron una disminución de la reacción anérgica mediada por células en respuesta a una prueba cutánea en pacientes con VCR en comparación con las mujeres normales, lo que confirma la importancia de la inmunidad celular en las mujeres. La vacunación en ratones fue eficiente para producir antibióticos contra la proteína heat-­‐shock 90, así como el beta-­‐glucano, ambos presentes en los organismos Candida , lo que indica aumento de la protección contra la enfermedad invasiva y las recurrencias locales [106, 107]. Otro enfoque estudiado es el desarrollo de anticuerpos para limitar el efecto de la respuesta de linfocitos T ayudantes (TH)-­‐2 y aumentar la respuesta TH-­‐1, que es beneficiosa para el curso de la enfermedad [108, 109]. Se intentó la vacunación con diferentes sustancias para aumentar la IL-­‐12, así como la aplicación exógena de IL-­‐12 para aumentar la respuesta TH-­‐1 y mejorar el curso de la VCR en ratones, con grados variables de éxito [110]. Además, el grupo de Fidel también halló una respuesta de TH1/independiente de TH2 que brindaba protección parcial contra la vaginitis por Candida después de la vacunación con C. albicans termotratada en ratones [111] y otros utilizaron mannán o extracto de mannoproteína para inducir el aumento de niveles protectores de anticuerpos vaginales contra Candida en ratas [112-­‐114]. En 1989, un promisorio estudio de fase 2 mostró una notable disminución de los ataques recurrentes de vaginitis por C. albicans en mujeres con VCR que tomaban comprimidos inmunoterapéuticos basados en ribosomas de C. albicans y anunció el comienzo de un gran estudio de fase 3 para demostrar a gran escala la eficacia de este enfoque [115}. Sin embargo, hasta la fecha no tenemos conocimiento de la publicación de datos de seguimiento. Tampoco conocemos el desarrollo de un enfoque aún más antiguo publicado por Waldman y col. [116] en 1972, que utilizó una vacuna intravaginal en seres humanos. Finalmente, con inyecciones semanales a mensuales durante 1 – 4 años, Rigg y col. [117] pudieron disminuir significativamente la tasa de recurrencias en 16 de 18 mujeres con VCR pero, una vez más, no se publicaron estudios de seguimiento. Vestimenta e higiene personal No se realizaron comparaciones de la inventiva y la magnitud de la comercialización de productos higiénicos con el fin de mantener el perineo limpio y saludable. Sin embargo, gran parte de esto se basa en las creencias personales y la publicidad de ideales que no pueden alcanzarse y están lejos de ser probados. La idea que sostiene que los protectores diarios no son eficaces en la salud perineal y que aumentan el riesgo de candidosis se contradijo con un estudio reciente de Farage y col. [118]: los protectores diarios son seguros y no aumentan el riesgo de infecciones micóticas o bacterianas. Por otro lado, en un estudio prospectivo de cohortes de Patel y col. [103], los protectores diarios y la ropa interior se vincularon claramente a un aumento del riesgo de candidosis. Aunque frecuentemente en estudios más antiguos se consideraba quelas prendas ajustadas, como los jeans y la ropa interior, eran un factor de riesgo para la infección por Candida [119], este factor no pudo ser confirmado en el estudio de March y col. [120]. Cabe señalar que, en trabajadoras sexuales la limpieza regular del perineo y el lavado vaginal después de cada cliente fueron factores de riesgo para la colonización por Candida pero no para el desarrollo de enfermedad sintomática, lo que ilustra la necesidad de diferenciar entre colonización e infección [121]. En forma similar, las vestimentas y la ropa interior ajustadas no fueron factores de riesgo para Candida en otra serie de trabajadoras sexuales seguidas prospectivamente [53]. En una serie propia de 136 mujeres con VCR, investigaron los factores probados con éxito para aliviar la afección [72]. Además de disminuir los dulces y la ingesta de píldoras anticonceptivas, otras medidas generales agrupadas como la cesación del uso de protectores diarios, el cambio del tipo de ropa interior y de las vestimentas con nylon, la suspensión del uso de ropa interior durante el sueño y sustituir el uso de jabón común se consideraron significativamente útiles (p < 0,001). Conclusión En conclusión, la vaginitis recurrente por Candida es un problema mayor que altera significativamente las vidas de las mujeres afectadas y de sus parejas. Para los ataques agudos, esporádicos, se pueden utilizar de manera eficiente numerosos tratamientos antifúngicos, ya sea por vía oral o de aplicación local. Por otro lado, para las mujeres con 4 episodios sintomático o más por año (candidosis vulvovaginal recurrente, VCR) estos enfoque simples son insuficientes en la mayoría de los casos y el cambio de un producto por otro no es la solución. En cambio, la VCR debe manejarse como otras enfermedades crónicas y requiere tratamiento antifúngico supresivo y profiláctico prolongado. Recientemente se demostró que un régimen oral que utilizaba dosis individualizadas decrecientes de fluconazol oral (mediante la extensión de los intervalos de tratamiento) resultó altamente efectivo y ofreció un gran alivio a las pacientes. Por este motivo, fue introducido como el régimen preferido en los lineamientos de diversas sociedades de diferentes países europeos y, es de esperar, que otros utilicen la misma conducta. Durante este régimen es crucial que las pacientes sean examinadas cuidadosamente me4diante el interrogatorio, el examen clínico y análisis microscópicos y de cultivos para comprobar la ausencia de Candida. Por otro lado, en caso de recaídas, es el momento ideal para investigar un posible factor desencadenante de la reactivación de la infección. Se debe proceder con cautela y no acumular listas de “no haga esto o lo otro”, a menos que se haya demostrado la eficacia de alguna medida realizando una prueba durante 2 meses, de a una por vez y en forma individualizada. Los posibles desencadenantes que deben tenerse en cuenta son: (1) uso de antibióticos, (2) uso de anticonceptivos específicos, en especial las píldoras anticonceptivas combinadas, (3) alteración del metabolismo de la glucosa, (4) uso de productos para la higiene personal y (5) vestimentas ajustadas o protectores diarios de fibras sintéticas. En los casos resistentes al tratamiento se debe descartar la infección por cepas no albicans y probar tratamientos alternativos. Se demostró que el ácido bórico es efectivo en la mayoría de los casos resistentes pero podrían intentarse otros fármacos no azólicos, como anfotericina B, flucitosina, violeta de genciana e incluso caspofungina. Como observación final, cabe señalar que muchas pacientes se sienten incomprendidas y son manejadas inadecuadamente por muchos profesionales de la salud, lo que aumenta sus sentimientos de culpa e inferioridad sexual. Por lo tanto, se debe encarar seriamente el manejo de esta enfermedad, seguir regímenes de tratamiento estrictos y brindar consejos precisos basados en evidencias individuales relacionadas con los posibles factores de riesgo de recurrencias. En caso de vulvovaginitis resistente al tratamiento se deberá reconsiderar el diagnóstico y/o la derivación a un profesional especializado. Referencias 1.
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