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ARTÍCULO DE REVISIÓN
BIOACTIVIDAD Y POTENCIAL TERAPÉUTICO DE RESVERATROL Y DERIVADOS SOBRE EL SISTEMA
CARDIOVASCULAR
(Bioactivity and therapeutic potential of resveratrol and derivatives on the cardiovascular system)
Raúl Vinet1,2,*, Rocío Álvarez1, Marcela Knox1, Leda Guzman3,*
1
Laboratorio de Farmacología, Facultad de Farmacia, Universidad de Valparaíso, Valparaíso, Chile. 2Centro Regional de Estudios en Alimentos y Salud
(CREAS), Valparaíso, Chile. 3Laboratorio de Química Biológica, Instituto de Química, Facultad de Ciencias, Pontificia Universidad Católica de Valparaíso,
Valparaíso, Chile.
RESUMEN
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Las estilbeno fitoalexinas son moléculas producidas por una serie de plantas, entre ellas vides y maní, en respuesta al estrés y abiótico. El potencial efecto
beneficioso de estos compuestos, tanto para las plantas como para la salud humana, ha permitido generar información relevante para mejorar la
producción de estilbeno fitoalexinas, especialmente en la vid. La incorporación en la dieta de uvas y productos derivados se ha correlacionado
positivamente con una menor incidencia de enfermedades crónicas, incluyendo enfermedades cardiovasculares, inflamatorias, neurodegenerativas y
enfermedades neoplásicas. En los últimos años, ha habido un interés creciente por investigar los efectos biológicos de estos compuestos fenólicos sobre la
salud humana. Dentro de las estilbeno fitoalexinas se destaca el resveratrol (RES), compuesto que ha sido objeto de una intensa investigación a causa de
sus potenciales propiedades biológicas promotoras de la salud, tal como se evidencia por una serie de ensayos de bioactividad in vitro e in vivo. En este
artículo, nos centramos en las acciones cardiovasculares de RES y derivados.
Palabras Claves: Estilbeno fitoalexinas, resveratrol, enfermedades cardiovascular, cardioprotección, estrés oxidativo.
Rev. Farmacol. Chile (2015) 8(3) 52-61
Recibido 15-10-2015; Revisado 15-11-2015; Aceptado 24-11-2015
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1) INTRODUCCIÓN
En las últimas décadas ha aumentado de manera exponencial
el número de personas que sufren enfermedades metabólicas,
tales como diabetes, síndrome metabólico y enfermedades
cardiovasculares (ECV), entre otras. Además, las ECV son
actualmente la principal causa de morbilidad y mortalidad a
nivel mundial (Teo et al., 2013). Se estima que en 2012
murieron 17,5 millones de personas a causa de las ECV, lo cual
representa un 31% de todas las muertes registradas en el
mundo (WHO, 2015). La obesidad, la resistencia a la insulina, la
falta de ejercicio, la presión arterial alta, los niveles elevados de
colesterol en sangre, el tabaquismo y los factores genéticos
están relacionados con el desarrollo de ECV (Potvin et al., 2000;
Lusis et al., 2008).
Como explicación plausible se ha propuesto que el estrés
oxidativo (EO) celular representa un importante mecanismo
patogénico en el desarrollo de ECV, especialmente en aquellas
asociadas a obesidad y resistencia a la insulina, en las cuales el
EO afecta la pared del vaso, fenómeno característico de la
aterosclerosis vascular (Van Gaal et al., 2006). El aumento de
EO es la causa principal de la disfunción endotelial que se
explica por una serie de fenómenos que incluyen la reducción
en la producción de óxido nítrico (NO), inflamación, y
activación de vías de transducción de señales intracelulares
que influyen en la actividad de canales iónicos, comunicación
intercelular, y expresión génica, desencadenando finalmente
un prematuro envejecimiento celular prematuro (Zhang 2008;
Elnakish et al., 2013; Victor, 2013).
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- ----------------------------------------------------------------------------Correspondencia a: Dr. Raúl Vinet. Laboratorio de Farmacología, Facultad de Farmacia, Universidad de Valparaíso, Chile. Dirección: Av. Gran Bretaña 1093, Playa Ancha,
Valparaíso, Chile. Teléfono: +56-32-2508108.Correo electrónico: [email protected]
Rev. Farmacol. Chile (2015) 8(3)
52
El EO describe un estado fisiológico caracterizado por
niveles elevados de especies reactivas de oxígeno (ROS).
Los ROS pueden ser clasificados en dos categorías: (1)
radicales libres como el anión superóxido (O2 ), el hidroxilo
(OH) y el óxido nítrico (NO), y (2) derivados no radicalarios
de O2 como el peróxido de hidrógeno (H2O2) y el
peroxinitrito (ONOO ). Los ROS controlan numerosos
procesos fisiológicos, entre ellos la defensa del huésped, la
biosíntesis de hormonas, la fertilización y la señalización
celular (Halliwell, 2007). Normalmente, el EO tiene como
resultado daño a proteínas, lípidos y ADN lo que resulta
finalmente en un daño progresivo celular, que termina con
la disfunción del tejido (Elnakish et al., 2013; Zamora y
Villamena, 2013). En particular, una sobrecarga de O2
puede disminuir la disponibilidad de NO llevando a
disfunción endotelial y disminución de la vasodilatación
dependiente de endotelio; además, el O2 está implicado
en la generación de LDL oxidada (OxLDLs), un iniciador
clave de la aterosclerosis (Peluso et al., 2012).
Figura 1.
Número de Publicaciones
800
600
400
200
0
1985
1990
1995
2000
2005
2010
2015
Años
Búsqueda en MEDLINE mediante los términos "resveratrol". La búsqueda se llevó a cabo utilizando los términos MeSH "resveratrol" en el campo “Title” entre los
años 1988 y 2014.
Esta revisión tiene el propósito de describir los efectos
cardiovasculares de estilbeno fitoalexinas con énfasis en
resveratrol (RES) y sus derivados. Estos metabolitos
secundarios han llamado la atención de muchos
investigadores debido a su capacidad para modular
diversos procesos biológicos relacionados con el sistema
cardiovascular e inmune, así como aquellos asociados a
envejecimiento y cáncer. El interés por RES en
investigación biomédica ha sido creciente y sostenido a
partir del año 1988. Una búsqueda en MEDLINE utilizando
el término MeSH "resveratrol" en el campo de título
mostró 47.353 artículos entre enero de 1988 y diciembre
de 2014 (Fig. 1). El motivo de esta intensa investigación en
torno al RES se explica por sus propiedades bioactivas, que
pueden ser denominadas “promotoras de la salud”, y que
queda de manifiesto en un gran número de estudios tanto
in vitro como in vivo (Pervaiz, 2003, Opie y Lecour, 2007;
Bishayee, 2009; Subramanian et al., 2010; Rayalam et al.,
2011; Fernández-Mar et al., 2012; Héctor et al., 2012; Xia
et al., 2014; Zordoky et al., 2015).
Rev. Farmacol. Chile (2015) 8(3)
El RES pertenece a una familia de compuestos
denominados estilbeno, y más específicamente
hidroxiestilbeno (Fig. 2), metabolitos secundarios
presentes en una variedad de especies vegetales. Estos
metabolitos comúnmente se conocen como fitoalexinas
(Shen, 2000) y se producen en las plantas en respuesta a
estrés biótico y abiótico con el propósito de protegerlas del
ataque de hongos e insectos (Ahuja et al., 2012). El RES
existe como dos isómeros, cis-resveratrol (cis-3,5,4trihidroxiestilbeno) y trans-resveratrol (trans-3,5,4trihidroxiestilbeno), en donde trans-resveratrol puede
sufrir isomerización a la forma cis cuando se expone a luz
UV (Lamuelaraventos et al., 1995). Si bien el vino tinto es la
fuente dietética más conocida de RES y derivados, estos
compuestos también son producidos por diversas especies
de plantas, incluyendo Fallopia japonica, Arachis
hypogaea, Sorghum bicolor y especies de Picea y Pinus
(Parage et al., 2012; Dai et al., 2013).
53
Figura 2.
Resveratrol y compuestos relacionados pertenecientes a la familia denominada hidroxiestilbenos. Trans-resveratrol es precursor de piceído, pterostilbeno y
viniferinas a través de reacciones de glicosilación, metoxilación y oligomerización oxidativa, respectivamente.
La Figura 2 muestra a trans-resveratrol como molécula
precursora
de
piceído
(resveratrol-glucósido),
pterostilbeno, y viniferinas, compuestos que también
ejercen una serie de efectos biológicos. Las fitoalexinas se
producen constitutivamente en las vides, estando
presentes en la raíz, tallo, hoja, y tejidos de la uva (Wang et
al., 2010).
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Sin embargo, su producción y acumulación dentro de los
tejidos de la hoja y de la uva depende de las condiciones
de cultivo y factores estresantes que los inducen
significativamente, entre ellos la luz UV, el ozono, metales
pesados e infecciones fúngicas (Jeandet et al., 2002).
54
Los niveles relativos más altos de RES presentes en los
vinos tintos se explican por la mayor exposición de la vid al
sol y por el proceso de fermentación que implica un
contacto prolongado con los hollejos. Esto permite que los
derivados de estilbeno, altamente hidrófobos, sean
extraídos desde la piel de la uva durante la formación de
etanol. Aunque los vinos tintos son comparativamente una
fuente dietética rica de RES y sus derivados, las
concentraciones absolutas de estos compuestos son bajas
y fluctuantes, pudiendo alcanzar un máximo de alrededor
15 mg/L (62,7 M) dependiendo de la variedad y región
geográfica del vino (Naugler et al., 2007; Stervbo et al.,
2007).
2) ACTIVIDAD BIOLÓGICA DE RESVERATROL EN EL
SISTEMA CARDIOVASCULAR
Los efectos beneficiosos de RES fueron asociados con el
componente bioactivo de los vinos tintos, responsable de
la denominada "Paradoja Francesa", concepto formulado
por epidemiólogos Franceses (Richard et al., 1981). La
Paradoja Francesa dice relación con la observación de que
la enfermedad cardíaca coronaria tenía un riesgo de
muerte menor en la población francesa, a pesar de
consumir una dieta con alto contenido de colesterol y
grasa saturada (Renaud y de Lorgeril, 1992).
Los primeros ensayos que intentaron evaluar la
bioactividad de RES se centraron en sus efecto sobre la
contractilidad de aorta aislada (Chen y Pace-Asciak, 1996) y
su interacción con el endotelio vascular y la agregación
plaquetaria (Bertelli, 1998; Ferrero et al., 1998). Los
efectos cardioprotectores atribuidos a RES incluyen sus
efectos antiaterogénicos, mejora en el perfil lipídico y
reducción de los daños como consecuencia de un infarto al
miocardio (Petrovski et al., 2011; Wang et al., 2012). En un
principio se planteó que los efectos beneficiosos de RES se
debían a su capacidad antioxidante química, sin embargo,
las investigaciones más recientes se han centrado en su
capacidad para regular la expresión de enzimas
antioxidantes, inhibir la actividad inflamatoria de
ciclooxigenasas y activar la NOS (Cianciulli et al., 2012;
Mohar y Malik, 2012; Qureshi et al., 2012).
Se ha sugerido que la oxidación de LDL puede ser un
potencial mecanismo responsable en la patogénesis de
procesos aterosclerótico, incluyendo la transformación de
macrófagos en células espumosas (Henriksen et al., 1981).
La posibilidad de inhibir la oxidación de LDL ha sido
estudiada mediante el uso de antioxidantes como la
vitamina E (Williams et al., 1992), α-tocoferol (Reaven et
al., 1993), vitamina C, y β-caroteno (Diaz et al., 1997). Los
polifenoles presentes en el vino tinto, en especial el RES,
también protegen a la LDL de la oxidación (Frankel et al.,
1993). Las evidencias indican que el consumo moderado de
vino tinto reduce la susceptibilidad del plasma y la LDL para
Rev. Farmacol. Chile (2015) 8(3)
oxidarse (Fuhrman et al., 1995). Sin embargo, es difícil
atribuir una disminución de los procesos ateroscleróticos y,
en consecuencia, una protección de la enfermedad arterial
coronaria sólo a la inhibición de la oxidación de LDL puesto
que algunos efectos vasculares de los antioxidantes no
están relacionados con la resistencia a la oxidación de LDL
(Diaz et al., 1997).
Debido a que las bajas concentraciones plasmáticas de
RES, luego de su administración oral, no permiten explicar
una protección de la LDL mediante una acción
antioxidante, Bertelli (1998) y Ferrero et al., (1998)
plantearon la hipótesis de que RES debía actuar por otras
vías. Estos investigadores demostraron que RES, a
concentraciones de 0,1 y 1 M, inhibe significativamente la
expresión de ICAM-1 y VCAM-1 en células endoteliales (CE)
de vena umbilical humana (HUVEC) estimuladas por TNF-
y en CE de vena safena humana (HSVEC) estimuladas por
lipopolisacárido, respectivamente. ICAM-1 y VCAM-1 son
dos moléculas de adhesión que se expresan normalmente
en la aterogénesis, en metástasis y procesos inflamatorios.
La aorta aislada de rata ha sido por años un modelo clásico
y productivo para evaluar la actividad de diversos
compuestos con potencial efecto vasoactivo (Vinet et al.,
2012). En este modelo RES y quercetina inhiben la
respuesta contráctil a noradrenalina, efecto que es
anulado por el tratamiento previo con NG-nitro-L-arginina
(L-NNA), un inhibidor de la sintasa de óxido nítrico (NOS)
(Chen y Pace-Asciak, 1996). El mismo trabajo mostró que
-5
RES a concentraciones superiores a 3x10 M es capaz de
relajar los anillos de aorta, con y sin endotelio,
precontraídos con fenilefrina. Un efecto similar fue
observado en vasos precontraídos con angiotensina II
(Isbir-Soylemez, 2006).
Respecto al mecanismo que da cuenta de la acción
vasodilatadora inducida por RES en anillos de aorta aislada
de rata sin endotelio, se ha sugerido la participación de
+
canales de K dependientes de voltaje ubicados en el
músculo liso vascular (MLV) puesto que su bloqueo anula
el efecto de RES, tanto en vasos con (Gojkovic-Bukarica et
al., 2007) y sin endotelio (Novakovic et al., 2006). Las
evidencias indican que RES afecta al MLV y al endotelio
vascular de manera diferente; mientras que en el MLV el
2+
RES disminuye la sensibilidad del Ca sin afectar su
2+
concentración intracelular ([Ca ]i) al ser estimulado
mediante despolarización (KCl), en las CE el RES aumenta la
2+
[Ca ]i estimulada por agonistas, lo que puede
desencadenar la síntesis de NO (Buluc y Demirel-Yilmaz,
2006). Se ha sugerido que el efecto relajante producido por
RES en aorta aislada ocurre mediante la apertura de
+
canales de K
en el MLV y la consecuente
hiperpolarización; este mecanismo explicaría porque RES
relaja tanto vasos con y sin endotelio, así como su efecto
2+
atenuador sobre la entrada de Ca extracelular y su
55
liberación desde almacenes intracelulares, lo que también
conduce a vasodilatación (Shen et al., 2013).
Debido a que la concentración de RES en la uva y sus
derivados es muy pequeña, surgió la necesidad de evaluar
su efecto en un contexto dietético. Al respecto, se ha
demostrado que la administración de un extracto de uva
enriquecido con RES evita la aparición de lesiones
tempranas en aorta torácica de cerdos alimentados con
una dieta aterogénica (Azorin-Ortuno et al., 2012). Por otro
lado, en un modelo de ratón urémico la suplementación de
la dieta con RES se asoció a una mejora en la función
vascular y preservó la capacidad aeróbica del animal, a
partir de lo que se sugirió que RES podría ser útil como una
estrategia terapéutica en enfermos críticos (Tomayko et
al., 2014).
En la búsqueda de soluciones que permitan disminuir las
ECV, ha surgido en el último tiempo la reducción de la
ingesta calórica como una alternativa para disminuir las
patologías asociadas a la obesidad y el envejecimiento
celular. Los efectos de la restricción calórica han sido
estudiados en diferentes especies, desde levaduras a
ratones (Lin et al., 2000), estrategia que ha resultado en
una mejora del metabolismo de la glucosa, el perfil lipídico
y disminución de la resistencia a insulina. La disminución
de la ingesta calórica retarda la aparición de enfermedades
como la diabetes y las ECV (Colman et al., 2009). Sin
embargo, resulta poco probable implementar una
restricción calórica en la población general y obesa para
mejorar la salud. Es por ello, que la búsqueda de
compuestos que produzcan efectos similares a la
restricción calórica resulta muy atractiva.
Una línea de investigación importante se ha enfocado en la
acción de RES sobre Sirtuina 1 (SirT1, Silencing information
regulator), una enzima deacetilasa NAD-dependiente, que
participa en la regulación del metabolismo energético y es
un mediador esencial de la longevidad inducida por
restricción calórica en células normales (Cohen et al.,
2004). Además, SirT1 tiene muchas funciones biológicas,
incluyendo la regulación de la transcripción, inhibición de
la diferenciación celular, regulación del ciclo celular, y
acción anti-apoptótica a través de la acetilación de factores
de transcripción como FOXO, CREB y PPAR (Stünkel y
Campbell, 2011; Xia et al., 2013).
En el endotelio vascular se ha sugerido que SirT1 también
juega un papel clave en el envejecimiento. Al respecto, se
ha propuesto a RES como un candidato potencial para
prevenir el envejecimiento inducido por estrés oxidativo y
el daño provocado por ROS en EC, fenómeno en donde RES
induce un aumento en la expresión de SirT1 (Kao et al.,
2010).
Sin embargo, los estudios relativos a desentrañar el
mecanismo de acción de RES han sido controversiales. Se
Rev. Farmacol. Chile (2015) 8(3)
ha sugerido que RES no actúa directamente sobre SirT1
sino más bien lo hace a través de la inhibición de la enzima
fosfodiesterasa 4 (PDE4), la que a su vez es un inhibidor de
SirT1 (Kaeberlein et al., 2005). La acción provocada por la
inhibición de PDE4 permite que aumente la concentración
AMPc disponible y se promueva la vía CaMKK-AMPK,
+
generándose NAD que resulta en una activación de SirT1
[Park et al, 2012]. La protección cardiovascular ejercida por
RES se ha relacionado con su efecto antiinflamatorio sobre
el endotelio, mejorando la disfunción endotelial (Hu et al.,
2011). Mecanísticamente, la acción sobre las SirT1 se
traduce en una interacción sobre NFkB y la regulación de
procesos inflamatorios en los tejidos (Hu et al., 2011).
En un estudio de Rush et al., (2008) se evaluó el efecto de
la administración crónica de RES en ratas
espontáneamente hipertensas. Con este propósito se
agregó RES en el agua de bebida durante 28 días a una
dosis que simula el consumo moderado de vino tinto (Rush
et al., 2007). La experiencia muestra que en este modelo
RES aumentó la relajación dependiente de endotelio, sin
afectar los niveles de NOS en la aorta. En otro ensayo
crónico, realizado en este caso en cerdos alimentados con
una dieta aterogénica durante 4 meses, se observó que
RES
disminuye
significativamente
las
lesiones
ateroscleróticas
tempranas
en
aorta
torácica
(degeneración y fragmentación de fibras elásticas,
aumento del grosor de la íntima, fibrosis subendotelial, y
acumulación de células grasas y ROS) lo cual apoyaría su
uso como nutracéutico en la prevención temprana de
aterosclerosis (Azorín-Ortuno et al., 2012).
Entre los efectos cardioprotectores que han sido asociados
a RES se encuentran una disminución de los daños
posteriores
al
infarto
de
miocardio,
efectos
antiaterogénicos y efectos beneficiosos sobre los perfiles
de lípidos en sangre (Das y Maulik, 2006; Penumathsa y
Maulik, 2009). Mediante dos modelos experimentales se
demostró que RES reduce la lesión isquémica por
reperfusión cardiaca a través de un mecanismo
dependiente de NO y adenosina; en primer lugar, en
corazones de rata ex vivo la administración aguda de RES
(10 M, 10 min) aumentó la liberación de adenosina y el
flujo coronario, mientras que la administración crónica de
RES (25 mg/L, 15 días) in vivo determinó una mejor
recuperación funcional de corazón frente a reperfusión,
actuando como cardioprotector (Bradamante et al., 2003).
Una investigación que también evaluó el potencial efecto
protector de RES en miocardio aislado de rata frente al
daño provocado por isquemia-reperfusión, llega a
conclusiones similares (Dernek et al., 2004).
La protección cardíaca aguda inducida por RES se ha
+ +
relacionado con la inhibición del intercambiador Na -H
dependiente de PKC-α que se encuentra en la membrana
celular y la posterior atenuación de la sobrecarga de la
56
2+
[Ca ]i (Thuc et al., 2012). También se ha planteado que
RES puede proteger al corazón mediante un “preacondicionamiento” farmacológico. Al respecto, se ha
observado que RES redujo el tamaño del infarto e impidió
el daño mitocondrial cardiaco por un mecanismo que
implica a la glucógeno sintasa quinasa-3 y al poro de
transición de permeabilidad mitocondrial (Xi et al., 2009).
Teniendo en cuenta que la autofagia puede ser
considerada un mecanismo de protección cardíaco contra
el daño inducido por isquemia-reperfusión (HamacherBrady et al., 2006), y puesto que RES induce efectos de preacondicionamiento, también se ha explorado la posibilidad
de que RES pudiera inducir la autofagia. En efecto, RES en
dosis bajas (0,1 y 1 M en células cardiacas y 2,5 mg/kg/día
en ratas) indujo autofagia cardíaca y sobrevivencia celular
(Gurusamy et al., 2010). Las evidencias también indican
que el RES y la melatonina (también presente en el vino
tinto) protegen el corazón en un modelo experimental de
ratón con infarto de miocardio. Se ha planteado que este
efecto es mediado por la vía SAFE (survivor activating
factor enhancement) que considera la activación de TNF-α
y el transductor de señal y activador de la transcripción 3
(STAT3) (Lamont et al., 2011).
Es interesante destacar que el RES en combinación con
estatinas muestra un efecto cardioprotector frente a
infarto al miocardio en ratas hipercolesterolémicas
(Penumathsa et al., 2007). Los resultados indican que la
combinación RES y estatinas puede producir
cardioprotección, tanto aguda como crónica, y que puede
ser explicada por efectos agudos del tipo pro-angiogénico,
anti-hiperlipidémicos y anti-apoptóticos, así como por
efectos a largo plazo provocados por el aumento de la neovascularización en las zonas infartadas del miocardio
(Penumathsa et al., 2007).
Respecto a los otros estilbenos presentes en el vino tinto,
las investigaciones son significativamente menores
respecto a RES. Park et al., (2010) observaron que
pterostilbeno inhibe la proliferación celular y la síntesis de
DNA en MLV de aorta de rata, estimulada por PDGF, efecto
mediado por la supresión de la Akt kinasa, por lo que
sugieren su potencial beneficio como agente
antiproliferativo para el tratamiento de aterosclerosis y
reestenosis por angioplastia. En HUVEC, pterostilbeno
inhibe la apoptosis provocada por LDL oxidada (OxLDL),
mediante la formación de autofagosomas, con lo cual se ha
propuesto que este compuesto puede servir como base
para el desarrollo de reguladores de autofagia lo cuales
podrían ser útiles para la terapia de enfermedades
relacionadas con alteraciones en este proceso (Zhang et
al., 2013).
Rev. Farmacol. Chile (2015) 8(3)
En ratas espontáneamente hipertensas, se comparó el
efecto de RES y su dímero -viniferin sobre la funcionalidad
de las EC, la presión arterial y la masa cardíaca. Los
resultados mostraron que ambos compuestos mejoraron la
proliferación endotelial, aumentaron la producción de NO
y disminuyeron los ROS; además, -viniferin luego 3
semanas de tratamiento redujo la presión arterial sistólica
y mejoró los índices de masa cardiaca y masa del ventrículo
izquierdo (Zghonda et al., 2012).
En este caso, en anillos de aorta de ratas normales,
sometidos a una situación de alta glucosa (25 mM),
entregamos evidencias que tanto RES como ácido pcumárico (metabolito intermediario en la síntesis de RES),
ejercen efecto vasoprotector (Vinet et al., 2014). Los
experimentos mostraron que RES y ácido p-cumárico no
sólo inducen relajación de los anillos de aorta, sino que
además preservan la relajación dependiente del endotelio
de los vasos preincubados con alta glucosa, condición que
deteriora de manera significativa la relajación dependiente
de endotelio de la aorta.
La investigación clínica relativa a los potenciales efectos
beneficios de RES sobre la salud humana sigue siendo
escasa (Vang et al., 2011). Además, ella se ha enfocado
principalmente en aspectos farmacocinéticos (Vang et al.,
2011). Son varios los factores que afectan la extrapolación
de los estudios in vitro y en animales a la clínica, siendo los
principales la baja disponibilidad de RES, su relación con
diferentes mecanismos de acción, variedad de protocolos
experimentales, poca consideración de la gran distancia
que existe entre los modelos a medida que se crece en
complejidad: in vitro, en animales y estudios clínicos.
Respecto a los estudios en humanos, es necesario
contemplar la amplia variabilidad que se observa entre
voluntarios sanos y pacientes con enfermedades y
pacientes medicados (Tome-Carneiro et al., 2013).
Tabla 1
Efectos y Mecanismos Asociados a la Acción de Resveratrol sobre el
Sistema Cardiovascular y el Metabolismo.
No obstante, los ensayos clínicos realizados hasta el
momento apoyan el efecto cardioprotector de RES
mediante mejoras en los marcadores inflamatorios, el
57
perfil aterogénico, el metabolismo de la glucosa y la
función endotelial. Si bien los mecanismos específicos no
han sido definidos, estos efectos se han observado tanto a
dosis bajas como a dosis altas de RES, y tanto en
voluntarios sanos como en pacientes medicados (TomeCarneiro et al., 2013). En la Tabla 1 se resumen los efectos
de resveratrol sobre el sistema cardiovascular y el
metabolismo, así como los mecanismos sobre los cuales
hay mayores evidencias (Malhotra et al., 2015).
Por otro lado, hay una serie de ensayos clínicos en curso
(www.clinicaltrials.gov) que sin dudas aportarán al
conocimiento de los efectos de RES en la salud humana
(Tabla 1). En consecuencia, aún deberá pasar un tiempo
para disponer de información más confiable respecto del
papel que puede jugar RES en terapéutica.
Tabla 2
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DI PIA 037.301/2013 y 037.274/2015 de la DIPUCV, P.
Universidad Católica de Valparaíso, Chile, (2) DIPUV56/2011 y DIPUV-57/2011 de la DIUV, Universidad de
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ABSTRACT
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A number of plants including grapes and peanuts produce a variety of molecules called stilbene phytoalexins, in response to biotic and abiotic
stress. The potential beneficial effects of these compounds, both for plants and for human health have led to relevant information to enhance the
production of stilbenes, particularly in grapevines. The consumption of grapes and derived products in the diet has been correlated positively with
a lower incidence of chronic diseases, including cardiovascular disease, inflammatory, neurodegenerative and neoplastic diseases. In recent
years, there has been a growing interest in the research of bioactive phenolic compounds in grapes. Stilbene phytoalexins, and particularly
resveratrol (RES), has been the subject of intense research because of its health promoting properties as evidenced by many biological assays in
vitro and in vivo. In this article, we focus on the cardiovascular actions RES and derivatives.
Keywords: Stilbene phytoalexins, resveratrol, cardiovascular disease, cardioprotection, oxidative stress.
Rev. Farmacol. Chile (2015) 8(3) 52-61
Received 15-10-2015; Revised 15-11-2015; Accepted 24-11-2015
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Rev. Farmacol. Chile (2015) 8(3)
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