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Avances y tendencias en trasplante
hematopoyético: de donde venimos
y hacia donde vamos
Dra. Bermúdez
Servicio de Hematología
Santander
“…….el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
es un “viejo procedimiento” en renovación continua que
empleamos para curar o mejorar enfermedades
hematológicas, congénitas o adquiridas, algunos tumores
sólidos, enfermedades autoinmunes, desórdenes de
metabolismo….”
Hematopoietic stem cell Transplantation evolution
I.Hening
“…en realidad cuando en el futuro hablemos de trasplante
no sabremos exactamente a que estamos refiriéndonos…”
Age no longer should be a barrier to stem cell transplantation for older patients with
blood cancers. R. Storb
HISTORIA
1939
trasfusiones de médula ósea en un paciente con aplasia
1945
estragos de bomba atómica
1950
1956 
1957 
recuperación de aplasia medular post-RT con infusión de médula
ósea singénica “paciente ratón”
Barnes: leucemias con RT e infusión singénica de MO recaían pero
si era alogénica no había recaída y “paciente ratón” moría por
“wasting syndrome”
E. Donnald Thomas: 12 Septiembre 1957 New England Journal of
Medicine. 6 pacientes con leucemia tratados con RT y QM + médula
ósea
1960
conocimiento de HLA
1969
inicio en Seattle del programa clínico de trasplante
HISTORIA
1977
1979
curación 50%
1980
1990
D. Thomas premio nobel de Medicina
HISTORIA
HISTORIA
1972 
Creación IBMRT
1974
Creación de EBMT
1986 
Fundación de NMDP
>1988
12 centros en todos el planeta
Bone marrow donor worldwide 23 millones en 73
paises, >600.000 unidades cordón umbilical
ESTADO ACTUAL DEL TRASPLANTE
q  Tendencias en indicaciones
AUTOLOGO
58% trasplantes en Europa
47% MM, 30% LNH, 11% LH
ALOGENICO
42% trasplantes en Europa
50% leucemias agudas
15% SMD y SMP, 6% fallos medulares
resto: MM, linfomas, talasemias y otros
q  En aumento
trasplante errores de metabolismo
(1000 alogénicos entre 1980-
2006 (1%)
enfermedades autoinmunes (esclerosis múltiple,
esclerosis sistémica, Chrom, DM, AR)
(1300 autologos en Europa (1%), 0,1% alogénicos
ESTADO ACTUAL DEL TRASPLANTE: indicaciones
ESTADO ACTUAL DEL TRASPLANTE
q  Tendencias en acondicionamientos: de la quimioterapia a
inmunoterapia
ü  Acondicionamiento basado en QM o RT tiene por objeto erradicar
células tumorales y eliminar el sistema inmunológico para prevenir el
rechazo
ü  Combinaciones basadas en ensayos clínicos
RT 1000-1600 rads, posteriormente combinado con CFM
BUCY con busulfan iv disminuye significativamente la mortalidad
relacionada con procedimiento en pacientes con LMA controlada
BUFLU4 ofrece menor toxicidad y efecto anti-leucemia similar en
pacientes con LMA en remisión
-Copelan EA Better leukemia-free and overall survival in AML in first remission following
cyclophosphamide in combina-tion with busulfan compared with TBI. Blood 2013
- Liu H. BuFlu4 as myeloablative conditioning regimen compared with BuCY for AML in first CR:
a prospective multicenter study. J Hematol Oncol 2013
ESTADO ACTUAL DEL TRASPLANTE: acondicionamientos
ESTADO ACTUAL DEL TRASPLANTE
ESTADO ACTUAL DEL TRASPLANTE
q  Tendencias en acondicionamientos: de la quimioterapia a
inmunoterapia
Existe injerto contra leucemia
más recaída en trasplantes singénicos
alta tasa de recaídas en casos de depleción T
menor recaída si hay EICH
1988: infusiones ILD en alotrasplante por LMC
Trasplantes de intensidad reducida (1998)
permiten prendimiento y erradicar enfermedad
menor toxicidad precoz
mayor inmunosupresión
Aumento de ILD
prendimiento incompletos
tratamiento recaída
preventivo precoz
Acondicionamientos
intensidad reducida
mayor edad (>70 años)
comorbilidad
ESTADO ACTUAL DEL TRASPLANTE
q  Tendencias en donantes
Donante ideal
FAMILIAR/ NO FAMILIAR HLA IDÉNTICO
Relacionado/no relacionado con disparidad 7/8
alelos por alta resolución (HLA A, B ,C ,DR B1)
Donante alternativo
CORDON UMBILICAL
FAMILIAR HAPLOIDENTICO
ESTADO ACTUAL DEL TRASPLANTE
q  Tendencias en donantes
CORDON UMBILICAL
Menor conflicto inmune
4/6 alelos en HLA
Imposibilidad de ILD
Baja celularidad
selección en base a
CD34
doble cordón
expansión en vivo
Resultados similares a otras fuentes alternativas pero claramente
inferiores si se comparan con trasplante familiar y no familiar HLA
idéntico
Kekre. Hematopoietic stem cell transplantation donor sources in the 21 st century.
Blood 2014
ESTADO ACTUAL DEL TRASPLANTE
q Tendencias en donantes
FAMILIAR HAPLOIDÉNTICO
Alta mortalidad por EICH
Fallo implante haploidéntico
Infecciones
Retraso reconstitución inmune
ü  Deplecionado de células T
Megadosis de CD34 con acondicionamiento ablativo (Blood 1999,
Science 2002, JCO 2005,Blood 2007)
inmunomodulación posterior con Tregs
disminución de acondicionamiento
40-50% mortalidad por
infecciones
alta incidencia de fallo de
implante por Ac antiHLA
ü  No deplecionado de células T
Combinación de médula y SP movilizada con GCSF
(Huang XJ,Biol Blood Marrow Transplant.2009)
Bloqueo de moléculas coestimuladoras en vivo
(Guinan,N Engl J Med. 1999. Davies, Blood. 2008)
cuadruple IS
alta EICHa y crónico,
SG a 3 años:70%
MO + LT anérgicos tras
incubación con CMN y
LTc antigen 4 (CTLA-4Ig) del receptor
Altas dosis de ciclofosfamida tempranas post-infusión
(Luznik L,Biol Blood Marrow Transplant 2008)
ESTADO ACTUAL DEL TRASPLANTE
Trasplante haploidéntico con altas dosis de ciclofosfamida postinfusión
FUNDAMENTO
ü  resistencia de stem cell a CFM por altos
niveles de aldehído deshidrogenasa
ü  anular LT aloreactivos en fase
proliferativa temprana tras infusión
ESTADO
ACTUAL
DEL
TRASPLANTE
REDUCIENDO
LA MORBILIDAD
Y MORTALIDAD
q  Tendencias a reducción de morbimortalidad
Empleo de acondicionamientos no mieloablativos en leucemias agudas
generan poca toxicidad y similar tasa de SG si la enfermedad está controlada
Mortalidad < día 100: 7% en LA en 1ª RC en donante familiar
27-30% en LA refractaria y no emparentado
Causas de mortalidad (IBMRT 2013)
recaída
41%
EICH:
17% en familiar, 19% no emparentado
Infecciones: 12% en familiar, 17% no emparentado
Neos 2ª
3-10%
Si se sobrepasa los dos primeros años
80-92% de SG a largo plazo
Menor esperanza de vida que población general a 15-20 años del trasplante
ESTADO ACTUAL DEL TRASPLANTE
q  Tendencias a reducción de morbimortalidad
Desarrollo de score clínico para predecir riesgo de mortalidad permite realizar
estrategias adaptadas al paciente y ayuda en la indicación de trasplante
Estrategias preventivas precoces, profilaxis de las infecciones: aspergilosis, CMV
Sorror. Hematopoietic cell transplantation (HCTI) index: a new tool for risk before allogeneix HCT. Blood 2005
Keller. HCTI-CI is predictive of adverse events and overall survival in older allogeneic transplant recipients. Geriat Oncol 2014.
ESTADO ACTUAL DEL TRASPLANTE
q Tendencias a reducción de morbimortalidad
Mejoría en profilaxis y tratamiento de las infecciones
Mejoría en control y prevención de la EICH
EICH grave ocurre entre 11-18%
70% mortalidad en refractarios
Recaídas post-trasplante alogénico
MAL PRONOSTICO
10-16% SG si recaída precoz
-Spyrinidis. Outcomes and prognostic factors of adults with acute lymphoblastic leukemia who relapse after allogeneic
stem cell transplantation. An analysis on behalf of the Acute Leukemia Working Party of ABMT. Leukemia 2012
- Pollyea. Aotcomes of patients with AML and MDS who relapse or progress after reduced intensity allogeneic
hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2007.
Impacto de EICH crónico en mortalidad y supervivencia
Russell. Biol BMT.2012
ESTADO ACTUAL DEL TRASPLANTE
q Tendencias a reducción de morbimortalidad
Prevención de EICH
Investigación de marcadores biológicos “precoces” combinados con
parámetros clínicos para predecir EICH
IL-2Rα, TNF-R1, IL-8, REG*
Dosis progresivamente bajas de ATG
Rapamicina en trasplantes de DNE no ablativos disminuye formas graves
de EICH agudo, en otros estudios (Cutler) no disminuye el crónico y se asocia
con más toxicidad (daño endotelial)
Ciclofosfamida post-trasplante como inmunosupresor único en trasplante
alogénico HLA idéntico se asocia con baja tasa de EICHa y sobre todo crónico
(Kanakry, JCO 2014 y Blood 2014)
ESTADO ACTUAL DEL TRASPLANTE
q Tendencias a reducción de morbimortalidad
Prevención ó tratamiento de recaídas
Monitorización estricta de enfermedad residual
Fármacos diferentes dependiendo de enfermedad
5-AZA+ ILD en recaídas incipientes de SMD y LMA
lenalidomida/ bortezomib en mieloma
ITK + ILD en LMC y LLA Philadelphia
Inhibidores de FLT3 + ILD
Perspectivas futuras
Mas GvL menos EICH
Linfocitos T, células NK
Células B frente tumor
Trasplante haploidentico “manipulado”
Vacunas contra antígenos asociados a tumor
Ac monoclonales
Inmunoterapia celular adoptiva
Perspectivas futuras: infusiones de celulas T
reguladoras
Modelo trasplante haploidéntico
• supresión de respuestas T
efectoras previene
autoinmunidad y fenómenos
inflamatorios
•  induce inmunotolerancia
en trasplante alogénico con
poco EICH
•  Joffre. Blood 2004. Ensayo in vitro y modelo alogénico en ratón
•  Nguyen. Blood 2008. Modelo alogénico en ratón
•  Brunstein.Blood 2011. Modelo humano de doble cordón umbilical. 23
pacientes. Infusiones Treg para disminuir EICH agudo grado 2-4 a <41%.
Critica la IS de tx cordón
Perspectivas futuras: infusiones de celulas T
reguladoras
•  Treg: modelo haploidéntico sin IS posterior
Contempla terapia preventiva para evitar recidiva
26 pacientes (2 EICH), alta mortalidad en relación con condicionamiento e
infecciones (13)
“ Eficaz para EICH y recaída. Alta mortalidad derivada de infecciones”
Di Ianni. Blood 2011
Perspectivas futuras: depleción alpha/Beta T y
CD19
• Linfocitos T alpha/Beta son 95% y
son responsables EICH
• Linfocitos T gamma/delta están
implicados en la inmunidad innata
T
• Altos niveles de LT gamma/delta
ofrecen mejor SLE y SG en “modelo
haplo” de leucemia aguda con
enfermedad controlada.
• N o h a y n e c e s i d a d d e
inmunosupresión posterior
Perspectivas futuras: celulas NK
• 
• 
• 
• 
• 
En el modelo haploidéntico las células
NK aparecen precozmente (primeras
semanas) y pueden ayudar a controlar la
enfermedad
Controversia sobre si es mejor la
disparidad KIR entre células del donante
y receptor
Su aplicación se basa en generar
injerto contra tumor sin EICH
Ensayos con aplicaciones en días+4,
+30 y +100 no ofrecen ventajas en SG
respecto a controles históricos
Estrategia muy interesante cuyas dosis,
y tiempo necesita de exploración
Pende D Anti-leukemia activity of alloreactive NK cells in KIR ligand-mismatched haploidentical HSCT for
pediatric pa-tients: evaluation of the functional role of activating KIR and redefinition of inhibitory KIR
specificity. Blood 2009;113:3119–29
Perspectivas futuras: Vacunas anti-tumor
• 
• 
• 
• 
Burkhardt UE, Hainz U, Stevenson K, et al. Autologous CLL cell
vaccination early after transplant induces leukemia-specific T
cells. J Clin Invest 2013;123:3756–65.
Celulas T autólogas dirigidas
frente a antígenos del tumor (LMA
con antigeno WT1, epítopos de
BCR-ABL, células dendríticas y
MM)
Testado en modelo autólogo y
modelo alogénico. En este
ultimo caso parece eficaz incluso
en presencia de EICH
Vacunación del donante con
proteínas de MM previo a
extracción de linfocitos ó células
hematopoyéticas ofrecen larga
RC en receptor
Problemas: donante sano,
proceso de expansión muy caro
Perspectivas futuras: anticuerpos monoclonales
Rituximab
Gentuzumab:anti-CD33-calicamicina
Brentuximab
BiTES
Anticuerpos biespecíficos que fijan antígeno
tumoral y células linfoide
Blinatumumab: antiCD3/CD19 usado con éxito
en LLA refractaria algunas tras alogénico
AntiCD3/CD33 en modelo LMA
Pendiente de resultados de ensayos en el marco
de trasplante alogénico y autólogo
Perspectivas futuras: receptores antigenicos
quimericos CARs
• Células T modificadas con Receptores
Antigénicos Quiméricos (antígenos que fijan/
activan células T y antígenos tumorales)
•  Requieren células T cultivadas y transfectadas
con victor viral
Ventajas: reconocimiento independiente HLA
activas en CD4 y CD8, génesis rápida de
cantidad de LT antígeno tumoral específicas con
mínimo riesgo EICH
Desventajas: toxicidad, limitada persistencia in
vivo de LT modificados, actividad limitada
antitumoral en microambiente “hostil “ del
tumor, recaída del tumor con células negativas
para el antígeno reconocido por los linfocitos T
modificado
Perspectivas futuras: celulas T depleción
aloselectiva
• Eliminar linfocitos aloreactivos de
donante frente al receptor, preservar
injerto contra tumor sin EICH
•  Los linfocitos T del donante se
eliminan con Ac monoclonales o
fotodepleción
•  Procedimiento caro
Perspectivas futuras:líneas citotóxicas
antivirales
•  Trasplante de cordón umbilical y
el haploidéntico deplecionado
tienen una alta tasa de infecciones
víricas
•  El uso de ATG, CAMPATH
favorece la reactivación viral
•  Mal cruce serológico receptor/
donante
•  Las infecciones víricas son una
causa importante de
morbimortalidad en trasplante
Linfocitos T específicos frente a
CMV, EBV, adenovirus
Se pueden generar a partir del
donante, banco de cordón
En algunos modelos no hay
restricción HLA
General respuestas específicas
Muy eficaces
Dosis infusión desconocida, EICH
GENERACIÓN
LT CITOTÓXICOS
•  Donante (SEROPOSITIVO frente a virus
específico) tendrá linfocitos T memoria
específicos del virus, que podrán ser
expandidos con estimulación repetida (a
través de células presentadoras de antígenos
que expresan antígenos virales).
•  Tras primera estimulación, se producirá una
expansión de LT con citocinas.
•  Estimulación antigénica repetida: expansión
LT y eliminación LT aloreactivos.
•  Generación LT constituye un reto en donantes
seronegativos o en TPH de SCU (células
inmunes son virus naive).
FUENTES DE LT CITOTÓXICOS
–  A partir de linfocitos de SCU
educados frente al virus
–  A partir de donantes HLA
idénticos:
•  Laborioso
•  Caro
•  Tiempo prolongado de cultivo
–  A partir de bancos de donantes
HLA parcialmente idénticos
(third party cells):
•  Rápida disponibilidad
•  En pacientes con TPH de
SCU o pacientes con TPH
MO/SP con donante CMV
negativo
•  Infecciones virales avanzadas