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Síndromes autoinflamatorios
Manejo con Ac monoclonales
XIII Congreso CA y del Caribe de Alergia, Asma e
Inmunología
VII Congreso Nacional de Alergia e Inmunología clínica
Cd. de Panamá 20 de agosto 2015
ANGÉLICA BEIRANA PALENCIA
Dermatóloga y Dermatóloga pediatra
MÉXICO, D.F.
Definición (1990)
O Grupo de Sx. hereditarios con fiebre recurrente,
caracterizados por episodios también recurrentes de
inflamación sin enfermedad autoinmune
O También llamadas Sx. con fiebre periódica o “fiebre
de origen desconocido” o “Sx. Autoinflamatorios
monogénicos”
O Inflamación sin Ac o Ag específicos en ausencia de
infección o malignidad
Curr Opin Rheumatol 2008;20:66-75
Sx. autoinflamatorios:
Relacionados con genes de proteínas que causan
apoptosis, inflamación y producción de citocinas
Patogenia: pirinas y criopirinas en la regulación de
la inflamación
Sobre-secreción de IL-1ß regulada por cristales de
urato monosódico
O Nature Clinical Practice Rheumatology, Jul 2008
O Curr Opin Rheumatol 2008;20:66-75
IL-1
O Pirógeno
O Roll central vs infecciones
O Patogénesis de enfermedades autoinmunes
O Expande Th17 patógenos
O También IL-18 está involucrada en la
patogénesis de los Sx A.I.
O
Biochem Soc Trans 2011;39:669-673
IL-1 ß
O Su exceso está genéticamente determinado
O Pirógeno endógeno o leucocitario
O Patogénesis de criopirinopatías:
O Sx. Febriles periódicos asociados a criopirinas (CAPS)
O Enf. Inflamatoria multisistémica neonatal o Sx. Infantil
crónico neurológico-cutáneo-articular) (NOMID o CINCA)
O Sx. de Muckle-Wells
O Sx. Autoinflamatorio familiar por frío. (FCAS)
O Afectan: articulaciones, piel, ojos, oídos, SNC
O Su inhibición resuelve la inflamación
O Biochem Soc Trans 2011;39:669-673
Expert Opin Biol Ther 2013;13(4):615-622
Otros síndromes Autoinflamatorios
O Fiebre Mediterranea Familiar
O Sx con Hiper IgD y fiebre periódica
O Sx. con artritis piogénica estéril, pioderma
gangrenoso y acné (PAPA)
O Sx. Periódico asocido a receptor de FNT
O Sx. de Blau, Artritis granulomatosa pediátrica e
inicio temprano de sarcoidosis
O Sx. hereditario de fiebre periódica
Expert Opin Biol Ther 2013;13(4):615-622
Sx. autoinflamatorios
O Se deben a una respuesta inmune innata exagerada que
llevan a episodios recurrentes de fiebre e inflamación
afectando múltiples órganos.
O El sistema de inmunidad innata tiene sensores intracelulares
para detectar ligandos patógenos o señales de peligro, entre
estas están los receptores NOD like (NLRs): complejos de
multiproteínas llamadas inflamasomas, que hacen funcionar a
NRL y caspasa 1 entre otras proteínas pro-inflamatorias, que a
su vez expresan IL-1ß
O Elsevier 2010
Expert Opin Biol Ther 2013;13(4):615-622
Mutaciones de gen para criopirinas
O CIAS 1 o NALP 3 o NLRP 3
O Las criopirinas son inflamasomas que
controlan la conversión de pro-IL-1β inactiva a
IL-1β-pro-inflamatoria
O Anakinra es un antagonista de receptor IL-1α y
β, no específica vs la última.
O Canakinumab específica vs IL-1β. (FDA vs
CAPS)
Expert Opin Biol Ther 2013;13(4):615-622
Jneuroiflammation 2013:10;29
Sx. autoinflamatorios
O Hay un grupo no hereditario de estas enfermedades:
O
O
O
O
O
O
O
O
O
Sx. de Schnitzler
Artritis juvenil idiopática de inicio sistémico
Enfermedad de Still del adulto
Gota y psudogota
Enfermedad de Crohn
Ateroesclerosis
Diabetes tipo 2
Amiloidosis
IL-6 para manif de SNC
O Nat Rev Rheumatol 2010;6:232-241
O Biochem Soc Trans 2011;39:669-673
O J Neurounflammation 2013;10;29
Fiebre Mediterránea familiar
O Aut. Rec. Gen: MEFV, MEFV variante E148Q (4-
12%) codifica pirinas, penetrancia variable
O Duración del ataque: 1-3 días
O Ataques de fiebre, serositis, peritonitis, eritema
erisipeloide y monoartritis. Amiloidosis renal tardía
O Tx: colchicina, anti FNT o antagonistas de receptor
IL-1ß (anakinra y canakinumab)
Nat Rev Rheumatol 2010;6:232-241
Sx.con hiper IgD y fiebre periódica
O Aut. Rec. Gen: MVK, codifica mevalonato quinasa.
O La deficiencia de MVQ: Aumento de IL-1β
O Duración de 3 – 7 días
O Fiebre recurrente, rash máculo-papular, diarrea, dolor
abdominal y articular, aftosis, hepatoesplenomegalia y
linfadenopatía.
O Tx: corticoesteroides, anti FNT, anti IL-1 β
Nat Rev Rheumatol 2010;6:232-241
Nature Clinical Practice Rheumatology, Jul 2008
Curr Opin Rheumatol 2008;20:66-75
Sx. periódico asociado a receptor de
FNT(TRAPS)
O Aut. Dominante, Gen: TNFRSF1A que codifica
receptor 1 del FNT (TNFR1)
O Duración: días a semanas.
O Fiebre, peritonitis, artritis de grandes
articulaciones,, dolor abdominal, rash cutáneo,
fascitis monocítica
O Tx: corticoesteroides, anti FNT, anakinra
Sx. de Blau
O Artritis pediátrica granulomatosa.
O Autosómica Dominante o mutación de novo
O Gen: NOD2
O Inflamación crónica granulomatosa de
articulaciones, ojos, piel y rara vez pulmón
Sx. de Schnitzler
O Raro
O Fiebre
O Urticaria crónica
O Gammapatía monoclonal
O Patogénesis probable: IL-1
O Tx empírico con anakinra
O
PAPA: artritis piógena esteril, pioderma
gangrenoso y acné.
O Autosómico dominante. GEN: PSTPIP1, 2
mutaciones: Arg230Thr y Glu250Lln con aumento
de IL-1ß
O Acúmulo de neutrófilos en articulaciones y piel
O Tx. con corticoesteroides e inmunosupresores
O Lo nuevo: antagonista de IL-1ß: anakinra,
canakinumab
Br J Dermatol 2009;161:5
Nat Rev Rheumatol 2010;6:232-241
Expert Opin Biol Ther 2013;13(4):615-622
Criopirinopatías
O Grupo raro de enfermedades autoinflamatorias:
O Gen afectado: CIAS 1 (NLRP 3) codifica criopirinas
(gen NALP 3)
O Producción de inflamasomas con aumento de
caspasa 1 y aumento de IL-1ß
O 3 síndromes sobrepuestos:
O Sx. autoinflamatorio familiar por frío
O Sx. de Muckle- Wells
O Sx. neurológico cutáneo articular (enfermedad
inflamatoria multisistémica neonatal)
O
O
Nat Clin Pract Rheumatol 2008
Expert Opin Biol Ther 2013;13(4):615-622
NALP 3
O Importante GEN mediador de la
inflamación y de IL 1ß
O C : cuadros recurrentes
inflamatorios de diversos tejidos,
articulaciones y piel. No hay Ag ni Ac
específicos relacionados.
O Alteración innata del sistema inmune
O Tx: con agentes biológicos,
anakinra, canakinumab
Expert Opin Biol Ther 2013;13(4):615-622
NALP 3
O Interactúa con otras proteínas
intracelulares llamadas INFLAMASOMAS
O Complejo crítico de la inmunidad innata
O Su mutación (CIAS 1)
PATOLOGÍA
INTRACELULAR y en otras señales:
INFLAMACIÓN
Sx. de Muckle- Wells
O 1962, urticaria, sordera (70%) y
amiloidosis renal (25%)
O Fiebre recurrente con exantema y
alteraciones oculares (conjuntivitis,
epiescleritis), artralgias, empeoran
por la tarde
Manejo
O Mal px, muerte
O AINES, corticoesteroides: no sirven
O Talidomida; bloquea FNT, anecdótico
O Anakinra: antagonista homólogo de IL-1
no glucosilado, recombinante: inhibe IL
1α e IL 1ß.
O 100mg al día, subcutáneo
O Canakinumab
Sx. Autoinflamatorios familiar por frío
O Aut. Dominante
O CIAS1 / NLRP 3, codifica criopirinas
O Duración: hasta un día
O Urticaria inducida por frío, artralgia y
conjuntivitis
O Tx. : anakinra , canakinumab
Enfermedad inflamatoria multisistémica
neonatal o Sx. Infantil neurológico-cut-aneoarticular (NOMID o CINCA)
O Mutaciones de novo
O CIAS 1 / NLRP 3, codifica criopirinas
O Duración: continua, la forma más severa
O Urticaria, sobrecrecimiento de epífisis y
metafisis (deformidad), meningitis, retraso
mental, sordera, fiebre intermitente, cefalea
crónica, vómito, papiledema, aumento de
presión intracraneal, uveitis, ceguera, sordera
O Tx: anakinra, canakinumab
Biológicos en Enf. de Still del adulto
O 20 pacientes refractarios a otros txs. Seguimiento
O
O
O
O
a 5 años.
Anakinra, etanercept, tocilizumab, adalimumab
12 pac con buena respuesta
1 pac. necesitó un tercer biológico para responder
3 pac. Con reactivación de herpes zoster (15%)
Scand J Rheumatol 2015;44:309–314
Tratamiento de enfermedades
autoinflamatorias: Ac Monoclonales
O Anakinra vs IL-1RI y IL-1 α
O Rilonacept vs IL-1a + IL-1ß
IL-1ß
O Canakinumab vs. IL-1
O Tocilizumab: vs receptor de IL-6
O AMG 108 vs IL-1RI
O IL-1RI soluble vs IL -1 + IL-1Ra
O Pralnacasan vs Caspasa 1
Nat Rev Rheumatol 2010;6:232-241
Expert Opin Biol Ther 2013;13(4):615-622
Scand J Rheumatol 2015;44:309-314
Anakinra
O Antagonista soluble sintético no glucosilado de receptor de
O
O
O
O
O
O
O
O
IL-1 α y β
Desarrollado para tx de AR
Su amplio espectro tiene efectos como erosión de cartílago
y fiebre
Vía subcutánea
Pico plasmático a las 3-7 hrs
Dosis: 1-2 mg/kg
Vida media de 4-6 hrs
Dosis diaria (24 sem para AR)
FDA: tx para CAPS
Expert Opin Biol Ther 2013;13(4):615-622
Seminars in Arthritis and Rheumatism 2015;45;81
Anakinra en gota aguda severa
O Están contraindicados los AINES, CETs y colchicina
en pacientes ancianos con crisis agudas.
O El depósito de critales de urato monosódico activa
NALP3 (inflamasomas) con aunión y activación de
caspasas
O Pro inflamación por: IL-1β, aumento de FNT, IL-6,
prostaglandina E2, óxido nitroso y moléculas de
adhesión.
Seminars in Arthritis and Rheumatism 2015:45; 81–85
Rilonacept
O Vs IL-1 RAcP e IL-1-R1, se une a porción Fc de IgG1
O Inhibe IL-1 α y β
O FDA: vs CAPS como droga húerfana. En AR juvenil,
Fiebre mediterránea familiar.
O Malignidad (?)
O 160 mg a la semana
Expert Opin Biol Ther 2013;13(4):615-622
Canakinumab en CAPS
O Ac monoclonal humanizado específico vs IL-1β
O Farmacocinética igual que Ac IgG1
O Vida media de 26 días
O En CAPS, AR y ARJ
O En CAPS responden 97%, 90% en remisión
O A dos años de seguimiento 78% completa
respuesta
O Días de tx medio: 414
O Efectos secundarios: infecciones
Expert Opin Biol Ther 2013;13(4):615-622
Canakinumab en AR
O Dosis escalonadas desde 0.5 mg/kg , 1.5 y
4.5 mg/kg , 1 a 2 años
O Dosis recomendada: 4mg/kg/4 sem, dosis
máxima de 300 mg
O En general bien tolerado, efectos
secundarios: EBV, gastroenteritis,
infecciones
O Mas efectivo que anakinra
Expert Opin Biol Ther 2013;13(4):615-622
Canakinumab en CAPS
O Específica vs IL-1β
O 90% de eficacia y mejoría de calidad de vida
O Monitorear inmunodeficiencia y posible
malignidad con tx prolongado
O Recomendado en todas las enfermedades
autoinflamatorias en niños mediadas por IL1
O Lo mejor hasta el momento. Recomendada
por la FDA
Expert Opin Biol Ther 2013;13(4):615-622
Canakinumab en CAPS.
Opinión de expertos
O La evidencia de que la IL-1β es la causante de CAPS
O
O
O
O
O
O
es fuerte.
Los estudios clínicos demuestras más de 90% de
eficacia con mejoría de la calidad de vida
El uso a largo plazo puede causar problemas en el
desarrollo del sistema inmune
Estudios actuales con vacunación en niños de 2
años o menos
Monitorear inmunodeficiencia
Posible malignidad en cualquier edad
Más cara que anakinra y tocilizumab
Toplak N, Frenkel J, Ozen S, et al. An international registry on
autoinflammatory diseases: the Eurofever experience. Ann Rheum Dis 2012;71(7):1177-82
Tocilizumab
O Ac monoclonal vs receptor de IL-6
O En enfermedad autoinflamatoria con
manifestaciones de SNC (meningitis,
sordera progresiva, hiperintensidad difusa
de materia blanca)
O 8 mg/kg cada 28 días
¡¡¡¡¡ Muchas gracias !!!!
NALP 1 en vitiligo. Asociado con
enfermedad autoinmune múltiple
O Jing Jin et al. N Engl J Mes
2007; 356: 1216-25
NALP 1
O Media inmunidad innata
O Gran expresión en cel. T y cel. De
Langerhans
O Forma un complejo con las caspasas
llamada NALP 1 inflamasoma: activa IL
proinflamatorias: 1ß
O Interviene en la apoptosis celular
NALP 1 y vitiligo
O En las enfermedades autoinmunes y
autoinflamatorias existe interacción genética y
ambiental (más de 80 enf.)
O Se busca el gen en el cromosoma 17 p13,
asociado a autoinmunidad y autoinflamación
O Combinación de vitiligo generalizado, enf.
Tiroideas (Graves e hipotiroidismo
autoinmune), diabetes autoinmune latente, AR,
Ps, anemia perniciosa, LES y enf. de Addison
Enf. Autoinmunes y autoinflamatorias
O 15 a 25 millones afectados en EU:
mujeres principalmente
O Entre las 10 causas principales de muerte
O Combinación de padecimientos
O Herencia no mendeliana, patrones
complejos. AHF