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AGENTES ALQUILANTES
PLATINO
DR. JOSÉ GUADALUPE RÍOS CONTRERAS
R2 HEMATOLOGÍA
INCAN MARZO 2015
Temas a tratar
Desarrollo histórico
Química y tipos de agentes alquilantes
Metabolismo
Citotoxicidad
Resistencia celular
Usos en hematología
Antecedentes históricos
● 1ª Guerra Mundial –
armas militares
● Efectos vesicantes
○ Irritación cutánea
○ Ceguera
○ Daño pulmonar
The Cancer Handbook 1st Ed. 2002 John Wiley & Sons, Ltd.
Antecedentes históricos
● Primer tratamiento no
hormonal efectivo en
cáncer
● Desarrollo de
mielosupresión
● 2ª Guerra Mundial -
Regresión de tumores
(linfoma)
The Cancer Handbook 1st Ed. 2002 John Wiley & Sons, Ltd.
Hall A, Tilby M. Blood 1992; 6(3):163-73
ARRESTO
Dragony F, Jennifer A, Calvo S. Nature Reviews Cancer 2012; 12:104-20
Química
Intermediario
Mostazas nitrogenadas
Nitrosoureas
Intermediario
Busulfán
Holland-Frei Cancer Medicine 5th Ed. 2000 Hamilton (ON): BC Decker.
Tipos
Agentes alquilantes
Mostazas nitrogenadas
Mecloretamina
Ciclofosfamida
Ifosfamida
Clorambucil
Melfalán
Etileniminas
Thio-TEPA
Alquil-sulfonatos
Busulfan
Nitrosoureas
Carmustina
Lomustina
Triazinas
Dacarbazina
Temozolomida
Metilhiderazina
Procarbazina
Hall A, Tilby M. Blood 1992; 6(3):163-73
Grupo biscloroetil
Resto determina propiedades:
-Transporte
-Distribución
-Reactividad
Emadi A, Jones R, Brodsky R. Nature Reviews Clinical Oncology 2009; 6:638-47
Ciclofosfamida
80%
Disminuye
toxicidad
Citocromo P450
(Oxidación microsomal)
Emadi A, Jones R, Brodsky R. Nature Reviews Clinical Oncology 2009; 6:638-47
Emadi A, Jones R, Brodsky R. Nature Reviews Clinical Oncology 2009; 6:638-47
Ifosfamida
Cloroacetaldehído ↑ 50%
Mayor toxicidad
(Neuro, nefro y vesical)
Cambio en
metabolismo
Menos reactividad
Mayor dosis
Isómeros
Holland-Frei Cancer Medicine 5th Ed. 2000 Hamilton (ON): BC Decker.
● Transporte activo
● Modulado por aminoácidos extracelulares
Holland-Frei Cancer Medicine 5th Ed. 2000 Hamilton (ON): BC Decker.
● Bien tolerado
● Usado en pacientes con nausea severa y vómito con
CFM y melfalán
Holland-Frei Cancer Medicine 5th Ed. 2000 Hamilton (ON): BC Decker.
Aziridinas
Oxidación
hepática
TEPA
Menos citotóxica
que thiotepa
pH celular bajo:
> Actividad
G2
G1
AZQ (Diaziquona)
Lipofílica (cruza BHE)
Pronación > Actividad
The Cancer Handbook 1st Ed. 2002 John Wiley & Sons, Ltd.
Epóxidos
Holland-Frei Cancer Medicine 5th Ed. 2000 Hamilton (ON): BC Decker.
Sulfonatos alkil
- Uno de los primeros agentes
alquilantes
- Toxicidad selectiva para precursores
mieloides tempranos (LMC)
- Uso principal actual: Componente de
régimen ablativo medular para TMO
(LAM).
Rango mas amplio de actividad antitumoral
No superioridad a busulfán en estudios clínicos
Holland-Frei Cancer Medicine 5th Ed. 2000 Hamilton (ON): BC Decker.
Nitrosoureas
Cloeroetil
diazonio
Carmustina, lomustina, semustina
Uso limitado por toxicidad hematopoyética y renal
Holland-Frei Cancer Medicine 5th Ed. 2000 Hamilton (ON): BC Decker.
Triazenos, hidrazinas
- Metabolizados a alkil
diazonium intermediarios
- Producen metil
diazonium
- Metila ADN
Holland-Frei Cancer Medicine 5th Ed. 2000 Hamilton (ON): BC Decker.
METABOLISMO
Agentes alquilantes
● Reacción con agua e inactivados por hidrolisis
● Reacción por tioles (glutatión)
● Metabolismo microsomal o xenobiótico (activación,
inactivación o cambio de sus propiedades físicas)
The Cancer Handbook 1st Ed. 2002 John Wiley & Sons, Ltd.
Hall A, Tilby M. Blood 1992; 6(3):163-73
The Cancer Handbook 1st Ed. 2002 John Wiley & Sons, Ltd.
Dragony F, Jennifer A, Calvo S. Nature Reviews Cancer 2012; 12:104-20
Dragony F, Jennifer A, Calvo S. Nature Reviews Cancer 2012; 12:104-20
Hall A, Tilby M. Blood 1992; 6(3):163-73
RESISTENCIA CELULAR
Holland-Frei Cancer Medicine 5th Ed. 2000 Hamilton (ON): BC Decker.
Emadi A, Jones R, Brodsky R. Nature Reviews Clinical Oncology 2009; 6:638-47
Inhibidor de síntesis de glutatión (Butionin sulfoxima)
Inhibidores de glutatión S-transferasa (sulfasalazina)
Platino: Metalotioneina (unión a grupos tiol)
Emadi A, Jones R, Brodsky R. Nature Reviews Clinical Oncology 2009; 6:638-47
ALKBH: AlkB homologue
BER: base excision repair
FA: Fanconi anaemia
HR: homologous recombination
TLS: translesion DNA synthesis.
MGMT: O 6-methylguanine-DNA
methyltransferase
MMR: mismatch repair
NER: nucleotide excision repair
Dragony F, Jennifer A, Calvo S. Nature Reviews Cancer 2012; 12:104-20
Dragony F, Jennifer A, Calvo S. Nature Reviews Cancer 2012; 12:104-20
TOXICIDADES
Hematopoyética
● Dosis limitante (granulocitos y plaquetas).
No daño acumulativo
CFM, IFM: Menos tóxicos
Busulfan: Precursores mieloides
Holland-Frei Cancer Medicine 5th Ed. 2000 Hamilton (ON): BC Decker.
Gastrointestinal
● Altas dosis
● Mucositis, esofagitis y diarrea
Nausea y vomito
• Por SNC
• Variable
• Profilaxis antiemética
Holland-Frei Cancer Medicine 5th Ed. 2000 Hamilton (ON): BC Decker.
Enfermedad veno-oclusiva hepática
● 25% (altas dosis CFM y
busulfán)
● Alta mortalidad (falla
hepática)
● Sx: Hepatomegalia, dolor
en HCD, ictericia, ascitis
● Trasplante hepático
-
Engrosamiento subendotelial
Disminución de lumen de
vénulas hepáticas
Holland-Frei Cancer Medicine 5th Ed. 2000 Hamilton (ON): BC Decker.
Daño gonadal
● Reversible en algunos años
● Mujeres irreversible a mayor edad
↓Cel. germinales
Sertoli preservada.
Desaparición de folículos.
Amenorrea
Holland-Frei Cancer Medicine 5th Ed. 2000 Hamilton (ON): BC Decker.
Daño pulmonar
● Sx: Tos seca, disnea, taquipnea, cianosis.
● IR grave
Neumonitis intersticial y fibrosis
Daño directo de células epiteliales
Holland-Frei Cancer Medicine 5th Ed. 2000 Hamilton (ON): BC Decker.
Cistitis hemorrágica
● Solo CFM e IFM
● Acroleína. Fosforamida y cloroacetaldehído. .
Holland-Frei Cancer Medicine 5th Ed. 2000 Hamilton (ON): BC Decker.
● Tioles: 2-mercaptoetano sulfonato sódico (MESNA)
Sangre
No elimina necesidad de hidratación adecuada
Monitorización cuidadosa del paciente
Riñón
DOSIS:
67-100%
de CFM o IFM
Antidiuresis
● Con CFM >50 mg/kg
● ↓Uresis. 6-8 hrs posterior a la
●
●
●
●
●
administración
↑OsmU, ↓OsmS, ↓Na.
Retención hídrica (edemas, derrames)
Convulsiones por hiponatremia
Efecto por metabolitos en túbulo renal
distal
Autolimitado.
○
○
Excreción de líquidos después de 12 hrs.
Apoyo con furosemida aminora el síndrome.
Holland-Frei Cancer Medicine 5th Ed. 2000 Hamilton (ON): BC Decker.
Alopecia
● Moderada a severa
○ Combinación con Vincristina o Doxorrubicina
Metabolitos
lipofílicos
Holland-Frei Cancer Medicine 5th Ed. 2000 Hamilton (ON): BC Decker.
Alergia y reacciones de hipersensibilidad
● QT como haptenos
● Hipersensibilidad cutánea. Anafilaxia rara.
● Reactividad cruzada ha sido descrita
Holland-Frei Cancer Medicine 5th Ed. 2000 Hamilton (ON): BC Decker.
Cardiotoxicidad
● Síndrome fulminante: CFM
>200 mg/kg
● Rápido inicio de ICC, fatal en
10-14 dias.
● Cardiopatía dilatada, hemorragia
transmural y derrame
- Hemorragia intersticial y edema
- Necrosis miocárdica y cambios
pericárdico.
vacuolares
● Riesgo elevado: >50 años y
exposición previa a adriamicina
Holland-Frei Cancer Medicine 5th Ed. 2000 Hamilton (ON): BC Decker.
Neurotoxicidad
● Convulsiones
● Mareo y alteración de la conciencia
● Busulfan a altas dosis amerita profilaxis
anticonvulsivante
Holland-Frei Cancer Medicine 5th Ed. 2000 Hamilton (ON): BC Decker.
Teratogenicidad
● Todos
1º trim.
2º trim.
3º trim.
Holland-Frei Cancer Medicine 5th Ed. 2000 Hamilton (ON): BC Decker.
Carcinogénesis
● Reportes iniciales de leucemia
●
●
●
●
●
aguda (70´s)
≈10% de 5-10 años
Procarbazina y otros agentes
metilantes
Melfalán alta tasa de leucemia
aguda
Tasa elevada de tumores solidos
Altas dosis administrada en pulsos
intermitentes en un periodo corto
de tiempo es menos oncogénico que
la terapia prolongada
Holland-Frei Cancer Medicine 5th Ed. 2000 Hamilton (ON): BC Decker.
PLATINO
Serendipia
Rosenberg 1969
Complejo Pt-NH3-Cl
The Cancer Handbook 1st Ed. 2002 John Wiley & Sons, Ltd.
4 ligandos
+2
Inactivos
6 ligandos
+4
Grupos carboxil éster
Menos activos
Hall A, Tilby M. Blood 1992; 6(3):163-73
Química
Cloro intercambiados por átomos nucleofílicos
(Nitrógenos de bases del ADN)
Hall A, Tilby M. Blood 1992; 6(3):163-73
-
2 aductos por genoma suficiente para inhibir replicación de ADN
Citotoxicidad relacionada con duración de arresto de fase G2
Hall A, Tilby M. Blood 1992; 6(3):163-73
p53
P
p21
p53
Mdm2
Bax
Mdm2
Mecanismos de resistencia
Similar que agentes alquilantes
Hall A, Tilby M. Blood 1992; 6(3):163-73
Farmacología
1ª fase
t½ 30 min
2ª fase
t½ 60 min
3ª fase
> 24 hrs
NIVELES PLASMÁTICOS DEPENDEN DE FUNCIÓN RENAL
Hall A, Tilby M. Blood 1992; 6(3):163-73
TOXICIDADES
Renal
● La mas seria. Limita dosis
● ↑ azoados. ↓ ES (Mg).
● Daño acumulativo y persistente
● Necrosis tubular aguda focal, dilatación tubular,
engrosamiento de membrana basal tubular,
formación de coágulos, atipia epitelial de conductos
colectores.
● Medidas:
○
○
Alta ingesta de líquidos con diuresis forzada.
Administración sistémica de tioles (dietilditiodicarbamato)
Holland-Frei Cancer Medicine 5th Ed. 2000 Hamilton (ON): BC Decker.
Ototoxicidad
● Dosis dependiente. Acumulativa.
● Tinnitus e hipoacusia
● Rangos de frecuencia elevada – 4,000-8,000 Hz.
También a rangos menores
● Daño selectivo a celulares de cóclea y órgano de Corti,
ganglio espiral y nervio coclear y stria vascularis.
● Toxicidad vestibular no usual (degeneración de
macula y cresta)
Holland-Frei Cancer Medicine 5th Ed. 2000 Hamilton (ON): BC Decker.
Neurotoxicidad
● Neuropatía periférica (parestesias, debilidad, tremor,
perdida del gusto). Perdida de percepción vibratoria.
● Convulsiones, encefalopatía.
● Puede persistir y progresar después de la
interrupción de platino.
● Análogos de ACTH parecen prevenir o aminorar
Holland-Frei Cancer Medicine 5th Ed. 2000 Hamilton (ON): BC Decker.
Gastrointestinal
● Nausea severa y vomito
● Receptores 5-HT y nervios aferentes viscerales
involucrados
● Uso de antagonistas de dopamina, esteroides,
análogos antiserotonina
Holland-Frei Cancer Medicine 5th Ed. 2000 Hamilton (ON): BC Decker.
USOS DE ALQUILANTES Y PLATINO EN HEMATOLOGIA
Mecloretamina
MOPP
Standford
V
LH
Ciclofosfamida
BEACOPP
CyBorD
LH
MM
R-CHOP
R-EPOCH
CODOXM/IVAC
LNH
Ifosfamida
TMO
ICE
IGEV
MINEESHAP
LH
CODOXM/IVAC
MINEESHAP
RICE
LNH
www.uptodate.com, 10/03/2015
Clorambucil
LLC
LH
LNH
Melfalán
Macro
g. de
Walde
nstro
m
± Pred,
Tali,
Bort
MM
miniBEAM
LH
Acondici
onamien
to
TMO
www.uptodate.com, 10/03/2015
Busulfan
LMC
FluBu
BuCy
Acondi
ciona
miento
TMO
Procarbazina
PV, TE
MOPP
LH
CEPP
PEP-C
LNH
Dacarbazina
Linfo
ma
SNC
ABVD
LH
www.uptodate.com, 10/03/2015
Bendamust
ina
LLC
Rec/Ref
con
Rituximab
LNH ±
Rituximab
±
Bortezomib
LH Rec/
Ref
Carmustina
MM
salvamento
Macrog.
Waldenstro
m Ref. +
Rituximab
MiniBEAM
LH Rec/
Ref
VBMCP
MM Rec/
Ref
Micosis
fungoides
Tópico
Lomustina
BEAM
CBV
TMO
LH
www.uptodate.com, 10/03/2015
Carboplatino
ICE
LH Rec/Ref
Oxaliplatino
RICE
LNH Rec/Ref
LNH Rec/Ref
www.uptodate.com, 10/03/2015
GRACIAS POR SU
ATENCIÓN!!!
«THE EYES ARE USELESS
WHEN
THE MIND IS BLIND»