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Opciones de tratamiento en CPRC
Abiraterona
Enzalutamida
Abiraterona
Enzalutamida
Radium 223
Cabazitaxel
Docetaxel
Radium 223
Agents approved in CRPC after docetaxel
Agent
year
No.
PSA50
m PFS
(mo)
m Survival
(mo)
HR
COU-AA-301
Abiraterone
2011
1195
29%
5.6
15.8
0.65
AFFIRM
Enzalutamide
2012
1199
54%
8.3
18.4
0.63
ALGETA
Radium 223
2014
809
14
0.695
TROPIC
Cabazitaxel
2010
755
15.1
0.7
Study
39.2%
2.8
Ensayos fase III en progresión a CPRC tras progresión a docetaxel
Fase III: COU-AA-301
Fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, para estudiar los beneficios clínicos de
abiraterona junto a prednisona, en pacientes con cáncer de próstata metastásico que
han progresado tras uno o dos regímenes de quimioterapia
Objetivo primario: OS
Objetivos secundarios: PSA-R, PFS, QoL
• N=1195
• 1 o 2 regímenes de QT
previa, uno de ellos
docetaxel
ALEATORIZACIÓN
2:1
Pacientes
Abiraterona 1000 mg día
Prednisona 10 mg
N=797
Objetivo principal
•OS
Objetivos secundarios
Placebo
Prednisona 10 mg
n=398
Gráfico extraído de: de Bono, J.S. et al. Abiraterone and increased survival in metastasic prostate cancer. NEJM: 2011;364(21):1995-2005.
• TTPP
• rPFS
• Respuesta PSA
COU-AA-301: SG y análisis de subgrupos
Gráfico extraído de: de Bono, J.S. et al. Abiraterone and increased survival in metastasic prostate cancer. NEJM: 2011;364(21):1995-2005.
Fizazi et al. Final Overall Survival (OS) Analysis of COU-AA-301, a Phase 3 Study of Abiraterone Acetate Plus Prednisone in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC) Pretreated With
Docetaxel. Communicationin the 2011 European Multidisciplinary Cancer Congress, European Cancer Organization, Stockholm, Sweden. Datos públicos en http://futurecast.tv/mediapool/BOPA-ECCO-ESMO-2011.pdf.
AFFIRM TRIAL
Aleatorizacion 2/1 enzalutamide vs placebo
Objetivo principal: SG
Objetivos secundarios: PFS, Tiempo a primer ERE, Respuesta
PSA, Respuesta objetiva, QoL
Howard I. Scher, M.D.,
AFFIRM TRIAL
Scher et al N Engl J Med 2014
AFFIRM TRIAL
Scher et al N Engl J Med 2014
N=755 pts
Aleatorización (1/1)
Cabazitaxel 20 mg/m2 cada 21 días + PDN 10 mg/día
Mitoxantrone 12 mg/m2 cada 21 día + PDN 10 mg/día
Objetivo principal: OS
Objetivos secundarios: PSA-PFS, PFS, PSA-R, ORR, dolor-R
Lancet 2010
TROPIC TRIAL
De Bono, Lancet 2010
Opciones de tratamiento en CPRC:
Presente reciente-Futuro próximo
?
Abiraterona
Enzalutamida
Abiraterona
Enzalutamida
Radium 223
Cabazitaxel
Docetaxel
?
Radium 223
Ausencia de tratamientos con nivel de evidencia IA tras progresión
a abiraterona y/o enzalutamida de primera línea
Opciones de tratamiento en CPRC:
Presente reciente-Futuro próximo
1. ¿Cúal es la eficacia de docetaxel tras progresión a abi/enza?
2. Tras progresión a docetaxel (post-abi/enza):
¿tiene sentido volver a administrar un tratamiento hormonal?
¿qué eficacia tiene el cabazitaxel?
¿la respuesta a previa a los tratamientos puede influir?
3. Mecanismos de resistencia/resistencias cruzadas
¿Cúal es la eficacia de docetaxel tras progresión a abi/enza?
Reff
No. pts
PSA50
Response
Rate
PFS
OS
Annal of Oncology 2012
35
26%
11%
4.6 mo
12.5 mo
The Prostate 2014
31
38.7%
NR
4.4 mo
NR
Michael T. Schweizer
Eur Urol 2014
24
38%
NR
4.4 mo
NR
Arun A Azad
ASCO GU 2014
40
30%
NR
NR
NR
Tian Zhang
Clin Genitourinary caner 2015
13
55%
0
5.1 mo
NR
Rahul Aggarwal
Clin Genitourinary caner 2014
23
48%
NR
NR
12.4 mo
ASCO GU 2015
265
47%
NR
7.59*
NR
1006
52.4%
12%
NR
19.2 mo
Author
J. Mezynski
Daniel L. Suzman
Johann S. De Bono
J Clin Oncol 2008
Dominik R. Berthold
Clin cacner Res 2008
* time to PSA progression
Tras progresión a docetaxel (post-abi/enza):
¿Cúal es la actividad de un nuevo tratamiento hormonal?
- Múltiples estudios retrospectivos muestran actividad muy
discreta de administrar una segunda maniobra hormonal
-Se han descrito respuestas a abiraterona en pacientes
resistentes a enzalutamida y viceversa
-Puede existir resistencia cruzada
Cassinello J,et al. Clin Transl Oncol. 2014
Tras progresión a docetaxel (post-abi/enza):
¿Qué eficacia tiene cabazitaxel?
Reff
No. pts
PSA 50
Response
Rate
PFS
OS
Clinical Genitourinary Cancer
2014
24
31.5%
15.3%
NR
8.2 mo
Nader Al Nakouzi
European Urology 2014
79
35%
NR
4.4 mo
10.9 mo
Carmel J. Pezaro
European Urology 2014
*37
41%
15%
5.5 mo
20.3 mo
Orazio Caffo
European Urology 2014
#110
28%
14%
5 mo
12 mo
Clinical Genitourinary Cancer
2015
36
NR
NR
NR
11.8 mo
Lancet 2010
755
39.2%
14.4%
2.8 mo
15.1 mo
Author
Avishay Sella
Guru Sonpavde
J.S de Bono
* Four patients received also enzalutamide
# Sixteen patients received also enzalutamide
Cabazitaxel PSA response does not seem influenced by prior AR
targeted agents
59 men with progressing CRPC treated with cabazitaxel, 37 of whom had received prior
abiraterone and 9 of whom had received prior enzalutamide.
there was no correlation between a favourable biochemical
response to abiraterone and response to subsequent cabazitaxel
Pezaro CJ, et al. Eur Urol. 2014;66:459-465.
Predictors of response/resistance to hormonal manipulations
AR/CYP 17 expression
Levels of testosterone for abi (Ryan et al
TMRPSS-2 ERG, for abiraterone.
AR aberrations in circulating DNA, for enza
AR/CYP17 increased copy number in circulating DNA por abiraterone
PTEN loss for abiraterone
Neuroendocrine phenotype
ARV-7
AR mutations
ARV7 mRNA expression in CTCs in patients and response
Docetaxel
Best PSA Response (Enzalutamide)
Antonarakis, N Engl J Med 2014
Antonarakis, ASCO GU 2015
Prevalence of AR-V7 according to therapy
Emmanuel S. Antonarakis et al. Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 5001)
Revierte docetaxel las resistencias creadas por abiraterona?
Prior Abi
79
Prior Abi+Doce
165
The effect of prior docetaxel and prior
abiraterone is comparable to the effect of
prior abiraterone alone on enzalutamide
activity
Activity of enzalutamide in men with metastatic castration-resistant prostate cancer is affected by prior
treatment with abiraterone and/or docetaxel. Cheng HH, Gulati R. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2015 Jan 20
AR mutations in the LBD confere antagonist to agonist
switch and ligand promiscuity
Unfrequent in primary/untreated tumors
More frequently detected in CRPC
49% of AR mutations affect the LBD
Treatment with AR antagonists increase the incidence on LBD mutations:
Flutamide: mutations in codons 874 or 878. Activated by DHEA, estradiol,
progesterone and flutamide.
Resistance to Abiraterone: 878
Bicalutamide: codon 742.
Enzalutamide: codon 877
.
Chen et al Clin Can Res 2014
Korpal et al. Cancer Discovery 2013
Cambios de paradigma en cáncer de próstata metastásico
Primera mitad del siglo XX
1990s- Docetaxel
2010s- Abiraterona
enzalutamida
Castración
Sensibilidad a quimioterapia
tras castración
Hormonoindependiente
Resistencia a la castración
2014-5 Beneficio de la quimioterapia en enfermedad
sensible a la castración