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APROXIMACIÓN CLÍNICO-DIAGNÓSTICA
DE LA ENFERMEDAD
FÚNGICA INVASORA
APROXIMACIÓN CLÍNICO-DIAGNÓSTICA
APROXIMACIÓN CLÍNICO-DIAGNÓSTICA
DE LA ENFERMEDAD
FÚNGICA INVASORA
DE LA ENFERMEDAD
FÚNGICA INVASORA
EDITORES:
Pilar Rivas
Javier Pemán
Susana Córdoba
Marcia Melhem
APROXIMACIÓN
CLÍNICO-DIAGNÓSTICA DE LA
ENFERMEDAD FÚNGICA INVASORA
Primera edición
7BMFODJB
Todos los derechos reservados
Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra,
por cualquier medio, sin la autorización escrita de los editores
Diseño de portada: Liliana Espinosa
Julio Acosta
Jorge Rincón
Maquetación: Liliana Espinosa
Julio Acosta
Jorge Rincón
Fundación Micellium
AGRADECIMIENTOS
Deseamos expresar nuestra gratitud a todos los autores y colaboradores que han
intervenido desinteresadamente en el desarrollo de este proyecto editorial. Su
dedicación, interés y ayuda junto a su experiencia en los temas tratados queda
totalmente reﬂejadas en las diferentes secciones redactadas.
7
AUTORES:
Germán Camacho
Javier Candel
Cristina Canteros
Emilia Cantón
Susana Córdoba
Mayra Matesanz
Marcia Melhem
Jaime Patiño
Javier Pemán
Guillermo Quindós
Pilar Rivas
Carlos Humberto Saavedra
Miguel Salavert
Roberto Suárez-Alvarez
Rafael Zaragoza
Contenido
Presentación .......................................................................................................................................... 13
Autores .................................................................................................................................................. 14
Prólogo .................................................................................................................................................. 18
Separata 1.
Introducción al estudio de los hongos como patógenos humanos ..................................................................... 19
1.1.
GENERALIDADES DE LOS HONGOS ......................................................................................................... 19
1.1.1.
Taxonomía ............................................................................................................................................. 19
1.1.2.
Morfología .............................................................................................................................................. 21
1.1.3.
Biología .................................................................................................................................................. 21
1.1.4.
Reproducción ......................................................................................................................................... 22
1.1.5.
Patogenicidad ........................................................................................................................................ 22
1.1.6.
Distribución geográ ca .......................................................................................................................... 24
1.1.7.
Identi cación de los hongos ................................................................................................................... 24
1.2.
CLASIFICACIÓN DE LAS MICOSIS ............................................................................................................ 24
1.3.
ENFERMEDAD FÚNGICA INVASORA ......................................................................................................... 25
1.3.1.
Generalidades ........................................................................................................................................ 25
1.3.2.
Enfermedades Fúngicas Invasoras más frecuentes ................................................................................. 26
Separata 2.
Patogénesis de la Enfermedad Fúngica Invasora ................................................................................................ 31
2.1.
RESPUESTA INMUNE FRENTE A LA INFECCIÓN FÚNGICA ......................................................................... 31
2.1.1.
Respuesta inmunológica a la infección por Candida ............................................................................... 36
2.1.1.1. Respuesta inmune innata ....................................................................................................................... 36
2.1.1.2. Respuesta inmune adaptativa ................................................................................................................ 37
2.1.2.
Respuesta inmunológica a la invasión por Aspergillus ............................................................................ 38
2.1.2.1. Respuesta inmune innata ....................................................................................................................... 38
2.1.2.2. Respuesta inmune adaptativa ................................................................................................................ 38
2.2.
CONTEXTO DE LA ENFERMEDAD INFECCIOSA ........................................................................................ 39
2.2.1.
El patógeno ............................................................................................................................................ 39
2.2.1.1. Candida albicans .................................................................................................................................... 41
2.2.1.2. Aspergillus spp. ..................................................................................................................................... 43
2.2.2.
El paciente ............................................................................................................................................. 48
2.2.2.1. Candidiasis invasora .............................................................................................................................. 48
2.2.2.2. Aspergilosis invasora ............................................................................................................................. 48
2.2.3.
El medio ambiente ................................................................................................................................. 49
Separata 3.
Epidemiología actual de la Enfermedad Fúngica Invasora .................................................................................. 51
3.1.
INFECCIÓN FÚNGICA NOSOCOMIAL ......................................................................................................... 53
3.1.1.
Candidiasis y otras micosis causadas por hongos levaduriformes ........................................................... 53
3.1.1.1. Candidiasis ............................................................................................................................................. 53
3.1.1.2. Micosis causadas por otras levaduras y pseudo-levaduras ..................................................................... 58
3.1.2.
Hialohifomicosis y feohifomicosis ........................................................................................................... 59
3.1.2.1. Aspergilosis invasora .............................................................................................................................. 59
3.1.2.2. Otras infecciones nosocomiales por hongos lamentosos ....................................................................... 59
8
3.2.
3.2.1.
3.2.2.
3.2.3.
3.2.4.
3.2.4.1.
3.2.4.2.
3.2.4.3.
3.2.4.4.
3.2.4.5.
INFECCIONES FÚNGICAS EN LA COMUNIDAD .......................................................................................... 60
Criptococosis .......................................................................................................................................... 60
Neumocistosis ........................................................................................................................................ 60
Mucormicosis ......................................................................................................................................... 60
Micosis endémicas ................................................................................................................................. 62
Histoplasmosis ....................................................................................................................................... 63
Paracoccidioidomicosis .......................................................................................................................... 63
Blastomicosis ......................................................................................................................................... 64
Coccidioidomicosis ................................................................................................................................. 64
Peniciliosis endémica ............................................................................................................................. 64
Separata 4.
Evaluación del riesgo de la Enfermedad Fúngica Invasora ................................................................................. 67
4.1.
PACIENTE ONCO-HEMATOLÓGICO ........................................................................................................... 69
4.1.1.
Candida spp. y otras levaduras ............................................................................................................. 70
4.1.2.
Aspergillus spp. ..................................................................................................................................... 72
4.1.3.
Micosis por hongos emergentes ............................................................................................................. 72
4.2.
PACIENTE RECEPTOR DE TRASPLANTE ................................................................................................... 72
4.2.1.
Candida spp. y otras levaduras ............................................................................................................... 74
4.2.2.
Aspergillus spp. ..................................................................................................................................... 74
4.2.3.
Micosis por hongos emergentes ............................................................................................................. 75
4.3.
PACIENTE CRÍTICO .................................................................................................................................. 76
4.3.1.
Candida spp. .......................................................................................................................................... 76
4.3.1.1. Evaluación de riesgo de candidiasis invasora .......................................................................................... 77
4.3.2.
Aspergillus spp. y otros hongos lamentosos ......................................................................................... 78
4.4.
OTRAS SITUACIONES DE RIESGO ............................................................................................................ 78
4.4.1.
Paciente pediátrico ................................................................................................................................. 78
4.4.1.1. Candida spp. y otras levaduras .............................................................................................................. 78
4.4.1.2. Aspergillus spp. y otros hongos lamentosos .......................................................................................... 79
4.4.2.
Micosis oportunistas en VIH-sida ............................................................................................................ 79
4.4.3.
Nuevos grupos de riesgo ........................................................................................................................ 80
4.4.3.1. Neumonía por P. jirovecii en paciente no VIH ........................................................................................... 80
4.4.3.2. Paciente con EPOC cortico-dependiente ................................................................................................. 80
4.4.3.3. Paciente sometido a terapias biológicas ................................................................................................. 80
4.4.3.4. Otros pacientes ...................................................................................................................................... 81
Separata 5.
Diagnóstico convencional de la Enfermedad Fúngica Invasora .......................................................................... 83
5.1.
CONSIDERACIONES DE LA TOMA Y MANEJO DEL ESPÉCIMEN CLÍNICO ................................................... 83
5.2.
DIAGNÓSTICO MICROSCÓPICO DE LAS MICOSIS ..................................................................................... 85
5.2.1.
Preparaciones micológicas ..................................................................................................................... 89
5.2.2.
Tinciones microbiológicas ....................................................................................................................... 90
5.2.3.
Tinciones histopatológicas ...................................................................................................................... 92
5.3.
CULTIVO E IDENTIFICACIÓN DEL AGENTE ETIOLÓGICO ............................................................................. 96
5.3.1.
Candida y otros hongos levaduriformes .................................................................................................. 98
5.3.1.1. Identi cación mediante criterios morfológicos ........................................................................................ 98
5.3.1.2. Identi cación mediante criterios bioquímicos .......................................................................................... 101
9
5.3.1.3.
5.3.1.4.
5.3.2.
5.3.2.1.
5.3.3.
Identi cación mediante criterios inmunológicos ...................................................................................... 103
Identi cación mediante métodos moleculares ........................................................................................ 104
Aspergillus y otros hongos miceliales ..................................................................................................... 104
Identi cación mediante criterios morfológicos ........................................................................................ 106
Hongos endémicos ................................................................................................................................. 116
Separata 6.
Diagnóstico de la Enfermedad Fúngica Invasora mediante técnicas microbiológicas no basadas en cultivo ........ 123
6.1.
DETECCIÓN DE ANTÍGENOS ........................................................................................................................... 124
6.1.1.
Aspergilosis ................................................................................................................................................... 124
6.1.2.
Blastomicosis ................................................................................................................................................ 126
6.1.3.
Candidiasis invasora ...................................................................................................................................... 126
6.1.4.
Coccidioidomicosis ........................................................................................................................................ 128
6.1.5.
Criptococosis ................................................................................................................................................. 128
6.1.6.
Histoplasmosis .............................................................................................................................................. 129
6.1.7.
Paracoccidioidomicosis ................................................................................................................................. 129
6.1.8.
Penicilosis ..................................................................................................................................................... 129
6.2.
DETECCIÓN DE ANTICUERPOS ....................................................................................................................... 130
6.2.1.
Candidiasis invasora ...................................................................................................................................... 130
6.2.2.
Coccidioidomicosis ........................................................................................................................................ 131
6.2.3.
Histoplasmosis .............................................................................................................................................. 131
6.2.4.
Paracoccidioidomicosis .................................................................................................................................. 131
6.3.
DETECCIÓN DE COMPONENTES NO ANTIGÉNICOS .......................................................................................... 132
6.3.1.
Detección de (1,3)-β-D-glucano .................................................................................................................... 132
6.4.
DETECCIÓN DE ÁCIDOS NUCLEICOS ............................................................................................................... 133
6.5.
COMBINACIÓN DE TÉCNICAS MICROBIOLÓGICAS ........................................................................................... 136
6.6.
MONITORIZACIÓN DEL TRATAMIENTO ANTIFÚNGICO Y TÉCNICAS MICROBIOLÓGICAS ..................................... 137
Separata 7.
Estudio de la sensibilidad a los antifúngicos en los pacientes con Enfermedad Fúngica Invasora .......................... 139
7.1.
UTILIDAD DE LAS PRUEBAS DE SENSIBILIDAD A LOS ANTIFÚNGICOS ESTANDARIZADAS Y COMERCIALES ...... 141
7.1.1.
Métodos de referencia para determinar la sensibilidad in vitro de las levaduras y hongos lamentosos no
dermato tos .................................................................................................................................................. 141
7.1.1.1. Limitaciones de los métodos de referencia .................................................................................................... 142
7.1.2.
Métodos comerciales para determinar la sensibilidad in vitro ......................................................................... 143
7.1.2.1. ATBTM Fungus (bioMérieux) ............................................................................................................................. 143
7.1.2.2. Vitek®2 (bioMérieux) ...................................................................................................................................... 144
7.1.2.3. Sensititre YeastOne® (Thermo Scienti c) ........................................................................................................ 145
7.1.2.4. Tabletas de antibióticos Neo-SensitabsTM (Rosco) ........................................................................................... 147
7.1.2.5. Etest® (bioMérieux) y MICTM (Oxoid) ................................................................................................................ 147
7.2.
PUNTOS DE CORTE E INTERPRETACIÓN ......................................................................................................... 148
7.2.1.
Puntos de corte clínicos para las levaduras .................................................................................................... 149
7.2.2.
Puntos de corte clínicos y puntos de corte epidemiológico para Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii ... 150
7.2.3.
Puntos de corte clínicos para hongos lamentosos ........................................................................................ 150
7.3.
CONTEXTO DEL PACIENTE CON EFI. CORRELACIÓN IN VITRO- IN VIVO ............................................................ 150
7.3.1.
Candida spp. ................................................................................................................................................. 153
7.3.2.
C. neoformans y C. gattii ............................................................................................................................... 154
7.3.3.
Aspergillus spp. ............................................................................................................................................. 154
7.3.4.
Hongos lamentosos diferentes a Aspergillus spp. ......................................................................................... 155
7.3.4.1.
7.3.4.2.
7.3.4.3.
Mucorales ...................................................................................................................................................... 155
Fusarium spp. ................................................................................................................................................ 155
Otros hongos lamentosos ............................................................................................................................. 156
Separata 8.
Aproximación a los escenarios terapéuticos de los pacientes con Enfermedad Fúngica Invasora .......................... 159
8.1.
PACIENTES HEMATOLÓGICOS CON O SIN TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS .................... 161
8.1.1.
Factores de riesgo ......................................................................................................................................... 162
8.1.2.
Aproximación a los escenarios terapéuticos .................................................................................................. 163
8.1.2.1. Pro laxis antifúngica ..................................................................................................................................... 163
8.1.2.2. Tratamiento antifúngico precoz (empírico, anticipado) .................................................................................... 166
8.2.
PACIENTE RECEPTOR DE TRASPLANTE DE ÓRGANO SÓLIDO .......................................................................... 170
8.2.1.
Factores de riesgo ......................................................................................................................................... 171
8.2.2.
Aproximación a los escenarios terapéuticos .................................................................................................. 171
8.1.2.1. Pro laxis antifúngica ..................................................................................................................................... 171
8.3.
PACIENTE CRÍTICO ......................................................................................................................................... 174
8.3.1.
Factores de riesgo ......................................................................................................................................... 175
8.3.2.
Aproximación a los escenarios terapéuticos .................................................................................................. 175
8.3.2.1. Pro laxis antifúngica ..................................................................................................................................... 176
8.3.2.2. Tratamiento antifúngico anticipado ............................................................................................................... 176
8.4.
PACIENTE PEDIÁTRICO ................................................................................................................................... 180
8.4.1.
Paciente neonato ........................................................................................................................................... 180
8.4.1.1. Factores de riesgo ......................................................................................................................................... 180
8.4.1.2. Manifestaciones clínicas ................................................................................................................................ 181
8.4.1.3. Pro laxis antifúngica ..................................................................................................................................... 181
8.4.2.
Paciente crítico pediátrico ............................................................................................................................. 182
8.4.2.1. Factores de riesgo ......................................................................................................................................... 182
8.4.2.2. Diagnóstico de EFI en pediatría ..................................................................................................................... 182
8.4.3.
Paciente onco-hematológico pediátrico ......................................................................................................... 182
8.4.3.1. Pro laxis antúngica ....................................................................................................................................... 183
8.4.3.2. Tratamiento antifúngico empírico ................................................................................................................... 184
8.4.3.3. Tratamiento antifúngico anticipado ................................................................................................................ 184
8.5.
PACIENTE VIH-SIDA ........................................................................................................................................ 184
8.5.1.
Principales infecciones fúngicas .................................................................................................................... 185
8.5.2.
Aproximación a los escenarios terapéuticos .................................................................................................. 187
8.5.2.1. Pro laxis antifúngica ..................................................................................................................................... 187
8.6.
PACIENTE SOMETIDO A TERAPIAS BIOLÓGICAS ............................................................................................. 188
8.6.1.
Principales anticuerpos monoclonales, mecanismo de acción e implicación en los mecanismos de defensa del
hospedador .................................................................................................................................................... 188
8.6.1.1. Anticuerpos monoclonales anti-FNT ............................................................................................................... 188
8.6.1.2. Anticuerpos monoclonales anti-linfocitarios ................................................................................................... 192
8.6.1.3. Anticuerpos monoclonales anti-mediadores in amatorios .............................................................................. 193
Anexo a.
Fármacos antifúngicos disponibles para el tratamiento de la Enfermedad Fúngica Invasora .................................. 199
Separata 9.
Tratamiento dirigido según la etiología fúngica establecida ...................................................................................... 211
9.1.
PACIENTE ONCO-HEMATOLÓGICO .................................................................................................................. 213
9.1.1.
Tratamiento de la candidiasis invasora en el paciente adulto ......................................................................... 214
9.1.2.
9.1.2.1.
9.1.2.2.
9.1.2.3.
9.1.2.4.
9.1.3.
9.1.4.
9.2.
9.2.1.
9.2.2.
9.2.3.
9.3.
9.3.1.
9.3.1.1.
9.3.1.2.
9.3.1.3.
9.3.2.
9.3.2.1.
9.4.
9.4.1.
9.4.1.1.
9.4.1.2.
9.4.1.3.
9.4.1.4.
9.4.1.5.
9.4.2.
9.4.2.1.
9.4.2.2.
9.4.2.3.
9.4.2.4.
Tratamiento de la EFI por hongos lamentosos en el paciente adulto ............................................................. 215
Tratamiento primario ..................................................................................................................................... 215
Tratamiento de rescate .................................................................................................................................. 218
Tratamiento combinado ................................................................................................................................. 219
Tratamiento de las EFI con afectación del SNC ............................................................................................... 220
Tratamiento de la aspergilosis invasora en el paciente pediátrico ................................................................... 221
Otras consideraciones ................................................................................................................................... 221
PACIENTE RECEPTOR DE TRASPLANTE DE ÓRGANO SÓLIDO .......................................................................... 221
Tratamiento de la candidiasis invasora ........................................................................................................... 221
Tratamiento de la aspergilosis invasora .......................................................................................................... 223
Tratamiento de otras EFI ................................................................................................................................ 224
PACIENTE CRÍTICO ......................................................................................................................................... 225
Tratamiento de la candidiasis invasora ........................................................................................................... 225
Candidiasis invasora en adultos ..................................................................................................................... 225
Candidiasis invasora en neonatos .................................................................................................................. 230
Candidiasis invasora en niños ........................................................................................................................ 231
Tratamiento de la micosis invasora por hongos lamentosos ......................................................................... 231
Tratamiento combinado ................................................................................................................................. 233
OTROS PACIENTE DE RIESGO ......................................................................................................................... 234
Paciente VIH-sida ........................................................................................................................................... 234
Candidiasis .................................................................................................................................................... 234
Criptococosis ................................................................................................................................................. 234
Aspergilosis invasora ..................................................................................................................................... 234
Neumocistosis ............................................................................................................................................... 234
Otras micosis invasoras ................................................................................................................................. 234
Paciente receptor de terapias biológicas ........................................................................................................ 235
Histoplasmosis y blastomicosis ...................................................................................................................... 235
Coccidioidomicosis ........................................................................................................................................ 235
Criptococosis ................................................................................................................................................. 235
Neumocistosis ............................................................................................................................................... 235
Separata 10.
Evaluación, prevención y pro laxis de la Enfermedad Fúngica Invasora ................................................................... 239
10.1.
EVOLUCIÓN, PREVENCIÓN Y PROFILAXIS EN PACIENTE DE ALTO RIESGO ......................................................... 239
10.1.1.
Paciente hematológico con o sin trasplante de progenitores hematopoyéticos ............................................... 240
10.1.2.
Paciente con trasplante de órgano sólido ....................................................................................................... 241
10.1.3.
Paciente crítico .............................................................................................................................................. 242
10.1.4.
Paciente pediátrico ........................................................................................................................................ 243
10.2.
PREVENCIÓN Y PROFILAXIS DE LA ENFERMEDAD FÚNGICA INVASORA ............................................................ 244
10.2.1.
Candidiasis invasora ...................................................................................................................................... 244
10.2.1.1. Prevención de la EFI por Candida ................................................................................................................... 245
10.2.2.
Aspergilosis invasora ..................................................................................................................................... 245
10.2.2.1. Prevención de la EFI por Aspergillus .............................................................................................................. 246
10.2.3.
Otras micosis emergentes ............................................................................................................................. 251
10.2.3.1. Prevención de la EFI por levaduras emergentes ............................................................................................. 251
10.2.3.2. Prevención de la EFI por mohos emergentes .................................................................................................. 252
AUTORES
Dr. Germán Camacho
El Dr. Camacho es infectólogo pediatra
de la Fundación Hospital de la
Misericordia y del Hospital Infantil
Universitario de San José. Es profesor
del departamento de pediatría de la
Universidad Nacional de Colombia
(Bogotá, Colombia)
Su actividad profesional se centra en el diagnóstico y manejo de pacientes
pediátricos con patologías infecciosas de los servicios de hospitalización pediátrica
y de onco-hematología pediátrica, unidades de cuidado intensivo pediátrico y
neonatal, así como de la consulta ambulatoria de Infectologia Pediátrica.
Ha participado en el diseño de estrategias y políticas para el control de la
infección asociada al cuidado de la salud y en programas encaminados al uso
racional de antibióticos y disminución de la resistencia bacteriana; co-investigador
en el área de la infección neumocócica invasora en pediatría en Bogotá y en el
estudio de los contactos y de pacientes menores de un año de edad con tosferina.
Ha participado como conferencista nacional e internacional en diversos
congresos y simposios, en el campo de resistencia bacteriana, infecciones en
pacientes receptores de trasplante de progenitores hematopoyéticos, vacunas,
neumonía adquirida en comunidad y manejo del VIH en el paciente pediátrico.
Autor de varios capítulos de libros y artículos relacionados con la prevención y
manejo de la infecciones asociadas al cuidado de la salud en el paciente pediátrico,
participó en el consenso latinoamericano acerca de la epidemiologia del
neumococo y en el primer consenso colombiano de enfermedad de Chagas
congénita. Es miembro de la red latinoamericana para el estudio de la enfermedad
de Kawasaki (REKAMLATINA). Actualmente forma parte de grupo que elabora
la Guía colombiana para el manejo del VIH en menores de 13 años.
symposia y congresos. Autor de más de 50 artículos indexados y no indexados, autor
de más de 40 capítulos de libros y editor de tres, 22 comunicaciones a Congresos
internacionales y 30 a congresos nacionales. Miembro del Comité Editorial de la
Revista Española de Quimioterapia y de la Revista de Infección y Vacunas.
Dra. Cristina Canteros
La Dra. Canteros es jefa del Servicio de
Micosis Profundas del Departamento
Micología, Instituto Nacional de
Enfermedades Infecciosas,"Dr. C. G.
Malbrán"(Buenos Aires, Argentina)
Su actividad profesional se centra en el diagnóstico referencial, la docencia y la
investigación en Micología Médica, siendo responsable del desarrollo
metodológico e implementación de métodos moleculares de diagnóstico y en la
producción de reactivos para uso en serodiagnóstico de las micosis sistémicas, que
se distribuyen entre los laboratorios que conforman la Red Nacional Laboratorios
de Micología de la República Argentina.
Sus principales líneas de investigación abarcan la epidemiología de las micosis
sistémicas endémicas, la ecología de hongos dimórﬁcos patógenos humanos y la
biología molecular como herramienta en el diagnóstico y la epidemiología de las
micosis. Se desempeña como docente de postgrado en el tema de la biología
molecular aplicada al diagnóstico micológico, en la Maestría de Microbiología
Molecular de la Universidad Nacional de San Martín, Argentina.
Ha participado como docente y coordinadora en más de 50 cursos de
diagnóstico micológico, posee más de 40 publicaciones cientíﬁcas en revistas
indexadas y más de 20 ponencias en congresos y reuniones cientíﬁcas nacionales e
internacionales. Es revisora de publicaciones en revistas nacionales e
internacionales en el campo de la Micología Médica, ha participado en tribunales
de tesis de maestría y en consejos cientíﬁcos asesorando y evaluando proyectos.
Dr. Javier Candel
El Dr. Candel es médico adjunto del
Servicio de Microbiología Clínica y
Enfermedades Infecciosas en el Hospital
Clínico San Carlos (Madrid, España)
Su actividad profesional se centra en el campo de la Microbiología Médica
y el diagnóstico de la enfermedad infecciosa y la interconsulta clínica en
hemato-oncología y trasplante de órgano sólido, siendo profesor de postgrado
en Microbiología Clínica en el Hospital Clínico San Carlos de Madrid. Con
experiencia en el manejo clínico de las infecciones nosocomiales y las
enfermedades infecciosas en receptores de trasplante de órgano sólido y en
diagnóstico microbiológico.
Miembro del Comité Organizador del XI y XII Congresos Nacionales de la
Sociedad Española de Quimioterapia Anti-infecciosa y Vacunas (2011-2013)
Secretario general de la Sociedad Española de Quimioterapia antiinfecciosa y
vacunas (SEQ) y Coordinador del Grupo de Bacteriemia y Sepsis de la SEQ.
Miembro del Comité Ejecutivo (Secretario) del Grupo de Trabajo en Patología
Infecciosa de la Sociedad Española de Medicina de Urgencias y Emergencias
(SEMES). Socio de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y
Microbiología Clínica (SEIMC) y de la Sociedad Española de Medicina
Interna (SEMI).
Autor de más de 100 conferencias desde 2010, en el contexto de cursos de
Formación del Instituto Nacional de la Seguridad Social (INSS), del Hospital
Clínico San Carlos, de la Agencia de Formación Continuada Laín Entralgo y en
Dra. Emilia Cantón
La Dra. Cantón es jefa de la Unidad de
Microbiología Experimental del Centro de
Investigación del Hospital Universitario y
Politécnico La Fe (Valencia, España)
Su actividad profesional se centra en el campo de la investigación básica y
aplicada en Microbiología Médica y en las pruebas de sensibilidad
antimicótica, es organizadora y profesora del Curso Anual Teórico-Práctico de
Sensibilidad a los Antifúngicos y miembro del Comité Organizador del VI
Congreso Nacional de Micología y del 5th Trends in Medical Mycology
(TIMM).
Investigadora en los estudios multicéntricos internacionales para la
estandarización de los métodos para determinar la actividad in vitro de los
antifúngicos. Forma parte del Grupo acreditado de Investigación,
Multidisciplinar y Emergente, para el “Estudio de la Infección Grave” en el
Hospital Universitario y Politécnico La Fe, donde se destaca la dirección de 13
tesis doctorales y 10 tesis de licenciatura.
Ponente en diversos foros y congresos, autora de más de 200 publicaciones
cientíﬁcas, ha participado en la redacción de libros de divulgación ClínicoMicrobiológica, siendo revisora de publicaciones nacionales e internacionales
en el campo de la Micología Médica.
Dra. Susana Córdoba
La Dra. Córdoba es jefa del Servicio de
Antifúngicos del Departamento Micología, Instituto
Nacional de Enfermedades Infecciosas, "Dr. C. G.
Malbrán" y Profesora Adjunta Cátedra de Micología
Médica e Industrial, Carrera de Microbiólogo
Clínico e Industrial, Universidad Nacional de La
Plata (La Plata, Buenos Aires, Argentina)
Su actividad profesional se centra en el campo de la Micología Médica y las
pruebas de sensibilidad antimicótica, siendo organizadora y profesora del Curso
Anual Teórico-Práctico de Determinación de Sensibilidad a los Antifúngicos.
Coordinadora de la Sub Comisión de Micología Clínica de la Asociación
Argentina de Microbiología, Sociedad Argentina de Bacteriología, Micología y
Parasitología Clínica.
Coordinadora e investigadora principal en proyectos multicéntricos
nacionales, coordina por Argentina la Red Regional de Laboratorios para la
Vigilancia de las Infecciones Fúngicas Invasoras y Susceptibilidad a los
Antifúngicos (RED) en Latinoamérica.
Ponente en simposios, jornadas y congresos nacionales e internacionales, con
más de 40 publicaciones cientíﬁcas indexadas, ha participado en la redacción de
capítulo de libros en el campo de la Microbiología Médica. Es revisora de
publicaciones nacionales e internacionales en el campo de la Micología Médica
y es miembro del comité editorial de la Revista Adolfo Lutz de Brasil.
Dra. Mayra Matesanz
La Dra. Matesanz es especialista en
Medicina Familiar y Comunitaria y
Medicina Interna. Médico Adjunto del
Servicio de Medicina Interna en el
Hospital Clínico San Carlos
(Madrid, España).
los Hongos Patógenos Humanos a los Antifúngicos” y asesora temporaria de la
Organización Panamericana de la Salud en el tema de infecciones fúngicas
invasoras y resistencia a antifúngicos.
Participante de proyectos multicéntricos de investigación nacionales y
latinoamericanos. Es líder del Grupo de Pesquisa “Doenças Causadas Por
Fungos: Aspectos Relacionados Ao Agente, Meio Ambiente e Hospedeiro” del
Diretório dos Grupos de Pesquisa no Brasil do Conselho Nacional de
Desenvolvimento Cientíﬁco e Tecnológico (CNPq) del Ministério de Ciência e
Tecnologia do Brasil.
Ponente en multitud de foros y congresos, ha impartido más de 90
conferencias y participado en la redacción de 7 libros y más de 50 publicaciones
cientíﬁcas indexadas. Es revisora de múltiples publicaciones internacionales y
nacionales en el campo de la Microbiología y agentes antimicrobianos.
Dr. Jaime Patiño
El Dr. Patiño es infectólogo pediatra de la
Fundación Cardioinfantil Instituto de
Cardiología y de la Clínica Universitaria
Colombia de la Organización Sanitas
Internacional, docente del Postgrado de
Infectología Pediátrica de la Universidad El
Bosque (Bogotá, Colombia)
Su actividad profesional se centra en el diagnóstico y manejo de pacientes
pediátricos con patologías infecciosas de los Servicios de Hospitalización,
Unidades de Cuidado Intensivo Pediátrico, Pediátrico Cardiovascular y
Neonatal, así como de la Consulta Ambulatoria de Infectología Pediátrica.
Con experiencia en el manejo clínico de las infecciones nosocomiales, y en
el manejo clínico de las enfermedades infecciosas en pacientes sometidos a
trasplante de órgano sólido (corazón, riñón, riñón-páncreas, hígado).
Miembro del grupo elaborador de las recomendaciones del Ministerio de
Protección Social para la vacunación según el programa ampliado de
inmunizaciones –PAI, así como de las Guías de la Secretaría Distrital de Salud
de Bogotá, de prevención y manejo de Infecciones Asociadas a los Cuidados de
la Salud en Unidades de Recién Nacidos. Actualmente es miembro del grupo
que elabora las Guías Nacionales de diagnóstico y manejo de la Infección por
VIH en pediatría. Es investigador principal en el área de la infección
neumocócica invasora en pediatría en Bogotá, en el estudio de contactos y de
pacientes menores de un año de edad con tosferina y en el uso de nuevos
antibióticos en pediatría.
Autora de más de 20 artículos indexados y no indexados, autora de más de
20 capítulos de libros, y más de 40 comunicaciones a Congresos nacionales e
internacionales. Socio de la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI) y
de la Sociedad Española de Quimioterapia anti-infecciosa y vacunas (SEQ).
Ha sido organizador y conferencista nacional e internacional en diversos
congresos, en las áreas de resistencia bacteriana, inmunizaciones en huésped
inmunocomprometido, diagnóstico, control y prevención de infecciones
asociadas a dispositivos, inmunodeﬁciencias primarias y secundarias a VIH.
Dra. Marcia Melhem
La Dra. Melhem es docente y supervisora
del programa de posgrado e investigadora
cientí ca nivel VI del Instituto Adolfo Lutz,
del laboratorio central de referencia en
Salud Pública, Secretaria de Salud del
Estado, Gobierno de São Paulo
(São Paulo-Brasil)
Su actividad profesional se centra en la investigación sobre aproximación
diagnóstica de las micosis humanas. Es organizadora y profesora de la disciplina
anual “Temas Atuais de Micologia Médica” del Programa de Posgrado en
Ciencias de la Coordinación de Controle de Doenças de la Secretaria de Estado
da Saúde de São Paulo. Es profesora de Cursos Internacionales en el tema de
“Diagnóstico de la Infección Fúngica Invasora y Detección de la Resistencia de
Dr. Javier Pemán
El Dr. Pemán es Jefe de Sección y
responsable de la Unidad de Micología
del Servicio de Microbiología Clínica
del Hospital Universitario y Politécnico
La Fe (Valencia, España)
Su actividad profesional se centra en el campo de la Micología Médica y el
diagnóstico de la Enfermedad Fúngica Invasora. Es organizador y profesor del
Curso Anual Teórico-Práctico de Sensibilidad a los Antifúngicos y del Aula
Anual de Enfermedades Infecciosas para Facultativos Residentes. Ha sido
presidente del comité organizador del VI Congreso Nacional de Micología y
del 5th Trends in Medical Mycology (TIMM).
Investigador principal en varios proyectos multicéntricos de investigación.
Actualmente es el investigador principal del Grupo Acreditado de
Investigación, Multidisciplinar y Emergente, para el “Estudio de la Infección
Grave” en el Hospital Universitario y Politécnico La Fe y coordinador del
grupo de trabajo para la “Estandarización de los métodos diagnósticos en
Micología Clínica” en la Asociación Española de Micología.
Ponente en multitud de foros y congresos, ha impartido más de cien
conferencias y participado en la redacción de más 20 libros, entre los que se
destaca la Guía Práctica de Identiﬁcación y Diagnóstico en Micología Clínica.
Es autor de más de 200 publicaciones nacionales e internacionales y
vicepresidente de la Asociación Española de Micología. Revisor de múltiples
publicaciones nacionales e internacionales en el campo de la Micología
Médica y miembro del consejo editorial de la Revista Iberoamericana de
Micología, de la Revista Española de Quimioterapia y de la publicación
Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica.
Dr. Guillermo Quindós
El Dr. Quindós es catedrático de Microbiología y
coordinador de la Unidad de Formación e
Investigación Microbios y Salud (UFI11/25),
en el Departamento de Inmunología,
Microbiología y Parasitología, de la Facultad de
Medicina y Odontología, de la Universidad del
País Vasco-Euskal Herriko Unibertsitatea
(UPV/EHU) (Bilbao, España)
posgrado y maestría aplicada a la aproximación diagnóstica de la Enfermedad
Fúngica Invasora y la interpretación de las pruebas de sensibilidad antimicótica.
Organizadora, ponente y conferencista experta en múltiples foros, congresos
y cursos relacionados con el diagnóstico de la infección micótica. Vinculada a la
red internacional del manejo de pruebas de sensibilidad antimicótica y su
interpretación clínica. Autora de más de 30 artículos publicados en revistas
cientíﬁcas indexadas. Es revisora de múltiples publicaciones internacionales y
nacionales en el campo de la Micología Médica.
Dr. Carlos Humberto Saavedra
El Dr. Saavedra es especialista en medicina interna y
patología infecciosa, epidemiólogo clínico, profesor
asociado del Departamento de Medicina Interna,
Unidad de infectología Universidad Nacional de
Colombia, Infectologo Médicos Asociados S.A.,
Hospital Universitario Clínica San Rafael y Clínica VIP
Centro de Medicina Internacional (Bogotá, Colombia)
Su actividad profesional se centra en el manejo y seguimiento de la
patología infecciosa, como especialista en enfermedad infecciosa y
epidemiologia clínica y jefe del posgrado de infectología de la Universidad
Nacional de Colombia.
Su actividad profesional se centra en el campo de la Microbiología Médica,
sobre todo en el estudio de los hongos patógenos y las micosis, con un interés
especíﬁco en Candida y las candidiasis humanas. Es catedrático de Medicina e
imparte docencia en el Grado de Medicina (“Microbiología Clínica e
Infección” y “Micología Médica”) y en el Máster de Microbiología y Salud.
Organizador, ponente y conferencista experto en múltiples simposios y
congresos a nivel nacional e internacional, en el campo de la resistencia
microbiana y la infección nosocomial, y miembro del grupo elaborador de la
Guía Colombiana para el diagnóstico y tratamiento de la neumonía adquirida
en la comunidad, la Guía de diagnóstico y tratamiento de la neumonía
nosocomial, la Guía Colombiana para el diagnóstico y tratamiento de las
personas que conviven con el VIH y las Guías Latinoamericanas para el
diagnóstico y tratamiento de la neutropenia febril.
Su actividad investigadora está enfocada en la patogenia (producción de
biopelículas y factores de virulencia), diagnóstico, tratamiento y prevención
(fármacos antifúngicos: actividad y mecanismos de resistencia) de las
candidiasis.
Autor de más de 50 artículos y presentaciones cientíﬁcas nacionales e
internacionales, participante en la elaboración de capítulos de libros en
resistencia bacteriana, dengue y manejo antibiótico y antiviral de la Asociación
Colombiana de Medicina Interna y de Urgencias en Medicina Interna.
Ha escrito alrededor de 200 artículos originales, revisiones, capítulos de
libros y libros en las áreas de Microbiología, Micología y Enfermedades
Infecciosas. Actualmente es Presidente de la Asociación Española de
Micología, Director ejecutivo de la Revista Iberoamericana de Micología y
asesor del Comité de Ética y Bienestar Animal de la UPV/EHU.
Dra. Pilar Rivas
La Dra. Rivas es profesora asociada del
Departamento de Microbiología de la Facultad de
Medicina de la Universidad Nacional de Colombia
y coordinadora del grupo de Micología Médica y
Diagnóstica de la Universidad Nacional de
Colombia; micóloga médica del
Grupo de Microbiología del Hospital Central
de la Policía (Bogotá, Colombia)
Su actividad profesional se centra en el campo de la Micología Médica y el
estudio del oportunismo micótico en el paciente inmunodeprimido y
críticamente enfermo, miembro del grupo multidisciplinar “Infección y Cáncer”
y organizador del simposio “Infección y Cáncer” del Congreso Internacional
“Por el control del Cáncer”.
Sus principales líneas de investigación abarcan la aproximación ClínicoDiagnóstica de la Enfermedad Fúngica Invasora. Directora de tesis de pregrado,
Dr. Miguel Salavert
El Dr. Salavert es Jefe de Sección de la
Unidad de Enfermedades Infecciosas
(UEI), y facultativo del Área Clínica
Médica (ACM) del Hospital Universitario y
Politécnico La Fe (Valencia, España)
Su actividad profesional se centra en el estudio del paciente
inmunodeprimido, tanto VIH como no-VIH, con alto riesgo de infección
oportunista; infección de cuerpos extraños y prótesis asociada a bioﬁlms; nuevos
antibióticos y antifúngicos; endocarditis, bacteriemias y sepsis; pacientes
especiales (neuroquirúrgicos, grandes quemados, críticos, etc.), en el contexto
de la infección nosocomial.
Investigador principal en más de 15 ensayos clínicos de nuevas moléculas y
antimicrobianos, y más de 30 estudios de post-registro, perteneciendo al Grupo
de Investigación acreditado "Estudio de la Infección Grave" del Instituto de
Investigación Sanitaria (IIS) del Hospital Universitario y Politécnico La Fe.
Participante independiente o como miembro de sociedades cientíﬁcas en
distintos paneles de consensos, documentos, recomendaciones y guías de
práctica clínica, Es autor de más de 110 artículos en publicaciones biomédicas
indexadas tanto nacionales e internacionales, más de 35 capítulos de libros, y al
menos 15 libros y/o manuales. Miembro del comité editorial de las
publicaciones "Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (EIMC)" y
"Revista Española de Quimioterapia (REQ)", y revisor de las publicaciones
cientíﬁcas: Clinical Infectious Diseases, European Journal of Clinical
Microbiology & Infectious Diseases, Clinical Microbiology and Infection,
Revista Clínica Española, Medicina Clínica (Barc), EIMC, REQ, Revista
Iberoamericana de Micología.
Dr. Roberto Suárez-Alvarez
El Dr. Suárez-Alvarez es investigador asociado al
Servicio de Micosis Profundas del Departamento
Micología del INEI "Dr. Carlos G. Malbrán" y del
Laboratorio de Investigación en Ecología de
Roedores Urbanos del Departamento de Ecología,
Genética y Evolución, de la Facultad de Ciencias
Exactas y Naturales, Universidad de Buenos Aires
(Buenos Aires, Argentina).
Su actividad profesional se centra en el campo de las interacciones
hospedero-parásito en diversas micosis endémicas de importancia médica
humanas y veterinarias, mediante técnicas inmunohistológicas y moleculares; de
igual manera, en el estudio de los principales reservorios de micosis endémicas.
Actualmente se desempeña como docente de posgrado en el tema de la
respuesta inmunológica contra los hongos de importancia médica en la Maestría
de Microbiología Molecular de la Universidad Nacional de San Martín,
Argentina. Ha participado como docente en cursos de diagnóstico micológico.
Es autor de publicaciones cientíﬁcas en revistas indexadas y de divulgación
cientíﬁca y ha participado en congresos y simposios nacionales e internacionales
y es revisor de publicaciones especializadas en el área de micología.
Dr. Rafael Zaragoza
El Dr. Zaragoza es coordinador del
programa Interdisciplinar de Atención
Precoz de la Sepsis grave del Servicio de
Medicina Intensiva del Hospital
Universitario Dr. Peset (Valencia, España)
Su actividad profesional se centra en el campo del paciente críticamente
enfermo con enfermedad infecciosa. Es Secretario / Vicecoordinador del
Grupo de Estudio de Infección en el Paciente Crítico de la Sociedad Española
Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (GEIPC/SEIMC) y
Secretario del Código Nacional de Sepsis en España.
Investigador principal en más de 15 proyectos multicéntricos y en 7 ensayos
clínicos en los últimos 5 años. Obtuvo el premio a la mejor comunicación del
European Society Intensive Care Medicine (ESICM) del año 2003 y ganador
de la beca europea ASPIRE 2012. Pertenece al Grupo de Investigación
acreditado "Estudio de la Infección Grave" del Instituto deInvestigación
Sanitaria (IIS) del Hospital Universitario y Politécnico La Fe.
Ponente en foros y congresos a nivel nacional e internacional; ha
publicado, en los últimos 5 años, 30 artículos internacionales y más de 20
nacionales, así como colaboraciones en libros tanto nacionales como
internacionales. Autor de varios libros entre los que se destacan:
Microbiología aplicada al enfermo crítico, año 2007 y Actualización en
patología infecciosa grave en el paciente crítico, años 2009, 2010 y 2011.
Coordinador del Libro Rojo del Grupo de Trabajo de Enfermedades
Infecciosas (GTEI) 2010 y la guía de tratamiento empírico antibiótico, de la
Sociedad Española de Medicina Intensiva, Crítica y Unidades Coronarias
(SEMICYUC).
PROLOGO
El conocimiento, diagnóstico, manejo y pronóstico de la Enfermedad Fúngica
Invasora (EFI) en los pacientes inmunodeprimidos o con enfermedades de base,
sigue siendo un tema complejo de abordar. En los últimos años, debido a los
avances médicos y el uso de técnicas novedosas cada vez más invasivas y
tratamientos cada vez más inmunosupresores, se ha incrementado de una manera
notable, el número de enfermos susceptibles con factores de riesgo para contraer
infecciones oportunistas potencialmente mortales que, ante el alto nivel de
sospecha, deben diagnosticarse de una manera oportuna y tratarse eﬁcaz y
rápidamente. Cada día, se amplía el número de patógenos fúngicos asociados a
este tipo de patología infecciosa, tanto de hongos ya conocidos (como Candida,
Cryptococcus, Aspergillus y Mucor), como de nuevos hongos emergentes,
muchos de ellos más virulentos y frecuentemente asociados a resistencia
antifúngica o al fracaso de las pautas terapéuticas disponibles.
Por todo ello, es muy importante la actualización y adaptación del
conocimiento cientíﬁco sobre esta realidad cada vez más presente en el quehacer
diario de la práctica médica. El presente proyecto editorial tiene como principal
objetivo proporcionar una herramienta clara, actual y concisa para la atención
integral de las poblaciones con riesgo de EFI por parte del personal sanitario en el
campo de la enfermedad infecciosa.
Esta obra especializada, de presentación agradable y lectura sencilla, pretende
facilitar la aproximación clínico-diagnóstica de la EFI incluyendo el enfoque
proﬁláctico y terapéutico más adecuado para cada escenario. Todos los aspectos
de la EFI (generalidades, incidencia, evaluación del riesgo, detección y
diagnóstico, fármacos antifúngicos, pautas de tratamiento, seguimiento y
pronóstico), son abordados en diez secciones tipo separatas de entrega mensual.
La redacción de cada separata ha sido realizada por expertos en el tema abordado y
más allá de los conocimientos teórico-prácticos o las diﬁcultades inherentes al
tema, se ha tenido un interés especial en resaltar la experiencia personal de los
autores incluyendo ayudas visuales así como tablas de manejo y seguimiento para
facilitar la comprensión del área temática. Para la redacción de cada una de las
separatas, cada autor contó siempre con el apoyo, consenso y aporte académico de
los demás autores en todos los aspectos relacionados a la ejecución de cada una de
las secciones.
Pilar Rivas
Javier Pemán
INTRODUCCIÓN AL ESTUDIO DE LOS
HONGOS COMO
PATÓGENOS HUMANOS
Javier Pemán*, Emilia Cantón**
Colaboración: Pilar Rivas***
*Unidad de Micología, Servicio de Microbiología Clínica, Hospital Universitario y Politécnico La Fe (Valencia, España)
** Unidad de Microbiología Experimental, Centro de Investigación, Hospital Universitario y Politécnico La Fe (Valencia, España)
*** Grupo de Micología Médica y Diagnóstica, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia; Micología Médica, Microbiología, Hospital Central de la Policía (Bogotá,Colombia)
Los hongos son organismos eucariotas omnipresentes que se adaptan con facilidad a
su entorno, pudiendo aprovechar cualquier alteración en el sistema inmune del
hospedador para producir enfermedad. Tradicionalmente este tipo de infecciones se
han clasi cando basándose en su localización anatómica como super ciales,
cutáneas, subcutáneas y profundas o sistémicas, pero cada vez se diagnostican con
una mayor frecuencia nuevas formas clínicas, con semiología inespecí ca, asociadas
a un número creciente de patógenos emergentes causantes de infecciones
oportunistas en pacientes inmunodeprimidos.
Hongos miceliales, aspecto macroscópico (Shutterstock).
1.1. GENERALIDADES DE LOS HONGOS
1.1.1. Taxonomía
Los hongos son organismos eucariotas, muy ubicuos, que forman
un reino propio, Fungi, separado de los otros cinco reinos de los seres
vivos: Plantae, Animalia, Protista, Bacteria y Archaea (Figura 1).
Dentro del reino Fungi existen dos grandes grupos: el de los
hongos inferiores, sin pared celular o Myxomycota, sin interés en
patología humana, y el de los hongos verdaderos o Eumycota, en
Zigomicetos
Angiospermas
Gimnospermas
Helechos
donde se encuentran los patógenos del hombre y los animales,
compuesto, a su vez, por tres grandes ﬁlos o divisiones: Zigomycota,
Ascomycota y Basidiomycota. La división Ascomycota contiene el
80% de las especies fúngicas de importancia médica, incluidas
levaduras patógenas, dermatoﬁtos, hongos endémicos y otros hongos
ﬁlamentosos patógenos (Tabla 1). La clasiﬁcación taxonómica de los
hongos es compleja debido a la coexistencia del estado asexual
(anamorfo) o sexual (teleomorfo) en una misma especie pero las
técnicas de tipado molecular han ayudado en los últimos años a la
correcta ubicación o reubicación taxonómica de la mayoría de
especies patógenas.
An bios
Basidiomicetos
Mamíferos
Reptiles
Peces
Ascomicetos
Musgos
Insectos
Aves
Fungi
Animalia
Angiospermas
Algas verdes
Algas pardas
Algas rojas
Ameboides
Protista
Crustáceos
Ciliados
Moluscos
Anélidos
Flagelados
Eucariotas
Archaeabacteria
Eubacteria
Procariotas
Figura 1. Árbol logenético de los seres vivos incluyendo las principales divisiones de los organismos eucariotas.
Separata 1
19
Introducción al estudio de los hongos como patógenos humanos
Tabla 1. Esquema taxonómico simpli cado del reino Fungi que incluye los grupos y especies de importancia médica.
Subdivisión Mucoromicotina
Orden: Mucorales
Lichtheimia, Rhizopus, Mucor, Rhizomucor
Subdivisión Entomoftoromicotina
Orden: Entomoftorales
Basidiobolus, Conidiobolus
División Basidiomycota
Clase: Tremellomicetos
Orden: Filobasidiales
Filobasidium, Filobasidiella (teleomorfo de Cryptococcus spp.)
Clase: Agaricomicetos
Orden: Agaricales
Schizophyllum
División Ascomycota
Clase: Pneumocistidomicetos
Orden: Pneumocystidales
Pneumocystis
Clase: Sacaromicetos
Orden: Saccharomycetales
Saccharomyces, Clavispora, Debaryomyces, Issatchenkia, Kluyveromyces (teleomorfo de Candida spp.)
Clase: Eurotiomicetos
Orden: Onygenales
Arthroderma (teleomorfo de MIcrosporum spp. y Trichophyton spp.), Ajellomyces (teleomorfo de
Blastomyces spp. e Histoplasma spp.)
Orden: Eurotiales
Emericella, Eurotium, Neosartorya (teleomorfo de Aspergillus spp.)
Clase: Sordariomicetos
Orden: Hypocreales
Gibberella, Nectria (teleomorfo de Fusarium spp.)
Orden: Microascales
Pseudallescheria (teleomorfo de Scedosporium spp.)
Adaptado de: Brandt ME y Warnock D. Taxonomy and Classiﬁcation of Fungi. En Versalovic J, et al, eds. Manual of Clinical Microbiology. 10th ed. Washington:
ASM Press; 2011.
Figura 2. Células levaduriformes de Candida albicans sobre la super cie
interna de un catéter venoso central iniciando la formación de una biopelícula
fúngica. Imagen obtenida mediante microscopía electrónica de barrido
(Agefotostock©).
20
Separata 1
Figura 3. Blastoconidias en gemación y pseudomicelios de Candida spp. en
sangre (Tinción de Gram, 1000X). (Cortesía: Dra. Pilar Rivas).
Javier Pemán, Emilia Cantón, Pilar Rivas
Micelio
Conidias
Células
conidiógenas
Algunos hongos de gran importancia en patología humana
cambian su morfología como parte del proceso de invasión tisular.
Estos hongos habitualmente crecen en el medio ambiente como
organismos multicelulares (mohos) cambiando a un estado
levaduriforme al invadir los tejidos del hospedador, por ello se
denominan dimórﬁcos. Histoplasma spp., Coccidioides spp.,
Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides spp. y Sporothrix spp.
constituyen el ejemplo mejor conocido de este dimorﬁsmo, pero
muchos otros patógenos fúngicos exhiben sutiles diferencias
morfológicas entre su forma invasiva y la observada en el ambiente o
en los medios de cultivo.
1.1.3. Biología
Vesícula
Conidióforo
Figura 4. Micelio, conidióforo, vesícula, células conidiógenas y conidias de
Aspergillus ustus. Imagen obtenida mediante microscopía electrónica de
barrido (Agefotostock©).
1.1.2. Morfología
Las células fúngicas están rodeadas de una rígida pared celular
formada por quitina, azúcares y proteínas. Esta importante
característica estructural contrasta con las células animales, que no
poseen pared celular, y con las vegetales cuyo principal componente
de la pared celular es la celulosa.
Los hongos pueden ser organismos unicelulares o
multicelulares. Los hongos unicelulares (levaduras) existen como
células individuales que se reproducen por gemación (Figura 2 y 3).
La célula hija puede separarse de su progenitora o permanecer unida a
la misma generando, a su vez, nuevas células hijas formando cadenas
celulares. Bajo ciertas condiciones ambientales, las células
progenitoras pueden estirarse antes de producir gemaciones
originando una cadena de células elongadas denominada pseudohifa.
A diferencia de las verdaderas hifas, en la unión entre pseudohifas
contiguas existe una marcada constricción.
En los hongos multicelulares, la unidad estructural básica es una
cadena de células tubulares multinucleadas, de aspecto ﬁlamentoso,
denominada hifa. Las hifas crecen apicalmente y forman numerosas
ramiﬁcaciones, al conjunto de hifas ramiﬁcadas se le denomina
micelio y constituye el estado vegetativo de los hongos ﬁlamentosos,
también denominados miceliales o mohos (Figura 4 y 5). En los
mohos más evolucionados, la hifa está dividida en compartimentos o
células debido a la presencia de tabiques transversales o septos (hifas
septadas); sin embargo, en los hongos ﬁlamentosos más primitivos,
como los mucorales, sus hifas carecen de estos tabiques divisorios
(hifas aseptadas) o son muy escasos. Bajo condiciones ambientales
desfavorables, porciones de hifas pueden rodearse de una pared
gruesa y separarse del micelio parental, comportándose como
esporas de resistencia, generalmente redondeadas (clamidosporas).
Biológicamente, los hongos pueden comportarse como
organismos saprobios, cuando obtienen sus nutrientes de la
materia orgánica en descomposición, o como organismos parásitos
cuando se nutren a partir de otro organismo vivo. El ser humano se
puede ver afectado por especies de hongos que solo parasitan su piel y
anejos cutáneos (dermatoﬁtos antropofílicos), que parasitan su piel y
anejos y la de otros mamíferos (dermatoﬁtos zoofílicos), por especies
saprobias que parasitan su piel y anejos (dermatoﬁtos geofílicos), por
especies que normalmente son saprobias y que, excepcionalmente,
invaden los órganos y tejidos de sujetos inmunodeprimidos (hongos
oportunistas) o por especies muy virulentas, endémicas de
determinadas regiones geográﬁcas, que pueden afectar tanto a
sujetos inmunocompetentes como inmunodeprimidos (hongos
patógenos “primarios”).
TENGA PRESENTE:
Los hongos tienen la capacidad de colonizar
casi todos los nichos anatómicos.
Los hongos patógenos humanos pueden reproducirse sexualmente
(forma perfecta o teleomórﬁca) o asexualmente (forma imperfecta o
anamorfa), no sintetizan hidratos de carbono, poseen RNA ribosomal
80s y su membrana celular está compuesta por esteroles además de
otros componentes. A diferencia de otras células eucariotas, la célula
fúngica tiene una pared celular. La presencia de pared
Figura 5. Fragmentos de micelio septado en lavado broncoalveolar (Tinción
de Gram,1000X). (Cortesía: Dra. Pilar Rivas)
Separata 1
21
Introducción al estudio de los hongos como patógenos humanos
Manoproteinas
ß-(1-6)-glucano
ß-(1-3)-glucano
Quitina
Membrana celular
(Cortesía: Dr. Javier Pemán)
Figura 6. Estructura molecular de la pared y membrana de la célula fúngica.
celular constituye la diferencia más importante de la célula fúngica
con las células humanas y animales. La pared es una estructura
dinámica y rígida que actúa como barrera permeable y mantiene la
estructura de los hongos protegiéndolos osmótica e
inmunológicamente del medio ambiente que les rodea. Esta pared esta
compuesta por polisacáridos (80-90% del material de la pared
fúngica), como mananos asociados a proteínas, 1,3 y 1,6-β glucano y
pequeñas cantidades de lípidos y quitina, careciendo del
peptidoglucano presente en las bacterias. La capa interna del esqueleto
de la pared, por encima de la bicapa de fosfolípidos de la membrana
celular y la quitina, está compuesta por microﬁbrillas de 1,3-β glucano,
interconectadas con las microﬁbrillas de quitina, y a la capa externa por
1,6- β glucano y manoproteinas (Figura 6).
La membrana plasmática fúngica, similar a la de otras células
eucariotas, posee un esterol no polar, el ergosterol, diferente del
colesterol de los mamíferos o del ﬁtosterol de los vegetales. Tanto el
ergosterol de la membrana celular como los glucanos de la pared son
moléculas dianas donde actúan los fármacos antifúngicos; sobre el
ergosterol ejercen su acción los azoles, polienos y alilaminas, y sobre
los glucanos, las equinocandinas.
1.1.4. Reproducción
Los hongos se reproducen mediante propágulos microscópicos
denominados esporas. Estas esporas (llamadas conidias en algunas
especies) pueden originarse de forma asexual, únicamente por mitosis,
o sexualmente (mediante meiosis previa fusión de dos gametos) y se
producen en enormes cantidades para facilitar su dispersión y futura
fructiﬁcación. La reproducción asexual constituye el método primario
de propagación de la mayoría de las especies fúngicas y las conidias así
generadas, excepto por algunas mutaciones puntuales, poseen idéntico
material genético que sus células progenitoras. La mayoría de los
hongos patógenos humanos aislados en el laboratorio se reproducen de
forma asexual y esta es la forma por la que se reconocen y clasiﬁcan
taxonómicamente.
1.1.5. Patogenicidad
Los hongos pueden ocasionar enfermedad en el hombre y los
animales superiores mediante diferentes mecanismos patogénicos: 1)
Intoxicación alimentaria por sustancias químicas propias del hongo
ingerido (micetismo); 2) Intoxicación por ingestión de toxinas
elaboradas por el hongo al crecer sobre ciertos alimentos o piensos
(micotoxicosis); 3) Reacciones de hipersensibilidad debidas a
mecanismos inmunológicos (alergias) y 4) Infecciones por invasión de
tejidos superﬁciales o profundos (micosis).
22
Separata 1
TENGA PRESENTE:
Los hongos tienen la capacidad de percibir y
aprovecharse de la más mínima alteración del
equilibrio siológico.
El Homo sapiens, de manera natural, tiene inmunidad innata a las
infecciones causadas por los hongos, por eso la mayoría de las
mismas son leves o autolimitadas. No obstante, cuando disminuyen
las defensas tanto humorales como celulares, los hongos pueden
provocar un amplio espectro de infecciones, denominadas micosis,
potencialmente mortales cuando son diseminadas. En las últimas
décadas ha aumentado la población predispuesta a tener una
infección sistémica o enfermedad fúngica invasora (EFI), en la que se
incluyen los niños prematuros de bajo peso (por su inmunoinmadurez), las personas de edad avanzada (inmunosenescencia), las
personas con enfermedades crónicas o tratadas con terapias médicas
intensas o quirúrgicas amplias, los receptores de trasplantes y otros
pacientes con inmunodeﬁciencias.
Los principales mecanismos de resistencia a la infección fúngica
son: los ácidos grasos de la piel; el pH de la piel, mucosas y líquidos
corporales; la renovación de las células epiteliales; la acción de los
cilios de la mucosa respiratoria y la transferrina humoral. En el caso
de colonización y penetración a través de las barreras de superﬁcie, la
intervención de los macrófagos y los anticuerpos constituyen
mecanismos defensivos fundamentales para evitar y controlar la
enfermedad fúngica.
Además de la patología puramente infecciosa, en el transcurso de
una micosis también pueden desarrollarse reacciones de naturaleza
inmunológica, como ocurre en el caso de las alergias cutáneas
observadas en el curso de las tiñas, el eritema nudoso de la
coccidioidomicosis o la coriorretinitis de la histoplasmosis.
TENGA PRESENTE:
La Infección fúngica es accidental en el 99%
de los casos.
En el desarrollo de toda micosis intervienen dos factores
fundamentales: la virulencia del hongo causal y el estado
inmunitario del hospedador. Hongos patógenos “primarios” se
denominan a los que poseen mayor capacidad infectiva (virulencia) y
no dependen del estado inmunitario del hospedador para penetrar en
sus tejidos, desencadenar un proceso infeccioso y provocar una
respuesta inmune. Las manifestaciones clínicas causadas por estos
hongos son muy variadas dependiendo del estado inmunitario del
paciente y del inóculo fúngico, pudiendo causar desde infecciones
asintomáticas hasta graves procesos infecciosos, en ocasiones
mortales. El número de patógenos “primarios” es limitado y suelen
tener una distribución geográﬁca restringida (Tabla 2).
En oposición a los patógenos “primarios”, los hongos patógenos
“oportunistas” son aquellos que pueden causar infecciones a
sujetos inmunodeprimidos, incluyéndose en este grupo la mayoría
de especies patógenas cosmopolitas (Tabla 2).
Javier Pemán, Emilia Cantón, Pilar Rivas
Tabla 2. Principales agentes causales de micosis exógenas.
Patógenos endémicos dimór cos
Blastomyces dermatitidis
Coccidioides spp.
Histoplasma capsulatum
Paracoccidioides spp.
Penicillium marneffei
Patógenos subcutáneos
Sporothrix spp.
Cromoblastomicosis
Cladophialophora spp.
Fonsecaea spp.
Phialophora spp.
Micetoma
Pseudallescheria boydii
Madurella mycetomatis
Dermato tos
hongos colonizadores pueden invadir tejidos del hospedador o
diseminarse hematógenamente produciendo las denominadas
micosis de origen endógeno. Los principales factores de riesgo para
desarrollar una micosis oportunista se resumen en la Tabla 3. Sin
embargo, la mayoría de las micosis que afectan al hombre son
exógenas ya que se originan por contacto directo con un animal o
persona infectada, en el caso de la dermatomicosis, por inoculación
traumática, en el caso de cromoblastomicosis o, lo más frecuente, por
inhalación de esporas ambientales trasportadas por el aire, como en la
histoplamosis.
Generalmente, la infección fúngica exógena se inicia en los senos
paranasales, pulmón o en otros tejidos. La extensión local de la
infección o su diseminación depende de la cuantía del inóculo
fúngico, del estado inmunitario del hospedador y, algunas veces, de
las propias características del agente infectante (Figura 7).
De las más de 100.000 especies diferentes de hongos descritas,
tan solo unas 500 han sido reconocidas como patógenas humanas o
animales y únicamente una veintena de especies, muchas de ellas
saproﬁtas, son las causantes del 90% de las micosis en el ser
humano.
Epidermophyton occosum
Microsporum spp.
Trichophyton spp.
Paciente:
Patógenos endémicos oportunistas
Pneumocystis jirovecii
Levaduras
Candida spp.
Cryptococcus neoformans
Rhodotorula spp.
Saccharomyces cerevisiae
Feohifomicetos
Alternaria spp.
Bipolaris spp.
Curvularia spp.
Exserohilum spp.
Pseudallescheria boydii
Scedosporium proli cans
Hialohifomicetos
Aspergillus spp.
Fusarium spp.
Scopulariopsis spp.
Trichoderma spp.
Mucorales
Lichtheimia spp.
Mucor spp.
Rhizomucor spp.
Rhizopus spp.
Algunas de las más frecuentes especies de hongos “oportunistas”
son parte de la microbiota de las mucosas y la piel del H. sapiens. Un
ejemplo de ello es Candida albicans, levadura que suele colonizar al
recién nacido a los pocos días de vida y en gran parte de la población
sana se encuentra durante toda la vida en el tubo digestivo y/o mucosa
vaginal. En situaciones de inmunodeﬁciencia, local o general, estos
Inhalación
Ingestión
Inoculación
Ambiente:
Levaduras
Mohos
Afectación
local:
Colonización
Infección
Diseminación:
Hematógena
Única/múltiples órganos
(Cortesía: Dr. Javier Pemán)
Figura 7. Patogenia de la afectación local y diseminación de las micosis
profundas.
Separata 1
23
Introducción al estudio de los hongos como patógenos humanos
Tabla 3. Principales factores de riesgo para desarrollar una micosis
oportunista.
Factor de riesgo
Exposición ambiental
Micosis
Histoplasmosis
Coccidioidomicosis
Paracoccidioidomicosis
Blastomicosis
Aspergilosis
Hialohifomicosis
Feohifomicosis
Alteración o rotura de barreras
anatómicas (cirugía, catéteres,
quimioterapia, ventilación
asistida, hemodiálisis, diálisis
peritoneal)
Candidiasis
Aspergilosis
Modi cación de la microbiota
(tratamiento antimicrobiano)
Candidiasis
Aspergilosis
Disfunción de la actividad fagocítica
de los neutró los (cuantitativa
-neutropenia- o cualitativa)
Candidiasis
Aspergilosis
Trichosporonosis
Geotricosis
Hialohifomicosis
Feohifomicosis
Inmunode ciencia celular
(infección por VIH y sida)
Criptococosis
Neumocistosis
Histoplasmosis
Coccidioidomicosis
Inmadurez inmunológica (neonatos)
e inmunosenescencia (ancianos)
Candidiasis
Diabetes y otras enfermedades/
alteraciones metabólicas
Mucormicosis
Candidiasis
(Cortesía: Dr. Guillermo Quindós)
Más de 250 especies fúngicas causan
infecciones en seres humanos
1.1.6. Distribución geográ ca
Los hongos son unos de los seres vivos con mayor capacidad de
adaptación a condiciones ambientales extremas, esta característica
determina que prácticamente en todas las latitudes y ambientes
puedan sobrevivir y reproducirse especies fúngicas. La casi
totalidad de las especies patógenas fúngicas son aerobias y con muy
pocas excepciones (Pneumocystis jirovecii o Lacazia loboi, entre
ellas) pueden cultivarse en el laboratorio. En la naturaleza, la mayoría
de los hongos viven sobre la materia orgánica en descomposición en
el suelo o en diferentes sustratos. Las especies fúngicas que no tienen
requerimientos especiales se distribuyen universalmente aunque con
diferente incidencia dependiendo de las condiciones climáticas
(hongos cosmopolitas); por el contrario, determinadas especies con
necesidades climáticas o ambientales más exigentes solo se
distribuyen por áreas geográﬁcas muy concretas (hongos
24
Separata 1
endémicos). Debido a las múltiples variaciones climáticas acaecidas
globalmente en los últimos años, incluido el fenómeno del
calentamiento global, el concepto regional de ciertas micosis ha
variado y alguna de ellas, que hace décadas parecían limitarse
exclusivamente a áreas geográﬁcas muy restringidas, en la actualidad
se han observado en regiones muy alejadas. Tal es el caso de la
blastomicosis y la histoplasmosis, antiguamente conﬁnadas al
continente americano y ya detectadas en sudeste asiático, África e
incluso en Europa.
Véase también:
Epidemiología actual de la Enfermedad Fúngica Invasora
1.1.7. Identi cación de los hongos
Los métodos diagnósticos para identiﬁcar el agente causal de una
micosis en el laboratorio varían en función del tipo de patógeno
aislado en el medio de cultivo (levadura o moho). La identiﬁcación de
las levaduras se basa en una combinación de sus características
morfológicas, ﬁsiológicas y bioquímicas. Entre las características
morfológicas hay que tener en cuenta el color de las colonias, la
forma y tamaño de las células levaduriformes, así como la presencia
de cápsula, pseudohifas o clamidosporas. Por su parte, el patrón de la
asimilación o fermentación de hidratos de carbono y la utilización de
nitrógeno son las características bioquímicas que habitualmente
permiten la identiﬁcación de las levaduras.
La identiﬁcación de los hongos ﬁlamentosos se basa en criterios
morfológicos en función de sus características macroscópicas y
microscópicas. Macroscópicamente, hay que tener en cuenta la
forma de la colonia, su color y textura así como su velocidad de
crecimiento. Microscópicamente, los mohos son identiﬁcados en
función de sus peculiares estructuras reproductivas y producción
asexual de esporas (conidiogénesis).
1.2. CLASIFICACIÓN DE LAS MICOSIS
Atendiendo a su localización, las infecciones fúngicas se pueden
clasiﬁcar en cinco grupos: superﬁciales, cutáneas, mucocutáneas,
subcutáneas y sistémicas; pudiéndose diferenciar también las micosis
exógenas de las endógenas y los hongos patógenos primarios de los
oportunistas (Tabla 4).
Las Micosis Superﬁciales están localizadas en las capas más
externas de la piel, entre ellas se incluyen la piedra negra (Piedraia
hortae), piedra blanca o piedra alba (Trichosporon spp.), la tiña negra
(Hortaea werneckii, antes Exophiala werneckii) y la pitiriasis versicolor
(Malassezia spp.). Tanto Malassezia spp. como Trichosporon spp.
pueden también aislarse en hemocultivos como causa de EFI en
enfermos con nutrición parenteral y/o inmunodeprimidos.
Las Micosis Cutáneas, o dermatoﬁtosis, son infecciones
producidas por hongos dermatoﬁtos que afectan a las estructuras
queratinizadas de la piel, epidermis y anejos cutáneos (pelo y uñas),
debido a la capacidad de estos hongos de degradar la queratina cutánea.
Entre estas micosis se incluyen las tiñas o dermatoﬁtosis: tinea manum,
tinea pedis (pie de atleta), tinea capitis, tinea barbae, tinea corporis,
tinea cruris y tinea unguium (onicomicosis). Pueden estar causadas por
más de 40 especies de dermatoﬁtos de los géneros Microsporum,
Trichophyton y Epidermophyton. Estas micosis pueden afectar las
zonas queratinizadas de la piel sin originar ningún tipo de reacción
inﬂamatoria o producir lesiones más destructivas con importante
respuesta inmunológica asociada.
Javier Pemán, Emilia Cantón, Pilar Rivas
Tabla 4. Clasi cación general de las micosis.
Micosis super ciales
· Pitiriasis versicolor (Malassezia spp.)
· Tiña negra palmar (Hortaea werneckii)
· Piedra negra (Piedraia hortae)
· Piedra blanca (Trichosporon spp.)
Micosis cutáneas y mucocutáneas
· Dermato tosis o tiñas (Epidermophyton spp. Trichophyton spp,
Microsporum spp.)
· Candidiasis:
- Muguet
- Vulvovaginitis
- Foliculitis
- Onicomicosis
Micosis subcutáneas
· Esporotricosis (Sporothrix spp.)
· Cromoblastomicosis
· Micetoma (Madurella spp., Exophiala spp.)
Micosis endémicas
· Histoplasmosis
· Coccidioidomicosis
· Paracoccidioidomicosis
· Blastomicosis
Micosis sistémicas oportunistas
· Por hongos levaduriformes:
- Candidiasis
- Criptococosis
- Trichosporonosis
- Neumocistosis
· Por hongos lamentosos:
- Aspergilosis
- Mucormicosis
- Feohifomicosis
- Hialohifomicosis
(Cortesía: Dr. Javier Pemán)
Las Micosis Mucocutáneas son aquellas que afectan a la piel y
mucosas (oral, esofágica, genital) causadas por Candida spp. (Figura
8). Dependiendo de la mucosa o área cutánea afectada reciben distintos
nombres: muguet (mucosa oral), vulvovaginitis o balanitis (mucosa
genital), intertrigo y foliculitis (piel lampiña) u onicomicosis (uñas).
Figura 8. Cultivo de Candida albicans (Agar sangre de cordero).
(Cortesía: Dra. Pilar Rivas)
órganos y sistemas. Desde hace años también se incluyen en esta
denominación las micosis oportunistas o infecciones diseminadas
producidas por hongos con bajo poder patógeno como Aspergillus,
Candida, Cryptococcus o Fusarium, entre otros.
Los patógenos fúngicos pueden ser especíﬁcos, como el caso de los
dermatoﬁtos, que solo ocasionan micosis superﬁciales, o bien ser
“polivalentes” pudiendo producir tanto micosis superﬁciales, como
localizadas o diseminadas. C. albicans es un buen ejemplo de patógeno
polivalente ya que puede ser el agente causal de una onicomicosis o de
un muguet oral, puede ocasionar una micosis profunda localizada
(absceso, artritis, empiema, etc.) y también una micosis diseminada
como la candidemia.
1.3. ENFERMEDAD FÚNGICA INVASORA
TENGA PRESENTE:
En poblaciones susceptibles pueden
aparecer micosis oportunistas por nuevos
patógenos emergentes.
1.3.1. Generalidades
Las Micosis Subcutáneas son micosis de lenta evolución
localizadas en la dermis, tejido celular subcutáneo, músculo o fascia.
Son frecuentes en regiones tropicales y subtropicales, originándose por
la inoculación traumática de esporas del suelo y vegetales. Pertenecen
a este grupo la esporotricosis (producida por S. schenckii), la
cromoblastomicosis (Fonsecaea pedrosoi, F. compacta, Phialophora
v e r r u c o s a , o Wa n g i e l l a d e r m a t i t i d i s ) y l o s m i c e t o m a s
(Pseudallescheria boydii, Madurella grisea o Madurella
mycetomatis).
La EFI afecta habitualmente a tejidos (tanto superﬁciales como
profundos), órganos (vísceras huecas o parénquimas sólidos) y a
líquidos orgánicos estériles (incluyendo la sangre). Pueden agruparse
en dos categorías clínico-micológicas: las EFI oportunistas y las
EFI endémicas. Aunque la lista de microorganismos patógenos
causales de EFI oportunista aumenta día a día, Candida spp.,
Cryptococcus neoformans, P. jirovecii y Aspergillus spp., son los
patógenos más frecuentemente implicados. La EFI endémica se asocia
a determinadas áreas geográﬁcas del continente americano y asiático,
donde se encuentra el hábitat natural de sus agentes causales:
Histoplasma capsulatum, Coccidioides spp., B. dermatitidis,
Paracoccidioides spp. o Penicillium marneffei.
Como Micosis Sistémicas anteriormente solo se consideraban las
producidas por hongos dimórﬁcos (histoplasmosis,
coccidioidomicosis, paracoccidioidomicosis y blastomicosis) que se
adquieren por inhalación y desde el pulmón se diseminan a otros
A pesar de la mejora en los métodos diagnósticos y de la
introducción y uso de nuevos antifúngicos en la última década, las
micosis invasoras (o sistémicas) siguen aumentando su incidencia en
pacientes inmunodeprimidos u hospitalizados con graves
Separata 1
25
Introducción al estudio de los hongos como patógenos humanos
Anualmente se describen 10 nuevos
patógenos como responsables de
infecciones fúngicas oportunistas
enfermedades de base, originando elevadas tasas de morbilidad y
mortalidad. Entre los pacientes con mayor riesgo para desarrollar una
EFI, destacan los inmunodeprimidos por quimioterapia de sus
enfermedades neoplásicas (con o sin neutropenia), los receptores de
trasplante de progenitores hematopoyéticos (RTPH) o de órgano
sólido (RTOS), los tratados con dosis altas y prolongadas de
corticoides u otros inmunosupresores, los pacientes infectados por el
VIH sin tratamiento antirretroviral, los intervenidos de cirugía
gastrointestinal, los pacientes con enfermedades inﬂamatorias
crónicas autoinmunes que reciben nuevas terapias biológicas, los
prematuros, los pacientes de edad avanzada y los enfermos en
situación crítica.1-5
Sin embargo, existe una gran variabilidad en la epidemiología y
distribución de los agentes causales de las EFI entre países y
hospitales. Estas diferencias epidemiológicas se deben tanto a las
características locales de las enfermedades y a sus factores de riesgo,
como a las diferencias en la praxis médica (tratamientos, proﬁlaxis,
etc.) que existen en cada área geográﬁca e, incluso, en diferentes
unidades de hospitalización dentro del mismo centro sanitario.
Los estudios de incidencia en la población general de las EFI han
proporcionado datos valiosos pero difíciles de comparar entre sí,
debido a los diferentes indicadores epidemiológicos que utilizan. Sin
lugar a dudas, la infección sistémica por Candida spp., con o sin
candidemia asociada, es la EFI más frecuente en todas las
latitudes. Aunque hay descritas más de cien especies distintas de
Candida, el 95-97% de todas las EFI producidas por levaduras de
este género están causadas por solo cinco especies: Candida
albicans, Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida
tropicalis y Candida krusei.
C. neoformans es otra levadura que se sigue aislando como causa
de EFI, principalmente en pacientes infectados por el VIH que no
reciben tratamiento antiretroviral.
En menor medida que las EFI por hongos levaduriformes, los
hongos ﬁlamentosos, o mohos, también han incrementado su
prevalencia, sobre todo en hospedadores inmunodeprimidos. Las
especies del género Aspergillus son actualmente la principal causa de
EFI por mohos en los enfermos RTPH y RTOS, seguidas a mayor
distancia por otros mohos considerados emergentes como Fusarium
spp., Scedosporium spp. o los mucorales.6-8
La lista de microorganismos patógenos causales de EFI
aumenta constantemente (Tabla 2), aunque Candida spp., C.
neoformans, P. jirovecii y Aspergillus spp., son los más
frecuentemente implicados, otros patógenos emergentes se aíslan
cada vez con más asiduidad: hongos levaduriformes (Trichosporon
spp., Saccharomyces spp., Rhodotorula spp. o Saprochaete spp.),
hongos hialinos (Fusarium spp., Acremonium spp., Scedosporium
spp., Scopulariopsis spp., Paecilomyces spp. o Trichoderma spp.),
hongos dematiáceos (Alternaria spp., Bipolaris spp., Curvularia
spp., Cladophialophora spp., Exophiala spp. o Exserohilum spp.) o
mucorales (Rhizopus spp., Mucor spp., Rhizomucor spp.,
Lichtheimia spp. antes Absidia spp., o Cunninghamella spp.).9 Las
26
Separata 1
infecciones causadas por estos nuevos patógenos van desde
infecciones localizadas en piel, tejidos blandos, huesos,
articulaciones o senos nasales, hasta infecciones generalizadas o
muy graves como peritonitis, neumonías, lesiones cerebrales o
incluso fungemia.
Más de 100 especies fúngicas son
responsables de las EFI
La distribución de los agentes patógenos causantes de EFI
oportunista varía en función de las condiciones previas de los pacientes
y de la unidad de hospitalización, tal y como se ha observado en
5,7
diferentes estudios multicéntricos.
1.3.2. Enfermedades fúngicas invasoras más frecuentes
La candidemia, deﬁnida como el aislamiento de Candida spp. en
hemocultivo, es la manifestación más frecuente de la candidiasis
invasora y además, la manifestación más grave de la infección por
Candida spp. El uso cada vez mayor de dispositivos biomédicos
invasivos, especialmente de catéteres intravasculares, ha incrementado
el número de las fungemias relacionadas con catéteres, así como el de
las candidiasis diseminadas.
Las distintas especies de Candida poseen una sensibilidad
diferente a los antifúngicos. C. glabrata y C. krusei son especies con
una sensibilidad disminuida a los azoles, mientras que la concentración
mínima inhibitoria de las equinocandinas frente a C. parapsilosis es
más elevada que con otras especies. Además, se han observado
notables diferencias geográﬁcas en la distribución de las especies de
Candida causantes de candidemia. Por ejemplo, C. glabrata es una
especie muy prevalente en países del norte de Europa y Norteamérica,
mientras que C. parapsilosis es más frecuente en países del sur de
Europa y Latinoamérica (Tabla 5). Por lo tanto, el conocimiento de la
epidemiología local es muy importante a la hora de instaurar
tratamiento antifúngico empírico en una candidemia.
La principal fuente de infección por Candida spp. es endógena
(previa colonización de la piel o mucosa digestiva), aunque también
puede trasmitirse a través de material infectado, personal sanitario o
desde otros pacientes. La supresión de la biota bacteriana habitual del
tracto intestinal, por la acción de antibacterianos de amplio espectro,
facilita la proliferación de levaduras en el tubo digestivo y el riesgo del
paso al torrente sanguíneo a través del epitelio intestinal por
fenómenos de translocación.
La mayoría de los factores de riesgo descritos que favorecen una
infección sistémica por levaduras son muy habituales en los pacientes
hospitalizados; sobre todo los pacientes críticos (catéteres
intravasculares, nutrición parenteral, fenómenos de isquemia y
necrosis, perforación de víscera hueca, pancreatitis necrotizante, etc.),
por ese motivo las unidades de cuidados intensivos son las unidades de
hospitalización con tasas más elevadas de candidemia en todos los
estudios epidemiológicos. Aparte de los factores de riesgo comunes
para todas las especies de Candida, también se han descrito otros
factores especíﬁcamente relacionados con ciertas especies como son la
neutropenia y/o el paciente RTPH con C. tropicalis y C. krusei, el uso
previo de ﬂuconazol como factor seleccionador de C. glabrata y/o C.
krusei, o bien la nutrición parenteral, el catéter intravascular y/o ser
paciente neonato con C. parapsilosis, entre otros.
Javier Pemán, Emilia Cantón, Pilar Rivas
Tabla 5. Distribución de las principales especies en los estudios multicéntricos de candidemia publicados en los últimos años.
Especie (%)
Autor, añoRef
Nº episodios
C. albicans
C. parapsilosis
C. glabrata
C. tropicalis
C. krusei
2.618
56
13
18
10
3
2.820
57,1
4
21
5
3,7
1.374
44,6
29,0
11,5
8,2
2,0
83
45,8
14,5
4,8
24,1
0
4.067
42,1
15,9
26,7
8,7
3,4
398
31,9
37,9
8
14,8
2,7
461
38,4
26
4,3
15,4
0,4
712
40,9
20,5
4,9
20,9
1,1
1.847
44,7
13,6
1,7
13,6
2,1
Francia
Lortholary, 201123 Dinamarca
Arendrup, 201124 España
Pemán, 201110
Turquía
Yapar, 201125 EE UU/Canadá
Pfaller, 201226 México
González, 200827 Argentina
Córdoba, 201128 Brasil
Colombo, 200629
Colombia
Cortés, 201130
(Cortesía: Dr. Javier Pemán)
Las EFI causadas por otras levaduras distintas al género
Candida han incrementado en frecuencia y gravedad en las
últimas dos décadas, especialmente en los grupos de pacientes más
inmunodeprimidos. Las dos principales especies del género
Cryptococcus (C. neoformans y C. gattii) son la segunda causa de
EFI por levaduras después de Candida spp. presentando una
epidemiología y morbi-mortalidad diferenciada. C. gattii afecta
indistintamente tanto a pacientes inmunocompetentes como
inmunodeprimidos con tasas de mortalidad muy bajas. Por su parte,
el 90% de las infecciones por C. neoformans (en sus dos variedades:
grubii y neoformans) se observan en inmunodeprimidos (pacientes
con sida, RTOS o con corticoterapia, neoplásicos, etc.) y cursan con
5,11
elevadas tasas de mortalidad.
Las EFI causadas por otros géneros de levaduras como
Tr i c h o s p o ro n , S a p ro c h a e t e , G e o t r i c h u m , M a l a s s e z i a ,
Saccharomyces, Pichia y Rhodotorula (habitualmente aislados como
colonizadores de piel y mucosas) se observan en pacientes
inmunodeprimidos, sobre todo oncohematológicos tratados
proﬁlácticamente con azoles.
P. jirovecii es un hongo levaduriforme oportunista atípico, de
distribución universal, que causa graves neumonías (PjP) en
hospedadores inmunodeprimidos, sobre todo en los pacientes
infectados por el VIH (en los que aún es criterio deﬁnitorio de sida)
(Figura 9). Sin embargo, en los países más desarrollados se ha
observado un incremento de las EFI causadas por P. jirovecii en
pacientes no VIH; principalmente, receptores de órganos,
enfermedades autoinmunes, neoplasias hematológicas o de órgano
sólido y, recientemente, en pacientes receptores de terapia
corticoidea o biológica (adalimunab, inﬂiximab, etanercept,
Figura 9. Levaduras intracelulares compatibles con Pneumocystis jirovecii (Tinción
Giemsa, 1000X). (Cortesía: Dra. Pilar Rivas)
tacrolimus o rituximab). P. jirovecii se trasmite de persona a persona,
principalmente, por vía aérea; actuando como reservorios los
pacientes con PjP y también sujetos colonizados (con o sin
inmunosupresión). Las modernas técnicas de detección molecular de
P. jirovecii en secreciones respiratorias han demostrado una
prevalencia elevada de colonización (10-55%) tanto en población
general y personal sanitario, como en pacientes con enfermedad
pulmonar crónica, infectados por el VIH o hematológicos.12
Separata 1
27
Introducción al estudio de los hongos como patógenos humanos
Diseminación multiorgánica
Inhalación de conidias
Neutró los
Invasión de los vasos sanguíneos
Conidias en alveolos pulmonares
Neutró los
Macrófagos alveolares
Germinación de conidias
y transformación en hifas
Invasión del tejido pulmonar
(Cortesía: Dr. Guillermo Quindós)
Figura 10. Aspergilosis pulmonar: interacción entre hongo y defensas fagocíticas del hospedador.
La aspergilosis invasora (AI) es la infección más grave causada
por las especies del género Aspergillus y actualmente constituye la
principal causa de EFI por mohos en los enfermos
inmunodeprimidos (fundamentalmente, RTHP y RTOS). Se trata
de una infección que afecta fundamentalmente al pulmón pero que,
en algunos casos, puede diseminarse a otros órganos o estructuras.
En la actualidad se conocen más de 300 especies de Aspergillus,
de las cuales solo un pequeño número son causantes de infecciones
oportunistas. La especie que con mayor frecuencia causa aspergilosis
es Aspergillus fumigatus, la cual comprende aproximadamente el
90% de las infecciones por este género. Otras especies, como
Aspergillus ﬂavus, Aspergillus nidulans y Aspergillus terreus se
aíslan cada vez con más frecuencia dependiendo de factores
geográﬁcos, tipo de hospedador o prescripción de antifúngicos,
incrementando su papel como agentes etiológicos .13
Las formas de presentación clínica pueden variar en función de la
especie causal: A. ﬂavus produce un importante número de
infecciones otorrinolaringológicas, con claro tropismo por los senos
paranasales, mientras que A. nidulans afecta habitualmente a
pacientes con enfermedad granulomatosa crónica aislándose, con
más frecuencia en población pediátrica. La infección por A. terreus,
no muy frecuente, se asocia con elevadas tasas de mortalidad quizás
debido a su resistencia a la anfotericina B.14,15
En los pacientes RTPH y RTOS, especialmente alogénico y
pulmonar, se ha observado una presencia bimodal de la AI, siendo
cada vez más frecuentes las formas tardías de inicio (>3 meses
postrasplante).
La AI en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica
origina tasas de mortalidad cercanas al 100% (Figura 10),
identiﬁcándose como factores de mal pronóstico en estos pacientes la
enfermedad diseminada, la co-infección con otros patógenos
oportunistas (como P. jirovecii y/o citomegalovirus) o la presencia de
neumonía bacteriana intercurrente. Por el contrario, en pacientes
oncohematológicos y en los RTPH donde la EFI por Aspergillus spp.
se ha asociado durante décadas a una alta tasa de mortalidad, las tasas
de supervivencia han mejorado en los últimos años, tal vez inﬂuidas
por los regímenes de acondicionamiento menos agresivos, los
medios de diagnóstico más precoces o el empleo de regímenes de
proﬁlaxis y de tratamiento antifúngico más eﬁcaces. Aun así, las tasas
de mortalidad siguen siendo elevadas (35-95%).16,17
La AI casi nunca cursa con hemocultivos positivos. Por tanto, la
ausencia de crecimiento de Aspergillus spp. en hemocultivos no
excluye el diagnóstico de estas infecciones.
Figura 11. Cultivo de Fusarium roseum (Agar Papa-Dextrosa).
(Cortesía: Dra. Pilar Rivas)
28
Separata 1
Las EFI causadas por mohos distintos de Aspergillus spp.
también han aumentado en frecuencia y gravedad en los últimos
Javier Pemán, Emilia Cantón, Pilar Rivas
años, especialmente en los pacientes más inmunodeprimidos. De
forma especíﬁca y casi en un cierto orden de frecuencia, que puede
variar en los distintos hospedadores (según sean por neoplasias
hematológicas, trasplantados, infectados por el VIH, sometidos a
corticoterapia prolongada o a nuevas terapias biológicas), destacan
los mucorales, como Mucor, Rhizopus o Lichtheimia, otros mohos
hialinos como Fusarium, Scedosporium, Acremonium, Penicillium,
Paecilomyces o Trichoderma, o incluso dematiáceos como Bipolaris,
Exophiala, Alternaria o Cladosporium (Figura 11). Aunque estas EFI
son menos frecuentes que las causadas por el género Aspergillus,
suelen ser más virulentas y difíciles de tratar debido a su resistencia a
la mayoría de los fármacos disponibles y también al tipo de paciente,
18
hematológico o RTOS, a los que generalmente afectan.
Entre los mucorales, Rhizopus spp. es la causa más habitual de
EFI, pero especies de Mucor, Lichtheimia, Cunninghamella y
Saksenaea también pueden originar micosis diseminada. La puerta
de entrada de estos agentes, al igual que Aspergillus spp., es la vía
inhalatoria pero no son infrecuentes las infecciones sistémicas
debidas a la ingestión o a la contaminación de heridas por esporas
(esporangiosporas) ambientales. Los mucorales también pueden
causar EFI en pacientes diabéticos, en tratados con quelantes del
hierro o en adictos a drogas por vía parenteral. La rapidez para invadir
tejidos y diseminarse por los vasos sanguíneos (angioinvasión) es una
de las características más relevantes de los mucorales y también la
responsable de la alta tasa de mortalidad que originan (>90%).19
Tanto Fusarium como Scedosporium son géneros de hongos
hialinos ambientales que con relativa frecuencia causan EFI en
pacientes inmunodeprimidos; principalmente, con hemopatías o
RTPH y RTOS. Entre las más de 50 especies de Fusarium, Fusarium
solani (50%), Fusarium oxysporum (20%), Fusarium verticilliodes
(10%) y Fusarium moniliforme (10%) son las más habitualmente
aisladas en EFI. Por su parte, Scedosporium apiospermum y
Scedosporium proliﬁcans son los representantes más frecuentes de su
género. La puerta de entrada habitual de estos mohos suelen ser las
vías respiratorias pero también pueden causar EFI por inoculación a
través de la piel o mucosas. Una importante característica de las EFI
por Fusarium spp. o Scedosporium spp, a diferencia de las de
Aspergillus, es su frecuente aislamiento en hemocultivos (hasta el
75% en los casos de fusariosis diseminada y el 40% en los de
scedosporiasis diseminada).20,21 Como en otras EFI, la mortalidad
asociada a estos patógenos también es elevada, dependiendo del
agente causal y del tipo de paciente afectado, llegando a alcanzar
hasta el 78% en los pacientes RTOS o RTPH infectados por S.
proliﬁcans.
A diferencia de las EFI causadas por hongos oportunistas, las
micosis endémicas causadas por hongos dimórﬁcos se adquieren
únicamente en determinadas regiones geográﬁcas, concretamente
en el continente americano (H. capsulatum, Coccidioides spp., B.
dermatitidis, Paracoccidioides spp.) y en el sudeste asiático (P.
marneffei). Estas micosis endémicas pueden afectar tanto a sujetos
inmunocompetentes como inmunodeprimidos pero las infecciones
más graves, y en muchos casos mortales, por H. capsulatum,
Coccidioides spp. o P. marneffei son más frecuentes en pacientes
infectados por el VIH, neutropénicos o RTOS.
La histoplasmosis se adquiere por inhalación de las conidias
presentes en suelos ricos en materia orgánica, preferentemente guano
de murciélagos o de pájaros. Aunque este hongo tiene una distribución
cosmopolita, se encuentra sobre todo en el continente americano (H.
capsulatum var. capsulatum), en los valles de los ríos Mississippi y
Ohio, en América Central y del Sur y en el continente africano donde
la variedad capsulatum convive con la variedad duboisii. La infección
por H. capsulatum está asociada a actividades ocupacionales que
impliquen remover el suelo, minería, espeleología y otras actividades
al aire libre. Este hongo causa desde infecciones asintomáticas a
infecciones pulmonares graves agudas y crónicas (<5%), aunque en
enfermos inmunodeprimidos, especialmente en enfermos infectados
por el VIH, origina micosis diseminadas de mal pronóstico. En la
actualidad se considera la histoplasmosis (al igual que la
neumocistosis) como enfermedad deﬁnitoria de sida (Figura 12).22
Coccidioides spp. es altamente prevalente en regiones muy secas
y de elevadas temperaturas. Las dos especies de este género poseen
una distribución geográﬁca característica: Coccidioides immitis es
endémico del valle de San Joaquín en California mientras que
Coccidioides posadasii se aísla en Arizona, Texas, México, América
central y del sur. La mayoría de los casos observados en México y
EEUU ocurren en menores de 5 años y en mayores de 55 años. Sin
embargo, en América del sur es más frecuente su aparición entre
edades de 25 a 35 años. Las manifestaciones clínicas son variadas:
cutáneas, osteoarticulares, meníngeas o pulmonares; siendo
habituales los brotes de afectación pulmonar asociados a terremotos,
excavaciones arqueológicas, lugares de construcción o campamentos
22
militares.
La infección causada por Paracoccidioides spp.,
paracoccidioidomicosis, hongo dimórﬁco cuyo hábitat natural se
encuentra en regiones húmedas de bosques tropicales o
subtropicales, se adquiere por inhalación de propágulos fúngicos. La
paracoccidioidomicosis es una de las micosis sistémicas más
frecuentes de América tropical, endémica desde México hasta
Argentina siendo Brasil el país donde se presentan el 80% de los
casos. Esta micosis se caracteriza por largos periodos de latencia
hasta que la enfermedad se desarrolla. Respecto a las formas clínicas,
existe una forma juvenil aguda con afectación sistémica y una forma
crónica del adulto con manifestaciones pulmonares y lesiones
extrapulmonares especialmente en piel y mucosas. Es mucho más
habitual en hombres debido a que los estrógenos inhiben la transición
de fase micelial a la fase levaduriforme, que es la forma patógena del
microorganismo.22
Figura 12. Blastoconidias compatibles con Histoplasma capsulatum en biopsia
de pulmón (Tinción H&E, 1000X). (Cortesía: Dra. Pilar Rivas)
Separata 1
29
Glosario de Abreviaturas
AI
EFI
PjP
RTOS
RTPH
VIH
Aspergilosis invasora
Enfermedad fúngica invasora
Neumonía por Pneumocystis jirovecii
Receptores de trasplantes de órganos sólidos
Receptores de trasplantes de progenitores hematopoyéticos
Virus de inmunode ciencia humana
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COECA 1413031
Introducción al estudio de los hongos como patógenos humanos

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