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Los ritmos circadianos
y el trastorno bipolar
■ La etiología del trastorno bipolar (TB) es altamente com-
pleja e incluye la interacción de factores psicológicos, fisiológicos, genéticos y del ambiente. Desde hace varios años
surgió el interés por investigar los cambios de ritmo de las
funciones circadianas durante las diferentes fases de este
padecimiento. De acuerdo a la denominada “Teoría Social
Zeitgeber”, los eventos vitales pueden facilitar la aparición
de alteraciones de los ritmos circadianos, lo cual lleva al
desarrollo de episodios emocionales en aquellos individuos
con vulnerabilidad, tales como los sujetos con TB. Las alteraciones del componente genético de los ritmos circadianos, particularmente el de los genes involucrados en estas
funciones (genes candidatos), puede hacer que el organismo pierda la capacidad y la velocidad de adaptación de los
ritmos ante la presencia de condiciones ambientales cambiantes. Desde el punto de vista anatómico, el marcapasos
circadiano primario se localiza en el núcleo supraquiasmático (NSQ). Se conforma por un cúmulo de cerca de 10 000
neuronas localizadas en el hipotálamo anterior. Los mecanismos que componen su funcionamiento incluyen una
compleja red de sistemas interconectados de transcripción
y de traslación, que dan como resultado la expresión rítmica de los genes circadianos. El ritmo circadiano intrínseco
es de alrededor de 24 horas y no depende de ninguna señal
externa de tiempo. No obstante, las oscilaciones endógenas
pueden sincronizar las señales temporales del ambiente,
siendo los cambios de luz-oscuridad las señales más importantes al respecto. Las células ganglionares de la retina
envían proyecciones a lo largo del tracto retino-hipotalámico y son la principal vía de ingreso del estímulo luminoso
que arriba al NSQ. A su vez, este núcleo envía información
a través de varías vías de salida con lo cual se regula la
expresión rítmica de los genes circadianos. La expresión
de estos genes controla las funciones rítmicas tales como el
ciclo sueño/vigilia, la conducta alimenticia, la temperatura
corporal y la regulación hormonal y metabólica. Tanto la
expresión como la regulación rítmica de estos genes tienen
una amplia distribución en diversas células del organismo,
como las del hígado, el corazón y el músculo esquelético.
Un segundo elemento que participa en el sistema circadiano es la glándula pineal que sintetiza a la hormona melatonina. La secreción de melatonina está regulada por el ciclo ambiental luz-oscuridad a través del NSQ. La secreción
se eleva en las fases de oscuridad y se reduce en respuesta a
la presencia de luz. También responde a las modificaciones
lumínicas estacionales. De esta forma la melatonina fun-
Vol. 26, Número 2, Febrero 2015
ciona como un reloj o marcador interno del organismo. La
concentración circulante de melatonina se incrementa antes
del sueño nocturno, permanece alta durante la noche y se
reduce rápidamente en el momento cercano al despertar.
Tanto la temperatura corporal como el cortisol circulante
muestran variaciones circadianas pero inversas a la de la
melatonina.
Ahora se sabe que los sistemas circadianos y los sistemas
de neurotransmisión cerebral están íntimamente conectados. Con respecto al TB, se considera que es posible que las
variaciones rítmicas de ciertas vías de neurotransmisión expliquen parte de la patofisiología de este padecimiento. Varios de los neurotransmisores implicados en la regulación
del ánimo (dopamina, serotonina y noradrenalina, principalmente), muestran variaciones circadianas al igual que las
enzimas responsables de su síntesis y catabolismo. Las zonas adyacentes al NSQ son regiones cerebrales densamente
pobladas por neuronas serotoninérgicas, las cuales conforman los denominados núcleos del rafé. Las señalizaciones
de estas neuronas a través de las vías eferentes regulan a los
ritmos circadianos. Por ello a esta zona integral se le considera como la región anatómica de interacción que conecta
funcionalmente a los estados anímicos con los ritmos circadianos. De hecho, se ha comprobado que la actividad serotoninérgica se regula por las condiciones de luz ambiental
y varía de acuerdo a las estaciones del año. Por otra parte,
el triptófano es el precursor común para la serotonina y la
melatonina por lo que su disponibilidad es esencial para la
generación de estos compuestos. Las alteraciones de los ritmos circadianos se han utilizado como marcadores de rasgo
del TB. Estos pacientes muestran alteraciones persistentes
de la ritmicidad cíclica que se detectan durante los periodos
de eutimia y que además están presentes en sus familiares
de primer grado sanos. Uno de estos marcadores es el de la
valoración de la regularidad del estilo de vida que considera los ritmos de las rutinas diarias incluyendo las sociales,
ocupacionales, del dormir, etc. Se ha comprobado que los
pacientes con TB muestran una menor regularidad de estos
aspectos cuando se les compara con sujetos sanos. Otros
más son la tipología matutina-vespertina (también denominada cronotipo) y el estilo del ciclo sueño-vigilia.
La evidencia de que los pacientes con TB muestran alteraciones de los ritmos circadianos y de que éstas son, al
parecer, características heredables, sugiere la participación
de posibles genes de susceptibilidad que codifiquen a las
proteínas involucradas en estos procesos cronobiológicos.
Algunos de estos genes circadianos se han relacionado con
el TB. Entre los más implicados se mencionan a los genes CLOCK, NPAS2, ARNTL1, NR1D1 y PER3, los cuales han sido identificados por varios estudios clínicos en
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Ciclo sueño/vigilia
Cronotipo
Preferencia vespertina,
sensibilidad aumentada
a la reducción
de sueño
Trastorno
del
espectro
bipolar
Mayor variación en los patrones
sueño/vigilia, alta densidad
de sueño MOR, latencia
al sueño más larga, más
despertares después del inicio
del sueño, menor eficiencia
de sueño, reducción
de la actividad diaria
Función de la glándula pineal
Regularidad
del estilo de vida
Hipersensibilidad a la luz,
reducción de los niveles
de melatonina inducidos
por luz, retardo en el pico
de secreción
de melatonina
Eje HPA
Menor regularidad
del estilo de vida,
ritmo reducido
de las pistas sociales
Secreción elevada de
cortisol, reducción del ARNm
de glucocorticoide
Figura 1
los pacientes. Otra manera de comprobar la participación
de estos genes es por medio de estudios moleculares. Por
ejemplo, se han hecho cultivos de fibroblastos de pacientes con el trastorno y en ellos se han estudiado sus ritmos
circadianos, encontrando una elevada correlación de éstos
con las características del cronotipo de los sujetos. Finalmente, los genes circadianos también están implicados en
las conductas “tipo bipolar” en modelos animales. Los ritmos circadianos están regulados por numerosos factores de
transcripción, que de manera integral se conocen como el
“reloj molecular”. Diversos estudios han demostrado que
las variaciones en el polimorfismo o en la expresión de los
genes que modulan estas transcripciones son más frecuentes en los pacientes bipolares y en aquellos individuos con
un riesgo elevado de presentar la enfermedad. Por ello, el
estudio de los fenotipos circadianos y de sus genes en el
TB constituye un campo importante tanto para la investigación clínica como básica de esta enfermedad, que puede
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ayudar a dilucidar con mayor precisión los mecanismos
fisiopatológicos responsables. Esto finalmente ayudaría a
encontrar y desarrollar tratamientos más individualizados
para estos pacientes. En conclusión, y como se observa en
la figura 1, aun en los periodos de eutimia los pacientes
con trastornos del espectro bipolar muestran signos de que
sus ritmos circadianos son diferentes a los de los sujetos
sanos, si bien estas alteraciones también se han encontrado
en familiares sin la enfermedad. Sin embargo, aun no se
puede determinar si la enfermedad genera alteraciones en
los relojes internos del organismo o si el TB se produce, en
parte, por las alteraciones circadianas previamente establecidas (figura 1).
Bibliografía
MILHIET V, BOUDEBESSE C, BELLIVIER F y cols.: Circadian abnormalities as markers of susceptibility in bipolar disorder. Front Bioscience,
S6:120-137, 2014.
Vol. 26, Número 2, Febrero 2015