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UTILIDAD DE LA FLUJOMETRIA DOPPLER EN
OBSTETRICIA
I. DESCRIPCIÓN GENERAL DE LOS VASOS SANGUÍNEOS EVALUADOS A
TRAVÉS DE LA FLUJOMETRÍA DOPPLER .............................................................................. 2
II. UTILIDAD DEL DOPPLER EN CUADROS SECUNDARIOS A INSUFICIENCIA
PLACENTARIA, PREECLAMPSIA Y RESTRICCIÓN DE CRECIMIENTO FETAL.. 16
III. UTILIDAD DEL DOPPLER EN EL DIAGNÓSTICO DE ANEMIA FETAL
ALOINMUNE........................................................................................................................................ 38
IV. UTILIDAD DEL DOPPLER EN EL EMBARAZO GEMELAR MONOCORIAL...... 44
V. DOPPLER Y ANEUPLOIDIA ................................................................................................... 47
Dr. Mauro Parra C.
Profesor Asistente
Jefe Unidad Medicina Fetal
Hospital Clínico Universidad de Chile
I. DESCRIPCIÓN GENERAL DE LOS VASOS SANGUÍNEOS
EVALUADOS A TRAVÉS DE LA FLUJOMETRÍA DOPPLER
1. ARTERIA UTERINA
Anatomía de la arteria uterina
El flujo sanguíneo del útero es aportado principalmente por la
arteria uterina, rama de la arteria ilíaca interna, y en escasa cantidad
por las arterias ováricas. Estos vasos se anastomosan a nivel de los
cuernos del cuerpo uterino, lugar donde dan origen a las arterias
arcuatas y posteriormente éstas generan a las arterias radiales. Estas
últimas penetran en ángulo recto en el tercio externo del miometrio,
lugar desde donde surgen las arterias basales, nutriendo al miometrio y
la decidua, y finalmente alrededor de 100 arterias espiraladas que
terminan en el espacio intervelloso. Existen alrededor de 100 arterias
espiraladas.
Cambios fisiológicos en el embarazo
Los cambios fisiológicos de las arterias espiraladas son necesarios
para permitir el aumento del flujo úteroplacentario de 10 veces durante
el curso del embarazo, desde 40 mL/min a 400 mL/min al término de la
gestación. Estos cambios se caracterizan por tener un lumen dilatado y
tortuoso con ausencia completa de la capa muscular y elástica, el cual
es mediado por la invasión del trofoblasto extravellositario a partir de
las 12 semanas de gestación. Esta transformación de las arterias
espiraladas en arteria úteroplacentarias comprende los segmentos
deciduales y miometriales. Como resultado de los cambios fisiológicos
anteriormente señalados, el diámetro de las arterias espiraladas
aumenta desde 15–20 a 300–500 mm, lo cual reduce la impedancia al
flujo y optimiza el intercambio feto-placentario en el espacio
intervelloso.
Flujometría Doppler de las arterias uterinas:
Desde la primera descripción de Campbell y cols, de las arterias
arcuatas con Doppler pulsado, una serie de investigadores y avances
tecnológicos han permitido obtener ondas de flujo sanguíneo de mejor
calidad y precisión a través del Doppler color. (Figura 1-3)
2
Figura 1. Imagen de Doppler color transabdominal en embarazo
con placentación fisiológica normal.
Figura 2. Imagen de Doppler de arterina transvaginal normal y
patológica.
Figura 3. Doppler de arteria uterina con IP normal entre 11-14
semanas de gestación.
3
La determinación del Doppler color de las arterias uterinas por vía
transabdominal se realiza a nivel del “cruce aparente” entre la arteria
uterina e ilíaca externa.1 Si la visualización se realiza por vía
transvaginal, el punto de insonación debe realizarse a nivel del orificio
interno del canal cervical, punto de entrada de la arteria uterina al
útero.2 2 Si se realiza este mismo Doppler en el primer trimestre, 11-14
semanas de gestación, el reconocimiento de este vaso se realiza a
través de una sección longitudinal del útero y empleando Doppler color
es posible determinar el vaso uterino a nivel del orificio cervical interno.3
La impedancia al flujo sanguíneo de las arterias uterinas disminuye
paulatinamente hasta las 24 semanas de gestación debido al proceso de
transformación fisiológica de las arterias uterinas discutidas
anteriormente. Posteriormente, la disminución de la resistencia del flujo
útero-placentario persiste debido al efecto de las hormonas
gestacionales (Figura 4).
Figura 4. Valores normales del IP proimedio de la arteria uterina
Indice de pulsatilidad prom edio de
arteria uterina
3.50
3.00
2.50
2.00
1.50
1.00
0.50
0.00
12
16
20
24
28
32
Edad gestacional (sem)
36
40
2. ARTERIA UMBILICAL
4
El flujo del cordón umbilical se caracteriza por un flujo en
“serrucho” de la arteria umbilical en una dirección y el flujo continuo de
la vena umbilical en dirección opuesta, el cual es muy simple de obtener
a través del Doppler continuo o pulsado, con o sin el empleo del
color.(Figura 5)
Figura 5. Doppler color de arteria umbilical demostrando un flujo
normal
Se recomienda realizar la medición del Doppler de la arteria
umbilical en una porción de asa libre lo más equidistante a ambas zonas
terminales, fetal y placentaria, debido a que algunos autores sostienen
que los índices de resistencia son menores a nivel de la inserción
placentaria. Los patrones de la arteria umbilical pueden variar durante
los ciclos de respiración fetal, aumentado la resistencia durante la
inspiración o disminuyéndola durante la espiración. También es
importante tener presente al momento del análisis de los flujos
umbilicales a patologías que puedan hacer variar la viscosidad
sanguínea, como por ejemplo la anemia fetal.
La resistencia de la arteria umbilical disminuye con la edad
gestacional debido a una expansión fisiológica del territorio fetoplacentario, debiendo siempre estar presente el flujo diastólico a contar
de las 16 semanas de gestación en los embarazos normales.4
5
Figura 6. Valores normales del IP de la arteria umbilical
IP Umbilical Arteria
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
22
24
26
28
30
32
34
36
38
40
Edad gestacional (semanas)
Las alteraciones descritas en la arteria umbilical se clasifican en (ver
figura 7):
- Aumento de la resistencia (índice de pulsatilidad (IP) sobre
el percentil 95)
- Ausencia del flujo de fín de diástole
- Flujo reverso en diástole
Las alteraciones del flujo umbilical, después de las 16 semanas de
gestación, son una expresión de un aumento progresivo de la resistencia
al flujo a nivel del territorio feto-placentario. El flujo de la arteria
umbilical entre las 24 y 32 semanas de gestación puede encontrarse
tanto ausente como reverso, varias semanas o días antes de la
interrupción del embarazo, respectivamente.5 Debido a lo anterior es
que la sola presencia de una alteración de la arteria umbilical en un feto
con restricción de crecimiento, sin la evaluación de otros vasos fetales,
no es indicación de interrupción del embarazo a estas edades
gestacionales extremas.
Sin embargo, en RCF después de las 34 semanas de gestación, un
Doppler de la arteria umbilical anormal es inusual, pero ante la
6
presencia de un flujo fin de diástole ausente o reverso la indicación en
estos casos es interrupción de la gestación.6
Figura 7. Doppler de arteria umbilical patológico, con alta
resistencia a nivel de las vellosidades coriales, demostrado a través del
aumento del IP y ausencia del flujo de fin de diástole, respectivamente
3. VASOS ARTERIALES FETALES
3.1. Arteria cerebral media
La arteria cerebral media (ACM) se visualiza fácilmente, empleando
Doppler color o sin éste, a nivel de la medición del diámetro biparietal,
buscando la imagen característica del ala mayor del esfenoides. La
arteria cerebral media cursa a nivel del hueso anteriormente descrito
(ver figura 8). El vaso sanguíneo debe ser insonado cercano al polígono
de Willis, o sea en el segmento conocido como M1. Entre algunos de los
aspectos prácticos que se debe tener en consideración esta el tener
cuidado con presionar la cabeza fetal al momento de realizar esta
medición, pues se puede producir un falso aumento del IP.7
El flujo normal de la ACM muestra un flujo diastólico escaso entre
las 22 y 28 semanas de gestación, incluso en algunos casos está
ausente o reverso. Posteriormente, el flujo diastólico persiste disminuido
hasta las 34 semanas, donde comienza progresivamente a presentarse
una “redistribución fisiológica” que lleva a una disminución del IP de la
ACM.8 (ver valores normales en Figura 9) Frente a cuadros hipóxicos
fetales se observa una vasodilatación compensatoria de la arteria
cerebral media, manifestada por una reducción patológica del IP, pero
posteriormente, frente a una descompensación mediada por acidosis
7
metabólica, se puede presentar nuevamente un alza del IP, esta vez
como un fenómeno terminal.(ver figura 10)
8
Figura 9. Valores normales del IP de la arteria cerebral media
IP arteria cerebral media
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
22
24
26
28
30
32
34
36
38
40
Edad gestacional (sem)
Figura 8. Doppler color del polígono de Willis y arteria cerebral
media
Figura 10. Doppler de arteria cerebral media normal y patológica.
9
3.2. Arteria Aorta
La arteria aorta es un complemento de la evaluación de la
hemodinamia fetal en fetos hipóxicos que están en fase de
compensación. Este vaso, a diferencia de la arteria umbilical y cerebral
media, por su posición anatómica es más difícil de insonar.
Técnicamente se puede obtener una buena onda espectral al insonar al
feto en un plano longitudinal, visualizando la aorta toráxico por medio
del Doppler color (ver figura 11). Para una buena imagen espectral y
medición del IP, es recomendable obtener este vaso con un ángulo de
insonación menor a 60º.7
El IP de la aorta toráxica se mantiene constante desde las 20
semanas en adelante, aumentando su resistencia, llegando incluso a
flujo ausente en diástole, en presencia de hipoxia fetal (ver figura 12 y
13).8
Figura 11. Demostración por Doppler color de la arteria aorta
toráxica
10
VCI
Aorta
11
Figura 13. Doppler de arteria aorta toráxica normal y patológica
Figura 12. Valores normales del IP de la arteria aorta toráxica
IP aorta toráxica
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
22 24 26 28 30 32 34 36 38 40
Edad gestacional (sem)
4. DUCTUS VENOSO
El ductus venoso comunica la vena umbilical intra-abdominal con la
vena cava inferior, y desde allí, la sangre oxigenada pasa rápidamente a
la aurícula izquierda y preferencialmente al cerebro y coronarias. Este
vaso es una conexión estrecha, tipo embudo, que acelera el flujo
sanguíneo venoso desde la vena umbilical (normalmente 10 cm/seg) al
menos 5 a 6 veces.
12
En una sección medio-sagital del feto, a nivel de la aurícula
derecha, es posible reconocer el ductus venoso y diferenciarlo de los
otros dos vasos venosos, vena cava inferior y hepática, empleando
Doppler color, el cual permite reconocerlo anatómicamente y a través
del efecto de “aliasing” (debido a la aceleración del flujo se observa un
cambio del patrón de color en el Doppler), y audición de su
característico sonido.(ver figura 14)
Los valores normales del ductus venoso se expresan como índices
de pulsatilidad venoso (S-A/Vm), equivalente al IP de los vasos
arteriales. Sus valores disminuyen con la edad gestacional, lo cual es
consistente con la disminución de la post-carga ventricular debido a una
disminución de la resistencia placentaria, y a una mayor capacidad
cardiaca.8 (ver figura 15)
La onda típica del ductus venoso, al igual que los otros vasos
venosos, tiene tres componentes (ver figura 15):
- onda “S”, sístole ventricular
- oda “D”, diástole pasivo
- onda “A”, sístole auricular
Las alteraciones del ductus venoso se pueden clasificar en tres (ver
figuras 16):
- Elevación del índice de pulsatilidad venoso (IPV) sobre el
percentil 95
- Onda A ausente
- Onda A reversa
La onda A ausente o reversa durante el segundo o tercer trimestre
de la gestación puede ser un signo de descompensación acidótica de la
hipoxia fetal, insuficiencia cardíaca secundaria a una sobrecarga
ventricular derecha, como por ejemplo en la transfusión feto-fetal, o
estadios terminales de anemia o miocarditis viral.
Figura 14. Doppler color del ductus venoso fetal
13
Figura 15. Valores normales del ductus venoso fetal
IPV ductus venoso
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
22 24 26 28 30 32 34 36 38 40
Edad gestacional (sem)
14
Figura 16. Doppler del ductus venoso fetal en fetos normales y
patológicos.
15
II. UTILIDAD DEL DOPPLER EN CUADROS SECUNDARIOS A
INSUFICIENCIA PLACENTARIA, PREECLAMPSIA Y RESTRICCIÓN
DE CRECIMIENTO FETAL
1. DEFINICIONES
Actualmente se acepta que la preeclampsia (PE) y la restricción de
crecimiento fetal (RCF), como también el parto prematuro y el
desprendimiento prematuro de la placenta normoinserta, son parte de
un síndrome clínico con distintas expresiones, caracterizado por una
hipoperfusión útero placentaria debido a una falla o déficit de la
invasión del trofoblasto extra-vellositario hacia las arterias espiraladas
maternas.
Feto pequeño para la edad gestacional (PEG) se refiere a un déficit
de alcanzar una biometría o peso estimado para una edad gestacional
específica. Se han publicado una diversidad de puntos de referencia
para definir esta condición, tanto expresado en percentiles o
desviaciones estándar por debajo del promedio para la edad
gestacional.9 El grupo de fetos PEG es heterogéneo, pudiendo ser
constitucionalmente pequeños (sin aumento de la morbi-mortalidad
perinatal), o ser secundarios a un déficit de su potencial de crecimiento
(RCF) debido a factores genéticos, medioambientales o por reducción
del flujo úteroplacentario. Alrededor del 50-70% de los fetos bajo el
percentil 10, punto de corte más utilizado, son constitucionalmente
pequeños, sin embargo a menor punto de referencia, mayor es la
probabilidad de encontrar fetos considerados RCF.10;11 Los fetos PEG
tienen un mayor riesgo de presentar mortinatos,12;13 sufrimiento fetal
agudo,12 complicaciones neurológicas neonatales,12 y mayor riesgo de
diabetes tipo II e hipertensión crónica en el adulto,14 lo cual esta
asociado a un mayor porcentaje de fetos cursando RCF.15
La PE se caracteriza por una hipertensión, proteinuria y edema que
desaparece completamente luego del parto. Es una de las principales
causas de morbi-mortalidad durante el embarazo, y ha compartido,
con el aborto séptico, el primer lugar de éstas complicaciones en
nuestro país (20% de las muertes entre 1990 y 1996). La incidencia de
esta condición, tanto en Chile como en el resto del mundo varía entre 4
a 6% de la población de mujeres embarazadas.16,17 Debido a que el
único tratamiento conocido en la actualidad frente a la aparición de
alguna de las manifestaciones de este síndrome clínico es la
interrupción del embarazo, la tasa de parto prematuro asociado a esta
condiciones alcanza al 15%,18 como también el 40% de las causas de
16
inducción del parto. Sin embargo, hasta la fecha, no se han
desarrollado medidas terapéuticas capaces de prevenir o retardar la
aparición de estas enfermedades.19
17
2. ETIOPATOGENIA DE LA PREECLAMPSIA Y RESTRICCIÓN
DEL CRECIMIENTO FETAL
En los últimos años se han realizado una serie de avances en el
conocimiento de la etiopatogenia de la PE y sus patologías asociadas.
Sin embargo a pesar de esos avances, la fisiopatología de este
síndrome aún no ha sido establecida claramente. Por lo anterior, el
manejo de esta condición ha sido más bien empírico y la única forma
de tratamiento efectivo sigue siendo la interrupción prematura, electiva
o de urgencia, del embarazo.19 La PE por su parte, es un desorden que
muestra una fuerte tendencia familiar, probablemente involucrando un
gen dominante mayor, con una penetración reducida, o una herencia
multifactorial.20 Existe también un elemento inmunológico “antipaterno”, fundamentado en que la enfermedad es más común en el
primer embarazo, luego de un cambio de pareja o una breve vida
sexual antes de la gestación con PE.21 Existe otra hipótesis que plantea
que la PE sería una respuesta exagerada a un proceso inflamatorio
materno, mediado por un gatillamiento placentario inicial, el cual
posteriormente produciría las reacciones sistémicas maternas que
llevarían a la aparición de los síntomas y signos clínicos característicos
de esta enfermedad.22
ORIGEN PLACENTARIO
Desde hace 100 años que se conoce que la PE es una condición
placentaria.23 La placenta es el elemento fundamental para la aparición
de PE y RCF. Sin embargo, solamente entre un 5 a 10% de las mujeres
presentan estos cuadros clínicos. Por lo tanto, una reducción relativa del
flujo útero-placentario, secundaria frecuentemente a una alteración de
la placentación, es lo que conduce al desarrollo de estas patologías.24;25
Se ha visto que en ambas condiciones existen similares alteraciones
histopatológicas en el sitio de implantación placentario. Brosens y col.,
estudiando biopsias del sitio de inserción placentaria llegaron a la
conclusión de que en más del 80% había un déficit del fenómeno de
invasión fisiológica del trofoblasto extravellositario en las arterias
espiraladas maternas.26 Este hallazgo fue corroborado por Khong y col27
quienes encontraron que en el 100% de las mujeres con PE existía una
ausencia de las modificaciones fisiológicas de las arterias espiraladas,
mientras que este fenómeno se vio solamente en 75% de los fetos
catalogados como RCF (<percentil 10).
La placentación fisiológica comprende dos etapas, la primera donde
predomina un citotrofoblasto con fenotipo de proliferación hasta las 12
semanas de gestación, caracterizándose por una hipoxia relativa, con
aumento del factor de transcripción inducido por la hipoxia (HIF-1α),
18
aumento del transformador del factor de crecimiento (TGF-β3), aumento
de citoquinas inflamatorias y aumento del factor de crecimiento vascular
(VEGF).28 La segunda etapa, que comenzaría a las 12 semanas de
gestación, consistiría en un cambio del citotrofoblasto de las
vellosidades troncales hacia un fenotipo invasor (trofoblasto
extravellositario), el cual es mediado por cambios en la concentración
parcial de oxígeno en el espacio intervelloso. Estas modificaciones llevan
a una disminución del HIF-1α y TGF-β3.29
Por el contrario, en las patologías con alteración de la placentación
la invasión trofoblástica es inadecuada y limitada solamente a las
arterias espiraladas presentes en la decidua superficial. Los mecanismos
involucrados en esta alteración son aún desconocidos, pero se han
planteado entre otros por ejemplo el reconocimiento inmune materno,30
aumento del HIF-1α, aumento del TGF-β331;32, disminución del factor de
crecimiento placentario (PlGF)33;34, aumento receptor soluble de
VEGF/PlGF (sFlt1),35 y disminución NO.36
Desde el punto de vista de la RCF, en estudios realizados por el
grupo del King´s College Hospital de Londres37;38 se encontró una
asociación entre la disminución del flujo útero-placentario y umbilical,
medido a través de la velocimetría Doppler, y la presencia de
hipoxemia, hipercapnia y acidosis fetal. Estos estudios confirman los
hallazgos histopatológicos encontrados en fetos con RCF de una
alteración en la placentación y reducción del número de vellosidades
coriales terminales o vellosidades de intercambio.39;40
Las diversas hipótesis planteadas para estos cuadros clínicos
aceptan que La invasión del trofoblasto extravellositario es defectuoso
en PE y RCF,41 llevando a que la circulación útero-placentario
permanezca en un estado de alta resistencia durante la gestación, la
cual puede ser detectada clínicamente por la velocimetría Doppler de las
arterias uterinas,1 manifestándose por un aumento de la resistencia de
estos vasos. La persistencia de un estado de sub-perfusión placentaria
llevaría a hipoxia placentaria, estrés oxidativo y, en muchos casos,
infartos del tejido placentario. Estos cambios bioquímicos conducirían a
la liberación de un factor(es) elusivo(s) que al ganar acceso a la
circulación materna produciría una disfunción vascular.42
La alteración de la migración del trofoblasto, como hemos
analizado, no es sólo característica de la PE, sino que también de la RCF,
desprendimiento prematuro de la placenta, parto prematuro e
hipertensión crónica durante la gestación. Por lo tanto, se ha propuesto
que se necesitarían factores adicionales para el desarrollo de una u otra
condición de este síndrome clínico. La PE, por ejemplo, se asociaría
principalmente a vasculopatía materna preexistente,43 factor genético
paterno44 o materno.20
19
DISFUNCION ENDOTELIAL
La extraordinaria variabilidad de este síndrome clínico se debería al
gran disturbio circulatorio mediado por la disfunción de las células
endoteliales maternas. Cuando se propuso por primera vez la hipótesis
de que la PE se caracterizaba esencialmente por una disfunción
endotelial fue considerado un gran avance en el conocimiento de la
génesis de este síndrome clínico.45 Sin embargo, en la actualidad ha
surgido el concepto de que en la mujer embarazada con este síndrome
clínico existiría una susceptibilidad especial o disfunción endotelial preexistente (enfermedades crónicas). Esto podría explicar las diferentes
manifestaciones clínicas asociados a este síndrome.
Evidencias de la disfunción endotelial son la demostración de un
aumento de la concentración plasmática de marcadores daño endotelial.
Entre ellos es importante destacar al factor de von Willebrand, al
activador del plasminógeno tisular y a los inhibidores del activador del
plasminógeno endotelial y placentario (PAI-1 y 2)46;47 que preceden al
establecimiento clínico de estas enfermedades. Chappel y col.48
emplearon marcadores del daño endotelial y función placentaria con la
intención de evaluar el efecto de los antioxidantes en la prevención de
PE en pacientes con alto riesgo de presentar esta patología. El daño
endotelial y la función placentaria fueron evaluado por medio de la
relación entre el inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1),
sintetizado predominantemente por el endotelio, y el PAI-2, sintetizado
por la placenta. Se observó que los niveles plasmáticos de PAI-1
aumentan progresivamente durante la gestación normal y más aún en
las pacientes con PE.47 Por otro lado, los niveles de PAI-2 aumentan
progresivamente durante la gestación normal, pero disminuyen cuando
existe una alteración de la función placentaria.47 La relación de PAI1/PAI-2 disminuye en el embarazo normal debido al aumento de la
masa placentaria, sin embargo esta relación aumenta en PE debido a la
activación celular e insuficiencia placentaria 49.
El déficit de óxido nítrico (NO) ha sido involucrado en la génesis de
50
PE y en especial en este último tiempo el aumento de la dimetilarginina asimétrica (ADMA), inhibidor competitivo de la óxido nítrico
sintetiza (eNOS)51, el cual se ha asociado también al aumento del estrés
oxidativo mediado por la inactivación de su enzima metabolizadora
“dimetil-aminotransferasa” (DDAH 1 y II)52.
Otras evidencias de la alteración de la función endotelial se han
descrito en arterias aisladas provenientes de pacientes con PE. McCarthy
y col53, empleando arterias obtenidas de la piel de mujeres PE, mostró
una alteración de la respuesta vasodilatadora a la acetilcolina (Ach), la
cual fue dependiente de endotelio. Posteriormente, Knock y col.54
evaluaron la respuesta a bradiquinina (BK) en los mismos vasos, y
encontraron, al igual que con Ach, una alteración de la relajación a BK
20
en las arterias aisladas de madres con PE. Por el contrario, Pascoal y
col.55 informaron una disminución de la relajación mediada por Ach y no
por BK en arterias del omento mayor proveniente de pacientes PE,
sugiriendo que ésto no estaría relacionado con la producción de óxido
nítrico o prostaciclina. Recientemente, se encontró una menor respuesta
a Ach en arterias intramiometriales aisladas de PE en comparación a
embarazadas normotensas,56 ambos grupos de arterias fueron mediados
por óxido nítrico.
La hiper-homocisteinemia también ha sido asociada a daño
endotelial, promoción de estrés oxidativo, déficit de NO y
prostaciclina57;58 y alteración de la cascada de la coagulación.59
Recientemente, se ha publicado que un 20-30% de las mujeres con PE
presentan un aumento de la concentración plasmática de homocisteina60
y también aquellos complicados con RCF61. En un metanálisis de una
serie
de
estudios
observacionales,
se
concluyó
que
la
hiperhomocisteinemia y el déficit de folato, no así la disminución de
vitamina B12, serían factores de riesgo de PE62. Finalmente, algunos
autores han demostrado una elevación de homocisteína que precede la
aparición de los signos clínicos de la enfermedad63, mientras que otros
no los encontraron elevados.64
ROL DEL ESTRÉS OXIDATIVO
El endotelio vascular es altamente sensible al efecto de radicales
libres. Estas sustancias pueden causar daños a nivel de las mitocondrias
y ADN del endotelio, como también reaccionar con el óxido nítrico para
formar peroxinitritos,65 los cuales son sustancias altamente dañinas para
el organismo. Existen amplias evidencias que sugieren que la PE es un
estado de estrés oxidativo. Se ha observado que los marcadores
bioquímicos de lipoperoxidación, tales como malondialdehido66 y los
isoprostanos,67 están elevados en mujeres con PE; mientras que las
concentraciones plasmáticas68 y placentarias69 de vitaminas E y C están
disminuidas, reflejando una disminución de la capacidad antioxidante de
esta condición patológica del embarazo.
Además del estrés oxidativo, las dislipidemias podrían contribuir a la
disfunción endotelial. La concentración de lípidos plasmáticos cambia
dramáticamente en el embarazo normal: se observa un aumento del
colesterol (tanto LDL y HDL), ácidos grasos y triglicéridos70. En PE se
observa una mayor elevación de la concentración de ácidos grasos libres
y triglicéridos y una elevación de la relación del colesterol LDL/HDL.71
Por medio de la medición de dienos conjugados, malondialdehido y
movilidad electroforética relativa se ha observado un aumento de lípidos
peroxidados en PE.72 Una mayor evidencia se ha observado con el
aumento de la concentración plasmática de 8-iso-prostaglandina F2α (8iso-PG-F2α) en pacientes pre-eclámpticas.67 El 8-iso-PGF2α es una
21
familia de compuestos denominados isoprostanos, que se forman a
partir de la peroxidación del ácido araquidónico,73 y que son potentes
vasocontrictores en el riñón, pulmón, corazón y placenta.74 El
descubrimiento de los isoprostanos y la presencia de exámenes
confiables para su evaluación, representan un gran avance en el
diagnóstico de estrés oxidativo en condiciones patológicas. Además, los
isoprostanos son también útiles en la evaluación del efecto de terapias
antioxidantes. Así, se ha observado que la ingesta de vitamina E y C
reduce la concentración plasmática de 8-iso-PGF2α en fumadores.75
El estrés oxidativo en PE se caracteriza también por la disminución
de la concentración plasmática de antioxidantes, tales como vitamina
C76 y vitamina E.68;77 También se ha observado una disminución de
Beta-caroteno78 y de la actividad de enzimas antioxidantes tales como
glutatión peroxidasa,79 glucosa 6-fosfato deshidrogenasa y el superóxido
dismutasa.80 Todo lo anterior apoya la hipótesis de que la
hipoxia/isquemia de la placenta podría ser una importante fuente de
radicales libres.71
Recientemente, Moretti y col demostraron un aumento de estrés
oxidativo en PE empleando una técnica no-invasiva a través de la
exhalación81, y Stepan y col también mostraron aumento de estrés
oxidativo, empleando una técnica de aplicabilidad simple, en el grupo de
pacientes con Doppler de arteria uterina alterada, o sea con hipoxia
utero-placentaria82.
Leptina. Leptina es una hormona que se expresa en forma
abundante y específica en el tejido adiposo, reduciendo la ingesta y el
peso corporal por medio de su receptor en el hipotálamo.83 La leptina
también se sintetiza en otros tejidos, como el trofoblasto placentario.84
La leptina está aumentada en los embarazos con PE, y su génesis puede
estar relacionada con el aumento de la resistencia a la insulina85 a nivel
del tejido adiposo o por aumento de la masa placentaria. Sin embargo,
la presencia de hipoxia, secundaria a la alteración de la placentación,
sería la causa más probable de aumento de leptina en PE86. Grosfeld y
col. demostraron en un estudio de cultivos celulares expuestos a
hipoxia, que el aumento de HIF-1α induce el gen de leptina.87 Otros
factores que estarían mediando el aumento de leptina en PE, sería el
hecho de que ésta es miembro de la familia de las citoquinas, y según la
teoría de Redman y col22 la PE es una exacerbación de la respuesta
inflamatoria materna que llevaría a una activación endotelial y
leucocitaria.
Las consecuencias de la elevación de la leptina en las mujeres con
PE pueden ser beneficiosas o dañinas, entre ellas destaca el aumento de
la síntesis de factores angiogénicos como el VEGF y PlGF,88 y el aumento
de NO.89 Por el contrario, leptina aumenta la síntesis de superoxido
22
mitocondrial en cultivo de células endoteliales, este hallazgo se asociaría
a que el aumento de la concentración de leptina llevaría a mayor daño
endotelial y estrés oxidativo90. En un estudio que demostró la
disminución de PE en presencia de vitaminas antioxidantes, aunque no
con el poder estadístico suficiente, la concentración de leptina también
disminuyó con el uso antioxidantes91, al igual que el F2-isoprostano
(expresión de lipo-peroxidación).
Finalmente, desde un punto de vista fetal, la concentración de
leptina está disminuída en fetos con RCF y sin PE,92 por lo tanto, la
elevación de la concentración de leptina observada en PE, sería una
respuesta adaptativa de esta enfermedad con el objetivo de mantener el
crecimiento fetal en rangos normales.
FACTORES ANGIOGÉNICOS EN LA GÉNESIS DE LA ALTERACIÓN DE
LA MIGRACIÓN DEL TROFOBLASTO
El factor de crecimiento vascular (VEGF) y placentario (PlGF) son
factores de crecimiento endoteliales, cuya principal acción es la
promover la vasodilatación vía prostaciclina y óxido nítrico, y la
proliferación de células endoteliales.93;94 Este efecto lo hacen al unirse
con sus receptores de membrana, fms-like tyrosine1 (Flt-1 o VEGF-R1)
(para ambos factores) o KDR/Flk-1 (VEGF-R2) (sólo VEGF).94 Se ha
descrito la existencia en el plasma de una proteína producto del
“splicing” alternativo del gen FLT-1, demoninada sFlt-1.95 Esta proteína
está constituida sólo por los dominios extracelulares de Flt-1, por lo que
su acción sería de ligar VEGF/PlGF, actuando como proteína
transportadora, de este modo disminuyendo la biodisponibilidad de
estos factores en plasma.94;95
Gracias a estudios en modelos de cáncer se ha visto que al
administrar suero anti-VEGF a pacientes en tratamiento de cáncer, estos
pacientes desarrollan un cuadro similar a la PE, presentando
hipertensión arterial y proteinuria en rango nefrótico.96;97 Lo mismo ha
sido demostrado en modelos de ratas embarazadas o no, que al
administrarles en forma exógena el receptor soluble, sFlt-1, presentaban
un cuadro similar a la PE, con lesiones a nivel de riñón similares a las
descritas en esta patología.35;98 Estos fenómenos se acompañaron de un
descenso en los niveles plasmáticos de VEGF y PlGF.
Recientemente fueron publicadas las curvas normales de VEGF,
PlGF y sFlt-1 durante el embarazo.98 Se observó que dos meses antes
del término del embarazo se producía un aumento en los niveles de sFlt1, acompañado de un descenso en el nivel de PlGF. Los niveles de VEGF
se mantuvieron en rangos estables durante el embarazo. En el grupo de
PE se observó que estos cambios ocurrían en forma precoz y de mayor
magnitud, encontrando niveles elevados de sFlt-1 cinco semanas antes
de las manifestaciones clínicas de PE, y niveles bajos de PlGF desde las
23
semana 13 de gestación en adelante. También se observó que mientras
más precoz e intenso eran estos cambios peor era el resultado perinatal,
asociándose a la gran mayoría de ellos a RCF.98
En contraposición con Ong y col99, recientemente se demostró que
PlGF está significativamente aumentado a las 12 semanas de gestación
en mujeres que presentaron posteriormente PE y RCF, ésto no se
observó en el receptor soluble sFlt-1. Sin embargo, estos datos son aún
poco consistentes, tanto por el número de casos incorporados en el
estudio y por la alta variabilidad de los datos de las pacientes
normales.98
Estudios
inmunohistoquímicos
en
placenta
han
permitido
determinar que el receptor VEGF-R1 se ubica en el sinciciotrofoblasto,
en cambio el receptor VEGF-R2 se encuentra en el endotelio de los
vasos placentarios. Estos estudios revelaron una alta expresión de
VEGF-R1 en las placentas de mujeres con PE severa y RCF, acompañado
lo anterior de una baja concentración plasmática de PlGF en las madres
PE.100
24
3. PREDICCIÓN DE PREECLAMPSIA Y RESTRICCIÓN DE
CRECIMIENTO FETAL
3.1. Métodos clínicos y laboratorio de detección precoz de PE
y RCF
Muchos métodos han sido propuestos para predecir la aparición de
PE. A continuación se señalan algunos métodos que han sido utilizados
con este propósito:
A.
actual.
Factores de riesgo de la historia clínica y embarazo
Los factores pre-concepcionales y/o patologías crónicas cabe
mencionar la primipaternidad, exposición espermática limitada y padres
con antecedentes de PE con otra pareja. Entre los factores asociados a
la madre destacan la historia previa de PE, edad materna, intervalo
gestacional e historia familiar. Entre las patologías crónicas asociadas a
PE están la hipertensión esencial, obesidad, diabetes gestacional y
mellitus tipo I, déficit proteína S y resistencia proteína C, anticuerpos
antifosfolípidos e hiperhomocisteinemia. Por último, existen factores
durante la gestación que se asocian mayormente con PE como son el
embarazo múltiple, las malformaciones congénitas, hidrops fetal,
cromosomopatías y mola hidatiforme. La detección clínica de estos
factores de riesgo pre-gestacionales y asociados al embarazo podrían
eventualmente ayudar a realizar una prevención primaria de esta
patología.101
B.
Presión arterial:
Su medición ha demostrado escasa utilidad en la predicción de esta
condición.102 Aunque una elevación de la presión arterial diastólica o
presión arterial media en el segundo trimestre puede predecir
adecuadamente la aparición del síndrome hipertensivo del embarazo,
este cambio no está asociado a una mayor morbi-mortalidad
perinatal.103
C.
Ácido úrico:
La uricemia se ha empleado como un indicador de la severidad de la
PE y sería un mejor predictor que la presión arterial de mal pronóstico
25
perinatal.104 Pero la baja sensibilidad de este test, encontrada en
muchos estudios, ha hecho que su uso no se haya masificado
mayormente.105
D.
Marcadores bioquímicos:
La determinación de marcadores bioquímicos de utilidad en el
tamizaje de PE y RCF se basa en los elementos etiopatogénicos
anteriormente discutidos. La reducción del flujo útero-placentario no es
capaz de explicar por si sola la etiopatogenia de la PE. La placentación
anormal debe interaccionar con factores constitucionales maternos en
la génesis de este síndrome clínico, y esto queda de manifiesto en los
casos de RCF sin PE, los cuales comparten la misma alteración de
placentación que la PE27, pero sin los factores maternos que
predispongan a esta condición106. Es posible diferenciar marcadores
séricos o plasmáticos en tres distintas fases: precoces, intermedios y
tardíos.107
Factores precoces: responsables de una migración/invasión
trofoblástica inadecuada. Los niveles de estos factores en la circulación
materna pueden o no reflejar sus niveles in situ. Los marcadores
bioquímicos que se han estudiado en el segundo trimestre del
embarazo
en
base
a
estudios
longitudinales
prospectivos,
108-110
retrospectivos y caso-control son:
Hipoxia placentaria y estrés oxidativo: ↑Leptina, ↑Ac
úrico, ↓Ac. Ascórbico, ↓PlGF
Alteración placentación: ↓Ag PAI-2, ↑PAI-1/PAI-2,
↓VCAM y ↑ICAM, ↑Inhibina
Factores intermedios: estos factores aparecen en la circulación
materna como resultado de una disminución de la perfusión placentaria
y activación endotelial. Estos factores están presentes en el plasma o
suero materno antes de la aparición de los signos clínicos de la
enfermedad. Estos marcadores bioquímicos son:111
Déficit de placentación: ↑TGF-β1 y β3, ↑PAI-1, ↓PAI-2
Estimulado por hipoxia placentaria o estrés oxidativo:
↑Leptina, ↑Endotelina-1, ↑ADMA, ↑F2-isoprostano y MDA (lipoperoxidación), ↑Nitrotirosina, ↑Homocisteinemia, ↓Ac Fólico y vit
B12, ↑VEGF, ↓PlGF, ↑Ac úrico
Factores tardíos: Su aparición es más bien considerada una
consecuencia de la activación y/o disfunción endotelial
Vasoconstricción: ↑Neurokinina-B, ↑neuropéptido Y, ↑ET1, ↑ADMA
26
Compensación por vasoconstricción: ↑NO
Alteración función endotelial: ↑VEGF, ↑IL-12, ↑TNFα,
↑IL-6, ↑VCAM-1
Alteración función renal: ↑Ac úrico
27
E.
DOPPLER
DE
LAS
ARTERIAS
PREDICTORES
DE
PREECLAMPSIA
Y
CRECIMIENTO FETAL
UTERINAS
COMO
RESTRICCIÓN
DE
La invasión trofoblástica de las arterias espiraladas maternas es la
base anatomo-patológica clave de la PE y RCF112. La flujometría
Doppler es una técnica no-invasiva que mide la velocidad de los flujos
sanguíneos e indirectamente su resistencia. La pesquisa de PE y RCF
por medio de flujometría Doppler de las arterias uterinas en
poblaciones no seleccionadas ha mostrado resultados variables, debido
esencialmente a las diferentes edades gestacionales al momento del
examen, la metodología empleada, y las definiciones de mal resultado
perinatal.113-116
Se ha descrito su uso en dos etapas, 20 y 24 semanas de
gestación, con el objetivo de seleccionar a un grupo de alto riesgo de
desarrollar PE y RCF.117 Harrington y col.,118 empleando el mismo
método, encontraron que el 4% de la población de mujeres
embarazadas presentaban aumento de la resistencia de las arterias
uterinas a las 24 semanas de gestación, el cual contenía al 55% y 30%
de las embarazadas que desarrollarían PE y RCF, respectivamente. En
dos trabajos recientes, donde realizaron solamente flujometría Doppler
color a las 23 semanas de gestación, clasificaron como población de
alto riesgo de PE y RCF al 5% de las mujeres embarazadas.119;120
Aproximadamente el 90% y 60% de éstas desarrolló PE y RCF,
respectivamente, antes de las 34 semanas de gestación.
Nuestro grupo, en la Unidad de Medicina Fetal del Hospital Clínico
de la Universidad de Chile, está realizando un estudio prospectivo de la
utilidad del Doppler de arterias uterinas en el cribado de preeclampsia
y restricción de crecimiento fetal, y ha encontrado resultados similares
a los descritos en la literatura internacional, tanto a las 12 como a las
23 semanas de gestación.4 El Doppler de arteria uterina se realizó
tanto a las 11-14 y/o 22-25 semanas de gestación a todas las
pacientes incorporadas al proyecto. El percentil 95 del índice de
pulsatilidad (IP) promedio de ambas arterias uterinas, parámetro
aceptado para determinar el riesgo de insuficiencia placentaria,
disminuye significativamente con la edad gestacional, siendo de 2,43 a
las 12 semanas y 1,54 a las 23 semanas. La sensibilidad en la
detección de PE global a través de los parámetros anteriores fue de
45,2% (14/31) a las 23 semanas y 30% (3/10) a las 12 semanas. Sin
embargo, al igual que varias descripciones en la literatura
internacional, la sensibilidad de este prueba mejora enormemente
cuando se emplea para detectar PE severas (interrupción del embarazo
28
<35 semanas): 50% (2/4) y 91% (10/11) a las 12 y 23 semanas,
respectivamente.
En las tablas I y II se observa un significativo aumento del
promedio del IP de la arteria uterina, medido a las12 y 23 semanas, en
el grupo de pacientes que desarrollaron PE y RCF comparado con los
controles. Además, se observó una correlación inversamente
proporcional con la edad gestacional al parto y el peso del recién
nacido (r= -0,41 y –0,28; p<0,001).
Tabla I. Resistencia de arteria uterina en normales y patológicas
entre 11 y 14 semanas
Grupo
N
Mediana
IC
(25%(IP)
75%)
1,51
1,21-1,85
Control
4
94
1,87*
1,51-2,27
Preeclam
1
3
psia
RCF
2
1,66
1,41-2,02
9
* p<0,05 Kruskal Wallis y Mann-Whitney entre PE y Control
Tabla II. Resistencia de arteria uterina en normales y patológicas
entre 22 y 25 semanas
Grupo
N
Mediana
IC
(25%(IP)
75%)
0,94
0,83-1,11
Control
7
26
1,53*
1,11-1,66
Preeclam
3
1
psia
RCF
4
1,15*
1,00-1,45
2
* p<0,05 Kruskal Wallis y método de Dunn versus control
Por último, Chien y colaboradores realizaron una rigurosa revisión
de 27 estudios y 12.994 embarazadas, donde se empleó Doppler de las
arterias uterinas como un predictor de PE y RCF. Aunque se concluyó
que este examen tiene una moderada habilidad en predecir estas
patologías, un Doppler anormal en el segundo trimestre del embarazo
aumenta el riesgo de presentar PE en 6 veces, haciéndolo por lo tanto
clínicamente relevante tanto para la madre como para el médico
tratante.121
29
Finalmente, en el siguiente esquema se pueden integrar los
distintos marcadores bioquímicos y hemodinámicas analizados hasta el
momento en la predicción de patologías asociadas a insuficiencia
placentaria:
Figura 17. Esquema de cribado de preeclampsia y restricción de
crecimiento fetal empleando marcadores bioquímicos y Doppler de
arteria uterina
30
4. MANEJO DE LA RESTRICCIÓN CRECIMIENTO FETAL
4.1. Arteria umbilical
Estudios patológicos de la placenta han demostrado que el aumento
de la impedancia de la arteria umbilical se hace evidente cuando al
menos un 60% de la red vascular esta obliterada.40 Lo anterior se ha
asociado con alteraciones morfológicas de las vellosidades coriales
terminales caracterizada entre otras por una disminución del número de
capilares y ramificaciones de las vellosidades coriales terciarias de las
vellosidades terciarias.
Varios estudios clínicos demostraron el aumento progresivo de la
resistencia de la arteria umbilical en embarazos con RCF, llegando
incluso a presentar flujo diastólico ausente o reverso.122
En un estudio en sangre fetal obtenida a través de cordocentesis en
fetos con restricción del crecimiento y ausencia de flujo diastólico en la
arteria umbilical, se encontró hipoxia y acidosis en 80% y 46%
respectivamente. Por el contrario, en RCF con presencia de diástole en
arteria umbilical, sólo 12% fue hipoxémico y ninguno acidémico.37
Un estudio multicéntrico clasificó a su población de alto riesgo en
tres grupos de acuerdo a la morfología de la arteria umbilical: diástole
presente, ausente y reverso. La mortalidad perinatal global fue de 28%,
sin embargo este riesgo fue 10 veces superior en las pacientes con flujo
diastólico reverso comparado con los normales. Además, el grupo con
flujo ausente o reverso tuvo mayor probabilidad de hospitalizarse en la
Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN), mayor incidencia de
hemorragias intracranealas, anemia, hipoglicemia y daño neurológico a
largo plazo.172
Un meta-análisis de 12 estudios randomizados y controlados 123 del
papel del Doppler de arteria umbilical en el manejo de embarazos de
alto riesgo demostró las siguientes diferencias con el grupo que no
empleó este recurso:
- 44% reducción de ingresos a la UCIN (IC: 28-57%)
- 20% reducción de inducción de trabajo de parto (IC: 1028%)
- 52% reducción de tasa de cesárea por sufrimiento fetal (IC:
24-69%)
- 38% reducción de mortalidad perinatal en el grupo que se
utilizó esta información para el manejo de la RCF (IC: 15-55%)
31
La información anterior avala el uso del Doppler de la arteria
umbilical en todas las pacientes que estén cursando embarazos de alto
riesgo, incluidas aquellas con preeclampsia y restricción de crecimiento
fetal.
Varios autores que han seguido longitudinalmente a embarazos con
RCF y han encontrado que la arteria umbilical se altera alrededor de 4
semanas antes de la aparición de los signos hipóxicos/acidóticos en la
monitorización de la frecuencia cardíaca fetal.5;124;125
4.2. Redistribución arterial fetal
Los fetos hipoxémicos presentan una redistribución del flujo
sanguíneo, el cual se manifiesta con un aumento de éste hacia el
cerebro, miocardio y glándulas suprarrenales; y una disminución hacia
los riñones, tracto gastrointestinal y extremidades inferiores.126 Aunque
los mecanismos involucrados en el control de los ajustes vasculares de
los fetos hipóxicos se conocen solo parcialmente, se piensa que la
presión parcial de oxígeno y el dióxido de carbono juegan un papel al
estimular a quimiorreceptores. Sin embargo, los mecanismos de
vasodilatación cerebral son limitados, alcanzando su nadir (máxima
disminución del índice de pulsatilidad) alrededor de dos semanas antes
de la aparición de las desaceleraciones tardías.127 Por otro lado, Vyas y
cols. encontraron un aumento abrupto de la resistencia de la arteria
cerebral media luego de un periodo de vasodilatación extrema en fetos
extremadamente hipóxicos, hecho que podría ser secundario a la
presencia de edema cerebral, reducción en el débito cardíaco, y
alteraciones a nivel endotelial y de la musculatura lisa vascular.128
Los vasos arteriales fetales y placentarios son extremadamente
útiles en el diagnóstico diferencial y manejo de casos de fetos pequeños
para la edad gestacional y/o restricción de crecimiento fetal. En el grupo
hipoxémico, debido a un déficit en la placentación fisiológica se produce
un aumento de la resistencia de la arteria umbilical, el cual se acompaña
de una disminución de la resistencia de la arteria cerebral media,
expresión de redistribución del flujo arterial. Directamente relacionado
con los cambios anteriores, se produce un aumento de la relación
cerebro-placentaria, relación entre los índices de pulsatilidad de la
arteria umbilical y cerebral media (AU/ACM). La alteración de la relación
AU/ACM se ha asociado a un aumento de la morbi-mortalidad perinatal y
a una mejor predicción del grupo de mayor riesgo perinatal que la
arteria umbilical por sí sola.129;130 Sin embargo, la relación entre la aorta
toráxica descendente y la arteria cerebral media (ATD/ACM) refleja de
mejor manera el pronóstico de los fetos hipóxicos después delas 34
semanas de gestación que la relación AU/ACM.131
32
4.3. Doppler cardiaco fetal
Durante los fenómenos de redistribución fetal en la hipoxia
intrauterina se observa al mismo tiempo una disminución de la
postcarga del ventrículo izquierdo, secundario a la vasodilatación
cerebral, y un aumento de la postcarga en el ventrículo derecho debido
a un aumento de la resistencia placentaria y sistémica. Además, la
hipoxemia per se altera la contractilidad cardíaca y la policitemia
produce una disminución de la precarga.132 Por lo tanto, estos
fenómenos hemodinámicas se expresan por un aumento de la relación
entre el llenado lento y rápido ventricular (relación E/A),133 disminución
de la velocidad máxima de la arteria aorta y pulmonar,134 y aumento
relativo del debito cardíaco del ventrículo izquierdo y disminución del
derecho.135
Estudios longitudinales en fetos con RCF muestran que la
contractilidad miometrial intrínseca juega un papel preponderante en la
mantención de la función hemodinámica, la cual se daña
dramáticamente alrededor de una semana antes del compromiso fetal
terminal.
4.4. Doppler venoso fetal
En estudios realizados en animales sometidos a hipoxia se ha
demostrado que el flujo venoso umbilical se dirige preferencialmente
hacia el ductus venoso, a expensas del flujo hacia el hígado,
aumentando, por lo tanto, el débito cardíaco. El flujo sanguíneo derivado
hacia el miocardio y cerebro se duplica en la fase de redistribución
arterial.136 El flujo venoso hacia el corazón se caracteriza por la
presencia de tres ondas (S, D y A) y es controlado esencialmente por
tres factores. La primera onda, S, tiene relación con el flujo eyectivo del
ventrículo izquierdo, produciendo un aumento del flujo venoso hacia el
corazón, posteriormente se observa nuevamente una onda eyectiva
anterograda, D, correspondiendo a una disminución de la postcarga del
ventrículo derecho, la cual favorece el llenado ventricular. Finalmente,
se observa un flujo retrogrado relativo durante el sístole auricular (A). El
aumento de la resistencia sistémica y placentaria, observada en la
redistribución arterial fetal, produce un aumento de la postcarga del
ventrículo derecho y secundario a ello un aumento de la presión de fín
de diástole. Los cambios progresivos y secuenciales observados en los
flujos venosos se caracterizan primariamente por un aumento de la
profundidad de la onda A u onda reversa (sístole auricular),
33
fisiológicamente observada en la vena cava inferior, posteriormente un
aumento de la relación S/A en el ductus venoso y finalmente la aparición
de las pulsaciones de la vena umbilical.137 Este patrón es
contemporaneo con la aparición de patrones anormales en la
monitorización electrónica, acidemia y alteraciones endocrinológicas
característicos de las etapas terminales en los fetos con RCF. 138
La evaluación de los vasos venosos fetales es útil en la
monitorización de restricciones de crecimiento fetal con redistribución
arterial. Una hemodinamia normal a nivel venoso nos habla de un
mecanismo de compensación adecuado, por el contrario, una alteración
de estos parámetros nos da cuenta de fenómenos de descompensación.
Hecher y cols.129 observaron que en un subgrupo de fetos con RCF y
redistribución arterial, los cambios en los patrones venosos son mejores
predictores de mal pronóstico que el perfil biofísico.
A diferencia de los cambios observados en los vasos arteriales, las
modificaciones en los vasos venosos se asocian temporalmente con el
compromiso fetal severo. Un estudio donde se realizó cordocentesis a un
grupo de fetos con restricción de crecimiento severa se observó que el
parámetro que tiene una mayor correlación con acidemia es el ductus
venoso,129 como así también fue el parámetro que mejor se asoció con
mortalidad perinatal y Apgar bajo a los 5 minutos.139
Como se ha discutido anteriormente existen dos mecanismos que
probablemente expliquen la alteración del flujo venoso: aumento de la
postcarga del ventrículo derecho y alteración de la función miocárdica.
En la medida que la redistribución arterial mantenga un flujo
preferencial hacia las arterias coronarias, a pesar del aumento de la
postcarga del ventrículo derecho, se retrasarán las alteraciones
anteriormente señaladas. En esta etapa los fetos con RCF muestran
alteración del Doppler de la arteria umbilical con redistribución arterial,
pero con ductus venoso, monitorización electrónica y perfil biofísico
normales. Los cambios progresivos del ductus venoso manifiestan
gradualmente una insuficiencia cardíaca debido al daño hipóxico que se
produce sobre la función miocárdica.
4.5. Momento de interrupción
A pesar de los avances en el conocimiento de la etiopatogenia de la
restricción de crecimiento fetal aún existen controversias en cuanto al
momento de la interrupción en casos con RCF severa (bajo 33
semanas). La disyuntiva se plantea entre la interrupción antes de la
aparición de signos de hipoxemia severa, con el consecuente riesgo de
complicaciones neonatales asociadas a prematurez, o retrasar esta
34
interrupción, con las consecuentes complicaciones fetales asociadas a la
malnutrición e hipoxia intrauterina.
Estudios de seguimientos de casos clínicos de RN con RCF y Doppler
de arteria aórta toráxico anormales mostraron solo un leve déficit
intelectual y daños neurológicos.140;141 Si estos datos se confirmaran en
estudios prospectivos controlados por diversos factores confundentes
tales como, grado de prematurez, crecimiento fetal, y manejo, sería
recomendable interrumpir estos embarazos antes de la aparición de
signos de alteración en la aorta toráxica. Por otro lado, los datos que se
tienen hasta la fecha en las pacientes con Doppler de arteria cerebral
media alterada, muestran que no existe un mayor compromiso
neurológico, moderado o severo, que sus controles a los 2 años de
vida.142 Por lo tanto, aún es necesario contar con más elementos, fetales
y neonatales, para informar adecuadamente a los padres de los pro y
contras de postergar o interrumpir un embarazo con RCF severa antes
de las 33 semanas de gestación.
El mecanismo de compensación de la redistribución de flujo arterial
fetal hacia el cerebro, corazón y suprarrenales permiten al feto evitar un
mayor daño secundario a la hipoxia intrauterina. Cuando esta
compensación llega a su límite fisiopatológico, la descompensación
puede ocurrir rápidamente. La alteración del flujo sanguíneo a través del
ductus venoso nos marca un punto de inflexión que podría conducir a la
interrupción iatrogénica del embarazo afectado.
La secuencia lógica de la alteración de los flujos sanguíneos tanto
en la placenta como en el feto son los siguientes: aumento de la
impedancia del flujo de la arteria umbilical, evidencias de redistribución
arterial fetal, y finalmente alteración del patrón de la frecuencia
cardíaca. El tiempo estimado que puede transcurrir entre el aumento de
la resistencia del Doppler de la arteria umbilical a la aparición de
desaceleraciones tardías es alrededor de 2 semanas. Sin embargo, este
tiempo estimado varía según diversas características fetales y maternas,
entre ellas edad gestacional (más rápidamente aparece el deterioro en
fetos de mayor edad gestacional) e hipertensión materna.143 Las
desaceleraciones tardías en la monitorización cardíaca fetal son
antecedidas por un periodo de 2 semanas de una vasodilatación
extrema de la arteria cerebral media, y por unos pocos días de un
aumento abrupto de la resistencia de la arteria umbilical.127 En la
primera parte de la adaptación hemodinámica fetal a la hipoxia se
observa un aumento del volumen cardíaco hacia el ventrículo izquierdo,
hecho que favorece la perfusión cerebral fetal.144 Sin embargo,
paralelamente al deterioro de la condición fetal se observa una
alteración del débito cardíaco y un progresiva insuficiencia cardíaca
fetal. La alteración del flujo en el ductus venoso demuestra una
35
descompensación hemodinámica fetal, caracterizada por un aumento del
índice de pulsatilidad venoso y ausencia de la onda A (sístole auricular)
en su forma más extrema. Estos cambios se manifiestan paralelamente
con los cambios en el patrón de la frecuencia cardíaca fetal y en especial
con
la
variabilidad
a
corto
plazo
computacional.5;124;145
Desafortunadamente, el momento de la interrupción es dependiente
esencialmente de la edad gestacional, por su alta influencia en el
pronóstico neonatal, y podemos así ver que en fetos de término rara vez
encontramos patrones con las características ominosas anteriormente
expuestas, mientras que en fetos prematuros extremos podemos
observar estos patrones incluso por semanas antes de la interrupción.129
Bilardo y col en un estudio multicéntrico realizado en Europa en 70
fetos con RCF interrumpidos entre 26 y 33 semanas de gestación,
evaluaron por medio de un análisis multivariado la utilidad de la arteria
umbilical, ductus venoso y la variabilidad a corto plazo computacional en
la determinación de mal pronóstico perinatal (mortalidad perinatal,
hemorragia cerebral >grado II, o displasia broncopulmonar) de estos
embarazos.146 El mal pronóstico perinatal se observó en 27% de los
fetos estudiados y la presencia de un ductus venoso alterado se asoció
significativamente a esta condición. Se observo además, que el riesgo
de presentar un mal pronóstico perinatal aumentaba 3 y 11 veces si el
IPV del DV era 2 desviaciones estándares (sd) por sobre la media 2 a 7
días antes del parto o 3 sd un día antes de la interrupción,
respectivamente.
En cuanto a la determinación del mejor momento de la interrupción
del embarazo en fetos hipóxicos, el trabajo conocido como GRIT
(Growth Restriction Interventional Trial)147 determinó que no existen
beneficios significativamente estadísticos a corto plazo entre la
interrupción inmediata o diferida, basada en la monitorización con
arteria umbilical y registro de latidos cardio-fetales, si existe
incertidumbre sobre la mejor conducta. Posteriormente, se publicó el
seguimiento a 2 años del mismo grupo de fetos hipóxicos interrumpidos
inmediatamente o diferidos, mostrando que no existen evidencias
suficientes para justificar una interrupción inmediata de la gestación con
el objetivo de evitar un daño hipóxico terminal. Esto basado en sus
resultados que muestran que la mortalidad y secuelas severas en forma
global fue similar en ambos grupos (19% vs 16% entre inmediatos y
diferidos, respectivamente). Sin embargo, la mayoría de las diferencias
observadas se localizaron en el grupo intervenido inmediatamente antes
de las 31 semanas de gestación (13% vs 5% en el grupo de las
interrupciones diferidas).148
Por lo tanto, es necesario establecer por medio de una combinación
más sofisticada de parámetros, tales como el IPV/ausencia de onda A
36
del ductus venoso y la disminución de la variabilidad a corto plazo
computacional (menor de 3 ms), el mejor momento de la interrupción
de este tipo de gestaciones. Otro parámetro que es determinante en la
predicción de riesgo en los fetos con RCF es la edad gestacional al
momento de la interrupción, es así que en el estudio de Bilardo y col. se
observó una disminución de 50% en el resultado perinatal adverso por
cada semana de retraso en la interrupción de éste.
La única forma de evaluar adecuadamente el dilema del mejor
momento de la interrupción de los fetos con RCF, se determinará a
través de un estudio multicéntrico, randomizado de las distintas
alternativas de manejo. Este estudio está prácticamente en curso en la
actualidad y es liderado por el Profesor Christopher Lees de la
Universidad de Cambridge y se denomina TRUFFLE (TRial of Umbilical
and Fetal FLow in Europe).
37
III. UTILIDAD DEL DOPPLER EN EL DIAGNÓSTICO DE ANEMIA
FETAL ALOINMUNE
1. INTRODUCCION
El grado de severidad de la isoinmunización Rh varia desde un
recién nacido sano a la presencia de hidrops y muerte fetal in útero, tan
precoz como 17 semanas.
Sin tratamiento, 50% de los niños afectados no presentaran signos
o solo desarrollarán una anemia leve. Del 50% restante, la mitad
presentará una anemia y hepatoesplenomegalia moderada, además de
ictericia. Este grupo requerirá un recambio sanguíneo dentro de las
primeras 24 hrs. de vida, de lo contrario desarrollarán kernicterus. El
25% restante de los niños afectados, desarrollarán hidrops y
usualmente fallecerán in útero o en el período neonatal. El 50% de los
fetos hidrópicos desarrollará los signos de esta condición entre las 18 y
30 semanas de gestación 149
Los objetivos del tratamiento antenatal son:
- Predecir si el feto esta severamente afectado y en que edad
gestacional se presentará el hidrops o muerte fetal.
- Corregir la anemia fetal e interrumpir el embarazo en el
tiempo adecuado.
Existen alrededor de 100 diferentes antígenos en la superficie del
globulo rojo y el desarrollo de anticuerpos maternos en contra de
aproximadamente 30 de ellos podría llevar a una anemia hemolítica
fetal. Sin embargo, la gran mayoría de los casos son por
incompatibilidad ABO o isoinmunización Rh.
2. ISOINMUNIZACION RH
2.1. Incidencia:
Aunque el tratamiento profiláctico fue introducido en 1968,
aproximadamente 1:1000 recién nacidos presentan complicaciones de
enfermedad hemolítica.150 En una publicación norteamericana en el año
2002 se informó una incidencia de 6,8 por 1000 recién nacidos. 151
2.2. Fisiopatología:
Se postula que ha medida que progresa la edad gestacional
aumenta el volumen y frecuencia de paso de sangre fetal al torrente
sanguineo materno. Empleando la prueba de Kleihauer, Bowman y col.
38
149
observaron la presencia de 0,01 ml de glóbulos rojos fetales en el
3%, 12% y 46% en los tres trimestres respectivamente. En la mayoría
de los casos la carga antigénica de los glóbulos rojos fetales es
insuficiente para estimular la respuesta inmune materna. Sin embargo,
una hemorragia feto-materna mayor durante el embarazo o parto
establece una respuesta de los linfocitos B maternos. La respuesta
materna inicial a través de IgM anti RhD es breve y con un rápida
transformación a respuesta inmune a través de IgG. La exposición a
nuevos antígenos RhD durante el siguiente embarazo, activa la
“memoria” de los linfocitos B, los cuales proliferan rápidamente,
activando subsecuentemente la respuesta en base a IgG. La IgG
materna cruza la placenta y destruye los glóbulos rojos fetales Rh
positivos, conduciendo al establecimiento de anemia fetal.
2.3. Fisiopatología de la anemia fetal
Normalmente, en un embarazo normal la hemoglobina (Hb) fetal
aumenta desde 10 g/dl a las 16 semanas a 15 g/dl a las 40 semanas
(1sd=1,2g/dl)37
Se define una anemia moderada como un déficit de 2-4 sd y anemia
severa como un déficit mayor de 4 sd. Cuando el déficit de Hb excede
las 5 sd se presenta hidrops. Concomitantemente con anemia severa se
presenta una eritroblastosis compensatoria. Debido a este último
mecanismo compensatorio, a nivel hepático se produce hipertensión
portal y/o hipoproteinemia.
2.4. Predicción de anemia fetal
La severidad de la hemólisis se puede predecir por:152
- Historia previa de embarazo afectado
- Nivel de anticuerpos maternos
- Morfometría alterada del feto y placenta
- Monitorización cardíaca fetal alterada
- Alteración de flujometría Doppler fetal (arteria cerebral
media)
A. Antecedentes
isoinmunización Rh
de
embarazo
previo
afectado
por
Si existe el antecedente de un mortinato previo, las probabilidades
de que ésto se repita, sin que medie un tratamiento, es de un 90%. Se
ha estimado que luego de un mortinato ocasionado por una
39
isoinmunización Rh, existe un 50% de probabilidad de que se presente
nuevamente este evento antes de las 35 semanas de gestación. Si
existe más de un caso de mortinato, la posibilidad de que se presente
nuevamente es de un 50% antes de las 32 semanas de gestación.153;154
B. Aumento de anticuerpos maternos
Títulos de Ac maternos, medidos a través del test de Coombs
indirecto (Coombs, 1945), <1/32 reflejan una enfermedad hemolítica
leve. Títulos >1/32 reflejan que la enfermedad podría ser severa (Allen,
1954). Nicolaides y cols.155 demostraron que existía una relación directa
entre la cantidad de anticuerpos maternos y el grado de anemia fetal. Si
la concetración del Ac anti-D materno es <5UI/ml (<1/32) existe un
97% de probabilidades de que el feto no sea anémico. Niveles entre 514 UI/ml (1/32-1/128) se asocian a anemia moderada. Por el contrario,
si la concentración del Ac anti-D es mayor de 15UI/ml (1/128) se asocia
a un 15% de anemia y un 5% tendrá un grado de severidad que
requerirá transfusión intrauterina.
C. Morfometría feto-placentaria
Se ha tratado de encontrar elementos ecográficos que aparezcan
antes de la manifestación de ascitis e hidrops. Sin embargo ningún
elemento ecográfico pre-hidrops ha demostrado ser útil en la predicción
de diversos grados de anemia.37
D. Monitorización fetal
Estudios comparativos entre el grado de anemia fetal
(concentración de Hb fetal) y distintos patrones de la frecuencia
cardiaca fetal en la monitorización han demostrado lo siguiente: anemia
severa esta comúnmente relacionado con un patrón sinusoidal. A pesar
de que registros no reactivos o desaceleratorios son sugerentes de
anemia, la gran mayoría de los fetos con anemia moderada no
presentan alteraciones en la monitorización.152
E. Doppler
En la actualidad se está iniciando el uso de la arteria cerebral media
como elemento para determinar el grado de anemia fetal, tanto pre
como post cordocentesis. En trabajos realizados tanto por G. Mari como
por K.H. Nicolaides, han demostrado la gran utilidad de esta evaluación
en el manejo se isoinmunización Rh.
40
El aumento de la velocidad máxima de la arteria cerebral media se
produciría por una disminución de la viscosidad de la sangre fetal
anémica que llevaría a un aumento del retorno venoso y precarga, con
el consecuente aumento del débito cardíaco (flujo hiperdinámico). Esto
aumenta el flujo de la vena umbilical, vena cava inferior, aorta
descendente, carótida común y cerebral media156-158.
Además, la utilización de un examen de cribado es necesario debido
al hecho que el hidrops fetal se presenta sólo cuando el déficit de
hemoglobina sobrepasa las 6 desviaciones estándares.37 Un aumento de
la velocidad máxima de la arteria cerebral media (>1,5 sd, según
Scheier,M. o 1,5 MoM, según Mari,G.) tiene una capacidad de detección
de anemia severa que fluctua entre 96 o 100%, con una tasa de falsos
positivos de alrededor de 15%. Esto determina que empleando la arteria
cerebral media se puede reducir el empleo de la cordocentesis en
prácticamente un 80% de los embarazos con fetos isoinmunizados.
156;159
Localmente, nuestro grupo en colaboración con el Hospital San
Borja Arriarán, publicó recientemente nuestros hallazgos en torno a la
utilidad del Doppler de arteria cerebral media, tanto en el diagnóstico de
anemia como en el seguimiento post-transfusional en fetos anémicos
isoinmunes.160 En este estudio encontramos una correlación significativa
inversamente proporcional entre los MoM de la Hemoglobina fetal y la
velocidad máxima de la ACM, pre (r=0,62) y post-transfusional
(r=0,55).
Figura 18. Utilidad de la velocidad máxima de la arteria cerebral
media en el diagnóstico y manejo de la anemia fetal isoinmune
41
RELACION MOM VM-ACM y MOM Hb fetal
PRETRANSFUSION
2.80
r=0.62 p<0,006
2.40
MOM VM-ACM
2.00
1.60
1.20
0.80
0.40
0.00
0.00
0.20
0.40
0.60
0.80
1.00
MOM Hb fetal
RELACION MOM VM-ACM y MOM Hb fetal
POSTTRANSFUSION
2.00
r = 0,55 p<0,05
MOM VM-ACM
1.60
1.20
0.80
0.40
0.00
0.60
0.70
0.80
0.90
1.00
1.10
1.20
MOM Hb fetal
42
Finalmente, el grupo del King´s College sugiere el siguiente
esquema de manejo de la isoinmunización Rh, basado esencialmente en
el antecedente de embarazo previo efectado, niveles de anticuerpos
maternos, signos ecográficos de ascitis, y velocidad máxima de arteria
cerebral media
Figura 19. Esquema actualizado del manejo de isoinmunización Rh
43
IV. UTILIDAD DEL DOPPLER EN EL EMBARAZO GEMELAR
MONOCORIAL
I. INTRODUCCION
Los embarazos gemelares monocoriales con transfusión feto-fetal
severa que se presenta entre 15 y 25 semanas de gestación tienen un
alto riesgo de aborto, muerte perinatal y mayor porcentaje de secuelas
neonatales que en los sobrevivientes. 161;162
1. DEFINICION Y ETIOPATOGENIA
La transfusión feto-fetal (TFF) ocurre solamente en los embarazos
gemelares monocoriales, en los cuales se presenta un desbalance en el
flujo neto a través de la placenta debido a las anastomosis vasculares
que existe en esta condición. La incidencia de la TFF es del 15%.
Schatz, 1875 describió por primera vez esta condición. Las
comunicaciones pueden ser tanto veno-venosas y arterio-arteriales,
pero son las arterio-venosas las que llevan a las manifestaciones de la
TFF. La TFF se puede manifestar como una condición leve, como severa,
dependiendo del grado de comunicación que se establece entre las
anastomosis placentarias profundas arterio-venosas.
El mecanismo etiopatogénico preciso del desarrollo de esta
condición es aún desconocido. Se piensa que un desarrollo defectuoso
de la placenta del feto donante podría ser la causa, lo cual produciría un
aumento de la resistencia periférica de esta placenta y traspaso de
sangre al feto receptor. Por lo tanto el feto donante sufre tanto de
hipovolemia como de hipoxia por insuficiencia placentaria.163 En tanto
que el feto receptor presenta un círculo vicioso de hipervolemia, poliuria
e hiperosmolaridad que lleva a polihidroamnios e insuficiencia cardiaca.
2. DIAGNOSTICO
Clásicamente el diagnóstico de TFF se realizaba retrospectivamente
en la etapa neonatal en base a la diferencia en peso de 20% o más y en
la concentración de hemoglobina de 5gr/dl. Sin embargo, la TFF severa,
que se presenta precozmente en el segundo trimestre, se realiza en
base a la presencia de polihidroamnios/anhidramnios, vejiga distendida
en el receptor y ausente en el donante, alteraciones de la flujometría
Doppler: flujo ausente en la arteria umbilical del donante y ausencia de
la onda “A” del ductus venoso en el receptor.164
44
Otros signos importantes son la presencia de un corazón
hipertrófico, dilatado y disquinético en el receptor. En el donante, por
otro lado, se observa un corazón dilatado e intestinos hiperecogénicos.
3. PESQUISA DE LA TFF
Aunque los signos clínicos de la TFF se presentan a inicios del
segundo trimestre, la alteración fisiopatológica comienza precozmente
en el embarazo. En un estudio con 485 embarazos gemelares entre las
10-14 semanas, se encontró que la tasa de aborto y mortinato en el
embarazo bicoriónico fué del 2% y 1%, respectivamente. Por otro lado,
en el embarazo monocorial las tasas fueron 12% y 2%,
respectivamente. Se atribuyó que la alta tasa de aborto en el embarazo
gemelar monorial se debería a la TFF.165
Signos precoces de transfusión feto-fetal severa son discrepancia en
la LCN y translucidez nucal entre 11-14 semanas y plegamiento de la
membrana amniótica a las 16 semanas. 166;167
4. TRATAMIENTO DE ELECCIÓN: COAGULACION LASER DE
LOS VASOS COMUNICANTES PLACENTARIOS
Los vasos comunicantes, especialmente las comunicaciones arteriovenosas, se encuentran localizadas profundamente en los cotiledones
placentarios, sin embargo los aferentes y eferentes circulan en la
superficie de la placenta. Recientemente, Senat y cols.168 informaron
con 140 fetos randomizados a tratamiento Láser de los vasos
comunicantes o amniodrenaje, que la primera es superior a la segunda,
tanto en el número de fetos sobrevivientes (76 vs 56%, p<0,009), como
en la prevalencia de leucomalacia periventricular quística neonatal (6 vs
14%, p<0,02) y porcentaje de daño neurológico global (48 vs 69%,
p<0,003).
5. UTILIDAD DEL DOPPLER EN EL EMBARAZO GEMELAR
MONOCORIAL
A. Vasos arteriales fetales
Como se dijo anteriormente, el Doppler es útil tanto en el
diagnóstico, clasificación y manejo de la TFF. Hecher y cols investigaron
el patrón circulatorio del feto donante y receptor en embarazos con
TFF.164 Se observó un aumento del IP de la arteria umbilical y
disminución de la velocidad promedio de la aorta toráxico en ambos
gemelos, una disminución del IP de la arteria cerebral media en el
receptor y disminución de la velocidad promedio en el donante. El
45
aumento del IP de la arteria umbilical tanto en el receptor como en el
donante pueden ser reflejo del aumento de la presión intraamniótica y
de la resistencia placentaria, respectivamente. Estos hallazgos son
compatibles con hipovolemia y anemia en el donante e hipervolemia con
insuficiencia cardíaca en el receptor.
B. Vasos venosos
En un estudio realizado en embarazos gemelares con TFF para
determinar el patrón circulatorio del donante y receptor, Hecher y cols
164
determinó que existía un aumento de los índices de pulsatilidad
venoso en ambos gemelos. El gemelo donante se caracterizaba por un
aumento del IPV del ductus venoso secundario a hipovolemia, con la
consecuente disminución de la precarga, y aumento de la postcarga
debido al aumento de la resistencia placentaria. Mientras que el gemelo
receptor muestra evidencias de flujo hiperdinámico, caracterizado por
un aumento del IPV del ductus venoso. (Figura)
Figura 20. Patrón del Doppler de arteria umbilical y ductus venoso
en los gemelos donante y receptor, respectivamente.
Flujo Ausente / Reverso en Arteria umbilical donante
Onda a Ausente / Reverso en
Ductus venoso del receptor
46
V. DOPPLER Y ANEUPLOIDIA
Ductus venoso
El ductus venoso es una comunicación única que dirige la sangre
oxigenada desde la vena umbilical directamente hacia la circulación
cerebral y coronaria, la cual es dirigida por un flujo preferencial de alta
velocidad que lo lleva a través del foramen oval y aurícula izquierda. El
flujo del ductus venoso, a diferencia de otros flujos venosos, se
caracteriza por tener simpre flujos anterogrados, incluso durante la
contracción auricular (onda A). La alteración del ductus venoso,
caracterizada por un aumento del índice de pulsatilidad venoso (IPV) o
ausencia de onda A, se observa habitualmente en el segundo y tercer
trimestre secundario a una descompensación cardíaca (insuficiencia
cardíaca) de una hipoxia fetal.164
Por otro lado, la alteración del ductus venoso en el primer trimestre
(ver figura con imagen normal de onda del ductus venoso) se ha
asociado a alteraciones cromosómicas, defectos cardíacos, y mal
resultado perinatal. En un meta-análisis de 6 estudios en fetos con
ductus venoso anormal, se encontró una asociación de 83% con
Síndrome de Down y 74% con otras alteraciones cromosómicas con 5%
de falsos positivos.169 En este meta-análisis se informó que en los
distintos estudios se encontró ya sea una ausencia o una debil
asociación con aumento de la translucidez nucal. Nuestro grupo
presentó recientemente en el Congreso Mundial de Obstetricia y
Ginecología nuestra experiencia con alrededor de 200 mediciones entre
11-14 semanas de gestación.170 En este estudio mostramos un relación
directamente proporcional con el aumento de la translucidez nucal
(r=0,72,p<0,001) y consecuentemente su asociación con mal pronóstico
perinatal (60% de malformaciones cardíacas, siendo la mayoría asociada
a aumento de TN y aneuploidía) (Figura y Tabla).
47
Figura 21. Doppler color de ductus venoso entre 11-14 semanas
de gestación.
Figura 22. Correlación entre IPV ductus venoso y translucidez
nucal a las 11-14 semanas de gestación.
4.5
r = 0,72 p<0,001
4
3.5
IPV DV
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
0
5
10
15
20
25
TN (mm)
Tabla III. Mal pronóstico perinatal asociado a la presencia de IPV
ductus venoso sobre el percentil 95 entre 11-14 semanas.
Patología
IPV
TN
MF
(mm)
cardíaca
Sd Apert
2,48
13
Sd
Edwards
2,17
13
RCF
2,02
1,4
CIV
Ventrículo
único
No
48
Sd Down
Aborto
(15 sem)
1,88
4,0
Canal AV
1,61
7,2
¿?
Otros estudios también han mostrado resultados contradictorios,
Bilardo y col171 mostraron que el flujo del ductus venoso estaba alterado
en 80% de los fetos con mal pronóstico perinatal, pero también en 17%
de los fetos normales. Comas y col., por otro lado señaló en su estudio
que el ductus venoso es una excelente herramienta para la predicción
de aneuploidía (ductus venoso anormal, definido como IPV sobre el
percentil 97,5, visible en 82% de Sd. Down y sólo en 4,4% de los
normales).
Por lo tanto, la recomendación actual sobre el uso del ductus
venoso en el cribado de aneuploidía y malformaciones cardíacas en
pacientes de la población general es de mucha precaución, pues en
primer lugar, la técnica debe ser realizada con extremado cuidado,
debido a la contaminación con vasos cercanos, lo cual puede
erróneamente plantear una alteración en este flujo (aumento falsos
positivos) y conducir a procedimientos invasivos innecesarios. En
segundo lugar, existen evidencias en ciertos estudios que habría una
asociación estadísticamente significativa entre la translucidez nucal y el
flujo en el ductus venoso, hecho que invalidaría su uso como marcador
independiente de aneuploidía y cardiopatía.
Finalmente, se puede plantear que se recomienda su uso solo en
casos donde existe una TN aumentada, asumiendo independencia
estadística, y se requiere evaluar la necesidad de un procedimiento
invasivo, debido a su capacidad de redirlos (1% de falsos positivos).
Arteria uterinas
La invasión del trofoblasto extravellositario hacia las arterias
espiraladas se inicia alrededor de las 12 semanas de gestación, producto
de un cambio de la presión parcial de oxígeno en el espacio
intervelloso.171 La alteración de este fenómeno fisiológico, expresado a
través del aumento del índice de pulsatilidad de las arteria uterinas, se
ha asociado en el segundo y tercer trimestre con la aparición de preeclampsia y restricción de crecimiento fetal.172;173
En un estudio realizado en un grupo de mujeres embarazadas con
Doppler de arteria uterina realizado entre 11-14 semanas de gestación,
se encontró que no había diferencias significativas entre fetos con
aneuploidía y sus controles.174 Estos autores concluyeron que la alta
49
letalidad intrauterina de los casos de alteraciones cromosómicas,
especialmente aquellos asociados a restricción de crecimiento fetal como
la trisomía 18 y triploidía, no se asocian a alteraciones en la
placentación precoz y por lo tanto no serían útiles para su detección.
Arteria umbilical
Existen evidencias contradictorias de la asociación entre el aumento
de la impedancia de la arteria umbilical en el primer trimestre y
alteraciones cromosómicas. Uno de estos estudios mostró en el grupo
con arteria umbilical sobre el percentil 95 un 55% de fetos/neonatos con
alteraciones cromosómicas, mientras que otros dos estudios no
mostraron diferencias significativas con los controles normales, sólo 7%
de fetos con alteraciones cromosómicas en el grupo con arteria umbilical
alterada.175,176
Otro estudio, mostró que la ausencia o flujo reverso en diástole
la arteria umbilical entre 11-14 semanas se asoció con un 80%
aneuploidía, pero todos ellos tenían también un aumento de
translucidez nucal.177 Estos antecedentes ayudan a señalar que
arteria umbilical no es un buen examen de cribado de aneuploidías.
de
de
la
la
Vena Umbilical
Las pulsaciones venosas en el segundo y tercer trimestre del
embarazo son un signo ominoso de compromiso fetal.178 En un estudio
realizado en el primer trimestre mostró en primer lugar que un 25% de
los fetos normales presentan pulsaciones en la vena umbilical y en el
90% de los fetos con síndrome de Edwards o Pateau. Sin embargo, en
los fetos con síndrome de Down no hubo diferencias significativas con
los controles.179
50
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