1. Ingeniería

ASPECTOS IMPORTANTES DE LA INFORMACIÓN DE
PRESCRIPCIÓN
Estos aspectos importantes no incluyen toda la información
necesaria para usar RIXUBIS de forma segura y efectiva.
Consulta la información de prescripción completa de RIXUBIS.
RIXUBIS [Factor de coagulación IX (Recombinante)]
Para inyección intravenosa, polvo liofilizado para solución.
Aprobación inicial en EE.UU.: 2013
CAMBIOS IMPORTANTES RECIENTES
Indicación y uso (1)09/2014
INDICACIONES Y USO
RIXUBIS (Factor de coagulación IX [Recombinante]), es un factor antihemofílico
indicado en niños y adultos con hemofilia B para:
• El control y prevención de los episodios hemorrágicos, manejo
perioperatorio y profilaxis de rutina. (1)
RIXUBIS no está indicado para la inducción de la tolerancia inmunológica en
pacientes con hemofilia B.
FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y PRESENTACIONES
RIXUBIS está disponible en polvo liofilizado en frascos de un solo uso que contienen
nominalmente 250, 500, 1000, 2000 o 3000 unidades internacionales. (3)
CONTRAINDICACIONES
No usar en pacientes con:
• Hipersensibilidad conocida a RIXUBIS o sus excipientes, incluida la proteína
de hámster. (4)
• Coagulación intravascular diseminada (DIC). (4)
• Signos de fibrinólisis. (4)
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
• Pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad, incluso anafilaxis. Si
se presentan síntomas, se debe suspender el uso de RIXUBIS y administrar
el tratamiento adecuado. Los pacientes también pueden desarrollar
hipersensibilidad a la proteína de hámster (OHC), que se encuentra en
cantidades mínimas en el producto. (5.1)
• Los pacientes pueden desarrollar anticuerpos neutralizantes (inhibidores)
contra RIXUBIS. Si los niveles previstos de la actividad plasmática del
factor IX no se alcanzan o si el sangrado no se logra controlar con la dosis
correspondiente, se debe realizar una prueba que mida la concentración de
inhibidores del factor IX. (5.2)
Solo para uso intravenoso después de su reconstitución. (2)
• Se ha informado síndrome nefrótico tras la inducción de la tolerancia
inmunológica con productos de factor IX en pacientes con hemofilia B con
inhibidores del factor IX. (5.3)
Control y prevención de los episodios hemorrágicos, manejo perioperatorio y
profilaxis de rutina:
• El uso de productos que contienen factor IX se ha asociado con el
desarrollo de complicaciones tromboembólicas. (5.4)
• Una unidad internacional de RIXUBIS por kg de peso corporal aumenta la
actividad circulatoria del factor IX a 0.7 unidades internacionales/dl para los
pacientes de < 12 años de edad y 0.9 unidades internacionales/dl para los
pacientes de ≥ 12 años de edad. (2.1)
REACCIONES ADVERSAS
DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN
Dosis inicial:
Las reacciones adversas comunes que se observaron en > 1% de los sujetos
en los estudios clínicos fueron: disgeusia, dolor en la extremidad y resultado
positivo en la prueba de anticuerpos contra la furina. (6.1)
• Unidades internacionales requeridas = peso corporal (kg) x aumento
deseado del factor IX (% del nivel normal o IU/dl) x recíproco de
recuperación observada (IU/kg por IU/dl). (2.1)
Para informar SUPUESTAS REACCIONES ADVERSAS, comunícate con
Baxter Healthcare Corporation al 1-866-888-2472 o con la FDA al
1-800-FDA-1088, o visita el sitio web www.fda.gov/medwatch.
• La dosis de mantenimiento depende del tipo de sangrado o cirugía, la
intensidad del problema hemostático y la cantidad de días hasta alcanzar la
cicatrización adecuada de la herida. (2.2)
USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
Profilaxis de rutina:
• Pacientes de < 12 años de edad: 60 a 80 unidades internacionales por kg, dos
veces por semana
• Pacientes de ≥ 12 años de edad: 40 a 60 unidades internacionales por kg
dos veces por semana. (2.1)
Embarazo: no hay datos en humanos o animales. Usar solamente si es
claramente necesario. (8.1)
Uso pediátrico: se ha observado una reducción del 22% en la recuperación de
los pacientes pediátricos (< 12 años, n = 23). La tasa de depuración (en función
del peso corporal por kg) fue un 30% (6 a 12 años) y un 59% (< 6 años) más
alta en los niños que en los adultos. Es necesario ajustar la dosis. (2.1, 8.4)
Ver el punto 17 para obtener INFORMACIÓN DE CONSEJOS PARA
PACIENTES y etiqueta para pacientes aprobada por FDA.
Revisado: 09/2014
INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA: CONTENIDO*
1
INDICACIONES Y USO
4CONTRAINDICACIONES
2
DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN
5
USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
5.1 Reacciones de hipersensibilidad
8.3 Madres en período de lactancia
2.2 Control y prevención de los
episodios hemorrágicos y manejo
perioperatorio
5.2 Inhibidores
8.4 Uso pediátrico
2.3 Profilaxis de rutina
5.4 Complicaciones tromboembólicas
11DESCRIPCIÓN
2.4 Preparación y reconstitución
5.5 Control de las pruebas de laboratorio
12
FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y
PRESENTACIONES
5.3 Síndrome nefrótico
6
13
8.1 Embarazo
2.1 Pautas para la dosificación
2.5 Administración
3
8
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
8.5 Uso geriátrico
REACCIONES ADVERSAS
6.1 Experiencia del estudio clínico
6.2 Experiencia posterior a la
comercialización
* Las secciones o subsecciones omitidas de la información de prescripción completa no están incluidas.
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
12.1 Mecanismo de acción
12.2 Farmacodinámica
12.3 Farmacocinética
TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA
13.1 Carcinogénesis, mutagénesis,
alteración de la fertilidad
14
ESTUDIOS CLÍNICOS
15REFERENCIAS
16
CÓMO SE SUMINISTRA, ALMACENA Y
MANEJA
17
INFORMACIÓN DE CONSEJOS PARA
PACIENTES
INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA
RIXUBIS [Factor de coagulación IX (Recombinante)]
1. INDICACIONES Y USO
Pacientes < 12 años
RIXUBIS (Factor de coagulación IX [Recombinante]) es un factor antihemofílico
indicado en niños y adultos con hemofilia B para:
En promedio, se ha observado una reducción del 22% en la recuperación de los
pacientes pediátricos (< 12 años, n = 23). Para una recuperación progresiva de 0.7
unidades internacionales/dl de plasma (0.7% del nivel normal), la dosis se calcula
de la siguiente manera:
• El control y la prevención de los episodios hemorrágicos, manejo
perioperatorio y profilaxis de rutina.
RIXUBIS no está indicado para la inducción de la tolerancia inmunológica en
pacientes con hemofilia B [ver la sección Advertencias y precauciones (5.3)].
2. DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN
Solo para uso intravenoso después de su reconstitución.
• Cada frasco de RIXUBIS tiene la potencia del Factor IX recombinante (rFIX) en
las unidades internacionales que se establecen en el frasco.
• Inicia el tratamiento bajo la supervisión de un médico con experiencia en el
tratamiento de la hemofilia.
• La dosificación y la duración del tratamiento con RIXUBIS depende de
la gravedad de la deficiencia del factor IX, la ubicación y la extensión
del sangrado, la condición clínica y edad del paciente y los parámetros
farmacocinéticos del factor IX, como la recuperación progresiva y la mediavida.
• La dosificación de RIXUBIS puede diferir de la de los productos de derivados
plasmáticos que contienen factor IX [ver la sección Farmacología clínica (12)].
Los sujetos que se encuentran en el extremo inferior del rango de recuperación
observado del factor IX pueden requerir un ajuste de la dosis de RIXUBIS.
• Se debe controlar a los pacientes mediante una prueba de actividad del
factor IX para garantizar que se alcance el nivel esperado de actividad
plasmática del factor IX. Si es necesario, se debe ajustar la dosis y la
frecuencia de las infusiones repetidas, según corresponda.
• Si no se alcanzan los niveles de actividad plasmática de factor IX esperados
o si el sangrado no se controla con la dosis adecuada, al paciente se le
deberá realizar una prueba para determinar la presencia de inhibidores del
factor IX [ver la sección Advertencias y precauciones (5.2)].
2.1 Pautas para la dosificación
Cálculo de la dosis inicial
La dosis inicial de RIXUBIS se calcula en función de la observación empírica de
que se espera que una unidad internacional de RIXUBIS por kg de peso corporal
incremente el nivel circulatorio del factor IX a 0.7 unidades internacionales/dl
de plasma (0.7% de la actividad normal) en pacientes < 12 años y 0.9 unidades
internacionales/dl de plasma (0.9% de la actividad normal) en pacientes ≥ 12
años.
La siguiente es una guía para calcular la dosis inicial de RIXUBIS para el
tratamiento de los episodios hemorrágicos:
Prestación inicial = peso corporal (kg) x aumento deseado del factor IX (% del nivel
normal o IU/dl) x recíproco de recuperación observada
(IU/kg por IU/dl)
Recuperación progresiva en pacientes tratados previamente (PTP)
Realiza el cálculo de la dosis sobre la base de la recuperación progresiva
individual del paciente mediante una serie de pruebas de la actividad del
factor IX, debido al amplio rango de diferencias entre los sujetos en lo que
respecta a la recuperación progresiva. Ajusta la dosis en función de la
respuesta clínica del paciente y la farmacocinética individual, en especial la
recuperación progresiva y la media-vida.
Prestación (unidades internacionales) = peso corporal (kg) x
aumento deseado del factor IX (% del nivel normal o IU/dl) x 1.4 dl/kg
Ejemplo (suponiendo que el nivel inicial del factor IX del paciente es < 1% del
nivel normal)
1.Se puede esperar que una dosis de 1500 unidades internacionales de
RIXUBIS, administrada a un paciente de 20 kg, genere un aumento máximo
del nivel del factor IX tras la infusión de 1500 unidades internacionales x {[0.7
IU/dl]/[IU/kg}/[20 kg] = 53.6 unidades internacionales/dl (53.6% del nivel
normal).
Pacientes ≥ 12 años
Para una recuperación progresiva de 0.9 unidades internacionales/dl de
plasma (0.9% del nivel normal), la dosis se calcula de la siguiente manera:
Prestación (unidades internacionales) = peso corporal (kg) x
aumento deseado del factor IX (% del nivel normal o IU/dl) x 1.1 dl/kg
Ejemplos (suponiendo que el nivel inicial del factor IX del paciente es < 1%
del nivel normal):
1.Se puede esperar que una dosis de 4550 unidades internacionales de RIXUBIS,
administrada a un paciente de 70 kg, genere un aumento máximo del nivel del
factor IX tras la infusión de 4550 unidades internacionales x {[0.9 IU/dl]/[IU/kg]}/
[70 kg] = 58.5 unidades internacionales/dl (58.5% del nivel normal).
2.En un paciente de 60 kg, se requiere un nivel máximo del 70%. La dosis
adecuada sería 60 kg x 70 unidades internacionales/dl/{[0.9 IU/dl]/[IU/kg]}
= 4667 unidades internacionales.
2.2 Control y prevención de los episodios hemorrágicos y manejo
perioperatorio
En las Tablas 1 y 2 respectivamente, puedes encontrar una guía para
la dosificación de RIXUBIS en el control y la prevención de episodios
hemorrágicos y el manejo perioperatorio. Asegúrate de que el nivel de
actividad del factor IX se alcance y se mantenga durante el período
correspondiente.
Tabla 1
Dosificación para el control y la prevención de los episodios
hemorrágicos
Tipo de episodios
hemorráguicos
Menor
hemartrosis sin
complicaciones, muscular
superficial o tejidos blandos
Moderada
disección intramuscular
o tejidos blandos con
disección, membranas
mucosas, hematuria
Nivel que se requiere
Intervalo de
(% o IU/dl) de Factor IX prestaciones (en
circulante
horas)
Mayor
Faríngeo, retrofaríngeo,
retroperitoneal, CNS
Duración de la
terapia (en días)
20 a 30
12 a 24
Por lo menos 1 día,
hasta lograr curación
25 a 50
12 a 24
Entre 2 y 7 días, hasta
que cese el sangrado
y se logre curación
50 a 100
12 a 24
Entre 7 y 10 días,
hasta que cese el
sangrado y se logre
curación
Adaptado de Roberts and Eberst1
Tabla 2
Dosificación para el manejo perioperatorio
Tipo de cirugía
Menor
p. ej. extracción dental
Mayor
p. ej. intracranial, intraabdominal,
intratorácico, remplazo de
articulación
Nivel que se requi- Intervalo de Duración de la terapia
ere (% o IU/dl) de prestaciones
(en días)
Factor IX circulante (en horas)
Por
lo
menos
1 día,
30 a 60
24
hasta lograr curación
80 a 100
8 a 24
Entre 7 y 10 días, hasta
que cese el sangrado y
se logre curación
2.3 Profilaxis de rutina
La dosis de los pacientes previamente tratados (PTP) es de 60 a 80 unidades
internacionales por kg, dos veces por semana, para los pacientes < 12 años
y de 40 a 60 unidades internacionales por kg, dos veces por semana, para
los pacientes ≥ 12 años. La dosis se debe ajustar en función de la edad del
paciente individual, el patrón de sangrado y la actividad física.
2.4 Preparación y reconstitución
Los siguientes procedimientos se incluyen como pautas generales para
la preparación y la reconstitución de RIXUBIS. Siempre trabaja sobre una
superficie limpia y lávate las manos antes de llevar a cabo los siguientes
procedimientos:
1.Durante el procedimiento de reconstitución, usa una técnica aséptica.
2.Deja que el frasco de RIXUBIS (concentrado seco del factor) y el agua
esterilizada para inyección, frasco de USP (diluyente) alcancen la
temperatura ambiente.
3.Retira las tapas de los frascos de concentrado del factor y diluyente.
4.Limpia los tapones con una solución bactericida y deja secar antes del uso.
Coloca los frascos sobre una superficie plana.
5.Abre el envase del dispositivo BAXJECT II
despegando la tapa, sin tocar el interior
(Figura A). No retires el dispositivo
del envase. Ten en cuenta que el
dispositivo BAXJECT II está destinado
al uso con un frasco solo de RIXUBIS
y agua esterilizada para inyección
(USP solamente); por consiguiente, la
reconstitución y el retiro de un segundo
frasco en la jeringa requiere un segundo
dispositivo BAXJECT II.
Figura A
6.Da vuelta el envase. Presiona firmemente hacia abajo para insertar
completamente la punta de plástico transparente en el tapón del frasco del
diluyente (Figura B).
7.Sujeta el envase de BAXJECT II por el borde y retira el envase del dispositivo
(Figura C). No retires la tapa azul del dispositivo BAXJECT II. No toques la
punta expuesta de plástico blanco.
Figura B
Figura C
• Verifica que los productos farmacológicos de administración parenteral no
contengan partículas ni decoloración antes de administrarlos. La solución
debe tener un aspecto claro e incoloro. No uses RIXUBIS si la solución
contiene partículas o está turbia, y notifica a Baxter.
• Administra el producto y maneja el kit de administración y las agujas con
precaución. La punción percutánea con una aguja contaminada con sangre
puede transmitir virus infecciosos, incluidos el VIH (SIDA) y el virus de la
hepatitis. Obtén atención médica de inmediato si sufres una lesión. Coloca
las agujas en un recipiente para objetos punzantes después de usarlas por
única vez.
• Administra RIXUBIS a temperatura ambiente y en el lapso de 3 horas
posteriores a la reconstitución. Desecha el producto que no hayas utilizado.
1. Usa una jeringa de plástico con este producto.
2. Retira la tapa azul del dispositivo BAXJECT Figura E
II. Conecta la jeringa al dispositivo
BAXJECT II enroscándola en dirección a
las agujas del reloj hasta que la jeringa
quede fija (Figura E). No la aprietes
demasiado.
3. No inyectes aire.
4. Pon el sistema boca abajo (el frasco del
concentrado del factor ahora debe quedar
encima). Extrae el concentrado del factor
en la jeringa jalando el émbolo hacia atrás
lentamente (Figura F).
Figura F
5. Desconecta la jeringa desenroscándola en
dirección contraria a las agujas del reloj;
coloca una aguja adecuada en la jeringa
e inyecta por vía intravenosa mediante
infusión en bolo. Si el paciente tiene que
recibir más de un frasco de RIXUBIS, los
contenidos de los diversos frascos pueden
extraerse en la misma jeringa.
6. Tasa de infusión máxima de 10 ml/min.
3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y
PRESENTACIONES
RIXUBIS es un polvo liofilizado de color blanco o casi blanco que viene
en frascos de un solo uso que contienen nominalmente 250, 500,
1000, 2000 o 3000 unidades internacionales.
4 CONTRAINDICACIONES
RIXUBIS está contraindicado en pacientes que tienen:
• Hipersensibilidad conocida a RIXUBIS o sus excipientes, incluida la proteína de
hámster.
• Coagulación intravascular diseminada (DIC) [ver la sección Advertencias y
precauciones (5.4)]
• Signos de fibrinólisis [ver la sección Advertencias y precauciones (5.4)]
8.Da vuelta al sistema de modo que el
frasco del diluyente quede arriba. Inserta
rápidamente la punta de plástico blanco por
completo en el tapón del frasco de RIXUBIS
presionando firmemente hacia abajo (Figura
D). El vacío extraerá el diluyente al frasco de
RIXUBIS.
Figura E
9. Gíralo suavemente hasta que el polvo
se disuelva por completo. No refrigeres
después de la reconstitución. Usa la
solución en el término de 3 horas posteriores
a la reconstitución.
2.5 Administración
Para infusión intravenosa en bolo únicamente.
• No se ha establecido la seguridad y la eficacia de la administración de
RIXUBIS mediante infusión continua.
5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
5.1 Reacciones de hipersensibilidad
Se han informado reacciones de hipersensibilidad con el uso de RIXUBIS. Es
posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad y anafilaxis. El riesgo es
mayor durante las primeras fases de la exposición inicial en pacientes no tratados
previamente (PNTP), en especial en pacientes con mutaciones genéticas de alto
riesgo. Los signos tempranos de las reacciones alérgicas, las cuales pueden
empeorar y convertirse en anafilaxis, incluyen angioedema, opresión en el pecho,
hipotensión, letargo, náuseas, vómitos, parestesia, agitación, sibilancias y disnea.
Suspende la administración de inmediato e inicia el tratamiento adecuado si
ocurren reacciones alérgicas o anafilácticas. En caso de presentarse reacciones
alérgicas graves, deben tenerse en cuenta las medidas hemostáticas alternativas.
En las publicaciones se incluyen informes que muestran una relación entre la
presencia de inhibidores del factor IX y las reacciones alérgicas. Evalúa a los
pacientes que experimentan reacciones alérgicas para determinar la presencia de
inhibidores.
RIXUBIS contiene pequeñas cantidades de proteínas de ovario de hámster chino
(OHC). Los pacientes que son tratados con este producto pueden desarrollar
hipersensibilidad a estas proteínas mamíferas no humanas.
INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA
RIXUBIS [Factor de coagulación IX (Recombinante)]
5.2 Inhibidores
Evalúa a los pacientes regularmente para determinar si hay presencia de
inhibidores del factor IX, mediante observaciones clínicas adecuadas y
pruebas de laboratorio. Si los niveles previstos de la actividad plasmática
del factor IX no se alcanzan o si el sangrado no se logra controlar con la
dosis prevista, se debe realizar una prueba que mida la concentración de
inhibidores del factor IX. Si el paciente desarrolla inhibidores, comunícate con
un centro especializado en el tratamiento de la hemofilia.
Se informó un total de 337 eventos adversos en 80 (80.8%) de los 99 sujetos.
Las reacciones adversas que ocurrieron en > 1% de los sujetos se muestran
en la Tabla 3.
Tabla 3
Resumen de reacciones adversas
Clase de sistema
de órganos
Trastornos del
sistema nervioso Disgeusia
Trastornos
musculo
esqueléticos y del Dolor en extremidad
tejido conectivo
Prueba positiva de
Investigaciones
anticuerpo furina
Los pacientes con inhibidores del factor IX corren un mayor riesgo de tener
reacciones de hipersensibilidad graves o anafilaxis si se vuelven a exponer a
RIXUBIS. RIXUBIS puede no ser eficaz en pacientes con inhibidores del factor
IX de título elevado, y deben considerarse otras opciones terapéuticas.
5.3 Síndrome nefrótico
Se ha informado síndrome nefrótico tras el intento de inducción de la
tolerancia inmunológica en pacientes con hemofilia B con presencia de
inhibidores de factor IX. No se ha establecido la seguridad y la eficacia del uso
de RIXUBIS para la inducción de la tolerancia inmunológica.
5.4 Complicaciones tromboembólicas
El uso de productos que contienen factor IX se ha asociado con el desarrollo
de complicaciones tromboembólicas (por ejemplo, embolia pulmonar,
trombosis venosa y trombosis arterial). Debido al posible riesgo de
complicaciones tromboembólicas, controla a los pacientes para detectar
signos tempranos de coagulopatía tromboembólica y de consumo, al
administrar RIXUBIS a pacientes con enfermedad hepática, signos de
fibrinólisis, perioperatoria y postoperatoriamente o que corren el riesgo de
tener episodios tromboembólicos o DIC. El beneficio del tratamiento con
RIXUBIS debe sopesarse frente al riesgo de estas complicaciones en pacientes
con DIC o que corren el riesgo de presentar DIC o episodios tromboembólicos.
5.5 Control de las pruebas de laboratorio
• Para confirmar que se alcanzaron y se mantuvieron los niveles adecuados
de factor IX, controla los niveles de actividad plasmática del factor
IX mediante la prueba de coagulación de una etapa [ver la sección
Dosificación y administración (2)].
• Si no se alcanzan los niveles previstos de actividad plasmática del factor
IX, o si no se logra controlar el sangrado con la dosis recomendada de
RIXUBIS, controla el desarrollo de inhibidores. Las pruebas utilizadas para
determinar si hay presencia de inhibidores del factor IX deben valorarse en
unidades Bethesda (BU).
6 REACCIONES ADVERSAS
Las reacciones adversas comunes que se observaron en >1% de los sujetos
que participaron en estudios clínicos fueron disgeusia, dolor en la extremidad
y resultado positivo en la prueba de anticuerpos contra la furina.
6.1 Experiencia de los estudios clínicos
Dado que los estudios clínicos se realizan en muy diversas condiciones,
las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de
un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas de los
estudios clínicos de otro medicamento, y es posible que no reflejen las tasas
observadas en la práctica clínica.
Durante el desarrollo clínico, en un estudio combinado, 99 pacientes
masculinos tratados previamente (PTP; expuestos a un producto con factor IX
durante ≥ 150 días) recibieron al menos una infusión de RIXUBIS como parte
del tratamiento solicitado de episodios hemorrágico, el manejo perioperatorio
de procedimientos quirúrgicos mayores y menores, procedimientos
dentales u otros procedimientos invasivos, profilaxis de rutina o evaluación
farmacocinética de RIXUBIS. Once sujetos (11.1%) eran < 6 años, 12 sujetos
(12.1%) eran de entre 6 y < 12 años, 3 (3%) eran adolescentes (de 12 a <
16 años) y 73 (73.7%) eran adultos (16 años o más). Los sujetos recibieron
un total de 14.018 infusiones con una mediana de 163 infusiones de RIXUBIS
(rango de 8 a 327 infusiones), para una media de 156 días de exposición
(rango de 8 a 316 días).
Reacciones adversas (AR)
a
Número de
ARs (N)
Número de
sujetos (N = 99)
n (%)
Porcentaje por
infusión (N =
14.018)
2
1 (1.01%)
0.014%
1
1 (1.01%)
0.007%
2
2 (2.02%)
0.014%
Ver la sección Inmunogenia.
Inmunogenia
Los 99 sujetos fueron controlados para determinar la presencia de inhibidores
y anticuerpos neutralizantes del factor IX y anticuerpos neutralizantes de la
proteína CHO y la furina, en los siguientes momentos: durante la selección,
72 horas después de la primera infusión de RIXUBIS y el producto comercial
de factor IX recombinante en el estudio farmacocinético con grupos cruzados,
después de las semanas 5 y 13 posteriores a la primera exposición a RIXUBIS
y, a partir de ahí, cada 3 meses. Los anticuerpos contra la furina se evaluaron
mediante un estudio de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) realizado
en el lugar. El título de 1:20 o 1:40 se consideró indefinido para el estudio
validado que se menciono anteriormente, ya que estos títulos eran muy bajos
para verificarse mediante un estudio confirmatorio.
Ningún sujeto desarrolló anticuerpos neutralizantes del factor IX. Se
observaron anticuerpos no neutralizantes con título bajo contra el factor IX
en 21 (21.2%) sujetos en una o más etapas. Se determinó que tres de estos
21 sujetos tenían estos anticuerpos en la etapa de selección, antes de recibir
RIXUBIS. Seis de los 21 sujetos eran pediátricos (2 sujetos en el cohorte de
< 6 años de edad, 4 sujetos en el cohorte de 6 a < 12 años de edad). No se
observaron hallazgos clínicos adversos en ninguno de los 21 sujetos.
Diecinueve sujetos (19.2%) presentaron señales de anticuerpos contra la
furina (especificidad indeterminada). Cinco de estos 19 sujetos mostraron
señales de anticuerpos durante la etapa de selección, antes de recibir el
tratamiento de RIXUBIS. Uno de los sujetos evidenció señales de anticuerpos
después de recibir tratamiento con el producto de comparación y antes del
tratamiento con RIXUBIS. Dos sujetos adicionales tuvieron títulos positivos
de 1:80 que no estuvieron presentes cuando se les controló en una etapa
posterior y por consiguiente, se les consideró transitorios. Dos de los 19
sujetos eran pediátricos (cohorte de 6 a < 12 años). Todos los aumentos en
los títulos de anticuerpos posteriores al tratamiento en estos dos sujetos
pediátricos fueron en < 2 fases de dilución y por consiguiente, no se
consideraron relacionados con el tratamiento. No se observaron hallazgos
clínicos adversos en ninguno de los 19 sujetos.
En un estudio en el que se utilizó el mismo ensayo que en un estudio clínico y
donde participaron 500 voluntarios normales, el 7% tuvieron títulos de 1:20 o
1:40 y el 1.2% tuvieron títulos más altos, que oscilaron entre 1:80 y 1:320. Se
cree que estos anticuerpos forman parte de una respuesta natural del sistema
inmunológico. Hasta la fecha, estos anticuerpos no han sido asociados con
hallazgos clínicos adversos.
La detección de la formación de anticuerpos depende de la sensibilidad y la
especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de la positividad
de anticuerpos (incluidos los anticuerpos neutralizantes) en un ensayo puede
verse influenciada por diversos factores, como la metodología del ensayo, el
manejo de las muestras, el momento en que se recolectaron las muestras, los
medicamentos de uso simultáneo y la enfermedad subyacente.
Trombogenicidad
No hubo evidencia clínica de complicaciones tromboembólicas en ninguno
de los sujetos. Los valores fuera de rango para los marcadores de
trombogenicidad (trombina-antitrombina III, fragmento de protrombina 1.2
y dímero D), determinados durante la parte farmacocinética del estudio
combinado, no revelaron ningún patrón indicativo de trombogenicidad
clínicamente relevante con la administración de RIXUBIS o el producto de
comparación con factor IX.
6.2 Experiencia posterior a la comercialización
8.5 Uso geriátrico
Dado que las siguientes reacciones fueron informadas voluntariamente por
una población de tamaño incierto, no siempre es posible calcular de manera
confiable su frecuencia ni establecer una relación con la exposición al
medicamento.
Los estudios clínicos de RIXUBIS no incluyeron sujetos mayores de 65 años.
Se desconoce si los adultos mayores responden de manera diferente a los
pacientes de menor edad. La selección de dosis para un paciente adulto mayor
debe ser individualizada
[ver la secciónDosificación y administración (2)].
Trastornos del sistema inmunológico: hipersensibilidad (incluidos los síntomas
como disnea, prurito)
Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo: urticaria, sarpullido
Las siguientes reacciones adversas se han observado con otro factor IX
recombinante: recuperación inadecuada del factor IX, desarrollo de inhibidores,
anafilaxis, angioedema, hipotensión y trombosis.
8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
8.1 Embarazo
Categoría C de riesgo del medicamento utilizado durante el embarazo
Los estudios de reproducción en animales no se han realizado con RIXUBIS.
También se desconoce si RIXUBIS puede causar daños en el feto cuando
se administra a una mujer embarazada o si puede afectar la capacidad
reproductiva. RIXUBIS debe administrarse a las mujeres embarazadas solo si
resulta claramente necesario.
8.3 Madres en período de lactancia
Se desconoce si RIXUBIS se excreta en la leche materna. Dado que muchos
medicamentos se excretan en la leche materna, debe tenerse precaución al
administrar este producto a las mujeres en período de lactancia.
8.4 Uso pediátrico
Se ha evaluado la seguridad, la eficacia y la farmacocinética de RIXUBIS en 23
pacientes pediátricos tratados previamente. Doce (52.2%) tenían de 6 a < 12
años de edad y 11 sujetos (47.8%) tenían < 6 años. Los pacientes pediátricos
tratados previamente de 6 a < 12 años de edad recibieron tratamiento previo
con derivados plasmáticos y/o concentrados de factor IX recombinante durante
una exposición mínima de 150 días (en función de las historias clínicas de los
sujetos). Los sujetos de < 6 años de edad fueron tratados previamente con
derivados plasmáticos y/o concentrados de factor IX recombinante durante una
exposición de > 50 días (en función de las historias clínicas de los sujetos).
Se observó que la recuperación progresiva fue un 22% menor en los pacientes
pediátricos (< 12 años) y es necesario realizar un ajuste de la dosis [ver las
secciones Dosificación y administración (2) y Farmacología clínica (12.3)].
La recuperación progresiva media (en ([IU/dl]/[IU/kg]) en la evaluación
farmacocinética inicial fue 0.67 (± 0.16) en sujetos de ambos cohortes de edad,
con valores inferiores en el cohorte de menor edad (0.59 ± 0.13) y valores
mayores en el grupo de mayor edad (0.73 ± 0.16). La tasa de depuración fue
más alta en el cohorte de menor edad, con una depuración media de 10.6 ± 1.7
ml/(kg.hr) (mediana: 10.5; rango: 8.1 a 14.4) en el cohorte de < 6 años de edad
en comparación con una depuración media de 8.7 ± 1.2 ml/(kg.hr) (mediana:
8.6; rango: 6.9 a 10.8) en el cohorte de 6 a < 12 años de edad.
En un estudio multicéntrico, prospectivo, abierto, no controlado con pacientes de
< 12 años de edad, se administró un total de 41 infusiones para el tratamiento
de 26 episodios hemorrágicos (7 en articulaciones, 19 en músculos y tejido
blando). El sangrado se controló en todos los episodios. En 23 de 26 (88.5%)
de los episodios, la hemostasia se logró con una o dos infusiones. La tasa
anualizada media de episodios hemorrágicos (TAS) para los niños de < 12 años
de edad fue de 2.7 sangrados por paciente por año ± 3.14 con una mediana de
2 de entre 0 y 10.8. Ver la sección Estudios clínicos (14) para pacientes de 12 a
< 16 años de edad. El TAS medio durante la profilaxis fue comparable entre los
niños, los adolescentes y los adultos.
11 DESCRIPCIÓN
RIXUBIS [Factor de coagulación IX (Recombinante)] es una proteína purificada
producida mediante tecnología de ADN recombinante. Tu secuencia de
aminoácidos es idéntica a la de la forma alélica Ala 148 del factor IX plasmático,
y sus características estructurales y funcionales son similares a las del factor
IX plasmático. RIXUBIS es producido mediante ingeniería genética de una línea
celular de ovario de hámster chino (OHC). No se agregan proteínas humanas
ni de animales durante ninguna etapa de fabricación o formulación de RIXUBIS.
La línea celular de OHC secreta factor IX recombinante en un medio de cultivo
celular definido que no contiene hormonas, y el factor IX recombinante se
purifica mediante un proceso de purificación por cromatografía que no requiere
un paso de producción de anticuerpos monoclonales. El proceso incluye pasos
de inactivación o eliminación validada del virus, específicamente tratamiento
con solvente o detergente y nanofiltración con un filtro de 15 nm. RIXUBIS es
principalmente un componente único de evaluación por electroforesis en gel de
poliacrilamida con dodecilsulfato sódico. La actividad específica de RIXUBIS es
≥ 200 unidades internacionales por miligramo de proteína. La activación previa
del Factor IX, el porcentaje de Factor IXa o Factor IX según lo medido mediante
estudios de actividad, es ≤ 0.03%. La potencia en unidades internacionales se
determina mediante un ensayo in vitro de coagulación en una etapa basado
en el tiempo de la tromboplastina (aPTT), calibrado de acuerdo con la norma
internacional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para el concentrado
del Factor IX. Los resultados de la potencia del Factor IX pueden verse afectados
por el tipo de reactivo de aPTT elegido y la norma de referencia utilizada en el
ensayo; se han observado diferencias de hasta el 40%.
RIXUBIS está formulado como polvo liofilizado estéril, no pirogénico, para
reconstitución con agua esterilizada para administración mediante inyección
intravenosa. No contiene conservantes y está disponible en frascos de un
solo uso que contienen la cantidad rotulada de la actividad del factor IX,
expresada en unidades internacionales. Cada frasco contiene nominalmente
250, 500, 1000, 2000 o 3000 unidades internacionales de factor IX de
coagulación recombinante. Tras la reconstitución del polvo liofilizado, todas las
presentaciones producen una solución clara e incolora. Las concentraciones de
los excipientes son las siguientes:
Excipiente
Concentración
L-histidina
20 mM
cloruro de sodio
60 mM
cloruro de calcio
4 mM
Manitol
110 mM
Sacarosa
35 mM
polisorbato 80
0.005%
12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA
12.1 Mecanismo de acción
Los pacientes con hemofilia B tienen deficiencia del factor IX de coagulación, el
cual se requiere para que la hemostasia sea efectiva. El tratamiento con RIXUBIS
reemplaza temporalmente el factor IX de coagulación faltante.
12.2 Farmacodinámica
La administración de RIXUBIS aumenta los niveles plasmáticos del factor IX, y
puede corregir temporalmente el defecto de coagulación en estos pacientes al
reducir el aPTT.
INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA
RIXUBIS [Factor de coagulación IX (Recombinante)]
12.3 Farmacocinética
PTP <12 años de edad
PTP de ≥12 años de edad
Veintitrés sujetos de sexo masculino siguieron una evaluación farmacocinética
de RIXUBIS como parte del estudio combinado de pediatría (de < 6 años y de 6
a < 12 años). La prestación promedio (± SD, desviación estándar) fue de 75.5
± 3.0 y 75.3 medidas internacionales/kg, respectivamente, con una amplitud de
70.0 a 83.6 unidades internacionales/kg. El modelo mixto no lineal (población
PK) se empleó para proyectar los parámetros farmacocinéticos de la medida de
actividad del factor IX en muestras de sangre que se obtuvieron hasta 60 horas
después de la infusión. En la Tabla 6 aparecen los parámetros farmacocinéticos
de todos los sujetos.
Se llevó a cabo un estudio farmacocinético a ciego, aleatorizado y controlado
de RIXUBIS en sujetos que no presentaban sangrado (de ≥ 15 años de edad).
Los sujetos recibieron RIXUBIS mediante infusión intravenosa. La tasa de
infusión para la primera administración durante el estudio no superó los 4 ml/
minuto con una tasa de infusión máxima de 10 ml/minuto. El rango de dosis de
RIXUBIS fue de 71.3 a 79.4 unidades internacionales/kg (dosis media = 74.7
unidades internacionales/kg). Las muestras de sangre para las mediciones de
la actividad del factor IX se obtuvieron hasta las 72 horas, y se utilizó un análisis
no compartimental para calcular los parámetros farmacocinéticos.
La evaluación farmacocinética se repitió para RIXUBIS en un estudio
prospectivo, abierto, no controlado de RIXUBIS en sujetos que participaron
en el estudio inicial y luego recibieron RIXUBIS durante 26 ± 1 (media ±
SD) semanas para la profilaxis de rutina, y acumularon como mínimo 30
días de exposición a RIXUBIS. El alcance de prestaciones de RIXUBIS en
esta prueba repetida de farmacocinética queda entre 64.5 y 79.2 unidades
internacionales/kg (prestación promedia = 74.6 unidades internacionales/
kg). La tabla gráfica 4 muestra los parámetros farmacocinéticos de todos los
sujetos que se pueden evaluar (de acuerdo al protocolo del análisis).
Tabla 4
Parámetros de farmacocinética para RIXUBIS después de prestaciones
únicas o repetidas (≥ 12 años de edad)
Parámetro
Primera prestación
(N = 25)
Repetir prestación
(N=23)
AUC0-inf (IU·hrs/dl)a
Desviación estándar(SD)
1207 (242)
1305 (300)
Mínimo; Máximo
850; 1710
838; 1864
Recuperación de incremento a un Cmáximo
(IU/dl:IU/kg)b
0.87 (0.22)
0.95 (0.25)
Promedio (Desviación estándar SD)
0.53; 1.35
0.52; 1.38
Mínimo; Máximo
Media vida (horas)
Promedio (Desviación estándar SD)
26.7 (9.6)
25.4 (6.9)
Mínimo; Máximo
15.8; 52.3
16.2; 42.2
Cmáximo (IU/dl)
Promedio (Desviación estándar SD)
66.2 (15.8)
72.7 (19.7)
Mínimo; Máximo
41.7; 100.3
38.5; 106.3
Tiempo promedio de residencia (horas)
Promedio (Desviación estándar SD)
30.8 (7.3)
29.9 (4.2)
Mínimo; Máximo
22.3; 47.8
21.3; 37.5
c
VSS (ml/kg)
Promedio (Desviación estándar SD)
201.9 (77.4)
178.6 (45.2)
Mínimo; Máximo
110.0; 394.0
112.0; 272.0
Espacio libre [ml/(kg·hr)]
Promedio (Desviación estándar SD)
6.4 (1.3)
6.0 (1.5)
Mínimo; Máximo
4.3; 9.1
4.1; 9.5
a
Área menor de la curva de concentración del plasma con el tiempo desde 0 tiempo hasta un
número infinito de horas después de la infusión.
b
Calculado como (Cmáximo, en referencia con el factor IX) dividido entre la prestación en IU/kg, donde
el Cmáximo se refiere a la medida máxima del factor IX después de la infusión.
c
Volumen de distribución en estado invariable.
Los datos de los pacientes tratados anteriormente (PTP) que se repitieron in
vivoen el estudio de recuperación hasta por 26 semanas demostraron que el
incremento de recuperación del factor IX es consistente con el transcurso del
tiempo (Tabla 5).
Tabla 5
Incremento de recuperación de RIXUBIS 30 minutos después de la
infusión (≥12 años de edad)
Incremento de
En el momento
recuperación
en que se
30 minutos
Día 1
Semana 5
Semana 13 Semana 26
complete o
después de la
(N = 73)
(N = 71)
(N = 68)
(N = 55)
termine
el
infusión (IU/
estudiob (N = 23)
dl:IU/kg)a
Promedio ± SD
0.79 ± 0.20
0.83 ± 0.21
0.85 ± 0.25
0.89 ± 0.12
0.87 ± 0.20
0.78 (0.26 a
0.79 (0.46 a
0.83 (0.14 a
0.88 (0.52 a
Promedio
0.89 (0.52 a 1.32)
1.35)
1.48)
1.47)
1.29)
(alcance)
a
Calculado como (C30 mins, en referencia con el factor IX) divida por la prestación en IU/kg, donde C30min
se refiere a la medida del factor IX 30 minutos después de la infusión.
b
Si no coincide con la visita de la semana 26.
Tabla 6
Parámetros farmacocinéticos de los pacientes tratados previamente
(PTP)
≥12 añosa
(N = 25)
Parámetro
6 a < 12 años
(N = 12)
< 6 años
(N = 11)
AUC0-inf (IU·hrs/dl)
Promedio ± SD
Promedio (alcance)
1185 ± 273
886 ± 134
724 ± 119
1197 (783 a 1780) 864 (730 a 1138) 717 (488 a 947)
Media-vida (horas)
Promedio ± SD
Promedio (alcance)
25.7 ± 1.5
25.6 (22.8 a 29.0)
27.7 ± 2.7
27.3 (24.0 a 32.2)
Tiempo promedio de residencia
(horas)
Promedio ± SD
Promedio (alcance)
23.2 ± 1.6
22.6 (21.8 a
27.4)
30.2 ± 2.2
30.3 (25.9 a 33.9)
25.3 ± 1.8
24.7 (23.7 a
30.3)
30.6 ± 3.3
30.1 (26.2 a 36.2)
Vssb (ml/kg)
Promedio ± SD
Promedio (alcance)
201.5 ± 47.2
190.2 (138 a 300)
220.9 ± 31.7
218.5 (169.9 a
270.1)
322.5 ± 52.3
315.7 (264.7 a
441.5)
a
Espacio libre (ml/[kg·hr])
Promedio ± SD
6.7 ± 1.5
8.7 ± 1.2
10.6 ± 1.7
Promedio (alcance)
6.43 (4.1 a 9.9)
8.6 (6.9 a 10.8)
10.5 (8.1 a 14.4)
a
El modelo mixto no lineal (población PK) se aplicó en las 4 muestras de sangre reducidas (30 minutos,
6 horas, 24 horas, y 60 horas).
Se determinó un incremento de recuperación 30 minutos después de la
infusión en todos los sujetos del estudio combinado durante la evaluación
farmacocinética (exposición en el día 1), en las visitas de las semanas 5, 13, y
26, y en el momento de completar o terminar el estudio, si dicha terminación no
coincide con la visita de la semana 26. Los datos demuestran que el incremento
de recuperación es consistente con el transcurso del tiempo en todos los grupos
de edades pediátricos. (Ver Tablas 7 y 8)
Tabla 7
Incremento de recuperación de RIXUBIS 30 minutos después de la infusión
Edades < 6 Años
Incremento de
recuperación 30
minutos después
de la infusión
(IU/dl÷IU/kg)a
PK (ED 1)
(N = 10)
Semana 5
(N = 11)
Semana 13
(N = 10)
Semana 26
(N = 10)
0.59 ± 0.13
0.63 ± 0.10
0.68 ± 0.12
0.65 ± 0.13
Promedio ± SD
0.59 (0.31 a 0.75) 0.6 (0.49 a 0.80) 0.66 (0.51 a 0.84) 0.61 (0.51 a 0.84)
Promedio
(alcance)
a
Calculado como (C30 mins, en referencia con el factor IX) divido entre la prestación en IU/kg, donde
C30 mins se refiere a la medida del factor IX 30 minutos después de la infusión.
Tabla 8
Incremento de recuperación de RIXUBIS 30 minutos después de la infusión
Edades de 6 a < 12 Años
Incremento de
recuperación
30 minutos
después de la
infusión
(IU/dl÷IU/kg)a
PK (ED 1)
N = 12)
Semana 5
(N = 12)
Semana 13
(N = 11)
Semana 26
(N = 11)
0.73 ± 0.13
0.73 ± 0.14
0.8 ± 0.14
0.73 ± 0.16
Promedio ± SD
0.70 (0.48 a
0.70 (0.54 a
0.78 (0.56 a
0.71
(0.51
a
1.00)
Promedio
0.92)
1.00)
1.01)
(alcance)
a
Calculado como (C30 mins, en referencia con el factor IX) divido entre la prestación en IU/kg,
donde C30 mins se refiere a la medida del factor IX 30 minutos después de la infusión.
13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA
Tratamiento de episodios hemorrágicos en PTPs ≥ 12 Años de edad
13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad
Se trataron un total de 249 episodios hemorrágicos con RIXUBIS, de los cuales, se
registraron 115 sangrados de sujetos tratados en profilaxis y 134 sangrados de
los de regimen por pedido. Hubo 197 sangrados de articulación y 52 sangrados
que no fueron de articulación (tejido blando, músculo, cavidad corporal y otro).
De los 249 episodios hemorrágicos, 15 fueron mayores, 163 fueron moderados y
71 fueron menores (ver tabla 1 para definiciones de mayor, moderado y menor).
El tratamiento fue individualizado en función a la severidad, causa y lugar del
sangrado. La mayoría (211; el 84.7%) recibieron un tratamiento con 1 a 2
infusiones. De esos, 153 (el 61.4%) recibieron un tratamiento con 1 infusión y 58 (el
23.3%) con 2 infusiones. No hubo quienes no respondieron. Eficacia hemostática
en la resolución de un sangrado se clasificó como Excelente o Buena en un 96%
de todos los episodios hemorrágicos tratados (se define Excelente como el alivio
de dolor y el cese de las señales objetivas de sangrado después de una única
infusión; no se requiere una infusión adicional para controlar el sangrado; se define
como Buena el alivio determinado del dolor y/o mejoras en las señales de sangrado
después de una única infusión; con la posibilidad de que sea necesaria más de una
infusión para obtener a una resolución completa).
No se han hecho estudios no clínicos que evalúen el potencial carcinógeno y
mutagénico del RIXUBIS.
No se han observado efectos adversos en los órganos a través de las
investigaciones patológicas macroscópicas y microscópicas en estudios de
toxicidad en prestaciones repetidas. No se han realizado investigaciones de
alteración de fertilidad.
14 ESTUDIOS CLÍNICOS
Profilaxis y control de sangrado en PTP ≥ 12 Años de edad
La eficacia de RIXUBIS se ha evaluado en una prueba de prospecto, con etiqueta
abierta y sin control de centros en la cual un total de 73 varones PTP entre 12 y 65
años de edad recibieron RIXUBIS como profilaxis de rutina o por tratamiento pedido.
Además, existe una prueba continua de prospecto, con etiqueta abierta y sin control
de centros donde 14 PTP tuvieron cirugías mayores o menores y recibieron RIXUBIS
para manejar la cirugía. Los PTP se definieron como sujetos expuestos a un factor
IX conteniendo una cantidad de producto para ≥ 150 días. Todos los sujetos tenían
hemofilia B severa (factor IX al nivel < 1%) o moderadamente severa (factor IX al
nivel ≤ 2%). La mayoría de los sujetos (el 88%) tenían artropatía y/o articulaciones
en blanco (el 66%) en el momento del chequeo. Se excluyeron del estudio los
sujetos con historial donde se detecta un inhibidor del factor IX de ≥ 0.6 BU, historial
de reacciones alérgicas severas después de haberse expuesto a productos que
contienen el factor IX, evidencia de enfermedad crónica severa del hígado (INR >
1.4), disminución de función renal, recuento de células CD4 < 200 células/mm3, o
cualquier defecto hemostático aparte de hemophilia B.
De los 59 sujetos que recibieron RIXUBIS como profilaxis de rutina, 56 sujetos
recibieron el producto por un mínimo de 3 meses, y se incluyeron en la
evaluación sobre la eficacia. El regimen profiláctico consistió de 40 a 60 unidades
internacionales/kg de RIXUBIS dos veces por día. 14 sujetos adicionales recibieron
RIXUBIS sólo como tratamiento pedido durante episodios hemorrágicos. Estos
sujetos tuvieron que tener por lo menos 12 episodios hemorrágicos requiriendo
tratamiento registrados en los 12 meses antes de inscribirse en el estudio.
En la rama de tratamiento pedido, la duración promedio del tratamiento fue
de 3.5 ± 1 mes (promedio 3.4, alcanzando desde 1.2 a 5.1 meses) y siendo la
tasa anual del promedio del sangrado total (TAS fue de 33.9 ± 17.37 con un
promedio de 27 alcanzando desde 12.9 a 73.1.
En la rama de profilaxis, el promedio TAS de todos los sangrados fue de 4.3, para
sangrados espontáneos 1.7, y para sangrados de articulaciones 2.9 (Tabla 9).
Tabla 9
Eficacia de profilaxis con RIXUBIS (N = 56) ≥ 12 Años de edad
TAS total
Promedio ± SD
Promedio (alcance)
TAS para sangrado de articulación
Promedio ± SD
Promedio (alcance)
TAS para sangrado espontáneo
Promedio ± SD
Promedio (alcance)
Sujetos con cero episodios hemorrágicos
% (n)
4.3 ± 5.80
2.0 (0.0 a 23.4)
2.9 ± 4.25
0.0 (0.0 a 21.5)
1.7 ± 3.26
0.0 (0.0 a 15.6)
42.9% (24)
* El regimen profiláctico consistió de 40 a 60 unidades internacionales/kg de RIXUBIS dos veces por día.
Profilaxis y control de sangrado en PTP < 12 Años de edad
Se ha evaluado la eficacia de RIXUBIS en un estudio clínico en el cual un total
de 23 varones, (PTP) entre las edades de 1.8 y 11.8 (con un promedio en
edad de 7.10 años) con 11 sujetos de < 6 años, que recibieron RIXUBIS para
profilaxis y para control de episodios hemorrágicos. Se definieron a los PTP como
sujetos que fueron expuestos a un factor IX que contenía suficiente cantidad de
producto para ≥ 150 días para sujetos de edades entre 6 y < 12 años, y para
≥ 50 días para sujetos de < 6 años de edad. Todos los sujetos tenían hemofilia
B severa (factor IX a nivel < 1%) o moderadamente severa (factor IX a nivel ≤
2%). Se excluyeron del estudio los sujetos con historial donde se detectó o se
detecta a un inhibidor del factor IX de ≥ 0.6 BU, historial de reacciones alérgicas
severas después de haberse expuesto a productos que contienen el factor IX,
evidencia de enfermedad crónica severa del hígado (INR > 1.4), disminución de
función renal, recuento de células CD4 < 200 células/mm3, o cualquier defecto
hemostático aparte de hemophilia B. Todos los 23 sujetos recibieron tratamiento
profiláctico con RIXUBIS como mínimo por 3 meses, y se incluyeron en la
evaluación de eficacia para profilaxis (ver Tabla 10).
Tabla 10
Eficacia de profilaxis con RIXUBIS en 23 PTP < 12 Años de edad
Alcance anual total de sangrado (TAS)
Promedio ± SD
2.7 ± 3.14
Promedio (alcance)
TAS para sangrado de articulación
2.0 (0.0 a 10.8)
0.8 ± 1.76
Promedio ± SD
Promedio (alcance)
TAS para sangrado espontáneo
0.0 (0.0 a 7.2)
0.2 ± 0.66
Promedio ± SD
Promedio (alcance)
Sujetos con cero sangrados
0.0 (0.0 a 2.0)
39.1.% (9)
% (n)
* El regimen profiláctico consistió de 40 a 80 unidades internacionales/kg de RIXUBIS dos veces por día.
INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA
RIXUBIS [Factor de coagulación IX (Recombinante)]
Tratamiento de episodios hemorrágicos en PTPs < 12 Años de edad
15 REFERENCIAS
Se trataron un total de 26 episodios hemorrágicos con RIXUBIS, de los cuales,
23 sangrados se debieron a heridas ocurridas, 2 espontáneos y 1 de origen
desconocido; 19 sangrados no se relacionaron a sangrado de articulaciones (tejido
blando, músculo, cavidad corporal, intercraneal y otro), y 7 fueron sangrados de
articulación, de los cuales 1 se debió a sangrado en una articulación blanco. De
los 26 episodios hemorrágicos, 15 fueron menores, 9 moderados, y 2 mayores
(Menor: poco o ningún dolor; poco o no cambio en el alcance de movimiento de
la articulación afectada (si se trata de un evento de sangrado de articulación);
restricción leve de movilidad y actividad; Moderado: dolor entre leve y moderado;
alguna disminución en el alcance de movimiento de la articulación afectada
(si se trata de un evento de sangrado de articulación); disminución moderada
en movilidad y actividad; Mayor riesgo de vida: dolor significante; disminución
substancial en el alcance de movimiento de la articulación afectada (si se trata de
un evento de sangrado de articulación); incapacidad; riesgo de vida). El tratamiento
fue individualizado en función a la severidad, causa, y lugar del sangrado. La
mayoría (23; el 88.5%) recibieron un tratamiento con 1 a 2 infusiones. De los
episodios hemorrágicos tratados, 15 (el 57.7%) recibieron 1 infusión, 8 (el 30.8%)
recibieron 2 infusiones, y 3 (el 11.5%) se trataron con 3 infusiones. La eficacia
hemostática durante la resolución del sangrado se clasificó como excelente o
buena en un 96.2% de todos los episodios hemorrágicos que se trataron.
1.Roberts HR, Eberst ME. Current management of hemophilia B. Hematol
Oncol Clin North Am. 1993;7(6):1269-1280.
Gestión perioperatoria
Es análisis de la eficacia de RIXUBIS en el manejo perioperativo incluyó 14
cirugías realizadas en 14 PTP entre 19 y 54 años de edad que tuvieron cirugía
mayor o menor (ver Tabla 2 para las definiciones de mayor y menor), cirugía
dental u otros procedimientos invasivos de cirugía. Once procedimientos
(incluyendo 7 cirugías ortopédicas y 1 dental) se clasificaron como mayores,
3 procedimientos (incluyendo 2 extracciones dentales) se clasificaron como
menores.
Los sujetos que tuvieron cirugías mayores también recibieron una evaluación
farmacocinética. Todos los sujetos recibieron prestaciones en función a su
incremento individual de recuperación más reciente. Se empleó la prestación
de carga inicial recomendada para RIXUBIS para asegurar que se fuesen a
mantener los niveles de actividad del factor IX del 80 a 100% para cirugías
mayores y del 30 a 60% para cirugías menores. Se administró RIXUBIS con
infusiones de bolo intravenosas. Se mantuvo la hemostasis durante el estudio.
A continuación se dan los procedimientos quirúrgicos y los resultados de la
evaluación de respuesta hemostática a varios intervalos.
Catorce cirugías (11 mayores; 3 menores), que se incluyeron en la evaluación
intraoperatoria se clasificaron como "excelente". En el momento de la
dada de alta del hospital 11/14 cirugías (8 mayores) se clasificaron como
Eexcelente" y 3/14 (3 mayores) como "buenas".
Las clasificaciones de excelente, buena, razonable o ninguna que se
evaluaron 72 horas después de la cirugía se basaron en el hemostasis logrado
en comparación con el que se espera de sujetos con hemostasis normal.
16 CÓMO SE SUMINISTRA, ALMACENA Y MANIPULA
Cómo se suministra
RIXUBIS está disponible en ampollas de un solo uso que contienen la siguiente
potencia del producto:
Código del color
Potencia nominal
(unidades internacionales)
Kit NDC
Azul claro
250
0944-3026-02
Rosado
500
0944-3028-02
Verde
1000
0944-3030-02
Anaranjado
2000
0944-3032-02
Plateado
3000
0944-3034-02
La actividad actual del factor IX en unidades internacionales se indica en el
envase y en la etiqueta de la ampolla.
Cada kit también contiene 5 ml de agua estéril para inyección y un dispositivo
BAXJECT II para transferencia.
Almacenaje y manipulación
• Almacenar a temperatura de refrigeración; entre 2° y 8°C (36° a 46°F
hasta 24 meses. No congelar.
• Se puede almacenar a temperatura ambiente que no exceda 30°C (86°F)
hasta 12 meses dentro de los 24 meses totales. Escribir en el envase la
fecha de cuando RIXUBIS se removió de la nevera.
• Después de almacenar a temperatura ambiente, no se vuelva a poner el
producto en el refrigerador.
• No use después de la fecha de vencimiento impresa en el envase o la
ampolla.
17 INFORMACIÓN DE CONSEJOS PARA PACIENTES
Ver etiqueta para pacientes aprobada por FDA (Información e
instrucciones para pacientes sobre cómo se usa)
• Aconsejar a los pacientes para que informen a su médico o proveedor de
cuidados de la salud sobre cualquier reacción o problema adverso después
de haber administrado RIXUBIS.
• Informar a los pacientes acerca de las primeras señales en reacciones de
hipersensibilidad (incluyendo erupción en la piel, urticaria generalizada, o
presión en el pecho, respiración silbante e hipotensión) y anafilaxis. Instruir
a los pacientes para que suspendan el uso del producto y se pongan en
contacto con sus médicos si ocurren esos síntomas.
• Aconsejar a los pacientes para que se pongan en contacto con sus médicos
o instalación de tratamiento para recibir tratamiento adicional y/o una
evaluación si sienten falta de respuesta clínica a la terapia de reemplazo IX.
En algunos casos ésto puede deberse a la presencia de un inhibidor.
• Pedirles a los pacientes que sigan los procedimientos específicos de
preparación y administración que les proveyeron sus médicos.
• Informar a los pacientes que sigan las recomendaciones en la etiqueta para
pacientes aprobada por FDA.
Etiqueta para pacientes aprobada por FDA
RIXUBIS [Factor de coagulación IX (Recombinante)]
Este prospecto resume información importante acerca de
RIXUBIS. Por favor, lea el prospecto detenidamente antes de usar
esta medicina. Esta información no reemplaza el hablar con tu
proveedor de cuidados de la salud, y no incluye toda la información
importante acerca de RIXUBIS. Si tienes cualquier pregunta
después de haber leído este prospecto, contacta a tu proveedor de
cuidados de la salud para pedir más información.
¿Qué es RIXUBIS?
RIXUBIS es un medicamento que se utiliza para reemplazar el factor de
coagulación (Factor IX) que le falta a las personas con hemofilia B. Hemofilia B
también se llama deficiencia congénita de factor IX o enfermedad de Christmas.
Hemophilia B es trastorno sanguíneo hereditario que previene que la sangre
se coagule de forma normal. RIXUBIS se utiliza para prevenir y controlar el
sangrado en personas con hemofilia B. Tu proveedor de cuidados de la salud
puede administrarte RIXUBIS cuando te practiquen una cirugía. RIXUBIS puede
reducir la cantidad de episodios hemorrágicos cuando se utiliza con regularidad
(profilaxis).
¿Quién no debería usar RIXUBIS?
No debes usar RIXUBIS si tú
• Eres alérgico a ratones o hámsteres
• Eres alérgico a alguno de los ingredientes de RIXUBIS.
Informa a tu proveedor de cuidados de la salud si esta embarazada o
amamantando porque es posible que RIXUBIS no sea adecuado para ti.
¿Qué debo decirle a mi proveedor de cuidados de la
salud antes de usar RIXUBIS?
Debes informar a tu proveedor de cuidados de la salud si tú
• tienes o has tenido cualquier problema médico
• tomas cualquier medicamento, tanto medicamentos con o sin prescripción,
como medicamentos de venta libre, complementos o medicinas naturales
• tienes alguna alergia, incluso alergia a los ratones o hámsteres
• estás amamantando. No se sabe si RIXUBIS llega a tu leche o si puede
hacerle daño a tu bebé
• estás embarazada o planea quedar embarazada. No se sabe si RIXUBIS
puede hacerle daño a tu bebé mientras estás embarazada
• Te han dicho que tienes inhibidores del factor IX (porque es posible que
RIXUBIS no funcione para ti).
¿Cómo debería hacer una infusión de RIXUBIS?
RIXUBIS se administra directamente en el torrente sanguíneo. RIXUBIS debe
administrarse de la forma te indique tu proveedor de cuidados de la salud. El
centro de tratamiento de hemofilia o tu proveedor de cuidados de la salud debe
entrenarlo(a) en cómo se hacen las infusiones. Muchas personas con hemofilia
B aprenden a darse sus propias infusiones de RIXUBIS o con la ayuda de un
miembro de la familia.
Tu proveedor de cuidados de la salud te dirá cuánto RIXUBIS debes utilizar en
función de su peso, gravedad de su hemofilia B y dónde está sangrando. Puede
ser necesario que te hagan un análisis de sangre después de recibir RIXUBIS
para asegurarse de que el nivel de factor IX en la sangre sea lo suficientemente
elevado para coagular tu sangre. Ponte en contacto con tu proveedor de
cuidados de la salud de inmediato si tu sangrado no se detiene después de
recibir RIXUBIS.
¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de
RIXUBIS?
Pueden ocurrir reacciones alérgicas con RIXUBIS. Comunícate con tu
proveedor de cuidados de la salud u obtén tratamiento de emergencia de
inmediato en caso de presentar sarpullido o urticaria, picazón, opresión en la
garganta, dolor u opresión en el pecho, dificultad para respirar, aturdimiento,
mareos, náusea o desmayo. Algunos de los efectos secundarios comunes de
RIXUBIS son tener un sabor inusual en la boca y dolor en las extremidades.
Comunícate con tu proveedor de cuidados de la salud si sientes cualquier
efecto adverso que le preocupe o que no desaparezca. Estos no son todos
los efectos secundarios que puedes presentar con RIXUBIS. Puedes pedirle
a tu proveedor de cuidados de la salud información escrita preparada para
profesionales de atención médica.
¿En qué potencias vienen las prestaciones de
RIXUBIS?
RIXUBIS viene en prestaciones de cinco potencias diferentes: 250, 500, 1000,
2000 y 3000 unidades internacionales. La potencia actual está impresa en
la etiqueta y en la caja. Las cinco potencias diferentes están codificadas por
color de la siguiente manera:
Potencia de prestación de aproximadamente 250
unidades internacionales por ampolla
Potencia de prestación de aproximadamente 500
Rosado
unidades internacionales por ampolla
Potencia de prestación de aproximadamente 1000
Verde
unidades internacionales por ampolla
de prestación de aproximadamente 2000
Anaranjado Potencia
unidades internacionales por ampolla
Potencia de prestación de aproximadamente 3000
Plateado unidades internacionales por ampolla
Azul claro
Verifica siempre la potencia de la prestación actual que está impresa en la
etiqueta para asegurarte de que estás utilizando la potencia que te prescribió tu
proveedor de cuidados de la salud.
¿Cómo deberías almacenar RIXUBIS?
• Almacenar a temperatura de refrigeración entre 2° y 8°C (36° a 46°F)
hasta por 24 meses. No congelar.
• Se puede almacenar a temperatura ambiente que no exceda 30°C (86°F)
hasta 12 meses dentro de los 24 meses totales. Escriba en el envase la
fecha de cuando RIXUBIS de removerla de la refrigeradora. Después de
almacenar a temperatura ambiente, no vuelvas a poner el producto en el
refrigerador.
• No uses después de la fecha de vencimiento impresa en el envase o la
ampolla.
• El producto rehidratado (después de mezclar el producto seco con el
diluyente húmedo) se debe utilizar en las siguientes 3 horas y no se puede
almacenar ni enfriar. Descarta cualquier RIXUBIS que quede en la ampolla
cuando termines tu infusión.
¿Qué más debo saber acerca de RIXUBIS?
Tu cuerpo puede formar inhibidores del factor IX. Un inhibidor es parte del
sistema inmunológico de tu cuerpo. Si formas inhibidores, puede impedir que
RIXUBIS funcione de forma apropiada. Consulta a tu proveedor de cuidados de
la salud para asegurarte de estar cuidadosamente controlado con análisis de
sangre para detectar el desarrollo de inhibidores de factor IX.
Los medicamentos se prescriben algunas veces para propósitos diferentes
a los que se enumeran aquí. No uses RIXUBIS para condiciones que no te
hayan prescrito el uso de este medicamento. No compartas RIXUBIS con otras
personas, ni siquiera si esas personas tienen los mismos síntomas que usted.
Los recursos en Baxter están disponibles para los pacientes
Para información acerca de programas de asistencia para pacientes que
estén disponibles para usted, incluyendo el programa CARE de Baxter, llama a
Baxter Insurance Assistance Helpline al número 1-888-229-8379.
Instrucciones de uso
RIXUBIS [Factor de coagulación IX (Recombinante)]
Sólo para uso intravenoso
No trates de hacerte una infusión a ti mismo, si tu
proveedor de cuidados de la salud o centro de hemofilia no
te han entrenado cómo hacerlo.
Sigue siempre las instrucciones específicas que te proporciona tu proveedor
de cuidados de la salud. Los pasos que se enumeran a continuación sirven
como guía para el uso de RIXUBIS. Si no estás seguro sobre el procedimiento,
por favor llama a tu proveedor de cuidados de la salud antes de usar RIXUBIS.
Llama a tu proveedor de cuidados de la salud de inmediato si tu sangrado
no se detiene después de recibir RIXUBIS. Tu proveedor de cuidados de la
salud te prescribirá la prestación que debes tomar. Tu proveedor de cuidados
de la salud puede necesitar pruebas de sangre de vez en cuando. Habla
con tu proveedor de cuidados de la salud antes de viajar. Planifica llevarte
suficiente RIXUBIS para tu tratamiento durante este tiempo. Deseche todos los
materiales, incluyendo cualquier sobrante hidratado del producto de RIXUBIS,
en un receptáculo apropiado.
4. Abre el envase del dispositivo BAXJECT
II despegando la tapa, sin tocar el
interior del envase. No retires el
dispositivo BAXJECT II del envase.
5. Voltea el envase con el dispositivo BAXJECT II boca abajo y colócalo
sobre la tapa de la ampolla del diluente. Inserta completamente la punta
plástica transparente en el centro del tapón de la ampolla del diluente
empujando duro hacia abajo. Sujeta el envase por los bordes y quítalo
del dispositivo. Ten cuidado de no tocar la punta de plástico blanco.
No retires la tapa azul del dispositivo BAXJECT II. La ampolla del
diluente ahora tienes el dispositivo BAXJECT II conectado y está listo
para conectarse con la ampolla del RIXUBIS.
1. Prepara una superficie limpia y junta todos los materiales que vas a
necesitar para la infusión. Verifica la fecha de vencimiento y deja que el
vial con el concentrado de RIXUBIS y el agua estéril para la inyección,
USP (diluente) se caliente a temperatura ambiente. Lava tus manos y usa
guantes quirúrgicos limpios. El uso de guantes quirúrgicos es opcional si
se infunde usted mismo.
2. Retira las tapas del RIXUBIS
concentrado y de las ampollas del
diluente para revelar el centro de los
tapones de goma.
3. Desinfecta los tapones con hisopo
humedecido con alcohol (o con
otra solución apta que te sugiera tu
proveedor de cuidados de la salud
o centro de hemofilia) frotando los
tapones con firmeza por varios
segundos y deja que se sequen antes
de usarlos. Coloca las ampollas sobre
una superficie plana.
6. Para conectar la ampolla del diluente con
la ampolla de RIXUBIS, voltea la ampolla
del diluente sobre la tapa de la ampolla
que contiene el RIXUBIS concentrado y
Colócala sobre la tapa. Inserta la punta de
plástico blanca por completo en el tapón
de la ampolla de RIXUBIS presionando
firmemente hacia abajo. El diluente fluirá
dentro de la ampolla de RIXUBIS. Esto
deberá hacerse inmediatamente para que
no entren gérmenes en el líquido.
7. Gira las ampollas conectadas
suavemente de forma continua hasta
que el polvo se disuelva por completo.
No lo agites. La solución de RIXUBIS
debe verse clara y no tener color. Si no
fuese así, no lo uses y notifica a Baxter
inmediatamente.
8. Retira la tapa azul del dispositivo
BAXJECT II y conecta la jeringa
enroscándola en la dirección de las
agujas del reloj hasta que la jeringa
quede fija. No la aprietes demasiado.
Ten cuidado para no inyectar aire.
13. Inserta la aguja en la vena y suelta el
torniquete. Infunde el RIXUBIS despacio.
No infundas más rápido que 10 ml
por minuto.
9. Voltea las ampollas conectadas para
que la ampolla de RIXUBIS quede
arriba. Ingresa la solución RIXUBIS en la
jeringa retirando despacio el impulsor.
Desconecta la jeringa del BAXJECT
II desenroscándola en la dirección
opuesta a la agujas del reloj.
14. Saca la aguja de la vena y usa una gasa estéril para aplicar presión en el
sitio de la infusión durante varios minutos. No vuelvas a tapar la aguja.
Colócala junto con la jeringa que usaste en un recipiente sellado de
paredes rígidas para desechar de manera apropiada.
10. Si tienes que recibir más de una ampolla de RIXUBIS, se puede extraer
el contenidos de más de una ampolla en la misma jeringa. Asegúrate
de mezclar cada ampolla de RIXUBIS con el agua estéril para la
inyección, USP que proporciona la caja (siguiendo los pasos 1 al 9).
Vas a necesitar un dispositivo separado de BAXJECT II para mezclar cada
ampolla adicional de RIXUBIS.
11. Conecta la aguja de la infusión a la jeringa usando un juego de infusión
de mariposa, si lo tienes disponible. Apunta la aguja hacia arriba y
retire cualquier burbuja de aire golpeteando la jeringa con tus dedos y
empujando el aire despacio y con cuidado para que salga de la jeringa y
de la aguja.
12. Ponte un torniquete y prepara el sitio
de la infusión limpiando la piel bien
con un hisopo mojado con alcohol (u
otra solución adecuada que te sugiera
tu proveedor de cuidados de la salud o
centro de hemofilia).
15. Desecha las ampollas usadas y el sistema de BAXJECT II en su
recipiente sellado de paredes rígidas sin desarmarlos. No deseches
estas provisiones en el receptáculo normal de basura.
16. Quita la etiqueta adhesiva de la ampolla de RIXUBIS y añádela a tu diario
de registro. Limpia cualquier sangre que se haya derramado con una
mezcla preparada fresca de 1 parte de cloro y 9 partes de agua, jabón y
agua, o cualquier loción desinfectante del hogar.
Importante: Ponte en contacto con tu proveedor de cuidados
de la salud o con el centro local de tratamiento de hemofilia si
tienes algún problema.
Baxter, Rixubis, y Baxject son marcas registradas de Baxter International Inc. registrada en USA,
Oficina de Patentes y marcas registradas.
Baxter Healthcare Corporation
Westlake Village, CA 91362 USA
Licencia USA No. 140
USBS/MG45/14-0019(1)a