Co ng re so Na Aplicaciones de la monitorización cio del tratamiento con fármacos: na ld ¿Cuáles el hacer? La bo ra tor Fernando io Izquierdo Quirce Cl FEA Análisis Clínicos. Hospital Galdakao-Usansolo, Bizkaia nic de la SEQC Comisión de monitorización de fármacos y toxicologíaíclínica Comisión de interferencias y efectos de los medicamentosode la SEQC Madrid, 7 de Octubre2 de02015 15 Co ng International Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology re so Na • TDM a priori: ci on Fostering education, research and practice in TDM and CT al consiste en determinar el régimen de dosis inicial que haya de atribuirse a un paciente, basado en criterio de valoración clínica y sobre relaciones farmacocinético-farmacodinámicas (PK / PD) sobre poblaciones definidas. Estas relaciones ayudan a identificar subpoblaciones de pacientes con diferentes requerimientos de dosificación, mediante la utilización de datos demográficos, datos clínicos, resultados de química clínica y/o en su caso, características farmacogenéticas. • TDM a posteriori: de lL ab or ato rio incluye las fases pre-analítica, analítica y post-analítica, cada uno con la misma importancia; se basa con mayor frecuencia en las determinaciones específicas, exactas, precisas y oportunas de las formas activas y/o tóxicas de los fármacos en muestras biológicas recogidas en los momentos adecuados en los contenedores correctos (monitoreo PK), o puede emplear la medición de biomarcadores como marcadores indirectos o de punto final de efecto (control PD) por ejemplo, concentración de un compuesto endógeno, la actividad enzimática, la expresión génica, etc., ya sea como complemento a la supervisión PK o como la principal herramienta TDM; requiere la interpretación de los resultados, teniendo en cuenta las condiciones pre-analíticas, información clínica y la eficacia clínica de la pauta posológica actual; esto puede implicar el modelado PK-PD; pueden beneficiarse potencialmente de enfoques PK / PD poblacionales posiblemente combinado con técnicas de predicción farmacocinéticas individuales o datos farmacogenéticos. Cl ín ico 20 15 Amended by IATDMCT Executive Committee, 2011 Approved by IATDMCT Executive Committee, 2004 Proposed by Standards of Laboratory Practice Committee, 2003 Co ng Evolución TDM fármacos HGU r es oN ac ion al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng Evolución TDM fármacos HGU r es oN ac ion al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng¿Qué fármacos hay que monitorizar? re so Na cio • No existe un consenso común na en laboratorio acerca de la clasificación de la utilidad y necesidad de monitorizar l d los niveles de distintos fármacos. el • En entorno clínico hay recomendaciones basadas en la evidencia, Lade expertos. conferencias de consenso y reuniones bo o niveles, en función del • Se consideran generalmente varios grupos ra grupo de fármacos. tor • Los más habituales valoran varios niveles de monitorización, en los i o cuales varía de mayor a menor, es decir de aquellos en los que está C lín completamente justificado, hasta los que no se recomienda. ico • Puede haber diversas recomendaciones en función de enfermedades o procesos. 20 15 Co ng re so Na cio n al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Adaptado de Harris RP, Helfand M, Woolf SH, Lohr KN, Mulrow CD, Teutsch SM, Atkins D, for the Methods Work Group, Third U.S. Preventive Services Task Force. Current methods of the U.S. Preventive Services Task Force: a review of the process. Am J Prev Med 2001;20(3S):21-35. Co ng evidencia monitorización antipsicóticos Nivel r es oN ac ion al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Verdura EJ, Ballesteros D, Sanz-Fuentenebro J. Monitorización de niveles plasma de antipsicóticos atípicos. Rev. Asoc. Esp. Neuropsiq., 2012; 32 (115), 499-519. Co ng re so Na cio n al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng re so Na cio n al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng re so Na cio n Recomendaciones 1. La obtención de muestras para la determinación de Cmín de vancomicina administrada en perfusión intermitente debe efectuarse inmediatamente antes de la administración de la dosis siguiente (grado de evidencia I, nivel de recomendación A). 2. La obtención de muestras para la determinación de Cmáx de vancomicina administrada en perfusión intermitente debe efectuarse a las 2-3 h de finalizar la infusión del antibiótico (grado de evidencia I, nivel de recomendación A). 3. Cuando se administra vancomicina en perfusión continua la determinación de concentraciones plasmáticas debe efectuarse a las 24 h de haberse iniciado el tratamiento si se ha administrado la dosis de carga (grado de evidencia III, nivel de recomendación A). 4. La obtención de muestras para la determinación de Cmín de aminoglucósidos administrados en régimen convencional debe efectuarse inmediatamente antes de la administración de la dosis siguiente (grado de evidencia I, nivel de recomendación A). 5. La obtención de muestras para la determinación de Cmáx de aminoglucósidos, tanto en régimen convencional como en régimen en ampliación del intervalo, debe efectuarse a los 30 min de finalizar la infusión intravenosa o a los 60 min de la administración intramuscular (grado de evidencia I, nivel de recomendación A). 6. Cuando se administran los aminoglucósidos con ampliación del intervalo debe obtenerse una muestra adicional entre 8 y 12 h después de finalizada la infusión (grado de evidencia I, nivel de recomendación A). al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 Álvarez-Lerma F, Olaechea P, Grau S, Marín M, Domínguez A, Martínez-Lanao J, Soy D et al. Recomendaciones para la monitorización de antibióticos en pacientes críticos ingresados en UCI. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2008 Apr;26(4):230-9. 15 Co ng Argumentos para la realización (o no) de TDM r es oN ac Evidencia de la necesidad ion Nivel de Hospital/centro a Urgencia de la determinación Tiempo de respuesta aceptable Justificación demanda clínica Imprecisión/inexactitud test Disponibilidad instrumental Control de calidad del análisis Disponibilidad de medios humanos Transferibilidad de resultados Demanda prevista Evitación de duplicidades Estudio Coste/efectividad ld el La bo r ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng Proceso de Análisis Global Fases r es oN ac ion • Preanalítica • Analítica • Postanalítica al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng preanalítica Fase r es oN ac • Pregunta clínica ion al de • Selección del test • Volante de petición • Recolección del espécimen lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co Volante de petición ng re so N acsiguientes items: Debe incluir los iolanmuestra Hora de toma de al tratamiento actual Tiempo que lleva con el de Dosis, duración, forma farmacéutica lL ab Datos demográficos del paciente or Sospecha diagnóstica ato Motivo de la solicitud rio Medicación concomitante Indicaciones para la monitorización Cl ín ico 20 15 Co Factores que afectan según el tipo de ng re paciente s • Infancia: oN ac ion al • vida media del fármaco mas corta, mayor variabilidad interindividual, mayor volumen de distribución, aclaración renal mas elevada. • Embarazo: de lL ab or • El fármaco puede afectar al feto, diferente unión a proteínas, variable metabolismo, distribución y eliminación. Varios fármacos se ven afectados p.e. carbamacepina, fenitoína, valproato, fenobarbital. • Edad avanzada ato rio Cl ín • El metabolismo se puede ver afectado, así como la función renal, y situaciones concomitantes, anemia, hipo albuminemia. También suelen ser pacientes más medicados, la posibilidad de interacciones aumenta. ico 20 15 Co ng Recogida del espécimen r es oN a • Hora de extracción ci on al Según la determinación a realizar, verificar que corresponde a una de las siguientes situaciones: d • Extracción realizada en valle: e Toma de muestra justamente antes de la l Lael valor más bajo de concentración que administración de una dosis. Representa el fármaco alcanza en el paciente. Además suministra información sobre el b or alcance de concentraciones mínimas eficaces. atoser post 30, 60, 120 min, o 4 • Extracción en pico: En función del fármaco, puede horas. rio • En infusión continua de fármacos la extracción de la muestra se puede realizar Cl estacionario. en cualquier momento, siempre que se haya alcanzado el estado ínide preferencia, • Muestras de primera hora de la mañana, generalmente son las co siempre pre dosis, por que hay que asegurarse de que la distribución del 20 fármaco haya sido completa (variable según fármaco). 15 Co ng Recogida del espécimen r es oN ac • Zona de extracción • Generalmente porio venopunción n al una vía no extraer las muestras de la misma • Si el paciente tiene abierta depreferencia de uso del antebrazo opuesto, vía de administración, con l Lcercanía de la vía. para evitar la contaminación por ab desechar los primeros 5 a 10 mL, • Si se ha de extraer de la vía, conviene or (ciertos fármacos se pueden para evitar contaminación por arrastre ato adherir al catéter) rio con capilares sin • En pacientes pediátricos se suelen requerir extracción anticoagulante (el número de ellos es dependiente de la cantidad de C suero que se necesite para la determinación) lín ico1 tubo (1 a 3 • Para pacientes adultos suele ser suficiente la extracción de mL de suero) 20 15 Co ng Recogida del espécimen r es oN • Día de extraccióna cio no se Como regla general extraerán muestras nantes al de de de que se alcance el estado equilibrio (generalmente lse L considera que es después de a 5 vidas medias del fármaco). bo r ato rio Excepciones a esto se pueden hacer: C • Para asegurar la eficacia rápidamente. lín ico es • Cuando hay sospecha de toxicidad, aunque la interpretación 20 menos fiable. 15 • En situaciones de urgencia para dar mejor idea de la situación clínica del paciente, valorándose el resultado en el contexto clínico. Co ng Contenedores de muestra r es o • Material del tubo: Na Los tubos de carácter plástico inducen formación de coágulos más c gelatinosos que los deiocristal, con lo que la separación del suero puede na empeorar. ld • Material del tapón: el Los tapones que contienen el plastificante tris-(2-butoxietil)-fosfato (TBEP) L ab alteran la distribución de quinidina, propanolol, lidocaína, antidepresivos tricíclicos, flufenazina y clorpromazina. o r ato • Presencia de gel separador: Puede afectar a la adsorción de determinadosrifármacos al gel. Afecta o principalmente a sustancias lipofílicas y/o hidrofóbicas tales como C lín pudiendo fenitoína, fenobarbital, carbamacepina, quinidina y lidocaína, hacer decrecer las concentraciones del fármaco desde 20 iac50 % tras 24 o2 horas a 4ºC. 01 sin La recomendación más general es que la extracción se haga en tubos gel separador. 5 Co ng Contenedores de muestra r es oN • Anticoagulante: Algunos provocanac cambios en la unión del fármaco a proteínas. La on alterando la proporción de libre y unida. El heparina liga ciertos iiones anticoagulante heparina dealitio l d interfiere en la determinación de litio. • Activadores de coagulación: e l La sílice y silicona SF se asocian conLinterferencias en la medición de litio, a bo al interactuar con las membranas electrodo selectivas produciendo ra resultados falsamente elevados. t or • Surfactantes: io La polivinilpirrolidona (PVP) induce la producción de C señales múltiples en lín que dificultan espectrometría de masas (en el rango m/z de 1000 a 3000) y complican la interpretación de los espectros de masas deicen rangos de o bajo peso molecular, fundamentalmente en técnicas2 MALDI (desorción/ionización láser asistida por matriz) o SELDI (Desorción/Ionización 0 por Láser 1 5 de Superficie) Co ng Material r de muestra es o • Suero.- obtenido por venopunción. Es el material preferente. Podemos N ac completo y los ultrafiltrados para determinar considerar el suero ion fármaco libre. al de forma alternativa, aunque tiene una • Plasma.- Puede ser utilizado deValproato y antidepresivos tricíclicos las serie de limitaciones, así en mediciones no son comparableslaLlas obtenidas con el suero. • Heparina de Litio.- Interfiere en: ab or • Litio por el propio litio del anticoagulante • Aminoglucósidos (por métodos EIA homogéneos, ya RIA por unión de heparina los enzimas de tor detección). • Fluoruro/Oxalato.- interfiere en la medición io de fenitoína y valproato Cl disminuyendo su concentración. ínidisminuyendo su • Citrato.- interfiere en la medición de fenitoína y valproato co concentración. 20 con • Sangre anticoagulada con EDTA.- uso para aquellos fármacos distribución eritrocitaria predominante. P.e. inmunodepresores. 1 5 • Saliva.- No invasiva. Fácil de obtener. Tiene limitaciones Co ng de la medida de fármaco libre Utilidad r es oN Causas de cambio en la unión de fármacos a proteínas a • Fisiológicas ci on gestación, ancianos) • Hipoalbuminemia (infancia, al libres en ayuno, embarazo y ejercicio • Aumento de ácidos grasos de • Farmacológicas l variable en función de su concentración. P.e. • Fármacos con unión a proteínasL ab valproato or a proteínas (p.e. admón. • Competencia entre fármacos por la unión ato concomitante de salicilatos) • Patológicas rio • Hipoalbuminemias Cl • Quemaduras íni • Cirrosis hepática c • En situación de fase aguda (síndrome coronario, enfermedades inflamatorias, o2 neoplasias) • Hiperbilirrubinemia 01 La medida de la fracción libre en fármacos es útil en los que se unen con gran afinidad 5a las proteínas plasmáticas (fracción libre inferior al 0,20), es decir >80% de unión Co ng Fármaco r libre VS Fármaco total es oN Ventajas • Es mejor indicadorade la actividad c ion del fármaco. al • Soslaya algunas situaciones clínicas problemáticas. de • Ayuda a valorar mejor a losl L pacientes. Inconvenientes • Solamente es útil es aquellos fármacos con elevada unión a proteínas. • Valores más bajos, la limitación de la técnica puede ser un problema. • Son precisos pasos adicionales de manipulación manual, la posibilidad de cometer errores aumenta. • Es menos reproducible. ab or ato rio Cl ín ico 20 15 La opción más adecuada es la valoración de los dos: fármaco libre y total Saliva como matriz en TDM C on gr es o Ventajas Na • Muestra relativamente fácilcde obtener, hay dispositivos comerciales paraio su obtención, na y no requiere personal especialmente ld adiestrado. el • Puede ser tomada en el propio hogar de L paciente. • Refleja la concentración libre del fármaco (Las concentraciones que se obtienen suelen estar en el orden de las que se obtienen en la medida del fármaco libre, excepto la gabapentina) • Es indicativa de la actividad del fármaco. • Se ha demostrado su utilidad en carbamacepina, fenitoína, etosuximida y primidona (aunque estudios recientes amplían este abanico) Inconvenientes • Depende de propiedades físico-químicas, como peso molecular, la liposolubilidad, el pKa y la unión a proteínas. • Pueden obtenerse resultados espurios debido a contaminación. resultar insuficiente el volumen ab• Puede obtenido. or haber diferencias de viscosidad que • Puede ato la toma de muestra. dificulten riopuede estar en concentración • El fármaco demasiado baja. Cl • Solo es útil cuandoín el fármaco se une con ico (>80 %) elevada afinidad a las proteínas • Puede ser preciso la utilización de 2 fórmulas de corrección del pH. 0 15 Co ng de error en fase preanalítica Causas r es oN ac ion • Respecto al paciente al d el • Respecto a la toma de muestra L ab or • Respecto a la farmacología/farmacodinamia ato r io Cl ín ico 20 15 Co “Los ng medicamentos no funcionan en aquellos re que no los toman” pacientes s oN Dr. Everett Koop ac ion Farmacocinética: CLADME al • Cumplimiento – ¿está eldpaciente tomando la medicación? e lL • Liberación a bo • Absorción r ato • Distribución rio • Metabolismo C • Excreción lín ico 20 15 Co Causas error fase preanalítica ng re so Na • Con respecto al c paciente ion • No toma la medicación al • Error identificación paciente deposología, etc.) • Inexactitud datos (edad, sexo, l L al que toma • Se ha solicitado una fármaco diferente ab • Error en la administración de la dosis otomada. • Vómitos, diarreas que modifican la dosis r a o lugar de absorción. P.e. • Interacción de alimentos con el fármaco entel unión de la tetraciclina a cationes, o quelación rio con resinas, la colestiramina quelante de ácidos biliares secuestra la warfarina, tiroxina Cl y digitoxina. íni co 20 15 Co ng error fase preanalítica Causas r es oN ac • Toma de muestra io n al • Toma de muestra a tiempo incorrecto • No se ha alcanzado la fase estacionaria • Se ha tomado de catéter • Toma post dosis • Causas farmacológicasy/o farmacodinámicas • Paciente con situación clínica/enfermedad que afecta la distribución del fármaco, o a la unión entre fármaco libre y unido a proteínas. • Interacciones medicamentosas. Algunos fármacos inducen positivamente o negativamente sobre otros, alterando los niveles de los mismos. de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng Fase analítica re so Na cio • Preparación del espécimen na • Realización del análisisl d e • Verificación del resultado l La bo r ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng Preparación del espécimen r es oN ac ion al • Identificación positiva • Toma de alícuotas • Centrifugación • Interferencias endógenas. • Conservación hasta el análisis de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng error fase analítica Causas r es oN ac • Errores de identificación iondel tubo al d • Estado del instrumento • Estado de los reactivos • Errores en Calibración • Estado del control de calidad el • Errores informados por la instrumentación • Límites de linealidad L•aErrores de aspiración, coágulos, bo burbujas, detección de nivel. ra • Interferencias t or io Cl ín ico 20 15 Co ng de calidad Control r es oN • Interno ac ion de calidad de las técnicas. Verificar las especificaciones al • Externo d el con número suficiente de inscritos. Inscripción a programa contrastado La bo ra tor io Cl íni co 20 15 Co ng Objetivos de calidad TDM r es oN ac ion al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Larry D. Bowers. Analytical goals in therapeutic drug monitoring. Clin Chem. 1998; 44(2): 375-380 Co ng re so Na cio n al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/08/WC500109686.pdf Co ng admisibles EMA Límites r es oN ac ion al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co QCnginterno r es oN ac ion al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng re so Na cio n al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co QCngSEQC fármacos r es oN ac ion al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng re so Na cio n al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng Programa EQAS r es oN ac ion al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co Programa IPTS ng re so Na cio n al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng re so Na cio n al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng Programa LGC r es oN ac ion al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng re so Na cio n al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng re so Na cio n al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng postanalítica Fase r es oN ac ion al de lL • Informe del resultado • Respuesta clínica • Acción tomada • Efecto en el cuidado del paciente ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng de error en fase postanalítica Causas r es oN ac • Error en transcripción iodatos na • Error en identificación paciente l d con respecto a las que figuran en el • Unidades de medida equivocadas el informe L ab • No información de valores de referencia/terapéuticos or • Retraso en la comunicación ato • No comunicación valores de pánico, intoxicación r ioelectrónico • Errores en comunicación telefónica y/o fax, correo C • Informe farmacológico con errores lín ico 20 15 Co ng farmacológicos Grupos r es oN ac ion Grupo farmacológico Fármacos tipo Uso Antibióticos Gentamicina, vancomicina Infecciones resistentes a otros AB al de Anticonvulsivantes Carbamacepina, fenitoína Epilepsia, prevención de las convulsiones Anticancerosos Metotrexato Antirretrovirales Ritonavir, indinavir Antifúngicos Fluconazol, Itraconazol Antituberculosos Isoniacida, rifampicina Broncodilatadores Teofilina Cardioactivos Digoxina, amiodarona Arritmias, insuficiencia cardíaca Inmunosupresores Ciclosporina A, tacrolimus Prevención rechazo trasplantes Psiquiátricas Litio, antidepresivos tricíclicos, clozapina Depresión, esquizofrenia, trastorno bipolar lL ab or Neoplasias VIH ato rio Infecciones fúngicas Tuberculosis Cl ín Asma, EPOC ico 20 15 Co Fármacos cardioactivos ng Clasif.reVaughan Williams s o Son fármacos que tratan distintas afectaciones cardíacas, como arritmias, N fibrilación, insuficiencia ac cardiaca congestiva. Se clasifican en: ion • Antiarrítmicos de clase Ia.-l Bloquean el canal de sodio hacia el interior del miocardio. Tienen una dtoxicidad significativa, el control TDM no e aumenta mucho la seguridad. Entre l L ellos están quinidina, disopiramida, procainamida, lignocaina, mexiletina, abflecainida, propafenona. • Agentes de Clase II .- Son simpaticomiméticos, en particular or atno bloqueadores β-adrenérgicos. Normalmente requieren TDM. o • Antiarritmicos de Clase III .- Incluyen el sotalolryi la amiodarona, en esta suele ser útil TDM para controlar el cumplimientooy la toxicidad. C • Antiarritmicos de Clase IV .- Incluyen el verapamilo,lín antagonistas del calcio y diltiazem. Estos se controlan normalmente por icolos efectos hemodinámicos, en lugar de utilizar TDM. 2 el • Otros agentes .- Incluyen la digoxina y la perhexilina. TDM es útil0para 15 seguimiento de la administración y de la seguridad. Co ng Digoxina r es oN ac ionDigoxina Nombre comercial: Lanacordin, al obtenido a partir de la digitalis sp. (digital). Descripción: Es un glucósido cardiotónico defibrilación auricular, y taquicardia supraventricular. Uso: En insuficiencia cardiaca congestiva, Mecanismo de acción: Actúa aumentando l Lla contractibilidad cardíaca (efecto inotrópico) inhibiendo la bomba Na/K ATPasa en el corazón produciendo efecto inotrópico positivo. a boel tratamiento urea y creatinina sérica, Causas de modificación de dosis: Vigilar durante ra Valorar diuresis. torefectos cardíacos (fibrilación, Efectos tóxicos: Se manifiestan por encima de 2 mg/mL, arritmias, y bloqueo), letargia, gastrointestinales (náuseas, vómitos, io diarrea) y neurológicos (cefalea, trastornos visuales). C lín Prolongada en Vida media de eliminación: 50 a 100 horas (función renal normal). insuficiencia renal. ico Vías de eliminación: Su eliminación es renal y hepática, por lo que hay que vigilar patologías 20 y es relacionadas con esos órganos. Algunos fármacos alteran su biodisponibilidad, 15con aconsejable un control más intenso en personas de edad avanzada, fundamentalmente deterioro de la función renal y/o deshidratación. Volumen de distribución: 7 - 8 L/kg. Co ng Digoxina r es oN Factores que afectanaa la concentración: c ioHipopotasemia, Predisponen a toxicidad: hipomagnesemia, enfermedad arterial n coronaria, cor pulmonale, hipotiroidismo sin corregir, disfunción renal, y fármacos al que disminuyen el aclaramiento de de digoxina (quinidina, y verapamilo). Incrementada en uso concomitante l L de amiodarona, diltiacem, quinina, ciclosporina y atorvastatina, anticolinérgicos, propafenona, flecainida, ab antifúngicos (itraconazol, ketoconazol), lapatinib, or antibióticos macrólidos (claritomicina, eritromicina), ranolacina, rifampin, atoy ciprofloxacino. Remedios vegetales como el hipérico (conocido también como rla hierba de San Juan o St. John's wort), y lirio del valle (lily of the valley) afectanio a los niveles de digoxina. Cl También el consumo de regaliz puede afectar. í nc Predisponen a baja respuesta clínica: Hiperpotasemia, ihipertiroidismo, medicamentos que retrasan o impiden la absorción oralo (antiácidos, 20 la colestiramina, metoclopramida). Se han descrito también la domperidona, 15 sulfasalacina y el caolín-pectina. Co Digoxina n • • • • • • • • gr es estado estacionario: 5-7 días del inicio de tratamiento. 1 a 3 semanas Tiempo hasta alcanzar o en insuficiencia renal.N a ng/mL.# Rango terapéutico: 0,8 y 2c ion Extracción de muestra:12 horas desde la última toma del fármaco. al Disponible en urgencias: Si. de lL Recogida del espécimen: Suero, preferentemente. ab Métodos de análisis: inmunoanálisis, HPLC, LC/MS/MS or ato Interferencias: * rio Cl íni co 20 15 DLIS. Equivalentes endógenos de digitalis. (pac.hipervolémicos con uremia, enf. Hepática, trasplantados, eclampsia y embarazadas). Espironolactona. Canreonato potásico Digibind/DigiFab (Tratam. sobredosis digoxina) Dasgupta, Amitava. Impact of Interferences Including Metabolite Anticuerpos heterófilos (HAMA) Crossreactivity on Therapeutic Drug Monitoring Results. Ther Drug Chan-su, Lu-Shen-Wan. Remedios herbales de medicina china Monit 2012; Vol 34(5): 496–506. Vegetales que contienen Oleander sp. (adelfa y similares). Ginseng* Co ng # Solapamiento toxicidad/No r es oN ac ion al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Ju-Seop, Min-Ho Lee. Overview of Therapeutic Drug Monitoring. Korean J Intern Med. 2009 Mar; 24(1): 1–10. Co ng Antibióticos r es oN ac parte de los antibióticos utilizados en terapéutica Solamente una pequeña ionsusceptible de monitorización farmacológica, y antinfecciosa suele ser al a la proximidad entre niveles terapéuticos suele ser debido generalmente de y niveles tóxicos. Los antibióticos que suelen ser candidatos a monitorización son: lL ab • Aminoglucósidos or • Gentamicina ato • Tobramicina rio • Amikacina • Vancomicina Cl íni • Cloranfenicol c o2 • Tetraciclinas 01 5 Co ng Gentamicina r es oN Nombre comercial: Gentamicina, Rexgenta, Supragenta Descripción: Inhiben síntesis acproteica de bacteria inactivando la subunidad 30S de ribosomas. Uso: Infecciones resistentes aiotros AB.p.e. Acinetobacter sp, Citrobacter sp, Enterobacter sp, o na Escherichia coli, Klebsiella sp, Pseudomonas aeruginosa, Proteus sp, y Serratia sp. Mecanismo de acción: bactericida. l de insuficiencia renal, En lactantes y neonatos los Causas de modificación de dosis: ajuste en lL niveles a conseguir son diferentes. ab Otros factores de riesgo son dosis total Efectos tóxicos: Nefrotoxicidad (5-10% de pacientes). orhipovolemia, hipotensión, enfermedad administrada, duración Tto., edad, deshidratación, ato y coadministración de otros hepática, acidosis metabólica, hipopotasemia, hipomagnesemia, fármacos nefrotóxicos. Ototoxicidad (1-3% de los pacientes). rio Otros efectos son bloqueo neuromuscular, náuseas, dolor de cabeza, e hipersensibilidad. Cl Tiempo de reanálisis: cada 3-4 días. No prolongar terapia más de 10 días. íni Vida media de eliminación: 2,5-4 horas co Vías de eliminación: renal 20 Volumen de distribución: 0,3 L/Kg. 15 Unión a proteínas: 5-9% Co ng Gentamicina r es o N estado estacionario: 12-24 horas (dep. Función renal). Tiempo hasta alcanzar ac5-10 mg/L , Valle <2 mg/L. Menor pico (5 mg/L) en infección Rango terapéutico: Pico ion por bacterias gram +. Toxicidad >12 mg/L. de vías urinarias o endocarditis a l d (no heparina). Extracción de muestra: suero o plasma e l L antes de la siguiente dosis (<1 día). Disponible en urgencias: Si, aunque se admite a bopost 60 min , valle predosis. Recogida del espécimen: pico a 30 min, I.M. pico r ato Factores que afectan a la concentración: rio • Incrementada en insuficiencia renal. Cl • Disminuída en ascitis, fibrosis quística y sepsis. í nic Estabilidad del espécimen: 1 día a 2-8ºC, 2 Horas Tª ambiente o Interferencias: Hemólisis (por distribución intraeritrocitaria) 20 15 interacción en admón. conjunta con betalactámicos. Métodos de análisis: Inmunoanálisis, HPLC, LC/MS/MS . Co ng Vancomicina r es Nombre comercial:oVancomicina Na con actividad bactericida frente a cocos tanto gram (+) como gram (-). Descripción: Es un glicopéptido c o y endocarditis. Útil en colitis (c. difficile y S. aureus) y Uso: Neumonía, osteomielitis, imeningitis na estafilococos MRSA. l Mecanismo de acción: Bactericida. Inhibedbiosíntesis el de la pared celular bacteriana, interfiere en la La síntesis de ARN bo Causas de modificación de dosis: daño renal. ra Potencia efecto neuro o Efectos tóxicos: Toxicidad renal y auditiva, bloqueo neuromuscular. tor nefrotóxico de: anfotericina B, aminoglucósidos, bacitracina, polimixina io B, colistina, viomicina, Ccrecimiento cisplatino. Hipersensibilidad. Riesgo de colitis pseudomembranosa y sobre bacteriano. lí semanalmente. Tiempo de reanálisis: nivel valle se suele tomar en el día 2 o 3 de la terapia, yn ico Vida media de eliminación: 6-10 horas (función renal normal) 2 01 Vías de eliminación: Renal, del 70-90% se elimina inalterada por orina. 5 Volumen de distribución: 0,7 L/Kg. Co ng Vancomicina r es oN Tiempo hasta alcanzar estado estacionario: 30-35 horas. ac Rango terapéutico: Valle entre io10ny 15 mg/L, pico entre 20 y 40 mg/L. al Extracción de muestra: suero. de requerir con urgencia relativa (<1 día). Disponible en urgencias: Si, aunque se puede l Lcuyo Recogida del espécimen: Valle antes de la dosis, rango terapéutico oscila entre 10 y 15 a mg/L. Pico en algunos casos se suele medir, tomadab entre 1 y 2 horas post perfusión. or ato Factores que afectan a la concentración: rio • Incrementada en daño renal. • Disminuída en quemaduras graves Cl íni • Realizar hemograma para descartar neutropenia co http://www.drugs.com/drug-interactions/vancomycin.html Estabilidad del espécimen: 1 día a 2-8ºC, 2 Horas Tª ambiente 20 15 Interferencias: paraproteínas. Métodos de análisis: inmunoanálisis, HPLC, LC/MS. Co Anticonvulsivantes ng re o antiepilépticos s oN Tratamiento o prevenir las convulsiones que se producen a cio en la epilepsia, y otros casos. nade acción: Tienen diferentes mecanismos • Bloqueadores de los canales del sodio de • Bloqueadores de los canales de calciol L • Bloqueadores de receptores específicos ab or • Inhibidores de la anhidrasa carbónica a tor • Potenciadores del neurotransmisor GABA io • Moduladores del glutamato • Moduladores de la corriente La mayoría de ellos son inductores enzimáticos. Vía principal de eliminación hepática. Las hepatopatías o el fallo hepático inducen vidas medias prolongadas. Se unen bastante a proteínas, por lo que suelen ser buenos candidatos para medida de fármaco libre. Entre ellos: • Carbamacepina • Fenobarbital • Fenitoína • Valproato • Lamotrigina • Gabapentina • Etosuximida C•l Clonazepam íni • Topiramato co • Oxcarbamacepina 20 • Levetiracetam1 5 • Pregabalina • Vigabatrina Co ng Estructura anticonvulsivantes r es oN ac ion Carbamacepina Oxcarbamacepina / Oxcarbazepina al de Fenitoína/Difenil hidantoína Lamotrigina Fenobarbital lL Ácido Valproico/Valproato ab or ato rio Levetiracetam Cl ín Topiramato ico Gabapentina Etosuximida Vigabatrina 20 Pregabalina 15 Co ng Carbamacepina r es oN Nombre comercial: Carbamazepina, Tegretol Descripción: Es del grupo de la imipramina, no posee actividad antidepresora clara. a cio tónico-clónicas, en neuralgia del trigémino, y en Tno Uso: Tratamiento de convulsiones bipolar. na Mecanismo de acción: Modula el lcanal del sodio, regulando la excitabilidad de la señal neuronal. Se metaboliza a través del d citocromo P450 (CYP3A4), es susceptible de e lL inducción. ab es una potente inductora enzimática. Causas de modificación de dosis: La carbamazepina o radiplopía, parestesias, Efectos tóxicos:. Signos neurológicos (vértigos, ataxia, tor (náuseas y vómitos, diarrea), somnolencia, nistagmo, y visión borrosa). Gastrointestinales io arritmias e hiponatremia. Cdespués Tiempo de reanálisis: tras cambio de dosis se recomienda valorar de 1 semana. l íntto. Vida media de eliminación: 30-35 horas (dosis única). 15-20 horas en Continuo. ico activos Vías de eliminación: metabolismo hepático con producción de varios metabolitos (ppal. metabolito carbamazepina-10,11-epóxido). Eliminación urinaria 70%. 2 01 Volumen de distribución: de 0,8 a 1,9 L/Kg. 5 Unión a proteínas: 75% , en niños 55-60% http://www.drugs.com/drug-interactions/carbamazepine,tegretol-xr-index.html?filter=3&generic_only= Co Carbamacepina n gr es estado estacionario: >2 semanas. Tiempo hasta alcanzar oN Rango terapéutico: entre 4 y 12 mg/L a cio Extracción de muestra: predosis. na Aceptable un tiempo de respuesta < 1 día. Disponible en urgencias: Si, con limitaciones. l de Recogida del espécimen: suero. l La Factores que afectan a la concentración: • Incrementada en enfermedad hepática, y por uso b concomitante de eritromicina, cimetidina, o diltiazem, verapamil e isoniazida. ra to.r • Disminuida por uso concomitante de fenitoina o fenobarbital io Estabilidad del espécimen: <8h a Tª ambiente, 1 día a 2-8ºC C lín Interferencias: * ico Métodos de análisis: Inmunoanálisis, GC, HPLC, LC/MS/MS. 20 * 15 Co ng Fenitoína o DifenilHidantoína (DPH) r es o Nombre comercial: Fenitoina, Na Sinergina, Epanutin. Descripción: Relacionada c con los barbitúricos. 5,5-difenil-2,4-imidazolidinadiona sódica ionsimples o complejas y crisis generalizadas de tipo tónicoUso: Crisis epilépticas parciales clónico. Reversión de arritmias causadas al por intoxicación digitálica. Mecanismo de acción: Inactivaciónd el canal del sodio estabilizando las neuronas, el de calcio, e inhibe la liberación de también tiene efecto sobre las corrientes Ladel voltaje, así como la acción de la neurotransmisores excitadores dependientes boactividad antiarrítmica. calmodulina y segundos mensajeros. También tiene Causas de modificación de dosis: Hipoalbuminemia,ra otros tratamientos farmacológicos. tor de sales de calcio. La absorción se ve afectada por administración concomitante Efectos tóxicos: En sistema nervioso central, disminución en ila capacidad de raciocinio y o descoordinación motora (ataxia). También hiperplasia gingival. C lín la Vida media de eliminación: 7- 42 horas (aumenta a medida que aumenta ico concentración) Vías de eliminación: metabolismo hepático 90%. Excretada a través de la bilis por la 20 orina. 15 Volumen de distribución: 0,6 L/Kg Unión a proteínas: cerca del 90% Co ng Fenitoína o DifenilHidantoína (DPH) r es o N estado estacionario: 5-10 días. Tiempo hasta alcanzar ac mg/L. neonato 6-14 mg/L Rango terapéutico:.10-20 ion Extracción de muestra: Predosis. al de Disponible en urgencias: Si. lL Recogida del espécimen: Suero preferentemente. ab o día a 2-8ºC. Estabilidad del espécimen: <8h a Tª ambiente, 1ra t or que pueden interferir en Interferencias:. Existen determinadas situaciones clínicas io la determinación (anticuerpos heterófilos, HAMA, etc.) Cl íni Existen varias fórmulas de corrección en función de la albúmina: c (0.02 x albumina) + • Ecuación 1) Usar si CrCl >25mL/minuto: Conc.Corregida = Conc.Observada o 20 0.1 • Ecuación 2) Usar si CrCl <10mL/minuto: Conc.Corregida = Conc.Observada (0.01 x albumina)1+ 0.1 5 Métodos de análisis: Inmunoanálisis, HPLC, LC/MS/MS. Suele ser de utilidad la Co ng Fenitoína o DifenilHidantoína (DPH) r es oN Factores que afectan aala concentración: Tiene muchas interacciones farmacológicas y es un cio disminuye las concentraciones de otros fármacos como potente inductor enzimático, carbamazepina, etosuximida, n felbamato, lamotrigina, primidona, tiagabina y topiramato. Presenta efectos sobre valproatoay fenobarbital. También interacciona con anticoagulantes ld orales (warfarina, riboxaban), corticoides, teofilina, furosemida, praziquantel e e inmunosupresores (tacrolimus, ciclosporina). Su metabolismo hepático es saturable a dosis l terapéuticas y pequeños incrementos enL la dosis pueden inducir niveles altos. La a hipoalbuminemia (cirrosis hepática, embarazo,b paciente crítico) obliga a corregir la concentración, procediendo en este caso la medidaode fenitoína libre (farmacológicamente r a activa). t or concomitante de inhibidores • Incrementada en fallo hepático crónico y por administración io de enzimas hepáticos. C • Disminuída en hepatitis aguda y por administración concomitante línde inductores de enzimas hepáticos. http://www.drugs.com/drug-interactions/phenytoin.html ico 20 15 Co ng Valproico/Valproato Ácido r es o NDepakine, Valproico Nombre comercial: Descripción: Ácido 2-propilvalérico, ácido graso de cadena ramificada relacionado a cio con el GABA. Uso:. Crisis de ausencia, n convulsiones tónico clónicas, convulsión febril, y en al agentes anticonvulsivantes. mioclonías, solo o asociado a otros Mecanismo de acción:. Inhibiciónde postsináptica del enzima GABA transaminasa, l L su síntesis estimulando la glutamico inhibe la degradación del GABA, y aumenta ab decarboxilasa. Inhibe la transmisión excitatoria del glutámico. Afecta a la or conductancia del calcio y el potasio. Efectos tóxicos:. Afectación hepática (toxicidadagrave) y encefalopatía aguda. tor poliquístico, pancreatitis, Gastrointestinales (náuseas y vómitos), síndrome del ovario somnolencia. Cognitivas (vértigos, agresividad, temblor,io debilidad), hematológicas Cl de peso. (trombocitopenia, neutropenia, anemia aplásica), alopecia, y aumento íni Vida media de eliminación: 12-15 horas, 9 en politerapia. co Vías de eliminación: metabolismo hepático y eliminación urinaria 20 Volumen de distribución: 0,1-0,4 L/Kg Unión a proteínas: cerca del 90% 15 Co ng Valproico/Valproato Ácido r es o N estado estacionario: 2-3 días. Tiempo hasta alcanzar ac mg/L Rango terapéutico: 50-100 ion Extracción de muestra: Suero, preferentemente al de Disponible en urgencias:. Si l La Recogida del espécimen:. Pre dosis bo fármacos inducen metabólicamente Factores que afectan a la concentración: Algunos r ato la concentraciones. Baja incrementando su metabolismo renal, y disminuyen rio por elevada unión a las correlación entre dosis administrada y concentración séricas proteínas. Este proceso es saturable, incluso a concentracionesC terapéuticas. l íni http://www.drugs.com/drug-interactions/valproic-acid.html co Estabilidad del espécimen: día a 2-8ºC 20 15 Interferencias: * Métodos de análisis: Inmunoanálisis, (medida de la fracción libre), HPLC, GC/MS, Co Inductores positivos para antiepilépticos ng re so Na cio n al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng Antiepilépticos inductores negativos r es oN ac ion al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Perucca E. Clinically relevant drug interactions with antiepileptic drugs. Br J Clin Pharmacol. 2006 Mar; 61(3): 246–255. Co ng Medicaciones psiquiátricas r es oN ac del ánimo: Se utilizan principalmente • Estabilizadores ion del trastorno bipolar. para el tratamiento a • Antidepresivos: Se l d usan en tratamiento demencia, esquizofrenia, en casoselde vértigo, cuadros eméticos, L ab crónico neuropático, deprivación alcohólica, dolor terapia de cesación de fumar. ora tor • Ansiolíticos: Son fármacos depresores del sistema i nervioso central que son utilizados o para Cl disminuir o eliminar la ansiedad. íni co de • Antipsicóticos: Son los utilizados en el tratamiento 20 los distintos tipos de psicosis. 15 Co ng Estabilizadores del ánimo r es oN Entre algunos están aclos siguientes: ion • Litio al • Ácido Valproico/Valproato d el • Carbamazepina L • Lamotrigina • Oxcarbazepina • Gabapentina • Topiramato ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng Antidepresivos r es oN • Inhibidores de laa monoaminoxidasac(IMAO) ion • Antidepresivos tricíclicosaclásicos ld • Imipramina e lL • Amitriptilina • Maprotrilina • Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (IRSS) • Fluoxetina • Sertralina • Paroxetina • Fluvoxamina • Escitalopram • Inhibidores mixtos de la recaptación de serotonina/noradrenalina • Venlafaxina • Duloxetina • Inhibidores mixtos de la recaptación de noradrenalina/dopamina • Bupropión • Antidepresivos con otro mecanismo de acción • Mirtazapina ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng Antipsicóticos r es oN Antipsicóticos típicos ac (neurolépticos) ion • • • • • Clorpromacina Levomepromazina Flufenazina Haloperidol Tioridazida Antipsicóticos atípicos al de lL • • • • • • • ab or Risperidona Olanzapina Quetiapina Clozapina Ziprazidona Amisulpiride Aripiprazol ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng Ansiolíticos r es oN • Clonazepam a cio • Alplazolam n al de • Lorazepam • Midazolam • Bromazepam • Diazepam • Clordiazepóxido • Lofacepato de etilo • Análogos de benzodiacepinas • • zolpidem zopiclona lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng Litio re s o Plenur Nombre comercial: Na usado en forma de sal, como carbonato. Descripción: Es un alcalinotérreo Uso: En depresión mayor yctrastorno bipolar. ion con la recaptación de catecolaminas, incrementa Mecanismo de acción: Relacionado norepinefrina, y serotonina. Tiene a efectos electrolíticos sobre sodio, calcio y magnesio. l d excreción renal es mayor en niños, y pueden ser Causas de modificación de dosis: La necesarias dosis más altas. En embarazo e eslpotencialmente teratogénico (primer trimestre) y se La aumenta en embarazo, por mayor flujo deben valorar riesgos y beneficios. El aclaramiento bque sanguíneo renal, mayor filtración glomerular, por lo puede ser necesario aumentar dosis. o Efectos tóxicos: Por encima de 1,5 mmol/L. Náuseas, ravómitos, diarrea, aumento de peso, irritabilidad, estupor, convulsiones, hiperreflexia, letargia,tapatía, sequedad de boca, dificultad o rio ejes hormonales. en lenguaje, ataxia, trastornos cardíacos y renales. Afecta a diversos Tiempo de reanálisis: En inicio de terapia, o tras cambio de dosis monitorizar tras 4 a 5 dias (no C <7 días), en fase constante cada 3 meses. En ancianos, con menor función renal, y/o en l í nic tratamiento con diuréticos vigilar niveles con mayor frecuencia. Vida media de eliminación: 18 a 36 horas o2 Vías de eliminación: Renal (95%) 01 Volumen de distribución: 0.8 L/kg. 5 Co ng Litio r es estado estacionario: 4 a 7 días. Tiempo hasta alcanzar o Rango terapéutico: 0.5 aN 1,2 mmol/L. a cioplasma (evitar plasma con heparina de litio). Se ha estudiado la Extracción de muestra: Suero, determinación en eritrocitos, y la n relación RBC/plasma como indicador de respuesta terapéutica y a potencial neurotoxicidad, aunque tienelamplia variabilidad inter e intraindividual. de Disponible en urgencias: Si. lL a puede estar en distribución). Recogida del espécimen: >12 horas postdosis (antesb o ra Factores que afectan a la concentración: tor Incrementada en daño renal, uso de diuréticos, IECAs, antagonistas del receptor de la angiotensina i o II, AINEs, en hiponatremia e infección intercurrente . Cl íni Disminuida por uso de teofilina, acetazolamida y cisplatino. c o2 Estabilidad del espécimen: 1 día a 2-8ºC 01 Interferencias: * según método de análisis 5 Métodos de análisis: Espectrometría de emisión atómica (fotometría de llama), Espectrometría de absorción atómica, Electrodo selectivo, Colorimetría. Co ng Clozapina/Norclozapina re s Nombre comercial:oLeponex, Aremis Na tricíclico de dibenzodiacepina Descripción:. Es un derivado cio(resistencia a otros antipsicóticos), en trastornos con conducta Uso: Se utiliza en esquizofrenia suicida, depresión, estrés postraumático, pánico, obsesivo-compulsivos, y en parkinsonismo. n al sobre receptores dopaminérgicos (D1, D2, D3, D4 y D5). Mecanismo de acción: Acción bloqueante También posee efecto anti α-adrenérgico, deanticolinérgico, y antihistamínico. Efectos tóxicos:. El principal es la agranulocitosis en 1-2 % de los pacientes, se requieren l La leucocitarios. Se ha descrito que es debida hemogramas periódicos de sangre para vigilar niveles bo convulsiones (tónico clónicas, mioclónica, principalmente a la norclozapina. Además puede inducir atónica o parcial). ra Tiempo de reanálisis: Semanal durante los 6 meses desde inicio, tor posterior mensual. Vigilar leucocitos. i oC Vida media de eliminación: 6-26 horas (media 14 horas) Vías de eliminación: Metabolismo hepático por CIT P450 (CYP1A2 y CYP34A), varios metabolitos l í nic de los que el principal es la Norclozapina (desmetilclozapina), activo farmacológicamente aunque con menor actividad. Eliminación 50% renal por orina, y 30 % vía biliar. o2 Volumen de distribución: 1,6 L/Kg 01 Unión a proteínas: 95% 5 Co ng Clozapina/Norclozapina re so Tiempo hasta alcanzar estacionario: 7-10 días. Nestado ac 3 valores: clozapina, norclozapina, y su suma, generalmente se Rango terapéutico: Debe incluir i oscilar ignora la norclozapina. Sueleno entre 100 y 600 mg/L para la clozapina y la mitad para la n al + norclozapina está sobre los 1000 mg/L. norclozapina. Niveles tóxicos para clozapina d Extracción de muestra: Suero o plasma e lL Disponible en urgencias: No ab Recogida del espécimen: >12 horas tras última dosis o ra tor hepática, absorción gástrica, Factores que afectan a la concentración: Tabaquismo, afectación io mayores en ancianos y en género femenino. Cl Estabilidad del espécimen: 5 días a Tª ambiente. íni Interferencias: * co Métodos de análisis: HPLC, LC-MS-MS, solid phase extraction (SPE) tandem mass 20 spectrometry (SPE/MS/MS). 15 Debe detectar tanto clozapina como norclozapina. Co ng Clozapina/Norclozapina re s oN inhibidores del metabolismo Inductores del metabolismo • Cafeína • Carbamazepina a • Cimetidina ci • Efavirenz o • Ciprofloxacino • Fenobarbital na • Fluoxetina • Primidona l d • Fluvoxamina • Tabaco e l L • Rifabutina • Indinavir ab• Itraconazol • Itraconazol • Ketoconazol •o Rifampicina ra (dosis altas) • Nelfinavir • Ritonavir tor • Norfloxacino io • Omeprazol Cl • Ritonavir íni • Saquinavir co • Verapamil 20 • Voriconazol 15 Co ng Antineoplásicos re so Na que tratan Son aquellos fármacos cio de una de combatir las células neoplasia caracterizadas na por tener una alta actividad ld replicativa, aunque también el pueden afectar a aquellas otras no tumorales que tambiénLa poseen elevada replicación como bo ra son las células germinales, los tor epitelios y médula ósea. io Se caracterizan por combatir las células cancerosas a través de afectación en algún paso del ciclo celular generalmente, aunque pueden tener otro mecanismo de acción. Cl ín ico 20 15 Co ng Clasificación de fármacos antineoplásicos r es o• Alquilantes Na • Ciclofosfamida cio • Nitrosureas na • Antibióticos • Bleomicinal d • Actinomicina De l La • Antimetabolitos • Metotrexato • 5-Fluorouracilo • Complejos de platino • Cisplatino • Carboplatino • Fijadores de la tubulina • Paclitaxel • Docetaxel • Inhibidores de la topisomerasa • Irinotecan • Otros agentes bo r ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng Metotrexato re so Nombre comercial: Bertanel, Metoject, Emthexate, Metotrexato N Descripción: Análogo del ácido fólico. a Uso: En leucemia aguda,clinfomas no Hodgkin, neoplasia trofoblástica gestacional, y otras i o neoplasias. A dosis bajas se emplea na para tratamiento de enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, psoriasis, síndrome de Reiter y artritis juvenil. l de antagonista del ácido folínico que tiene varias Mecanismo de acción: Es un antimetabolito acciones: Inhibe competitivamente su lal entrada al interior de la célula, disminuye la La sintetasa, compite directamente por la poliglutamación compitiendo por la folilpoliglutamato bositio de unión. dihidrofolatorreductasa (DHFR) desplazándolo de su ra derrame pleural, insuficiencia renal, Efectos tóxicos:. Toxicidad hepática, neumonitis intersticial, tor eritema multiforme, y agrava necrolisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, psoriasis. io Tiempo de reanálisis: Infusión: postinfusión 24h,36h,48h,72h. Otros casos 1-3 meses, vigilar C enzimas hepáticos, aclaramiento de creatinina, y realizar hemograma. lí n Vida media de eliminación: 8-15 horas (altas dosis), 3-10 horas (bajas dosis)ic o 2 Eliminación Vías de eliminación: Metabolismo hepático e intracelular (formas poliglutamadas). predominantemente renal (80-90%), vía biliar <10%. 0 15 Volumen de distribución:.0,4-0,8 L/Kg (IV) Unión a proteínas: 50% Co ng Metotrexato re so Na estacionario: depende de uso y dosis Tiempo hasta alcanzar estado ciode uso y dosis. Habitualmente la pauta de dosificación en Rango terapéutico: depende n neoplasias es con dosis de choqueay seguimiento. Se puede hacer medidas a 24, 48 y 72 horas l 24 horas, > 1 μmol/L a las 48 horas, >0.1 μmol/L a las 72 post. Si metotrexato ( >10 μmol/L a lasd el horas) procede rescate. L ab Extracción de muestra: Suero or Disponible en urgencias: Si ato Recogida del espécimen: En función de vía y dosis rio Factores que afectan a la concentración: en administración oral dependiente Cl de dosis y varía con tránsito intestinal. La ingestión de comida, la diarrea y tratamientoín con antibióticos no ico absorbibles disminuyen la absorción, el estreñimiento lo aumenta. 20 Estabilidad del espécimen: dosis bajas 2 días Tº ambiente, 6 días a 2-8ºC 15 Interferencias: * Métodos de análisis: enzimoinmunoanálisis, HPLC, LC/MS/MS y electroforesis capilar (CE). Co ng re Interacciones Metotrexato so Na Amoxicilina Indometacina cio Trimetoprima Nabumetona Triamtereno Doxiciclina na l d Penicilina G Omeprazol el Flurbiprofeno Tamoxifeno La Ketoprofeno AAS bo Clotrimoxazol Tazobactam ra Piroxicam Sulfametoxazol t o Diflunisal Mercaptopurina r i oC Ketorolaco Etodolaco lín Diclofenaco Aciclovir ico Piperacilina Fenilbutazona Naproxeno Citarabina Kanamicina 20 15 Co ng Inmunosupresores re so N • Inmunosupresión ac es la imposibilidad o la interferencia para desarrollar una respuesta ion inmunitaria normal. Puede ser causada por una enfermedad, comoael VIH, o puede ser inducida médicamente l dde determinados fármacos para evitar el por medio de la utilización el rechazo en trasplantes. La se puede conseguir ese objetivo, • Existen diferentes vías por las cuales b aunque las terapias actuales tiendenoa utilizar varios fármacos que rade conseguir una mejor actúan a diferente nivel, con objeto tor inmunosupresión. i o • Otra característica es que suele haber fármacos Clde inducción y fármacos de mantenimiento. íni co • Los fármacos de mantenimiento son los candidatos a TDM. 20 15 Co ng Fármacos inmunosupresores usados re so Na cio na ld el La bo ra tor io Cl íni co 20 Grupo de fármacos Fármacos Indicación TDM Esteroides Prednisona Metilprednisona No Inhibidores calcineurina Ciclosporina A Tacrolimus Si Si Tiopurinas Azatioprina No Inhibidores mTOR Sirolimus Everolimus Si Si Inhibidor síntesis purinas Micofenolato Mofetilo (MMF) Si Anticuerpos Basiliximab Alemtuzumab No Observaciones medida de la actividad de Tiopurina metil transferasa (TPMT) Se usan en inducción 15 Individual Immunosuppressive Drugs and Sites of Action Co in the Three-Signal Model. ng re so Na cio n al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Halloran PF. N Engl J Med 2004;351:2715-2729. Co ng Ciclosporina A (CsA) re so Nombre comercial: Sandimmun, Gengraf, Cicloral Ncíclica de 11 aminoácidos, aislada a partir del hongo Tolypocladium Descripción: Molécula a cio inflatum. Uso: En perfusión para trasplante de órganos sólidos (hígado, riñón, corazón, médula ósea y n páncreas) y trasplante de médulaa ósea. Dosis oral para uveítis endógena, síndrome nefrótico, l decolitis ulcerosa , dermatitis atópica grave y otras más. artritis reumatoide grave, psoriasis grave, Mecanismo de acción: Se une a inmunofilinas l L citoplasmáticas para inhibir la calcineurina, actuando sobre transcripción del gen de IL-2, bloqueando la proliferación linfocitaria. a bo Distribución: En sangre es dependiente del hematocrito.20-40% en plasma, 5-15% en ra leucocitos, y más >50% en eritrocitos. La Tª también influye* tor temblor muscular, náusea, Efectos tóxicos: Afectación hepática y renal, hipertensión, hiperplasia gingival, hipercaliemia. Niveles tóxicos a partir de 600-700 io ng/mL. Vida media de eliminación: 4-10 horas, trasp.renal 4-50 horas, Cirrosis hepática: 10 – 48 horas C lín(CYP3A4 y CYP3A5), Vías de eliminación: Metabolismo hepático por citocromo P450 interacciona con muchos fármacos#. Se producen metabolitos, menos activos. ico La eliminación por bilis y heces (>90%). 20 Volumen de distribución: 3,5-4 L/Kg 15 Unión a proteínas: 90% (depende de temperatura y otros factores). Co ng Ciclosporina A (CsA) re s o Nestado estacionario: 3 días. Tiempo hasta alcanzar acsegún casos, generalmente de 100-400 mg/L Rango terapéutico:Variable i Anticoagulada Extracción de muestra:Sangreo con EDTA K3. (otros anticoagulantes pueden na producir microcoágulos que atrapan parte l d de la ciclosporina) el Disponible en urgencias:No Lahoras desde la última. Variantes* Recogida del espécimen: predosis, preferente >12 bo Factores que afectan a la concentración: ver enlace ra torya que la ciclosporina se adhiere Si se utiliza la vía endovenosa no extraer la muestra del catéter, io más elevados a las paredes del tubo y contamina la muestra produciendo resultados Cl Estabilidad del espécimen: 2h Tª ambiente, si no congelar. íni co Interferencias: & 20 Métodos de análisis: Inmunoanálisis, HPLC, LC/MS/MS. 15 CDocumento de Consenso Español para el uso de Ciclosporina para microon emulsión(Sandimmun Neoral") en Dermatología. Ferrándiz C, Hernanz J.M, gr Puig L, Vanaclocha es F, Andrés I. o Interaciones medicamentosas Na de la ciclosporina Aumentan los Antibióticos: Eritomicina, claritromicina, docicilina, cio ketoconazol, itraconazol, fluconazol niveles de Antifúngicos: nadel calcio: verapamil, diltiazem, nicardipina ciclosporina Bloqueadores Diuréticos: furosemida, diuréticos tiazidicos l d Glucocorticoides:metilprednisolona e l L danazol, metoclopramida Otras: alopurinol, bromocriptina, ab or Carbamacepina Disminuyen los Anticonvulsivantes: fenitoína, fenobarbital, niveles de Antibióticos: rifampicina, isoniacida,a Trimetroprim-sulfametoxazol, tor ciclosporina nafcillina., io Otras: ticlopidina, octreótido Cl Aumentan Antibióticos: aminoglucosidos, Trimetroprim-sulfametoxazol íni nefrotoxicidad Antifúngicos: Anfotericina B, ketoconazol Antineoplásicos: melfalan c o2 Medicaciones gástricas: Cimetidina, ranitidina Inmunosupresores: Tacrolimus 01 AINES: diclofenaco 5 Co ng re so Na cio n al de Gracias por l L su atención ab or ato rio Cl ín ico 20 15
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