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MONOGRAFÍA NUEVA
Con fundamento en el numeral 4.11.1 de la Norma Oficial
Mexicana NOM-001-SSA1-2010, se publica el presente
proyecto a efecto de que los interesados, a partir del 1º de
agosto y hasta el 30 de septiembre de 2016, lo analicen,
evalúen y envíen sus observaciones o comentarios en idioma
español y con el sustento técnico suficiente ante la CPFEUM,
sito en Río Rhin número 57, colonia Cuauhtémoc, código
postal 06500, Ciudad de México. Fax: 5207 6890
Correo electrónico: [email protected].
DULOXETINA, CLORHIDRATO DE. CÁPSULAS
DE LIBERACIÓN RETARDADA
Contiene clorhidrato de duloxetina equivalente a no menos del
90.0 %y no más de 110.0 % de la cantidad de (C18H19NOS)
indicada en el marbete.
SUSTANCIAS DE REFERENCIA. Clorhidrato de
duloxetina, compuesto relacionado F de duloxetina clorhidrato
de (S)-N-metil-3-(naftalen-1-iloxi)-3-(tiofen-3-il) propan-1amina (C22H19NOS·HCl); compuesto relacionado H de
duloxetina ácido (S)-4-{metil [3-(naftalen-1-iloxi)-3-(tiofen2-il) propil] amino}-4-oxobutanoico. (C22H23NO4S). Manejar
de acuerdo a las instrucciones de uso.
ENSAYOS DE IDENTIDAD
A MGA 0241, CLAR. Proceder como se indica en la
Valoración. El tiempo de retención obtenido en el
cromatograma con la preparación de la muestra, corresponde
al obtenido en el cromatograma con la preparación de
referencia.
B. MGA 0351.
Solución reguladora. Preparar una solución que contenga
6.9 g de fosfato de sodio monobásico por litro, ajustar el pH a
7.5 con hidróxido de sodio 5 N.
Preparación de referencia. Preparar una solución de la SRef
de clorhidrato de duloxetina disolver con cloruro de metileno
para obtener una concentración de 1 mg/mL de clorhidrato de
duloxetina. Transferir 15 mL de esta solución a un embudo de
separación y proceder como indica la preparación de la
muestra a partir de adicionar 15 mL de solución reguladora.
Preparación de la muestra. Pesar una cantidad del contenido
de no menos de 10 capsulas equivalente a 50 mg de duloxetina,
pasar a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar 25 mL de
cloruro de metileno, someter a un baño de ultrasonido durante
5 min, llevar a volumen con cloruro de metileno y mezclar,
filtrar y transferir 15 mL del filtrado a un embudo de
separación y adicionar 15 mL de la solución reguladora, agitar
y colectar la fase orgánica y evaporar a sequedad. Disolver el
residuo con un volumen mínimo de cloruro de metileno.
Transferir el residuo disuelto a una pastilla de cloruro de sodio
o de bromuro de potasio, evaporar a sequedad y obtener sus
espectros respectivos de absorción de 1650 cm-1 a 900 cm-1. El
+52 55 5207 8187
+52 55 5207 6887
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espectro IR de la muestra corresponde con el de la sustancia
de referencia.
IMPUREZAS ORGÁNICAS. MGA 0241, CLAR.
Nota: proteger las soluciones de la luz.
Solución reguladora A y fase móvil. Proceder como se indica
en la Valoración.
Calcular la cantidad de impurezas en porcentaje en la cantidad
de muestra tomada por medio de la siguiente fórmula:
𝐴𝑖
( ) 100
𝐴𝑡
Donde:
Ai = Área bajo el pico obtenida en el cromatograma de cada
una de las impurezas.
At = Área bajo el pico obtenida en el cromatograma de la suma
de impurezas.
Nombre
Duloxetina
compuesto
relacionado F
de duloxetina
1-Naftol
compuesto
relacionado H
de
duloxetina
Productos de
degradación
no
especificados
unitarios
Criterios de aceptación
Tiempo de
Criterio de
retención
aceptación %
relativo
1.0
1.1
-
Total de
impurezas
1.5
2.2
0.2
0.2
-
0.2
-
0.4
LIBERACIÓN DEL PRINCIPIO ACTIVO. MGA 0521,
Aparato 1, Ninguna unidad individual libera más de 10 % de
la cantidad declarada de duloxetina en 120 min.
En la etapa de la solución reguladora. No menos de 75 % para
cápsulas que contienen gránulos al 20 % m/m de la cantidad
declarada de duloxetina se disuelven en 60 min.
No menos de 75 % para cápsulas que contienen gránulos al
32 % m/m de la cantidad declarada de duloxetina se disuelven
en 90 min.
Proteger las soluciones de la luz.
Medio de disolución de la etapa ácida. Ácido clorhídrico
0.1 N.
Medio de disolución de la etapa con solución reguladora.
Solución reguladora de fosfatos pH 6.8.
CONSULTA A USUARIOS DE LA FEUM 2016-3
Preparados farmacéuticos
1
Río Rhin 57
col. Cuauhtémoc
06500, del. Cuauhtémoc
Ciudad de México, México.
Preparación de referencia concentrada. Transferir 14 mg de
la SRef de clorhidrato de duloxetina a un matraz volumétrico
de 50 mL, disolver con 1 mL de metanol y medio de
disolución de la etapa con solución reguladora. Concentración
aproximada de 0.28 mg/mL.
Preparación de referencia de la etapa ácida. Transferir
2 mL de la preparación de referencia concentrada a un matraz
volumétrico de 250 mL y aforar con medio de disolución de la
etapa con solución reguladora. Concentración aproximada de
2.24 µg/mL.
Preparación de referencia de la etapa con solución
reguladora. Transferir 2 mL de la preparación de referencia
concentrada, a un matraz volumétrico de 25 mL y aforar con
medio de disolución de la etapa con solución reguladora.
Concentración aproximada de 22.4 g/mL.
Condiciones del equipo. Detector de luz UV a una longitud
de onda de 230 nm; columna 7.5 cm × 4.6 mm empacada con
partículas de 3 µm o 3.5 µm de empaque L7; flujo
1.5 mL/min. Temperatura de la columna 45 °C.
Procedimiento. Colocar cada cápsula en el aparato con
1000 mL de medio de disolución (Etapa ácida) a 100 rpm
durante 120 min. . Filtrar inmediatamente una porción de la
solución. Pasar las canastas que contienen los gránulos al
medio de disolución de la etapa con la solución reguladora
durante 60 min para cápsulas que contengan gránulos al
20 %m/m o 90 min para cápsulas que contengan gránulos al
32 % m/m. Filtrar inmediatamente una porción de la solución.
Inyectar al cromatógrafo volúmenes iguales (10 µL) de la
preparación de referencia de la etapa ácida y de la etapa con
solución reguladora registrar los picos respuesta, el tiempo de
retención relativo de la duloxetina y 1-naftol es 1.0 y 1.4
respectivamente, el factor de asimetría no es mayor que 1.5 y
el coeficiente de variación de inyecciones repetidas no es
mayor del 2.0 %.
Una vez ajustados los parámetros de operación inyectar por
separado volúmenes iguales (10 µL) de la preparación de
referencia y de la preparación de las muestras en cada etapa,
obtener sus cromatogramas correspondientes. Calcular la
concentración liberada de duloxetina en el medio de la etapa
ácida por medio de la siguiente fórmula:
(
𝐴𝑚
297.42
)𝐶(
)
𝐴𝑟𝑒𝑓
333.88
Donde:
Am = Área bajo el pico obtenida en el cromatograma con la
preparación de la muestra.
Aref = Área bajo el pico obtenida en el cromatograma con la
preparación de referencia.
C = Cantidad por mililitro de la SRef de duloxetina en la etapa
ácida.
297.42= Peso molecular de la duloxetina
333.88= Peso molecular del clorhidrato de duloxetina.
Calcular la concentración equivalente de duloxetina a partir de
1-naftol en la etapa ácida por medio de la siguiente fórmula:
+52 55 5207 8187
+52 55 5207 6887
www.farmacopea.org.mx
[email protected]
(
𝐴𝑚
297.42 297.42
)𝐶(
)(
)
𝐴𝑟𝑒𝑓
333.88 144.17
Donde:
Am = Área bajo el pico de 1-naftol obtenida en el
cromatograma con la preparación de la muestra.
Aref = Área bajo el pico de duloxetina obtenida en el
cromatograma con la preparación de referencia.
C = Cantidad por mililitros de la SRef de Duloxetina en la
etapa ácida en mg/mL.
297.42. Peso molecular de la duloxetina base.
333.88. Peso molecular del clorhidrato de duloxetina.
144.17. Peso molecular de 1-naftol.
Calcular el porcentaje de duloxetina liberada en la fase ácida
por medio de la siguiente formula:
1
𝑄𝐴 = (𝐶1 + 𝐶2 )𝑉 ( ) 100
𝐿
Donde:
C1 = Concentración de duloxetina en mg/mL.
C2 = Concentración equivalente de duloxetina a partir de 1naftol en miligramos por mililitro.
V = Volumen del medio 1000 mL.
L = Cantidad declarada (miligramos por cápsula).
Calcular la cantidad liberada de la duloxetina en el medio de
la etapa reguladora como porcentaje por medio de la siguiente
fórmula:
𝐴
𝐶𝑟𝑒𝑓
[(𝐴 𝑚 ) (
𝑟𝑒𝑓
𝐿
297.42
) 100]+𝑄𝐴
333.88
)𝑉 (
Donde:
Am = Área bajo el pico obtenida en el cromatograma con
preparación de la muestra.
Aref = Área bajo el pico obtenida en el cromatograma con
preparación de referencia.
Cref = Cantidad por mililitro de la SRef de duloxetina en
etapa de solución reguladora.
V = Volumen del medio, 1000 mL
297.42 = Peso molecular de la Duloxetina base
333.88= Peso molecular de Clorhidrato de duloxetina
QA = Cantidad en porcentaje liberada de duloxetina en
medio ácido.
la
la
la
el
UNIFORMIDAD DE DOSIS. MGA 0299. Cumple los
requisitos.
VALORACIÓN. MGA 0241, CLAR.
Nota: proteger las soluciones de la luz.
Solución reguladora A. Preparar una solución que contenga
3.4 g/L de fosfato de potasio monobásico. A 1 litro de esta
solución agregar 15 mL de trietilamina, ajustar el pH a 5.5 con
ácido fosfórico.
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Río Rhin 57
col. Cuauhtémoc
06500, del. Cuauhtémoc
Ciudad de México, México.
Solución reguladora B. Preparar una solución que contenga
0.2 g de fosfato de amonio monobásico y 4.5 g de fosfato de
potasio dibásico por litro, ajustar a pH 8.0 con ácido fosfórico.
Diluyente. Solución reguladora B:metanol (50:50)
Fase móvil. Preparar una mezcla que contenga
metanol:tetrahidrofurano:solución reguladora A (323:90:587)
Preparación de referencia. Preparar una solución de la SRef
de clorhidrato de duloxetina con diluyente para obtener una
concentración de 0.1 mg/mL de clorhidrato de duloxetina.
Solución de aptitud del sistema. Preparar una solución en
diluyente que contenga 0.1 mg/mL de clorhidrato de
duloxetina, 0.05 mg/mL de 1-naftol, 0.01 mg/mL de
compuesto relacionado F de duloxetina y 0.025 mg/mL de
compuesto relacionado H de duloxetina (Nota: agregar 1.0 ml
de metanol antes de aforar para favorecer la solubilidad de las
sustancias de referencia. El pico del compuesto relacionado H
solo es para identificación).
Preparación de la muestra: Pasar a un matraz volumétrico
adecuado el contenido de no menos de 5 cápsulas, disolver con
diluyente para obtener una concentración final de 0.1 mg/mL.
Filtrar a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de
0.45 µm.
Condiciones del equipo. Detector de luz UV a una longitud
de onda de 230 nm; columna de 7.5 cm ×4.6 mm; de 3 µm o
3.5 µm empacada con L7; flujo 1.5 mL/min. Mantener la
columna a 45 °C (Nota: se recomienda que la fase móvil se
mantenga a 45 °C)
Procedimiento. Inyectar al cromatógrafo (10 µL) de la
preparación de aptitud del sistema y registrar la respuesta de
los picos, dejar correr 6 veces más que el tiempo de retención
de clorhidrato de duloxetina. La resolución entre la duloxetina
y el compuesto relacionado F no es menor que 1.6 y la
resolución entre 1-naftol y el compuesto relacionado H de la
duloxetina no es menor que 2.
Inyectar repetidas veces 10 mL de la preparación de
referencia.
El coeficiente de variación no es mayor de 1.5 %. Una vez
cumplido esta especificación inyectar al cromatógrafo por
separado volúmenes iguales (10 µL) de la preparación de
referencia y de la preparación de la muestra, obtener sus
correspondientes cromatogramas y calcular áreas bajo los
picos. Calcular la cantidad de C23H27FN4O2 en la porción de la
muestra tomada, por medio de la siguiente fórmula:
𝐶𝑟𝑒𝑓 𝐷 (
333.88 = Peso molecular del clorhidrato de duloxetina.
𝐴𝑚
297.42
)
)(
𝐴𝑟𝑒𝑓 333.88
Donde:
Cref = Cantidad de clorhidrato de duloxetina por mililitro en la
preparación de referencia.
D = Factor de dilución de la muestra.
Am = Área bajo el pico obtenida en el cromatograma con la
preparación de la muestra.
Aref = Área bajo el pico obtenida en el cromatograma con la
preparación de referencia.
297.42 = Peso molecular de duloxetina
+52 55 5207 8187
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