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SELECCIÓN DE TRATAMIENTO: EN BUSCA
DE LARGOS SUPERVIVIENTES
IVÁN MÁRQUEZ RODAS MD, PhD
INSTITUTO DE INVESTIGACIONES SANITARIAS GREGORIO
MARAÑÓN
14-5-2015
DISCLOSURES
•
•
•
Advisory role: Amgen, BMS, GSK, Novartis, Bio
Sequence
Honoraria for speaker bureau: BMS, GSK, Roche,
Celgene
Clinical trial participation: BMS, GSK, Roche,
Novartis, Merck, Amgen
¿DE QUÉ VAMOS A HABLAR EXACTAMENTE?
•
Obviamente, todos buscamos largos supervivientes y sobre todo, pacientes
curados
•
¿Qué nos indica que podemos estar ante un largo superviviente?
– Herramientas pronósticas
– Herramientas predictivas
•
¿Quiénes son los largos supervivientes con los distintos tratamientos?
– Terapias dirigidas
– Inmunoterapia
PRONÓSTICO DEL MELANOMA
•
A día de hoy, sólo la clasificación AJCC TNM aceptada universalmente
internacionalmente para el pronóstico
•
Breslow >1, ulceración, mitosis, falta de TILs y ganglio centinela positivo, los
factores más importantes
•
Metástasis: LDH y localización (cutáneas/ganglionares>pulmonares>viscerales)
Survival curves from the American Joint Committee on Cancer Melanoma Staging Database
comparing (A) the different T categories and (B) the stage groupings for stages I and II
melanoma.
Gran peso de la ulceración
©2009 by American Society of Clinical Oncology
Charles M. Balch et al. JCO 2009;27:6199-6206
PRONÓSTICO EN LA ERA MOLECULAR
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No está claro el papel de BRAF ni de NRAS como factores pronósticos
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¿Perfiles de expresión diferenciales?
– Subtipos intrínsecos (Perou-like)
– Perfiles de recaída en estadios tempranos
PERFILES INTRÍNSECOS DE EXPRESIÓN GENÉTICA
214 pacientes
Melanoma
metastásico
Cirenajwis 2015 Oncotarget
Cirenajwis 2015 Oncotarget
MELANOMA LOCALIZADO
LOS PACIENTES
CON ESTADIO II
HABITUALMENTE:
NO ADYUVANCIA,
NO SEGUIMIENTO
ESTRECHO
Charles M. Balch et al. JCO 2009;27:6199-6206
MELANOMA DECISION DX
Tejido
tumoral
Aislamiento ARN
ADN complementario-generación y amplificación (14X)
PCR
28 genes discriminantes y 3 genes control
Analisis del GEP con el algoritmo para determinar la clase y
riesgo de metástasis
Cortesía Leti Labs
Clase 1
Clase 2
Bajo riesgo de
metastasis
Alto riesgo de
metastasis
GENES ANALIZADOS Y FUNCIONES BIOLOGICAS
Migración/quimotaxis/
metastasis
Citoquinas/secrección
moleculas
CXCL14
SPP1
CLCA2
S100A9
S100A8
CCL14
MGP
SPP1
Diferenciación/
proliferación
CRABP2
SPRRIB
BTG1
Receptores de
superficie celular
TACST
D2
CLCA2
ROBO1
Proteinas estructurales
MGP
SPP1
CST6
Unión/adhesión celular
GJA1
DSC1
PPL
Invasión linfocitaria
LTA4H
Regulador
Angiogenesis
CXCL14
Factor Transcripción
TRIM29
Funciones
extracelulares
KRT6B
KRT14
Cortesía Leti Labs
Gerami, Clin Cancer Res 2013
PREDICCIÓN PARA MELANOMA ESTADIO I Y II
Gerami 2013 Clin Cancer Res
DecisionDX Melanoma mejora el valor
predictivo de los pacientes con ganglio
centinela negativo
DecisionDX MELANIMA en
Pacientes ganglio negativo
Ganglio Centinela
75%
SLNB-
50%
25%
SLNB+
n=217
p<0.0001
0%
0
2
Events
5-yr DMFS
Gerami 2015 J Am Acad Der
4
6
Time (years)
8
10
SLNB- (n=159) SLNB+ (n=58)
53
32
64%
42%
% free of metastasis
SLMD
% free of metastasis
100%
100%
Class 1/ SLNB-
75%
50%
Class 2/ SLNB25%
0%
n=159
p<0.0001
0
2
4
6
Time (years)
8
10
Class 1/SLNB- (n=67) Class 2/SLNB- (n=92)
Events
10
43
5-yr DMFS
86%
49%
Cortesía Leti Labs
¿Y QUÉ HACEMOS CON TODO ESTO?
•
¿Podemos tratar de una manera distinta según el perfil de expresión a los
estadios IV?
– Perfil inmune=inmunoterapia
•
¿Merecería la pena hacer tratamiento adyuvante en los pacientes estadios I y II
de alto riesgo? ¿Y un seguimiento más estrecho?
•
¡¡NECESITAMOS ENSAYOS CLÍNICOS!!!
¿Quiénes son los largos supervivientes con los nuevos
tratamientos?
•
Ipilimumab
•
Nivolumab
•
Pembrolizumab
•
Combinaciones BRAF-MEK
IPILIMUMAB
Results independent
of BRAF status
¿QUIÉNES SON?
Schadendorf D 2013
¿ALGÚN MARCADOR CLÍNICO O MOLECULAR ESTÁNDAR?
Lo que “más o menos” sabemos:
1) Respuesta independiente de BRAF
2) LDH, alta carga tumoral y mal PS pueden hacernos preveer mala respuesta
3) Empezar por iBRAF vs ipilimumab: datos contradictorios
Hodi NEJM 2010
Sahabi 2012 Cancer Immunol
Berrocal Mel Res 2014
SECUENCIACIÓN DE EXOMA TUMORAL
PREDICIÓN DE NEOEPÍTOPOS
Snyder 2014 NEJM
Snyder 2014 NEJM
Boussiotis2014 NEJM
NIVOLUMAB: CA209-003
Hodi 2014 ASCO
¿ES PDL-1 PREDICTIVO DE MEJOR SUPERVIVENCIA CON
NIVOLUMAB?
Robert 2015 NEJM
BRAF NATIVOS
PDL 1 + =5%
BRAF MUTADOS Y NATIVOS
PDL 1 + =1%
IPILIMUMAB + NIVOLUMAB VS IPILIMUMAB VS NIVOLUMAB
(CHECK-MATE 067)
METASTATIC MELANOMA (NON UVEAL)
•
915 FIRST LINE
•
INDEPENDENT OF BRAF OR PDL-1
•
OS, PFS AS CO-PRIMARY ENDPOINT
Ipilimumab 3 mg/Kg
Coming soon…
Ipilimumab 3 mg/Kg
Nivolumab 1 mg/kg
Nivolumab 3 mg/kg
SOURCE: www.clinicaltrials.gov
INHIBIDORES DE BRAF

Se les ha achacado buenas PFS pero con no tan buenas OS...
Flaherty 2014 Lancet Oncol
Robert 2014 ESMO
Robert 2014 ESMO
CONCLUSIONES
•
Los nuevos tratamientos consiguen tasas de largos supervivientes (más allá de
los 12 meses) nunca vistas
•
Más allá de la estadificación TNM no tenemos ningún marcador pronóstico, ni
más allá de BRAF, ninguno predictivo
•
Las nuevas plataformas genómicas nos pueden ayudar desde el punto de vista
pronóstico
–
–
–
•
•
•
Muy claro en estadios I y II
Parece distinguir entidades diferentes en estadio IV
Pero aún desconocemos su papel en la toma de decisiones
Ipilimumab carece aún de un factor predictivo sólido, aunque conseguimos largos
supervivientes con el mayor seguimiento a la fecha (22% a los 10 años)
Pembrolizumab supera a ipilimumab en SG, y nivolumab de forma indirecta
duplicaría la tasa de largos supervivientes a los tres años
PDL-1 no parece distinguir quién se beneficia de los anti PD-1 (aún)