1. Healthcare

Experiencia Europea
con Ipilimumab
Alfonso Berrocal
Hospital General Universitario
Valencia
Fase III segunda linea
Unresectable Stage
III/IV Melanoma HLAA2+
Previous treatment with
chemotherapy or
inmunotherapy
n: 676
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
C
I
O
N
3:1:1
Primary endpoint: Overall Survival
Secondary endpoint: toxicity
2
Supervivencia segunda línea
Sin modificación de
supervivencia tras el
segundo año
Supervivientes
mantenidos hasta 5 años
de seguimiento
Supervivencia
Global
Ipi + gp100
Ipi + Placebo
gp100 +
placebo
1 año
44%
46%
255
2 años
22%
24%
14%
3
Experiencia Europea
publicada
Programa Acceso
Expandido en Italia
 845 pacientes recibieron al menos una dosis de Ipilimumab
 Ipilimumab se administro a la dosis de 3 mg/kg
 Participaron 55 centros Italianos
Numero de dosis
Numero de pacientes
(%)
1 dosis
97 (11.5)
2 dosis
94 (11.1)
3 dosis
113 (13.4)
4 dosis
541 (64)
 51 pacientes (6.0%) fueron reinducidos con ipilimumab 3 mg/kg
AE Italiano: Resultados
Programa Acceso
Expandido en Italia
AE Italiano: Supervivencias
Programa de acceso
expandido Español
Metodología
• Recogida retrospectiva de resultados
• Encuesta enviada a todos los miembros de GEM
• Datos del total de acceso expandido facilitados por
BMS
• Recuperación de 149 encuestas que representan
aproximadamente la mitad de los accesos expandidos
prescritos en España
Datos demográficos (BMS)
• Se realizaron 355 solicitudes de EAP que resultaron en 288
tratamientos administrados
• La mediana de edad fue de 59 años (24-83)
• Varones 57%
• Estadios
• Estadio IVa: 28.8%
• Estadio IVb 20%
• Estadio IVc 51.2%
• Distribución metástasis
• Cerebrales 15%
• Hepáticas 37%
• Pulmonares 21%.
Datos demográficos (BMS)
• Estado general de ECOG
• 0 in 48%
• 1 in 41%
• 2 in 11%.
• La mayoría habían recibido tratamiento previo
• Quimioterapia 94%
• Radioterapia 28%
• Inmunoterapia 37%
• Solo un 49.7 de los pacientes completaron el tratamiento
de 4 dosis
• 3 dosis 17.3%
• 2 dosis 16%
• 1 dosis 19%
• Se solicito reinduccion a 17 pacientes (5%) y de ellos las
finalizaron 8 pacientes (2%)
Características de los pacientes
● 153 pacientes incluidos
● 9 No evaluables
– 6 Recien finalizado tratamiento no
evaluados
– 3 En tratamiento
● Mediana de edad 58 años (24-81)
● Varones 57.5%
● 53% presentan 3 o mas localizaciones
metastáticas
● 46.3% presentan metástasis
hepáticas
● 18.8% presentan afectación del SNC
● 74.4% Presentan LDH elevada
● ECOG performance status 0 a 1 in
80.5% y 2 a 3 en 19.5%
Tratamientos previos
• Adyuvancia previa 42.3%
• Interferón dosis altas 77.8%.
• Todos excepto dos recibieron QT de primera línea
• 34.2% recibieron dos o mas líneas de tratamiento
• Mediana de tiempo desde diagnostico de metástasis
a inicio de Ipilimumab 7 meses (1-72)
Características del tratamiento
• Ipilimumab 3 mg/kg intravenoso cada 21 días por
cuatro dosis
• Posibilidad de reinduccion
• 60.9% completaron el tratamiento con 4 dosis de
Ipilimumab
• Las causas mas frecuentes de fin de tratamiento
• Muerte o progresión 87%
• Toxicidad 3.7%.
Respuesta al tratamiento
• 9 pacientes no evaluables
• 6 Recién terminados no
evaluados
• 3 aun en tratamiento
• 2 (1.3%) RC
• 14 (9.6%) RP
• 12 (8.4%) RP con
progresión previa o nuevas
lesiones
• 21 (14.5%) EE
• 95 (66.2%) EP
Supervivencia global
Mediana de supervivencia 199 días (IC95% 132-265)
Supervivencia al año: 32.9%
Supervivencia a 18 meses: 28.8%
Supervivencia por LDH
LDH menor 1.5 UNL Mediana 246
LDH mayor 1.5 UNL Mediana 120
P< 0.003
Supervivencia por numero de
linfocitos basales
Linfocitos > 1000 Mediana 240
Linfocitos < 1000 Mediana 90
P< 0.002
19
Supervivencia por numero de
linfocitos finales
Linfocitos > 1000 Mediana 240
Linfocitos < 1000 Mediana 127
P< 0.01
20
Reinducción
• Ofrecida a 13 pacientes
• Respuestas
•
•
•
•
•
2 RP previas a nuevas RP
1 RP previa a EE
2 EE previas a EE
3 EE previas a PE
5 pacientes progresan antes de terminar reinduccion
• Los cinco pacientes siguen vivos con supervivencias de
540+, 540+, 455+, 330+, 240+
Toxicidad
● Cutánea
– Grado I 20.7%
– Grado II 3.2%
● Hepática
– Grado I 5.2%
– Grado II 1.2%
– Grado III 1.9%
● Diarrea
– Grado I 13.6%
– Grado II 3.8%
– Grado III a IV 1.2%
● Solo 9 casos de toxicidad grado III a IV
– Grado III (4 hepática, 1 endocrinopatía )
– Grado IV (1 diarrea, 1 miocarditis, 2 sangrado)
Población anciana
Metodología
• Recogida retrospectiva de resultados
• Encuesta enviada a todos los miembros de GEM
• Recuperación de 34 pacientes con edades mayores de
70 años
• Análisis de respuesta, toxicidad y supervivencia
Características de los pacientes
●30 pacientes incluidos
●Mediana de edad 75 años (70-81)
●Varones 53.3%
●53.3% presentan 3 o mas localizaciones metastaticas
●26.7% presentan metástasis hepáticas
●13.3% presentan afectación del SNC
●51.7% Presentan LDH elevada
●ECOG performance status 0 a 1 in 93.2% y 2 a 3 en 6.8%
Tratamientos previos
• Adyuvancia previa 42.3%
• Interferón dosis altas 77.8%.
• Todos recibieron QT de primera línea
• 26.7% recibieron dos o mas líneas de tratamiento
• Mediana de tiempo desde diagnostico de metástasis
a inicio de Ipilimumab 7.5 meses (1-52)
Características del tratamiento
• Ipilimumab 3 mg/kg intravenoso cada 21 días por
cuatro dosis
• Posibilidad de reinduccion
• 76.7% completaron el tratamiento con 4 dosis de
Ipilimumab
• Las causas mas frecuentes de fin de tratamiento
• Muerte o progresión 100%
Respuesta al tratamiento
• 4 pacientes no
evaluables
• 3 Recién terminados no
evaluados
• 1 aun en tratamiento
• 0 (0%) RC
• 3 (10%) RP
• 3 (10%) RP con
progresión previa o
nuevas lesiones
• 3 (10%) EE
• 18 (56.7%) EP
Supervivencia global
Mediana de supervivencia 190 días (IC95% 132-265)
Supervivencia al año: 32%
Supervivencia a 18 meses: 28%
Mediana de supervivencia 182 días (IC95% 118-241)
Supervivencia al año: 20.1%
Supervivencia por LDH
LDH menor 1.5 UNL Mediana 210
LDH mayor 1.5 UNL Mediana 127
P< 0.01
Supervivencia por numero de
linfocitos basales
Linfocitos > 1000 Mediana 180
Linfocitos < 1000 Mediana 90
P< 0.03
31
Supervivencia por numero de
linfocitos finales
Linfocitos > 1000 Mediana 202
Linfocitos < 1000 Mediana 108
P< 0.001
32
Toxicidad
●Cutánea
– Grado I 23.3%
– Grado II 13.3%
●Hepática
– Grado I 6.7%
– Grado III a IV 3.3%
– Grado III 2.2%
●Diarrea
– Grado I 6.7%
– Grado III a IV 3%
●Solo 5 casos de toxicidad grado III a IV
Respuesta y toxicidad AE
Italiano
Supervivencia AE Italiano
Metástasis
cerebrales
Inmunoterapia en SNC
Cancer 2013;119:2737-46.
Ipilimumab y SNC
Ipilimumab bloquea CTLA-4 potenciando la activación, proliferación e
infiltración de las células T en los tumores
Inactivación
de linfocitos T
Activación de
linfocitos T
Linfocito T
Linfocito T
en reposo
TCR
CD28
ALH
B7
CPA
Activación de
linfocitos T
Linfocito T
CTLA-4
Ipilimumab
CPA
CPA
• Estudios han demostrado que los linfocitos T activados pueden atravesar la BHE.
• El uso de ipilimumab en pacientes con M1 cerebrales se ha estudiado en varios
ensayos clínicos
Hoos A, et al. Semin Oncol 2010;37:533–546
Engelhardt B, et al. Fluids Barriers CNS 2011;8:4–12
Características de los
pacientes
• 29 pacientes incluidos
• 28 evaluables (1 muerte tras primer ciclo antes de
evaluación)
• Mediana de edad 53.4 (24-80)
• Mediana de localizaciones metastaticas 3.7 (2-7)
• Mediana tratamientos previos 1.7
• Mediana de LDH 511
Resultados
• Numero de dosis de Ipilimumab
•
•
•
•
4: 15 pacientes
3: 4 pacientes
2: 4 pacientes
1: 5 Pacientes
• Respuestas
• RP: 3 (10.8%) (1 convencional, 2 inmunes)
• EE: 2 (7.1%)
• EP: 23 (82.2%)
• Mediana de supervivencia 120 días (32-208)
Fase II: Ipilimumab + Fotemustina
Estudio Fase II
N=80 (20 pac M1 cerebrales ASINTOMÁTICAS)
Objetivo: Control enfermedad semana 12 (irWHO)
Unresectable Stage
III/IV melanoma
(N=86)
ipilimumab 10 mg/kg
Q3W x 4 (Weeks 1–12)
+
fotemustine 100 mg/m2
QW x 3 (Weeks 1–3)
Q3W (Weeks 9–24)
ipilimumab 10 mg/kg Q12W
(Weeks 24–36)
+
fotemustine 100 mg/m2
Q3W (Weeks 24–36)
Di Giacomo AM, et al. Lancet Oncol 2012;13:879–886
Di Giacomo AM, et al. Eur J Cancer 2013;49(suppl 2): abstract 3740
Respuestas en SNC
mOS brain M1: 13.4m
Di Giacomo AM, et al. Lancet Oncol 2012;13:879–886
Di Giacomo AM, et al. Eur J Cancer 2013;49(suppl 2): abstract 3740
Melanoma extra- cutáneo
Melanoma mucosas: AE Italiano
Melanoma mucosas: AE Italiano
Melanoma Uveal
•
•
•
•
•
32 Pacientes incluidos
Ipilimumab 10 mg/kg
Beneficio clinico 46.2%
SLP a 6 y 12 meses 26.6% y 19.4%
SG 10.2 meses
Conclusiones
• La experiencia europea de uso de Ipilimumab fuera de ensayo
clínico reproduce los resultados de estos
• Los largos supervivientes aparecen en la proporción descrita en los
ensayos clínicos
• La toxicidad de la dosis de 3 mg/kg es baja
• Se puede mejorar la selección de pacientes candidatos a
tratamiento
• En población anciana el tratamiento con Ipilimumab reproduce la
experiencia de los ensayos clínicos
• La eficacia y toxicidad en esta población es superponible a la
obtenida en pacientes no ancianos
• Ipilimumab muestra eficacia en melanomas extracutaneos
• En pacientes con metástasis cerebrales Ipilimumab presenta cierta
eficacia si bien es menor que en otras localizaciones metastaticas
Experiencia Europea
con Ipilimumab
Alfonso Berrocal
Hospital General Universitario
Valencia