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Tratamiento del cáncer renal avanzado tras progresión a inhibidores tirosina quinasa: La “segunda revolución terapéutica”. “…Results have been universally poor. At this time there appears to be no single
agent, hormonal manipulation, or combination drug regimen which is useful in
controlling disseminated renal cancer.” [Alan Yagoda, 1984]
Con esa dura sentencia el Dr. Yagoda, un
pionero en el tratamiento sistémico del cáncer
renal avanzado, cerraba uno de sus seminarios en
el Hospital “Memorial Sloan-Kettering Cancer
Center” de Nueva York. Corría entonces el año
1984 y el horizonte del cáncer renal avanzado
parecía sombrío y desesperanzador. En los años 90
se atisbaba algo de esperanza cuando la FDA
aprobó
el
tratamiento
con
altas
dosis
de
Interleucina-2 (IL-2). Sin embargo los datos de eficacia eran modestos con tasas de
respuesta entorno al 15% (incluyendo un 7% de respuestas completas duraderas) y a
expensas de una toxicidad notable. El beneficio parecía además exclusivo para
determinadas histologías (células claras) y en pacientes con enfermedad metastásica
de predominio pulmonar. No es hasta 2005 cuando los avances en el conocimiento de
la biología molecular del cáncer renal dieron lugar a un importante desarrollo
terapéutico. La angiogénesis se situó como una diana prioritaria y así los inhibidores
de VEGF y/o VEGFR y los inhibidores de mTOR se convirtieron en el tratamiento
de elección. La “inmunoterapia clásica” quedaba relegada a una posición casi
marginal y los “nuevos fármacos” ocupaban posiciones relevantes en todos los
algoritmos terapéuticos en base a su beneficio en supervivencia libre de progresión
(SLP), tasas de respuesta y su perfil toxico. Se producía la primera “revolución
terapéutica” en cáncer renal.
Sin embargo, el desbordado optimismo inicial ha venido seguido de una cierta
decepción en los últimos años. A pesar del claro beneficio en SLP, en la mayor parte
de los ensayos no se ha podido demostrar un beneficio neto en supervivencia global
(SG) para la rama experimental frente al tratamiento estándar tanto en primera como
en segunda línea. Así mismo, los resultados terapéuticos tras progresión a una primera
línea son modestos con independencia del agente aprobado en esta indicación
(Everolimus o Axitinib) encontrándose la
SLP entorno a los 5 meses y la SG
alrededor de 15-20.
En este contexto de cierto “decaimiento”, se acaban de publicar los resultados
de un ensayo fase III (CheckMate 025) donde se testa la eficacia de un nuevo
inmunoterápico (Nivolumab) frente a Everolimus en pacientes con cáncer renal
avanzado que han progresado a tratamiento con inhibidores tirosina quinasa. El
estudio, liderado por Robert Motzer (discípulo de Alan Yagoda) y publicado
recientemente en este mismo mes de Octubre en New England Journal of Medicine,
[http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1510665], pone de manifiesto como
la inhibición del receptor “Programmed Death-1” (PD-1) mediante la administración
quincenal de Nivolumab, tiene un impacto positivo incuestionable tanto en SG
(objetivo primario del estudio) como en tasas de respuestas. El análisis de mas de 800
pacientes randomizados en proporción 1:1 a recibir Everolimus o Nivolumab en un
diseño abierto, demuestra una reducción en el riesgo de muerte de un 27% y un
beneficio en SG de 5.4 meses para los pacientes tratados con Nivolumab frente a la
rama control (25 meses Vs 19.6 meses). Así mismo las tasas de respuesta son del 25%
para Nivolumab frente a 5% para Everolimus, siendo todas estas diferencias
estadísticamente significativas. Estos datos de eficacia vienen acompañados de un
perfil de seguridad favorable con solo un 19% de eventos adversos grado 3-4 para
Nivolumab frente a prácticamente el doble con Everolimus (37%). Como puntos de
menos fortaleza de este estudio cabria resaltar el potencial sesgo inherente a cualquier
estudio abierto. En concreto esto podría haber impactado en la valoración de la
respuesta (que era por investigador y no una tercera parte) y en el mantenimiento del
tratamiento a pesar de progresión radiológica, que estaba permitido por protocolo. Por
otra parte resultan algo contradictorios los resultados reportados en relación al papel
de la expresión de PD-1 como factor pronostico y/o predictor. A diferencia de otros
tumores donde se ha objetivado un valor predictivo de respuesta para estos
marcadores, en el CheckMate 025 la expresión de PD-1 parece solo conferir un peor
pronóstico con independencia del tratamiento recibido. Cabe mencionar a este
respecto que en la rama de Nivolumab hasta un 10% de los pacientes tenían un status
de PD-1 desconocido, el impacto que esto pueda tener en los resultados finales es
especulativo.
Como conclusión, podemos decir que los resultados reportados por Motzer y
Cols en New England Journal of Medicine conforman en su conjunto la “segunda
revolución terapéutica” en cáncer renal avanzado. Se establece un nuevo punto de
referencia en lo que se refiere a la SG en esta población de pacientes y se abre
paso al retorno de la inmunoterapia.
Nivolumab se posiciona indudablemente como una opción prioritaria en
el tratamiento de segunda línea en cáncer renal avanzado por sus datos de
eficacia y su perfil de toxicidad. Se debe sin embargo seguir trabajando en una
mejor definición de marcadores predictivos de respuesta validados que nos permitan
la adecuada selección de pacientes y el uso racional de los recursos.