1. Ingeniería

ENFERMEDADES
RARAS: EL VALOR
DEL DIAGNÓSTICO
CAMBIANDO DE
ENFOQUE
Autora:
Deborah Kukielka Zunzunegui, PhD.
Directora Unidad de Investigación Estratégica en Salud.
Luzán 5
Título original: ENFERMEDADES RARAS: EL VALOR DEL DIAGNÓSTICO. CAMBIANDO DE ENFOQUE
© 2016, Luzán 5. Todos los derechos reservados.
Las conclusiones, hallazgos y comentarios que aparecen reflejados en esta obra son propios de
los autores y, por tanto, son responsabilidad única y exclusivamente de los mismos. Se podrían
mencionar opciones terapéuticas que podrían contener indicaciones, posologías y/o formas de
administración de productos no autorizados actualmente en España. Se recuerda que cualquier
fármaco mencionado deberá ser utilizado de acuerdo con la ficha técnica vigente en España.
Los titulares del © se oponen expresamente a cualquier utilización del contenido de esta
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constitutiva de delito contra la propiedad intelectual (artículos 270 y siguientes del Código Penal).
We cannot solve problems using the same thinking
that we used to create them.
Albert Eintsein
ÍNDICE
1. Introducción
Contexto actual
Contexto en España
2. Características comunes de las enfermedades raras
e implicaciones en su abordaje
3. Impacto socio-económico de enfermedades raras
Evaluaciones económicas en enfermedades raras
Estrategias para reducir el impacto socio-económico
de las enfermedades raras
3
7
9
4. Identificación y diagnóstico de enfermedades raras
El valor del diagnóstico genético.
Nuevas herramientas para la mejora
del diagnóstico
Análisis genéticos que facilitan el diagnóstico
Tipos de técnicas
Impacto del diagnóstico genético
Impacto socio-económico del diagnóstico genético
• Evaluación de test monogénicos
• Evaluación de test con paneles de genes y de plataformas
de secuenciación exómica y genómica
• Evaluación de test con paneles de genes y de plataformas
de secuenciación exómica y genómica
15
5. Conclusiones 6. Bibliografía
25
26
1. INTRODUCCIÓN
CONTEXTO ACTUAL
Las enfermedades raras (EERR) atraen cada vez más la atención de la industria farmacéutica, decisores políticos y de la opinión pública, debido a su gran importancia socio-económica y sanitaria. Un 6% de la población mundial se ve afectada de forma directa en algún
momento de su vida por una enfermedad rara. En EEUU, una enfermedad rara se define
como aquella que afecta a menos de 200.000 americanos1. En Europa, se considera una
enfermedad rara aquella que afecta a 1 persona de cada 2.000 (o a menos de un 0,05% de
la población) y como ultra rara a aquella que afecta a 1 persona por cada 50.0002. Se estima
que existen más de 7.000 tipos de enfermedad rara, y que en la UE se ven afectadas de forma directa entre 27 y 36 millones de personas2. A pesar de su gran variabilidad, en general
estas enfermedades se caracterizan por ser crónicas, debilitantes e incluso incapacitantes
y con alta tasa de comorbilidad y mortalidad. Además, llevan asociadas un gran abanico de
implicaciones sociales debido a la necesidad de asistencia y la dependencia de muchos de
los pacientes que las sufren.
Aunque el colectivo de EERR sufre de una gran carencia en cuanto a datos epidemiológicos, actualmente existen iniciativas que intentar paliar este problema. La organización
internacional ‘Orphanet’ recoge estudios de prevalencias que, pese a ciertas limitaciones en
cuanto a la exactitud de los datos, permiten extraer estimaciones epidemiológicas de estas
enfermedades, pudiendo inferir que la mayoría de ellas afectan a 1 de cada 100.000 personas en Europa3. Actualmente, los últimos datos indican que la prevalencia varía desde el
0.0045 de la mastocitosis cutánea macupapular (al nacimiento) hasta el 0,005 del síndrome
de progeria Hutchinson-Gilford3. Además, existen 651 registros de pacientes con EERR en la
UE, 46 de ellos en España. Todos ellos presentan gran variabilidad en cuanto a su naturaleza
(regional, nacional, global, etc.) y afiliación (privada, pública, etc.).
De todas las enfermedades que se definen como raras, independientemente de los
matices conceptuales entre Europa y EEUU, un 80% son de origen genético, y por tanto hereditarias. Este hecho permite inferir el impacto sobre la Salud Publica que pueden suponer
estas enfermedades. Así, desde que en 1979, la Food and Drug administration (FDA) americana desarrollara la primera reglamentación conocida sobre medicamentos huérfanos
(MH) y de forma asociada sobre EERR4, y en 1999 la UE incluyera el término de enfermedad
rara en el primer Plan de Acción de Enfermedades Poco Comunes5, el ecosistema que rodea
a las EERR ha experimentado un gran crecimiento, no solo en el campo de la investigación,
sino también en lo relativo a sus tratamientos. Este crecimiento al alza ha aumentado el potencial económico del campo de las EERR, hasta el punto de que el 20% de los medicamentos innovadores que genera la industria farmacéutica está destinado al campo de las EERR.
Las características diferenciales de las EERR, incluyendo la baja prevalencia y la escasez de conocimiento en torno a las mismas, han hecho que esta área adquiera su propia identidad, con gran valor añadido en las políticas sanitarias de la UE y en los planes
3
1. INTRODUCCIÓN
estratégicos de la industria farmacéutica. Reflejo de esta importancia socio-económica
fue por ejemplo la comunicación de la Comisión sobre los retos de Europa en el campo
de las EERR (11 de noviembre de 2008) y la recomendación del Consejo relativa a un plan
de acción específico en el ámbito de las EERR (08 de junio 2009). Estas acciones, junto
con otras que las han sucedido, tienen como objetivo establecer una dirección única para
llevar a cabo las actividades comunitarias relacionadas con EERR, con el fin de mejorar el
acceso a la equidad, la prevención, diagnóstico y tratamiento para todos los pacientes que
las sufren en la UE. Todo ello, desarrollado bajo el marco de EUCERD (Comité de la UE de
expertos en EERR) y en última instancia, de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
Actualmente, a pesar de los esfuerzos por mejorar la calidad de vida de estos pacientes, aún quedan numerosas necesidades sin atender que deben ser cubiertas con
el objetivo de ofrecer una atención sanitaria de calidad, disminuyendo el impacto socio-económico de las mismas. Algunas de estas necesidades son la falta de equidad en el
acceso a tratamientos farmacológicos y no farmacológicos (fisioterapia, apoyo psicológico, medidas de integración social, atención hospitalaria domiciliaria etc…), mayor conocimiento de la etiología de la mayoría de las enfermedades registradas, falta de formación
del personal sanitario en cuanto al diagnóstico de las mismas y escasez de políticas sanitarias que aseguren el correcto alcance de todas estas necesidades. Todas ellas forman
parte de las prioridades recogidas en las estrategias nacionales de los países miembros
de la UE. De forma independiente a la comisión europea, EURORDIS, la organización europea de enfermedades raras, ha generado un documento con previsiones del 2014 al
2020 donde recoge todas las necesidades existentes en el campo de la investigación en
EERR, basándose en el análisis de la situación de la última década, cuando mayor crecimiento ha experimentado el campo de EERR. Destacan la generación de registros unificados de pacientes, la comprensión de los mecanismos biológicos que dan lugar a EERR,
la traslación de la investigación a tratamientos eficaces y la extensión del tratamiento
farmacológico a tratamiento terapéutico, reforzando los aspectos no farmacológicos que
requieren los pacientes con EERR. A nivel mundial, estas iniciativas se ven apoyadas por el
Consorcio Internacional de Investigación en Enfermedades Raras (IRDiRC),
consorcio promovido desde la Unión
Europea y los Institutos Nacionales de
Salud de los EEUU cuyos objetivos son
la búsqueda de nuevos tratamientos
y el desarrollo de nuevos marcadores
diagnósticos para estas patologías.
Esta situación actual deja patente la
complejidad del contexto en el que se
encuentran los afectados por EERR, así
como las instituciones, públicas o privadas, responsables de responder a las
necesidades de estas enfermedades.
Como todos los implicados declaran,
para poder hacer frente a los retos
que suponen las EERR, es necesario
un enfoque integral en el que la
coordinación de todos los interesados sea
el eje que permita conseguir el objetivo
común de la mejora en la calidad de vida
de los pacientes con EERR.
4
1. INTRODUCCIÓN
CONTEXTO EN ESPAÑA
Según datos publicados por la Federación Española De Enfermedades Raras (FEDER), en España existen al menos 3 millones de personas que sufren una enfermedad
rara. Si estimamos una media de 4 personas por familia, en España hay unos 12 millones
de personas que conviven diariamente con una enfermedad rara, bien por padecerla directamente o alguno de sus familiares más cercanos.
La ya desaparecida Red de Investigación en Epidemiología de las Enfermedades Raras (REpiER) desarrolló una aproximación a la epidemiología de unas 700 EERR en España
entre los años 1999-2003. Los datos empleados para dicho análisis procedían de registros
de altas hospitalarias y del conjunto mínimo básico de datos (CMBD) de las consejerías
de Sanidad o del Ministerio de Sanidad, con los sesgos que los mismos pueden conllevar,
pero aun así obtuvo datos relevantes en relación a la distribución geográfica de EERR en
el territorio español, sentando antecedentes sobre estudios de epidemiología analítica
relativos a EERR. Este desarrollo de conocimientos epidemiológicos ha sido heredado por
el Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER) que actualmente, entre otras
iniciativas, ha puesto en marcha el proyecto denominado Red Nacional de Registros de
Enfermedades Raras para la Investigación (SpainRDR- https://spainrdr.isciii.es). Como medida más reciente, el 4 de Diciembre de 2015 se aprobó el Real Decreto por el que se crea
el Registro Estatal de Enfermedades Raras. Con esta herramienta se pretende mantener
un censo de pacientes, conocer la incidencia y prevalencia de las EERR y orientar la planificación y gestión sanitaria de estas patologías.
Además, el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad (MSSSI), aprobó en
2009 la estrategia nacional para EERR que fue evaluada en el 2012 y actualizada por última
vez en el Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud del 11 de junio de 2014. En
este documento se recogen siete líneas de actuación prioritarias:
•Línea estratégica 1: Información sobre las EERR.
•Línea estratégica 2: Prevención y detección precoz.
•Línea estratégica 3: Atención sanitaria.
•Línea estratégica 4: Terapias.
•Línea estratégica 5: Atención sociosanitaria.
•Línea estratégica 6: Investigación.
•Línea estratégica 7: Formación.
5
1. INTRODUCCIÓN
Para llevar a cabo dicha estrategia, a nivel nacional los recursos disponibles se concentran en:
•Instituto de Investigación en Enfermedades Raras (IIER) del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII).
•Centro de Referencia Estatal de Atención a Personas con Enfermedades Raras y
sus Familias (CREER): incluye Servicios de Referencia y de Promoción de Autonomía Personal y Atención Especializada.
•Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER), con el Servicio de Orientación e Información (SIO) sobre EERR.
•Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas.
•Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), el
socio español de Orphanet (base de datos de información de EERR y de medicamentos huérfanos a nivel europeo).
Por último, en este año se ha aprobado una Proposición no de ley relativa a la creación de un grupo de coordinación sobre enfermedades raras, aprobado a su vez por todos los grupos políticos en el Congreso el 25 de marzo de 20156.
6
2. CARACTERÍSTICAS COMUNES DE LAS ENFERMEDADES
RARAS E IMPLICACIONES EN SU ABORDAJE
Las características específicas de las EERR las convierten en una entidad propia que
supone grandes desafíos para el SNS y con un alto impacto socio-económico. Todas ellas
se pueden resumir en la tabla I.
CARACTERÍSTICA
CONSECUENCIAS E IMPACTO
Presentan tendencia a la cronicidad y a la
discapacidad
Alto coste familiar, social y sanitario
Importante carga de enfermedad
Limitan la calidad de vida en las personas
afectadas y su entorno
Dificultad actual para conocer la distribución
de los pacientes y los recursos sanitarios
Escasez de centros de referencia, equipos
profesionales e investigadores
Bajos recursos en investigación de su etiología
y tratamiento
Inexistencia de tratamientos curativos o baja
accesibilidad a los mismos debido a su alto
coste. Inequidad
Etiología desconocida
Aumentan el gasto sanitario
Diagnóstico complejo
Aumentan el gasto sanitario
Pronóstico complejo
Aumentan el gasto sanitario
Gran variabilidad genotípica y fenotípica
Dificultad para su clasificación y estudio.
Dificultad para crear registros homogéneos y
clasificaciones
Escasa prevalencia
Dificultades para desarrollar estudios clínicos
con baja población muestral. Encarecimiento
del tratamiento
Ausencia de datos epidemiológicos
Dificultad en determinar incidencia y prevalencia exactas y de conocer el número real de
afectados
Escasa rentabilidad para el SNS
Problemas de equidad y sostenibilidad
Tabla I. Características principales de EERR e implicaciones en su abordaje. Fuente: Elaboración propia.
7
2. CARACTERÍSTICAS COMUNES DE LAS ENFERMEDADES
RARAS E IMPLICACIONES EN SU ABORDAJE
ENFERMEDADES RARAS
Teniendo esto en cuenta, los desafíos actuales en EERR denotan un panorama complejo donde destaca el requerimiento de un mayor apoyo y esfuerzo socio-económico
para atender las necesidades de los pacientes y familiares. Esto implica reforzar al paciente con EERR y promover su intervención en todo el ciclo de vida de la investigación en
EERR, que a su vez debe ser integrador e incluir todos los factores esenciales mencionados
previamente. Todo ello, desarrollado bajo el paraguas de la sostenibilidad de infraestructuras y proyectos en desarrollo y futuros, para lo que es necesario favorecer la colaboración público-privada en todo el ámbito de las EERR (figura 1).
Relacionado
con la enfermedad:
Relacionado
con el tratamiento:
• Rareza
• Heterogeneidad
• Distribución
geográfica
• Ausencia de
diagnóstico específico
• Severidad
• Ausencia de
tratamiento
• Campo en rápida
evolución
• Efecto del tratamiento
• Heterogeneidad en el
efecto del tratamiento
• Ausencia de guías de
práctica clínica
• Consecuencias éticas
y legales
Investigación:
• Mayor financiación
Acceso a mercado:
• Mayor rapidez
• Ausencia de umbral
establecido de
coste-efectividad
Autorización del
medicamento:
• Garantizar exclusividad
• Reduccion de tasas
• Desarrollo de protocolos
INCERTIDUMBRE
Valor y disposición
de pagar
Equidad
en el acceso
Necesidad de una metodolgía y
estrategia de evaluación propia
DESAFÍOS
AUSENCIA DE POLÍTICAS/
ARMONIZACIÓN
INCENTIVOS
Figura 1. Principales retos el entorno de EERR en UE7. Fuente: Adaptación de ‘ISPOR Rare Disease
SIG - Challenges in Assessment and Appraisal of Diagnostics and Treatments Working Group’.
8
3. IMPACTO SOCIO-ECONÓMICO
DE ENFERMEDADES RARAS
EVALUACIONES ECONÓMICAS EN ENFERMEDADES RARAS
A pesar de las grandes carencias que presenta el colectivo de EERR relativas a la
disponibilidad de datos epidemiológicos, cada vez existen más acciones destinadas a aumentar esta área de conocimiento.
En el caso específico de las EERR, los costes de la enfermedad y su impacto social
deben ser calculados con el objetivo de poder resolver los problemas que actualmente
rodean a este colectivo, así como para poder mejorar la organización y distribución de
recursos humanos y sanitarios para su correcto abordaje, minimizando las consecuencias
negativas que pueden tener estas EERR sobre los pacientes y en general, sobre la sociedad. Estas consecuencias pueden clasificarse en tres tipos principales:
•Directas: sobre la salud de los individuos que las padecen, mortalidad prematura,
disminución en la calidad de vida de los pacientes y cuidadores.
•Indirectas: sobre la productividad laboral o capacidad productiva por los cambios
en la salud del individuo afectado.
•Derivadas del empleo de recursos destinados a la enfermedad en su conjunto:
prevención, diagnóstico, tratamiento y seguimiento.
Cuando se habla de estudios de coste de enfermedad (ECE), que suponen la cuantificación del impacto económico de las enfermedades sobre el individuo y sobre la sociedad, se
parte de la base de que los recursos son limitados y que nunca van a llegar a ser suficientes
para satisfacer todas las carencias. Así, debido a que los recursos sanitarios destinados a
EERR son cada vez más costosos, su asignación se encuentra con retos económicos y éticos
únicos. Además, no solo los costes de la enfermedad deben ser evaluados, sino también los
resultados en salud obtenidos de la aplicación de intervenciones alternativas. Por ello, el desarrollo de este tipo de estudios se hace más esencial que nunca como base para establecer
La importancia de la existencia de este tipo de datos radica
en su gran utilidad para el desarrollo de estudios de costes de
enfermedad y evaluaciones económicas, estudios que resultan
imprescindibles para poder estimar el impacto
socio-económico de las EERR y de cualquier intervención
relacionada con las mismas.
9
3. IMPACTO SOCIO-ECONÓMICO
DE ENFERMEDADES RARAS
estrategias de priorización en la asignación de recursos, evaluando sus costes
socio-sanitarios así como los resultados
en salud que pueden suponer las innovaciones en este campo. Sus conclusiones indican qué intervenciones tienen
más beneficios y, por ello, estos estudios
se pueden emplear como herramienta
para la justificación y establecimiento
de políticas sanitarias y de prevención.
En el caso de EERR, la perspectiva de las
evaluaciones económicas debería tener
como objetivo en última instancia, una
mejora en la calidad de vida del paciente,
generalmente basada en un mayor acceso
a nuevos tratamientos así como a otros
recursos sanitarios.
Los estudios que recogen exclusivamente la estimación de costes se denominan
estudios de costes de enfermedad; los que además evalúan los resultados en salud son
considerados evaluaciones económicas (EE). Como valor añadido, las evaluaciones económicas permiten pronosticar y modelizar situaciones potenciales donde la evaluación
del beneficio socio-económico es el objetivo final. Ese beneficio obtenido afectará a un
elemento u otro dependiendo de la perspectiva de análisis: sociedad, sistema sanitario o
paciente y podrá ser expresado en diferentes unidades de medida.
Este hecho supone un aumento de la carga económica de la enfermedad como
consecuencia de la baja prevalencia, severidad y bajo coste-efectividad de las intervenciones relacionadas con EERR y que, por ello, es fuente de controversia a la hora de asignar
recursos económicos a pacientes y cuidadores de EERR.
Además de la perspectiva, es importante establecer claramente el tipo de costes
que se tendrán en cuenta. Lo más habitual es tener en cuenta costes:
•Directos: sanitarios (en general los salarios monetarios del personal sanitario, el
gasto en infraestructuras sanitarias, la inversión en tecnología médica, los medicamentos) y no sanitarios (el tiempo de espera de los pacientes, el coste del desplazamiento al centro de salud o el hospital) asociados a la enfermedad.
•Indirectos: asociados a la pérdida de productividad debido a la morbilidad o a la
mortalidad prematura.
•Intangibles: evalúan el sufrimiento o dolor pero debido a la dificultad de cuantificación no se suelen incluir en las evaluaciones.
Una gran limitación de cara a la comparación de diversas enfermedades relativas
una misma enfermedad o contexto, es la disponibilidad y validez de datos y variables
a tener en cuenta en su desarrollo. No todas las evaluaciones económicas clasifican o
estiman los tipos de costes de la misma manera, existiendo grandes variaciones en cuanto a metodología, lo que dificulta las comparaciones. En el caso de las EERR, son muy
10
3. IMPACTO SOCIO-ECONÓMICO
DE ENFERMEDADES RARAS
escasas las enfermedades desarrolladas hasta la fecha y destacan sobre todo los estudios desarrollados en el marco del proyecto de financiación europea BURQOL-RD8. En
general, y a pesar de diferencias metodológicas, sus conclusiones indican que el impacto
socio-económico de 10 EERR (Fibrosis quística, síndrome de Prader-Willi, Hemofilia, Distrofia muscular de Duchenne, Epidermolisis Bullosa, síndrome de la X frágil, escleroderma, mucopolisacaridosis, artritis idiopática juvenil e histiocitosis) es elevado, y se debe
mayoritariamente a los costes indirectos (asociados a la pérdida de productividad debido
a la morbilidad o a la mortalidad prematura), los cuales superan a los directos, a pesar
de las escasez generalizada de datos. De las enfermedades analizadas, solo cuando existe
tratamiento, como en hemofilia, los costes indirectos son similares a los directos, debido
a que los pacientes tratados evitan hospitalizaciones y disrupciones en la actividad productiva del paciente. Este hecho debería ser de gran importancia a la hora de decidir si
un tratamiento para una enfermedad rara es coste-efectivo o no.
En lo relativo a España, los costes de enfermedad (costes directos e indirectos) y la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en pacientes con 8 EERR también han sido estimados9. Los resultados son aplicables a la Distrofia Muscular de Duchenne, Epidermolisis
Bullosa, Esclerodermia, Fibrosis Quística, Hemofilia, Histiocitosis, Síndrome de Prader-Willi
y Síndrome X Frágil (las mismas enfermedades recogidas en el estudio BURQOL-RD). La
CVRS fue medida por cuestionarios universales validados realizados a cuidadores y pacientes que fueron clasificados en base a la gravedad de su discapacidad/dependencia.
Tanto este estudio como otros de coste de enfermedad y/o evaluaciones económicas
internacionales llegan a las mismas conclusiones: el impacto socioeconómico de las EERR
es muy alto y los costes directos sanitarios son mucho menores que los no sanitarios y que
los indirectos juntos. De nuevo, es evidente que en el caso de que aquellas EERR con tratamientos eficaces, su administración, a pesar de aumentar los costes directos, disminuiría
en gran medida los indirectos, demostrando ser con gran probabilidad, coste-efectiva.
Los resultados quedan recogidos en la tabla II.
11
3. IMPACTO SOCIO-ECONÓMICO
DE ENFERMEDADES RARAS
ENFERMEDAD
COSTES
DIRECTOS
SANITARIOS
(€)
COSTES
DIRECTOS NO
SANITARIOS
(A DEFINIR) (€)
COSTES INDIRECTOS
(PÉRDIDAS DE
PRODUCTIVIDAD)
(€)
COSTES
TOTALES/AÑO
(€)
DMD
13.828
79.312
1.031
94.171
EB
3.664
29.952
287
33.903
ESCL
8.819
3.312
6.157
18.288
FQ
13.737
21.517
2.089
37.343
HEMO
5.561
10.039
4.146
19.746
HISTIO
17.070
12.886
581
30.537
PW
6.129
51.243
400
57.772
XFRAGIL
5.681
53.492
651
59.824
Tabla II. Costes anuales medios por enfermedad y categoría (€).Fuente: Elaboración propia a partir del proyecto IMSERSo nº167/109. DMD: Distrofia Muscular de Duchenne, EB:
Epidermolisis Bullosa, ESCL: Esclerodermia, FQ: Fibrosis Quística, HEMO: Hemofilia, HISTIO: Histiocitosis, PW: Síndrome de Prader-Willi y XFRAGIL: Síndrome X Frágil.
De la misma manera, tras el análisis del impacto de las EERR sobre pacientes y cuidadores desde una perspectiva exclusivamente social, tanto en España10,11 como a nivel internacional12, se observa que los afectados por EERR, sus cuidadores y los clínicos implicados experimentan carencias en todos los ámbitos de la enfermedad, desde la aparición de
síntomas, diagnóstico, tratamiento y seguimiento. El retraso diagnóstico y la dificultad de
tratamiento son los mayores motores de la baja calidad de vida en los afectados por EERR.
Respecto a la situación socio-sanitaria de los pacientes de EERR en España, existen
pocos datos y estudios epidemiológicos a los que referirse. Destacan los estudios ENSERio
1 y 210,11. Sus resultados serán discutidos en los siguientes apartados de este documento.
ESTRATEGIAS PARA REDUCIR EL IMPACTO SOCIO-ECONÓMICO
DE LAS ENFERMEDADES RARAS
Además de conocer el impacto socio-económico de las EERR, es necesario identificar intervenciones para reducirlo, mediante la mejora de la calidad de vida de los pacientes y sus cuidadores así como minimizando el coste necesario para alcanzar este objetivo.
Una vez identificadas las intervenciones (ejemplo: tratamiento), previamente a su implantación hay que determinar su utilidad, efectividad y su coste.
12
3. IMPACTO SOCIO-ECONÓMICO
DE ENFERMEDADES RARAS
En los modelos de coste-efectividad, se expresan los resultados en unidades no
monetarias, las cuales suelen ser medidas de resultados intermedios (valores de variables
clínicas) o finales; en este caso, casi siempre haciendo referencia a la calidad de vida:
año de vida ganado, muertes evitadas, etc…, que varían según la enfermedad o proceso en estudio. Permiten comparar intervenciones (tratamientos, test...) y su objetivo es
siempre obtener un ratio coste-efectividad donde se establezca un coste por unidad de
cada intervención relacionada con su resultado (coste por año de vida ganado, coste por
muerte evitada). En enfermedades genéticas se puede plantear, por ejemplo, el coste por
paciente detectado, si se están comparando dos estrategias de cribado. Aquella que permite detectar casos nuevos a un precio menor sería considerada la más “coste-efectiva”.
Si existiera una estrategia de cribado barata pero que solo detecta la mitad de los casos,
al compararla con una de mayor coste pero que los detecta a todos, la más económica
resultaría más coste-efectiva, pero habría que analizar si su elección es ética. En un caso
como éste, el análisis económico ayuda a estimar cuánto más se debería estar preparado
a pagar por cada paciente adicional detectado con la tecnología de mayor coste. Esto se
conoce como la razón de coste-efectividad incremental (RCEI). Así, la medida más empleada para determinar el coste-efectividad de una intervención que es más cara y más
efectiva que otra se conoce como RCEI. Se define como cuál es el coste adicional que se
debe pagar por cada unidad adicional de efectividad que se gana y es ampliamente empleada para la evaluación de tecnologías de la salud (figura 2).
Impacto sobre el estado de salud
Alternativa A
Impacto sobre costes
i. Supervivencia
ii. Calidad de vida
iii. Capacidad para trabajar
i.
ii.
iii.
iv.
GRUPO
DE
PACIENTES
Impacto sobre el estado de salud
Alternativa B
Impacto sobre costes
Hospitalizaciones
Medicamentos
Procesos médicos
Costes para los familiares
y la comunidad
i. Supervivencia
ii. Calidad de vida
iii. Capacidad para trabajar
i.
ii.
iii.
iv.
Hospitalizaciones
Medicamentos
Procesos médicos
Costes para los familiares
y la comunidad
Figura 2. Modelos de simulación en evaluación económica. Fuente: Servicio canario de Salud.
13
3. IMPACTO SOCIO-ECONÓMICO
DE ENFERMEDADES RARAS
En el caso de que se quieran evaluar los resultados no solo en cuanto a cantidad
(año de vida ganado, muerte evitada), sino en cuanto a calidad, se realizan estudios de
coste-utilidad, donde la unidad de medida más empleada a nivel internacional son los
años de vida ajustados por calidad (AVAC), muy importantes si lo que se quiere tener en
cuenta es la calidad de vida, esencial en el ámbito de EERR.
Independientemente del tipo de evaluación que se realice, debido al elevado número de carencias existentes en el ámbito de las EERR, las estrategias posibles para reducir su impacto socio-económico son muy numerosas y de naturaleza diversa. En la literatura científica se registran incontables intervenciones dirigidas a minimizar este alto
impacto socio-económico, todas ellas relativas a la mejora del diagnóstico, búsqueda y
financiación de nuevos tratamientos (una gran mayoría), aumento de la investigación básica relacionada con las EERR, y un largo etcétera. Debido a su amplitud, este documento
se centrará en el análisis de las evaluaciones de aquellas estrategias orientadas a mejorar
el diagnóstico de EERR de origen genético, que constituyen un 80% de las EERR y ultra
raras descritas hasta el momento.
14
4. IDENTIFICACIÓN Y DIAGNÓSTICO
DE ENFERMEDADES RARAS
El número estimado de afectados por EERR en Europa es de entre 27 y 36 millones
de personas3. Dentro de esta cifra, muchas de estas personas no cuentan con un diagnóstico adecuado, sufriendo múltiples consecuencias en su salud y calidad de vida. Así, unos
de los mayores problemas existentes en el manejo de las EERR es el retraso diagnóstico,
el cual es de origen multifactorial y presenta gran complejidad.
Consecuencias del retraso diagnóstico:
El correcto diagnóstico y tratamiento de una enfermedad tiene como consecuencia
el aumento de la calidad de vida del paciente.
A nivel internacional, estudios12 desarrollados en Reino Unido (RU) y en EEUU muestran el impacto del retraso diagnóstico sobre todos los afectados de 466 EERR diferentes:
pacientes, cuidadores, clínicos, pagadores y líderes de opinión (políticos, investigadores)
(n= 1025). De acuerdo con los datos de pacientes encuestados, lleva una media de 7,6
años recibir un diagnóstico definitivo de su EERR en EEUU y 5,6 en RU, datos que son
similares a la media estimada por Orphanet y FEDER en toda Europa y España. Además,
el paciente debe visitar una media de 8 clínicos: 4 de atención primaria y 4 especialistas,
para llegar a un diagnóstico certero tras haber recibido entre 2 y 3 diagnósticos erróneos.
El gran impacto económico de los recursos sanitarios consumidos hasta la obtención del
diagnóstico correcto fue reconocido por el 97,5% de pagadores encuestados así como la
existencia de incertidumbre en relación a la cobertura médica de los pacientes con EERR
debido a la ausencia de estándares de calidad y guías de práctica clínica. La calidad de vida
registrada en los pacientes fue la mitad de la que tendrían si estuvieran sanos y fue ligeramente menor en aquellos pacientes con EERR sin tratamiento (figura 3).
Evaluaciones económicas desarrolladas recientemente en
varias EERR con tratamiento específico han demostrado
que el incremento en la calidad de vida de aquellas
personas diagnosticadas y tratadas ha supuesto un ahorro
considerable sobre el sistema sanitario y productivo13,
demostrándose que este abordaje no es sólo ético, sino
también coste-efectivo14.
15
4. IDENTIFICACIÓN Y DIAGNÓSTICO
DE ENFERMEDADES RARAS
TIEMPO
MEDIO EN RECIBIR
DIAGNOSTICO
DEFINITIVO
EEUU: 7,6 años
Reino Unido:
5,6 años
MÉDICOS QUE
DEBEN VISITAR
ANTES
4 Atención Primaria
y 4 especialistas
CONSECUENCIAS
DEL RETRASO
27,98% de pacientes
sufre un agravamiento
20% requiere
atención
psicológica
TRATAMIENTO
INADECUADO
27,26% de los
pacientes, con 2 y 3
diagnósticos erróneos
de media
Figura 3. Impacto del retraso diagnóstico sobre todos los afectados de 466 EERR diferentes.
Cuando nos referimos a España10, 11, debido al retraso diagnóstico, un 27,26% de
pacientes con EERR ha experimentado un tratamiento inadecuado. El agravamiento de
la enfermedad (27,98%) es común entre los afectados, siendo mayor en enfermedades
respiratorias o del tejido conectivo y uno de cada cinco afectados ha precisado atención
psicológica debido al retraso diagnóstico. Además, este retraso afecta más a familias con
un nivel económico menor, atribuido a la menor disponibilidad de recursos y tratamiento
sintomáticos alternativos (físicos y psicológicos). Así, en la mayoría de los casos, el tiempo
transcurrido hasta el diagnóstico correcto va a determinar el tratamiento sanitario del
paciente y la evolución de su enfermedad.
EL VALOR DEL DIAGNÓSTICO GENÉTICO.
NUEVAS HERRAMIENTAS PARA LA MEJORA DEL DIAGNÓSTICO
Son muchos y de diversa índole los desafíos a los que se enfrenta el campo del diagnóstico de EERR: ausencia de información relativa a la enfermedad, falta de conocimiento
por parte de los clínicos, heterogeneidad clínica, escasez de políticas centrales y recursos
económicos insuficientes. No es sencillo desarrollar estrategias para atajar todos estos
problemas pero actualmente existen intervenciones en marcha que están siendo evaluadas de cara a determinar su coste-eficacia e impacto socio-económico.
El origen genético de la mayoría de las EERR conocidas hasta el momento hace que
las estrategias dirigidas a mejorar su diagnóstico se basen en análisis genéticos (variedad
de técnicas moleculares) acompañadas, en el mejor de los escenarios, de un conocimiento clínico de las consecuencias de las alteraciones detectadas. Actualmente, la incesante
evolución de técnicas de secuenciación genética ha supuesto un incremento exponencial
en la cantidad de datos disponibles relativos a EERR de origen genético.
La UE y el Instituto de Salud de los EEUU (NIH) han dedicado grandes esfuerzos
económicos para el desarrollo de proyectos de investigación destinados a generar estos
16
4. IDENTIFICACIÓN Y DIAGNÓSTICO
DE ENFERMEDADES RARAS
datos, compartirlos y encontrar su aplicación a nivel clínico. Es en esta fase, la de traducir
los datos genéticos a información útil para el diagnóstico clínico de EERR donde surgen las
mayores dificultades.
Hay que recalcar que la importancia de los análisis y posterior diagnóstico genético
radica en su utilidad de cara a conocer el origen de la sintomatología que sufre el paciente
y encontrar sino un tratamiento farmacológico dirigido a la diana terapéutica, al menos
un tratamiento sintomático adecuado al/los síndrome/s que sufre el paciente. Como problema añadido, la complejidad de la interpretación de los datos genotípicos (genotipo)
del paciente se ve dificultada debido a la heterogeneidad clínica de las EERR (fenotipo). La
gran variedad de síntomas que se observan en pacientes de EERR hace que, incluso presentando un mismo trastorno genético, las manifestaciones clínicas no sean las mismas.
A nivel comunitario, la UE ha apoyado el desarrollo de centros de excelencia en investigación de EERR. El comité de la UE de expertos en EERR (EUCERD), que desde julio del 2013
pasó a denominarse Grupo experto de la comisión europea en EERR15, nace con el objetivo
de minimizar las grandes necesidades en el ámbito de las EERR a nivel europeo. Así, en 2011
se desarrollaron las recomendaciones sobre criterios de calidad para los Centros Expertos
en EERR en los Estados miembros. Actualmente, la mayoría de países tienen centros de referencia en EERR, a pesar de que el proceso para designarlos es aun heterogéneo. Una vez
identificados estos centros, se ha promovido la consolidación de una red internacional de
colaboración entre los mismos. En la tabla III se recoge el número de proyectos de investigación básica orientados al diagnóstico de EERR de origen genético en Europa actualmente.
TIPO DE ESTUDIO/PROYECTO
NÚMERO DE ESTUDIOS/PROYECTOS
Identificación de genes
513
Búsqueda de mutaciones
595
Perfil de expresión génica
281
Correlación genotipo-fenotipo
393
Estudios de funcionalidad in-vitro
1048
Creación/estudio de modelos animales
509
Estudios de fisiopatología humana
748
Tabla III. Número y tipo de estudios de investigación orientada al diagnóstico de EERR.
Fuente: Orphanet16
17
4. IDENTIFICACIÓN Y DIAGNÓSTICO
DE ENFERMEDADES RARAS
Dentro de esta red y de sus recursos, los laboratorios clínicos dedicados a la mejora del
diagnóstico de las EERR ocupan una parte importante de los esfuerzos económicos destinados a las EERR. Los grandes avances desarrollados a nivel de identificación genética han sido
traducidos a test diagnósticos, los cuales son ofrecidos de forma internacional en los sectores
público y privado. La organización pública Orphanet16 ha construido una base de datos sobre
información genética y los test disponibles, donde es posible la búsqueda por gen o por nombre de la enfermedad. Al comienzo de 2014, los 1.275 laboratorios registrados en Orphanet
presentaban pruebas para 2.362 genes y 3.153 enfermedades. Aun así, en enero de 2014, el
ofrecimiento de estas pruebas difiere mucho de un país a otro: Alemania (1.880 genes), España (1.635 genes), Francia (1.472 genes), Italia (1.101 genes), Reino Unido (738 genes)17. Todo
ello demuestra la baja prevalencia de estas enfermedades y la necesidad de coordinar los
esfuerzos internacionales para alcanzar una mayor equidad en el acceso al diagnóstico. Como
valor añadido, este tipo de iniciativas pretende paliar, junto con el retraso diagnóstico, otra de
las grandes carencias del ámbito de las EERR: su nomenclatura y clasificación. Hasta ahora,
ayudada por la OMS y por los estudios genéticos, Orphanet ha desarrollado una clasificación
estable que recoge 5.681 EERR en http://apps.who.int/classifications/icd11/browse/f/en.
En paralelo con estas acciones, y dentro del papel de EUCERD como impulsor de
acciones en el ámbito de las EERR, se han desarrollado proyectos e indicadores de calidad
para incentivar la ejecución e implementación de las iniciativas recogidas en aquellos planes estratégicos nacionales de EERR en todos los países miembros que los poseen18.
En España, la estrategia nacional para EERR, dentro de su línea estratégica 2: ‘Prevención y detección precoz’, promueve la detección precoz, el consejo genético-que debe
acompañar al diagnóstico-, el diagnóstico genético y los análisis genéticos. Todas ellas definidas como ‘actuaciones que van desde los programas poblacionales de detección precoz,
debidamente contrastados en base al conocimiento científico disponible e implantados
con criterios de calidad y eficiencia y el fomento de la investigación aplicada al diagnóstico, hasta garantizar la equidad de acceso de todas las personas afectadas a las pruebas
diagnósticas que se requieran en cada caso’19.
Para que un análisis genético, definido como: ‘procedimiento destinado a detectar
la presencia, ausencia o variantes de uno o varios segmentos de material genético, lo cual
incluye las pruebas indirectas para detectar un producto génico o un metabolito específico
que sea indicativo ante todo de un cambio genético determinado’, sea incluido en la cartera del SNS debe cumplir una serie de requisitos de validez analítica y clínica, utilidad clínica
e impacto en la salud (social, ético, económico, legal).
Dentro de estos análisis genéticos, los 6 tipos que se contemplan son: análisis genéticos diagnósticos, análisis genéticos presintomáticos, análisis genéticos de portadores,
análisis genéticos para diagnóstico prenatal, análisis para el diagnóstico genético preimplantacional (DGP) y análisis de farmacogenética y farmacogenómica. Actualmente, la
18
4. IDENTIFICACIÓN Y DIAGNÓSTICO
DE ENFERMEDADES RARAS
cartera común de cribado poblacional neonatal recoge solo 7 patologías que deberán ser
cribadas en todo el territorio nacional para la implementación de la estrategia.
Teniendo en cuenta la gran variedad de EERR de origen genético existentes y su
heterogeneidad clínica, la población diana de estos análisis y diagnósticos genéticos, así
como el tipo de test a realizar, deben ser definidos y bien caracterizados. Desde un punto
de vista idealista, la vigilancia epidemiológica de estas enfermedades a nivel poblacional
permitiría la detección y el descubrimiento de numerosas alteraciones congénitas desconocidas, dando lugar a un mayor conocimiento en cuanto a las mismas, sus consecuencias y posibles tratamientos o intervenciones. Pero desde un punto de vista sostenible,
el cribado poblacional presenta problemas debido a la complejidad diagnóstica y sobre
todo, a su viabilidad económica. Por ello, es importante y necesario conocer el impacto
socio-económico del cribado poblacional y de los análisis genéticos sobre una población
diana que haya sido previamente definida.
Como ejemplo de programas internacionales de cribado neonatal, han pasado 52
años desde que en EEUU se implantó el cribado neonatal frente a la fenilcetonuria, y actualmente los laboratorios estatales de salud pública criban 4 millones de neonatos frente
a más de 50 alteraciones genéticas de los cuales al menos 300 bebes presentan una condición que puede ser detectada mediante cribado neonatal20. En España, desde el MSSSI, se han establecido los programas de cribado neonatal
(PCN) a nivel nacional para la identificación presintomática de las siguientes enfermedades
endocrino-metabólicas: hipotiroidismo congénito, fenilcetonuria, fibrosis quística, deficiencia de acil coenzima A deshidrogenada de cadena media (MCADD), deficiencia de 3-hidroxi acil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHADD), acidemia glutárica tipo I (GA-I) y
anemia falciforme. Estos PCN van acompañados de estrategias para asegurar su calidad y
equidad a nivel nacional y han sido evaluados económicamente. Previamente a la adición
de una nueva enfermedad a la lista, es necesario que se asegure el cumplimiento de los
criterios establecidos en el “Documento marco sobre cribado poblacional” aprobado por La
Comisión de Salud Pública del Consejo Interterritorial del SNS en el año 201021.
Como complemento a estos programas, la línea 2 de la estrategia nacional en EERR
establece medidas para la mejora de la atención sanitaria de pacientes con EERR que van,
desde la mejora de la coordinación entre atención primaria y especialista y el desarrollo
de una clasificación de EERR, hasta la identificación de Centros, Servicios y Unidades de
Referencia del Sistema Nacional de Salud para distintas EERR.
Aunque la estrategia nacional en EERR tiene en cuenta los análisis genéticos para
diagnóstico prenatal y análisis para el diagnóstico genético preimplantacional (DGP), ésta
monografía no analizará sus implicaciones en el diagnóstico de EERR por asumirse que su-
19
4. IDENTIFICACIÓN Y DIAGNÓSTICO
DE ENFERMEDADES RARAS
ponen la obtención de un diagnóstico previo al nacimiento y por tanto, sus implicaciones
son diferentes a aquellas EERR no diagnosticadas.
ANÁLISIS GENÉTICOS QUE FACILITAN EL DIAGNÓSTICO
A pesar de los beneficios y coste eficacia de los PCN, éstos no dejan de ser test dirigidos a la identificación de un número reducido de genes y enfermedades, limitando la
búsqueda e identificación de otras alteraciones genéticas que puedan existir en la población. En los últimos años, con el advenimiento de las técnicas de secuenciación masiva y la
secuenciación completa del genoma humano, actualmente es posible identificar cualquier
mutación presente en el genoma de un individuo. Así, hoy en día estas nuevas tecnologías
están suponiendo un cambio en el paradigma del diagnóstico genético clínico. A pesar de
las limitaciones que aún pueden existir relativas al análisis de los datos obtenidos y a su
aplicación e interpretación clínica directa, los avances desarrollados en la última década hacen que el potencial de estas técnicas como herramienta diagnóstica se vea incrementado
de forma exponencial. Son ya muy numerosos los estudios que describen la identificación
de alteraciones genéticas y su asociación a fenotipos concretos mediante el empleo de
estas técnicas de secuenciación22-25. Entre los años 2009-12, fueron descritos aproximadamente 182 genes responsables de causar enfermedades de origen genético mediante el
uso de, principalmente, técnicas de secuenciación masiva26. Actualmente, uno de los mayores proyectos a nivel internacional es el denominado ‘1000 Genomes’27, que tiene como
objetivo principal la secuenciación masiva de genomas para encontrar variantes genéticas
que tienen frecuencias de al menos 1 % en las poblaciones estudiadas, generando un catálogo de variaciones genéticas a libre disposición de toda la comunidad científica.
El verdadero reto está ahora en traducir todos esos datos generados a información
con relevancia clínica, algoritmos, protocolos y otras aplicaciones directas a la práctica
clínica. El desarrollo de test diagnósticos nacidos de nuevos datos acerca de alteraciones
identificadas en investigaciones previas necesita superar ciertas barreras que van desde la
viabilidad técnica hasta la económica.
En relación a estas barreras, para que un test diagnóstico sea viable y pueda ser validado para su uso clínico es necesario que cumpla una serie de características de validez
y utilidad. Un test diagnóstico debe tener validez analítica, siendo capaz de determinar la
alteración genética de forma específica y robusta, validez clínica, siendo capaz de asociar
la alteración genética a las manifestaciones clínicas o fenotipo de la enfermedad a detectar y utilidad clínica, siendo eficaz para el diagnóstico en el contexto clínico28. De aquí se
deduce que no toda la oferta de test diagnósticos existente actualmente cumple con estos
requisitos y, por tanto, antes de ser adoptados por cualquier sistema sanitario público,
deben haber demostrado que cumplen estas características técnicas y otras de naturaleza
económica que veremos más adelante.
20
4. IDENTIFICACIÓN Y DIAGNÓSTICO
DE ENFERMEDADES RARAS
Tipos de técnicas
De forma muy general, la gran variedad de test genéticos disponibles se basa en
que dentro del genoma humano existen alteraciones de distinta índole que pueden consistir en anomalías numéricas (alteraciones en el número de copias de cromosomas), o en
alteraciones cromosómicas estructurales que se denominan variantes estructurales del
genoma (SV), entre las que se incluyen polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), delecciones, inserciones, duplicaciones o inversiones. Estos SNP son considerados la principal
causa de diversidad genética existente entre distintas poblaciones del ser humano y principales responsables de enfermedades29.
Cuando aplicamos estos conocimientos y tecnologías a la práctica clínica, los profesionales sanitarios se encuentran con una creciente diversidad de test que deben ser
mencionados para la comprensión del gran valor que presenta el diagnóstico genético. A
grandes rasgos, según los objetivos diagnósticos, existen:
•Test monogénicos: orientados a enfermedades genéticas con etiología bien caracterizada, de baja heterogeneidad clínica e incluso síntomas específicos. Ejemplo:
test de cribado neonatal mencionados previamente.
•Test con paneles de genes: desarrollados mediante la técnica de secuenciación
masiva de nueva generación (NGS) destinados a desórdenes más heterogéneos y
desconocidos de etiología más compleja.
•Plataformas de secuenciación exómica y genómica: orientados a secuenciar la
mayor parte de los genes del individuo (genoma) con técnicas de secuenciación
masiva. Menos recomendada para el diagnóstico clínico debido a su gran complejidad y cantidad de datos a interpretar pero en gran expansión por las grandes
posibilidades que ofrece y la reducción en sus costes.
IMPACTO DEL DIAGNÓSTICO GENÉTICO
Como se ha visto, el valor actual y potencial de todas las técnicas empleadas para
alcanzar los diagnósticos genéticos es creciente. Dichas técnicas permitirán la identificación
de alteraciones o desordenes génicos que pueden llevar a diagnosticar una enfermedad
conocida, a caracterizar mejor nuevas patologías e identificar otras desconocidas hasta el
momento, permitiendo como consecuencia dirigir la atención sanitaria del paciente y ofrecer una medicina personalizada. A nivel de viabilidad no están exentos de precauciones, ya
que debe tenerse en cuenta que la protección de datos, así como el asesoramiento y consejo
genético, tienen siempre que acompañar a estos diagnósticos. Además, desde un punto de
vista ético, es necesario medir sus consecuencias, ya que la identificación de la causa genética de las EERR no significa su curación, ya que sólo una minoría de EERR tienen tratamiento
específico. Aun así, permitirá conocer mejor los desórdenes existentes y dirigir las nuevas in-
21
4. IDENTIFICACIÓN Y DIAGNÓSTICO
DE ENFERMEDADES RARAS
vestigaciones hacia el descubrimiento de fármacos específicos para una causa conocida, así
como mejorar la calidad de la asistencia sanitaria que recibe el paciente en todas las dimensiones de su enfermedad, repercutiendo de forma directa en su calidad de vida. A su vez, el
estudio de las alteraciones génicas responsables de EERR permite emplearlas como modelo
de estudio para descifrar nuevos conocimientos en enfermedades crónicas más prevalentes.
Desde el punto de vista económico, el caso de las EERR, por su naturaleza y características, supone un reto de
cara a la evaluación de intervenciones
sanitarias debido al coste de la enfermedad y sobre todo, de sus tratamientos farmacológicos. No debemos olvidar que la historia natural de las EERR
descritas hasta el momento hace que la
implementación de cualquier intervención relativa a su manejo suponga un
desafío para el SNS. Por tanto, el hecho de establecer medidas que permitan un diagnóstico precoz, puede traer consigo el dilema ético de si es posible (y sostenible) tratar a todos
aquellos pacientes diagnosticados, de ahí la gran importancia de determinar si el diagnóstico precoz es coste-efectivo a la vez que mejora la calidad de vida del paciente.
Con esta información tan valiosa, es
preciso que la sociedad determine,
basada en la evidencia científica más
precisa posible, cuánto está dispuesta
a pagar por una mejora en la calidad
de vida de estos pacientes.
Así, es importante revisar y aportar razones para poder evaluar el impacto del diagnóstico precoz en aquellas EERR de origen genético, dentro del contexto actual que las
rodea y sintetizando las evidencias existentes en relación al mismo.
Impacto socio-económico del diagnóstico genético
Una vez superados los retos técnicos relacionados con su desarrollo y validación, la
implantación de cualquier variedad de test diagnóstico en el SNS debe ser analizada desde
el punto de vista socio-económico.
En relación al impacto social, en el caso de las EERR, un diagnóstico precoz presenta
numerosos beneficios, no solo para el paciente sino también para toda la sociedad en su
conjunto. Supone tanto una mejora en la calidad de vida del paciente y familiares así como
un ahorro en el gasto sanitario por paciente. En este aspecto, es necesario insistir en las
implicaciones éticas que presentan las EERR, que deberían ser tenidas en cuenta a la hora
de desarrollar evaluaciones de intervenciones y estrategias para mitigar su impacto.
Respecto al impacto económico, un estudio real de la implementación de los test
sería inviable, y por ello, como ya hemos comentado, se emplean las evaluaciones eco-
22
4. IDENTIFICACIÓN Y DIAGNÓSTICO
DE ENFERMEDADES RARAS
nómicas, preferentemente del tipo coste-efectividad y el RCEI. Como ejemplo, a pesar de
quedar fuera del análisis en este documento, los test de diagnóstico prenatal basados en
nuevas tecnologías de análisis genético (análisis de microarrays CGH) han demostrado su
coste- efectividad frente a técnicas convencionales aplicadas rutinariamente (cariotipo y
QF-PCR). La mejora del cribado prenatal ha permitido la reducción del número de alteraciones congénitas detectadas al nacimiento de un 2,22% en 1980-85 a un 1,03% en 201130.
Esto puede dar una idea de los potenciales beneficios socio-económicos que se podrían
obtener mediante la mejora de las técnicas de cribado en la práctica clínica asistencial.
•Evaluación de test monogénicos:
Un buen ejemplo de este tipo de test son los ya comentados test de cribado neonatal. En relación a los mismos, la propia estrategia nacional exige una evaluación económica para su inclusión a nivel poblacional. Cada test debe estar asociado a una enfermedad y por tanto, su impacto será variable y dependiente de las características de la
misma. Actualmente, existen estudios a nivel internacional y nacional sobre el impacto
económico de estos test, donde se recoge que en la mayoría de los casos son medidas
coste-efectivas31. Por ejemplo, se ha estimado que en EEUU, el tratamiento de un neonato
con inmunodeficiencia severa combinada puede exceder los 2.000.000$. Sin embargo, si
es sometido a cribado, diagnosticado y tratado precozmente, un trasplante de médula
costaría 100.000$32. A nivel poblacional, el caso algo extremo (y polémico) del cribado
premarital establecido por ley en Chipre para evitar la alta prevalencia de b-talasemia es
un claro ejemplo de test monogénico coste-efectivo33. En España, como ya se ha mencionado, hay varios test de cribado neonatal financiados por el SNS tras haber demostrado su
coste-efectividad en las evaluaciones económicas.
•Evaluación de test con paneles de genes y de plataformas de secuenciación exómica y genómica:
Ambos tipos de técnicas se basan en la secuenciación masiva (NGS) ya sea de solo
un número limitado de genes (paneles), de las regiones codificantes del genoma (whole
exososome sequencing-WES) o de la totalidad del mismo en un individuo (whole genome
sequencing-WGS) pasando a ser éstas últimas, técnicas de diagnóstico genómico. Dentro
de este tipo de técnicas existen un gran número de variables que influirán sobre los resultados y sobre todo, sobre su rendimiento y aplicaciones. En general, el resultado de la técnica vendrá determinado por el contexto analítico de la misma, el tipo y número de genes
a analizar, el laboratorio que desarrolla el análisis y el tipo de tecnología empleada. Como
consecuencia de estas diferencias y de la novedad de estas técnicas, la información actual
relativa a su coste-efectividad es muy escasa, a pesar de que en la mayoría de referencias
bibliográficas se las considera como alternativas coste-efectivas (sin aportar datos cuantitativos específicos). Todas las revisiones de la literatura desarrolladas hasta el momento
relativas al uso en la práctica clínica de estas técnicas inciden en que actualmente no
23
4. IDENTIFICACIÓN Y DIAGNÓSTICO
DE ENFERMEDADES RARAS
existen datos suficientes, siendo necesario aportar información sobre la tecnología específica a evaluar, la población, la indicación, los comparadores, las alternativas después de
secuenciación, los resultados, las probabilidades y, finalmente, los costes. Existen estudios
puntuales donde se recogen evidencias sobre el ahorro que supone un diagnóstico precoz
en el caso de enfermedades que presentan un tratamiento que mejora exponencialmente
los resultados en salud34. Otros estudios presentan evidencias sobre ‘portadores’ de EERR
de origen genético donde un diagnóstico precoz basado en NGS supuso un consejo genético que redujo los costes de un potencial tratamiento y manejo de descendientes con esa
alteración35. Aun así, a pesar de que para otras enfermedades de origen genético, como
algunos tipos de cáncer, estas tecnologías han demostrado sobradamente su coste-efectividad, es necesario desarrollar estudios específicos por enfermedad o grupos de enfermedad con un mismo genotipo para poder afirmar que suponen un ahorro en gasto sanitario.
24
5. CONCLUSIONES
1
Las EERR suponen un reto para el sistema nacional de salud
así como para la sociedad en su conjunto.
2
El contexto que rodea a los pacientes de EERR es de gran
complejidad y precisa una profunda implicación y coordinación
de todos los afectados por las mismas: pacientes, familiares o
cuidadores, líderes de opinión, decisores y organizaciones políticas.
3
Actualmente se están desarrollando acciones estratégicas
orientadas a paliar las grandes necesidades y retos que plantean
las EERR a nivel de investigación, sanidad, política y sociedad.
4
A pesar de las diferencias existentes en el desarrollo metodológico
y la carencia de datos que permiten la comparación universal, las
evaluaciones económicas desarrolladas en cuanto a diversas EERR
destacan cómo un diagnóstico precoz que permita un adecuado
tratamiento (farmacológico o no) va a mejorar la calidad de vida
del paciente así como los costes de la enfermedad.
5
Las diversas técnicas de secuenciación masiva surgidas
recientemente permiten el diagnóstico precoz de nuevas EERR y
van siendo cada vez más desarrolladas e implementadas a nivel de
la práctica clínica asistencial.
6
Se requieren más estudios sobre el coste-efectividad de los test de
diagnóstico genómico.
7
Los próximos retos del diagnóstico precoz se centran en mejorar
la interpretación de los datos genotípicos, su relación con el
fenotipo y su aplicación a la práctica clínica asistencial.
25
6. BIBLIOGRAFÍA
1. https://www.govtrack.us/congress/bills/107/hr4013 Act to amend the Public Health
Service Act to establish an Office of Rare Diseases at the National Institutes of Health,
and for other purposes. Short name: Rare disease act 2002.
2. wwww.orphanet.org.
3. http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/Prevalence_of_rare_diseases_
by_decreasing_prevalence_or_cases.pdf. consultado 15 nov. 2015.
4. Report of the National Commission on Orphan Diseases. Commission report Part I:
Introduction. J Rare Diseases. 1996;2:21–7.
5. Decisión N.1 1295/1999/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 29 de abril
de 1999, por la que se aprueba un programa de acción comunitaria sobre las enfermedades poco comunes en el marco de la acción en el ámbito de la salud pública
(1999-2003) [consultado 2/12/2009]. Disponible en: http://eur-lex.europa.eu/pri/es/
oj/dat/1999/l_155/l_155199 90622es00010005.pdf.
6. http://www.congreso.es/public_oficiales/L10/CONG/BOCG/D/BOCG-10-D-650.PDF#page=31 consultado 20 noviembre 2015.
7. ISPOR Rare Disease SIG - Challenges in Assessment and Appraisal of Diagnostics and
Treatments Working Group.
8. Angelis A, Tordrup D, Kanavos P. Socio-economic burden of rare diseases: A systematic
review of cost of illness evidence. Health Policy. 2015 Jul;119(7):964-79.
9. Los costes socioeconómicos y la calidad de vida relacionada con la salud en pacientes
con enfermedades raras en España. 2012. Proyecto de IMSERSO nº 167/10.
10. Estudio sobre situación de Necesidades Sociosanitarias de las personas con Enfermedades Raras en España. Estudio ENSERio 1. 2009. FEDER (Federación Española de
Enfermedades Raras).
11. Por un modelo sanitario para la atención a las personas con enfermedades raras en
las Comunidades Autónomas. Estudio ENSERIo 2. 2013. FEDER (Federación Española
de Enfermedades Raras).
12. Rare Disease Impact Report: Insights from patients and the medical community. 2013. Shire.
13. Plug I, van der Bom G, Marjolein P, Mauser-Bunschoten E, de Goede-Bolder A, Heijnen L., et al. 2004. Thirty years of hemophilia treatment in the Netherlands, 19722001. Blood 104 (12): 3494-500. doi:10.1182/blood-2004-05-2008.
14. http://www.oecdobserver.org/news/fullstory.php/aid/3337/Rare_diseases_:_A_hidden_priority.html. Consultado 10 de Febrero 2016.
15. http://ec.europa.eu/health/rare_diseases/expert_group/index_en.htm. Consultado
25 Noviembre 2015.
16. http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php?lng=ES. Consultado 25 Noviembre 2015.
17. 2014 Reports on the state of the art of rare diseases activities in Europe. Part I, II and III.
Disponibles en: http://www.eucerd.eu/?page_id=163#StateArt. Consultado 25 Noviembre 2015.
18. http://www.europlanproject.eu/. Consultado 10 de Enero 2016.
19. Estrategia en Enfermedades Raras del Sistema Nacional de Salud. Actualización aprobada por el Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud el 11 de junio de
2014. Disponible en: http://www.msssi.gob.es/organizacion/sns/planCalidadSNS/
pdf/Estrategia_Enfermedades_Raras_SNS_2014.pdf. Consultado 12 Noviembre 2015.
26
6. BIBLIOGRAFÍA
20. ACMG ACT Sheets and Confirmatory Algorithms [Internet]. Bethesda (MD): American
College of Medical Genetics; 2001. Newborn Screening ACT Sheets and Confirmatory
Algorithms. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK55827/. Consultado 10 de Diciembre 2015.
21. http://www.msssi.gob.es/profesionales/saludPublica/prevPromocion/docs/Cribado_poblacional.pdf. Consultado 10 de Diciembre 2015.
22. Park HJ, Choi Y-C, Kim SM, et al. Molecular Genetic Diagnosis of a Bethlem Myopathy Family with an Autosomal-Dominant COL6A1 Mutation, as Evidenced by Exome Sequencing. 2015. Journal of Clinical Neurology (Seoul, Korea);11(2):183-187.
doi:10.3988/jcn.2015.11.2.183.
23. Ghaoui R, Cooper ST, Lek M, et al. Use of Whole-Exome Sequencing for Diagnosis of
Limb-Girdle Muscular Dystrophy: Outcomes and Lessons Learned. 2015. JAMA Neurol.;72(12):1424-1432. doi:10.1001/jamaneurol.2015.2274.
24. Tobias E, McElreavey K. Next generation sequencing for disorders of sex development.
2014. Endocr Dev. ;27:53-62. doi: 10.1159/000363615.
25. Todd EJ, Yau KS, Ong R, Slee J, McGillivray G, Barnett CP, et al. 2015. Next generation
sequencing in a large cohort of patients presenting with neuromuscular disease before or at birth. Orphanet J Rare Dis 10(1): 148.DOI: http://dx.doi.org/10.1186/s13023015-0364-0.
26. Boycott KM, Vanstone MR, Bulman DE, MacKenzie AE. Rare-disease genetics in the era
of next-generation sequencing: discovery to translation. Nat Rev Genet. 2013;14:681–
91. doi: 10.1038/nrg3555.
27. http://www.1000genomes.org/ Consultado 12 Enero 2016.
28. Posada de la Paz M, Groft S. Rare Diseases Epidemiology. 2010. Ed. Springer. Advances
in Experimental Medicine and Biology: 686.
29. http://www.omim.org/ Consultado 21 Enero 2016.
30. Análisis coste-efectividad de los microarrays para el diagnóstico prenatal de aberraciones genéticas en España. 2012. Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias.
SESCS. Gobierno de Canarias. Disponible en: http://www3.gobiernodecanarias.org/
sanidad/scs/content/6693e3a3-b05e-11e4-9053-9d1690bb437a/SESCS%202012_
arrays_sin.pdf. Consultado 15 Enero 2016.
31. http://www.uimp.es/uxxiconsultas/ficheros/5/26342Coste-efectividad.del.cribado.P.
Serrano.pdf. Consultado 15 Enero 2016.
32. Buckley RH. The long quest for neonatal screening for severe combined immunodeficiency. 2012. J Allergy Clin Immunol;129:597–604.
33. Cousens N, Gaff C, Metcalfe S, Delatycki M. 2010. Carrier screening for beta-thalassaemia: a review of international practice. Eur J Hum Genet 18: 1077–1083. doi:
10.1038/ejhg.2010.90.
34. Worthey EA, Mayer AN, Syverson GD, Helbling D, Bonacci BB, Decker B, et al. Making
a definitive diagnosis: successful clinical application of whole exome sequencing in a
child with intractable inflammatory bowel disease. 2011 .Genet. Med. 13, 255–262.
35. Bell CJ, Dinwiddie DL, Miller NA, Hateley SL, Ganusova EE, Mudge J, et al. Carrier testing for severe childhood recessive diseases by next-generation sequencing. 2011. Sci.
Transl. Med. 3, 65ra4.
27