1. No category

Co
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re
so
Na
cio
n
al
de
WORKSHOP
Casos clínicos
lL
ab
or
ato
rio
Cl
ín
Dra. Judith Armstrong
Medicina Genética y Molecular
ico
20
15
Co
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re
so
Na
Servicio de Medicina
Genética y Molecular
cio
•Qué hacemos?
na hereditarias, síndrome de Rett y errores congénitos
Diagnóstico genético de enfermedades
l dmitocondriales, encefalopatías epilépticas de los
del metabolismo (PKU, enfermedades
primeros años de origen metabólico…).el
L
ab
•Qué aproximaciones queremos hacer?
or dar una respuesta rápida, certera
Mejoras técnicas en genética molecular que nos permitan
ato
y más económica.
rio
•Servicios a los que damos respuesta
Servicio de Neurología, Gastroenterología, Endocrinología, Genética
Cl Clínica del Hospital Sant
íni
Joan de Déu y a distintos Hospitales externos.
co
20
15
Co
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Diseño panel
dirigido
N
ac
(Sure Design)
io
Captura (Haloplex Target
Enrichment System)
na
ld
el
La
bo
r
ato
rio
Validación por Sanger, en
caso índice y progenitores
Secuenciación
(Illumina)
Cl
ín
ico
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Co
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38
12
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so
1
NPanel
ac
ECM intermediario
ion
al
β-oxidación / Carnitina
d
Panel 2
AA, AO, orótico, pterinas, DHPR, biotinidasa...
el
AO, acilcarnitinas, carnitina libre
19
Defectos neurometabólicos
4
ECM colesterol
25
Glucogenosis
17
Síndrome de Rett
NT, Folato, Pterinas, GABA, creatina...
7-dehidrocolesterol, colestanol...
Oligosacaridos, Glucosaminoglicanos
Peroxisomales
21
AGCML, Fitánico y Pristánico
La
bo
r
ato
rio
hipoglucemias, oligosacáridos...
S.Angelman, S.Pitt Hopking, S. Dravet, ...
Lisosomales
52
17
Cl
ín
ico
Síndrome de Rett
20
S.Angelman, S.Pitt Hopking, S. Dravet, ...
15
Co
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Paciente IGR
FN:17/08/2012
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so
Motivo de consulta
Nvida
Neonato de 7 días de
que ingresa en UCI-P procedente de otro centro por
a
cio
alteración del nivel de conciencia.
Evolución
na
- Segunda gestación controlada sinl incidencias. Periodo perinatal hipoactividad, ausencia
de bicarbonato 33 con pCO 59 y pH7.36
de llanto ni reclamo de alimento. Destacar
l L ausencia de contacto visual y
-1ª semana: mioclonías faciales y de extremidades,
ab LCR y orina compatibles con
seguimiento. Estudios de aminoácidos en sangre,
hiperglicinemia no cetósica, RM con hallazgos sugestivos.
or
atopaliativos. Extracción de ADN
-2ª semana: proceso etiológico irreversible, tratamientos
del núcleo familiar. Paciente exitus. Los padres desean tener
riomás hijos.
Cl
Estudios genéticos realizados:
-Genes relacionados hiperglicinemia no cetósica, GLDC negativo ín
ico
20
15
2
Co
Paciente IGR
FN:17/08/2012
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so
Sospecha de hiperglicinemia
no cetósica, se solicita estudio de panel génico de genes
Na intermediario.
asociados al metabolismo
cio 38
ECM intermediario
na
ld
el
La
bo
ra
tor
io
Cl
íni
co
20
15
Acidúria metilmalónica por defecto en el metabolismo de la cobalamina (Cbl C)
MMACHC
Acidúria metilmalónica por deficiencia de metilmalonil-CoA mutasa
MUT
Acidemia propiónica
Aciduria 3-OH-3-metilglutárica (Deficiencia de 3-OH-metilglutaril-CoA liasa)
PCCA
PCCB
HMGCL
Deficiencia de fosfoserina aminotransferasa
PSAT1
Deficiencia de fosfoserina fosfatasa
PSPH
Deficiencia de PHGDH
Homocistinuria por decificencia de metilen-tetrahidrofolato
reductasa
Homocistinuria clásica
PHGDH
MTHFR
Acidèmia isovalérica
IVD
Aciduria alfa-metilacetoacética (Deficiencia de beta-cetotiolasa)
ACAT1
Acidúria glutàrica I
GCDH
Deficiencia de biotinidasa
BTD
Deficiencia de adenilsuccinasa
ADSL
Deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa
DPYD
DBT
Argininemia
ARG1
DLD
Aciduria arginosuccinica
ASL
Deficiencia de carbamoil fosfato sintasa
CPS1
Deficiencia de ornitina transcarbamilasa
OTC
Citrulinemia Tipo I y II
Deficiencia de N-Acetilglutamato sintasa
ASS1
Tirosinemia Tipo I, II y III
GCSH
GLDC
BCKDHB
FAH
TAT
HPD
Enfermedad de Hartnup
SLC6A19
Galactosemia Tipo I, II y III
GALK1
AMT
Hiperglicinemia no cetósica (NKH)
BCKDHA
Enfermedad de jarabe de arce (MSUD)
SLC25A13
NAGS
CBS
Fenilcetonúria (PKU)
GALT
GALE
PAH
Co
ng
Paciente IGR
FN:17/08/2012
re
so en el gen AMT (NM_000481; OMIM 605899)
Mutaciones detectadas
c.2T>C (p.Met1Thr) N
exón
1
a
cio8
c.878 -1G>A anterior al exón
na
ld
e
l L c.878 -1G>A
c.2T>C (p.Met1Thr)
ab
or
ato
c.2T>C (p.Met1Thr)
rio
c.878 -1G>A c.878 -1G>A
Cl
íni
c
o2
01
AMT- AminoMethyilTransferase, una de las 4 subunidades que forman el complejo
enzimático de la degradación de la Gly
5
Caracterizado por discapacidad intelectual, crisis epilépticas, disfunciones respiratorias y
acumulación de Gly
Co
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Paciente PRR
FN:21/09/2002
re
so
Motivo de consulta
Paciente de 11 añosN
de edad que acude por dificultades en el aprendizaje y posible
a
déficit de atención desdechace 3 años. Antecedentes de trastornos psiquiátricos en la
ion
familia.
al
Evolución
de
-Marzo 2012: falta de expresividad y respuestas
lentas. Sospecha de cuadro
l
La ACTH y screening metabólico normal.
neurodegenerativo: Hormonas tiroideas, cortisol,
bo
-Junio 2012: episodios de crisis tónico-clónico generalizado.
Controlado con VPA.
ra atrofia cerebelosa. Estudios de
-Octubre 2012: deterioro cognitivo y motor. RM marcada
conducción nerviosa: neuropatía axonal motora distal. to
rionegativo.
Sospecha de Niemann-Pick tipo C. Estudio de Chitotriosidasa
-Actualidad: cuadro neurodegenerativo con deterioro cognitivo, C
ataxia, epilepsia
generalizada con aparición de mioclonías y atrofia de cerebelo. lín
ico
Estudios genéticos realizados:
20
-genes NPC1 y NPC2, negativos (Niemann-Pick)
15
Co
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Na
Lisosomales ci
on 52
al
d
Paciente PRR
FN:21/09/2002
Sospecha diagnóstica de cereidolipofucinosis infantil tardía, GM2, Enfermedad de
Schindler.
Mucopolisacaridosis tipo I (Síndrome de Hurler, HurlerScheie, Scheie)
IDUA
Mucopolisacaridosis tipo II (Síndrome de Hunter)
IDS
Mucopolisacaridosis tipo IIIA (Síndrome de Sanfilippo A)
SGSH
Mucopolisacaridosis tipo IIIB (Síndrome de Sanfilippo B)
NAGLU
Mucopolisacaridosis tipo IIIC (Síndrome de Sanfilippo C)
HGSNAT
Mucopolisacaridosis tipo IIID (Síndrome de Sanfilippo D)
GNS
Mucopolisacaridosis tipo IV A (Síndrome Morquio A)
GALNS
Mucopolisacaridosis tipo IV B (Síndrome Morquio B)
GLB1
Mucopolisacaridosis tipo VI (Síndrome Maroteaux-Lamy)
ARSB
Mucopolisacaridosis tipo VII (Deficiencia de βglucuronidasa o
síndrome sly)
GUSB
Mucopolisacaridosis tipo IX (Deficiencia de hialuronidasa)
HYAL1
Enfermedad de Fabry
GLA
Enfermedad de Farber
ASAH1
Gangliosidosis tipo 1 y 2 (GM1)
GLB1
Gangliosidosis tipo II (GM2, Enfermedad de Tay Sachs)
HEXA
Gangliosidosis tipo II (GM2, Enfermedad de Sandhoff)
HEXB
Gangliosidosis tipo II por deficiencia de proteína activadora
(variante AB)
GM2A
el
La
Enfermedad de Gaucher (perinatal, tipo I, II, III,
IIIC)
GBA
Enfermedad de Krabbe
GALC
Leucodistrofia metacromática
ARSA
Aspartilglucosaminuria
AGA
Fucosidosis
FUCA1
α-manosidosis (tipo I y II)
MAN2B1
β-manosidosis
MANBA
Enfermedad de Schindler
NAGA
Sialidosis tipo I y II (mucolipidosis tipo I)
NEU1
Enfermedad de Wolman
LIPA
Enfermedad de Krabbe y leucodistrofia
metacromática atípica
PSAP
Enfermedad de depósito de ácido siálico libre SLC17A5
Cistinosis
CTNS
Enfermedad de Niemann-Pick tipo A y B
SMPD1
Enfermedad de Niemann-Pick tipo C1
NPC1
Enfermedad de Niemann-Pick tipo C2
NPC2
bo
r
ato
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Cl
ín
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Lisosomales
52
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cio
na
ld
Mucolipidosis tipo II αβ / Mucolipidosis tipo III αβ
Mucolipidosis tipo III (pseudo-polidistrofia de Hurler)
Mucolipidosis tipo IV (Sialolipidosis)
Galactosialidosis
Sialuria tipo francés
Síndrome Marinesco-Sjogren
Deficiencia múltiple de sulfatasa
GNPTAB
GNPTG
MCOLN1
CTSA
GNE
SIL1
SUMF1
Lipofuscinosis ceroidea tipo I (CLN1)
Lipofuscinosis ceroidea tipo II (CLN2)
Lipofuscinosis ceroidea tipo III (CLN3). Enfermedad de Batten
Lipofuscinosis ceroidea tipo IV (CLN4B). Enfermedad de Kufs
Lipofuscinosis ceroidea tipo V (CLN5)
Lipofuscinosis ceroidea tipo IV (CLN4A). Enfermedad de Kufs
Lipofuscinosis ceroidea tipo VI (CLN6)
Lipofuscinosis ceroidea tipo VII (CLN7)
Lipofuscinosis ceroidea tipo VIII (CLN8)
Lipofuscinosis ceroidea tipo X (CLN10)
Lipofuscinosis ceroidea tipo XI (CLN11)
Lipofuscinosis ceroidea tipo XIV (CLN14)
Lipofuscinosis ceroidea del adulto
PPT1
TPP1
CLN3
DNAJC5
CLN5
el
La
bo
r
ato
rio
Cl
ín
CLN6
MFSD8
CLN8
CTSD
GRN
KCTD7
CTSF
ico
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n
Paciente PRR
FN:21/09/2002
Mutaciones detectadas en el gen TPP1 (NM_000391; OMIM 607998)
c.622C>T (p.Arg208Term) exón 6
c.687-10T>C intrón 7, proteína con tres aminoácidos extra entre los codones 295 y 296
al
de
lL
ab
or
ato
rio
Cl
ín
ico
20
15
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Lisosomales
52
Na
cio
na
ld
Mucolipidosis tipo II αβ / Mucolipidosis tipo III αβ
Mucolipidosis tipo III (pseudo-polidistrofia de Hurler)
Mucolipidosis tipo IV (Sialolipidosis)
Galactosialidosis
Sialuria tipo francés
Síndrome Marinesco-Sjogren
Deficiencia múltiple de sulfatasa
GNPTAB
GNPTG
MCOLN1
CTSA
GNE
SIL1
SUMF1
Lipofuscinosis ceroidea tipo I (CLN1)
Lipofuscinosis ceroidea tipo II (CLN2)
Lipofuscinosis ceroidea tipo III (CLN3). Enfermedad de Batten
Lipofuscinosis ceroidea tipo IV (CLN4B). Enfermedad de Kufs
Lipofuscinosis ceroidea tipo V (CLN5)
Lipofuscinosis ceroidea tipo IV (CLN4A). Enfermedad de Kufs
Lipofuscinosis ceroidea tipo VI (CLN6)
Lipofuscinosis ceroidea tipo VII (CLN7)
Lipofuscinosis ceroidea tipo VIII (CLN8)
Lipofuscinosis ceroidea tipo X (CLN10)
Lipofuscinosis ceroidea tipo XI (CLN11)
Lipofuscinosis ceroidea tipo XIV (CLN14)
Lipofuscinosis ceroidea del adulto
PPT1
TPP1
CLN3
DNAJC5
CLN5
el
La
bo
r
ato
rio
Cl
ín
CLN6
MFSD8
CLN8
CTSD
GRN
KCTD7
CTSF
ico
20
15
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Na
cio
n
Paciente PRR
FN:21/09/2002
Mutaciones detectadas en el gen TPP1 (NM_000391; OMIM 607998)
c.622C>T (p.Arg208Term) exón 6
c.687-10T>C intrón 7, proteína con tres aminoácidos extra entre los codones 295 y 296
al
de
lL
Actividad enzimática de TPP1
8 nmol/h/mg prot
(Normalidad:173-318)
ab
or
ato
rio
Cl
ín
ico
Tripeptidyl Aminopeptidase, exopeptidasa lisosomal que rompe tripéptidos por N-ter
20
Lipofuscinosis ceroidea neuronal de inicio tardío (CLN2)
Bessa et al. (2008) describieron un paciente con inicio de la enfermedad a los 10 años
con disfunción motora y cognitiva acompañado de epilepsia
15
Co
ng
Paciente APA
FN:18/02/2012
re
so
Na
cio
Evolución
-4ª gestación (dos abortos espontáneos
+ embarazo ectópico) mediante fertilización in
n
alperinatales.
vitro. No incidencias prenatales ni
de episodios de desconexión ambiental,
-20 días: desde los 3 días de vida presenta
l Le hipotonía. Analítica sanguínea, orina y
hiperextensión cefálica, supraversión ocular
acalloso
LCR, normal. EEG y PSGN, normal. RM, cuerpo
fino.
b
-3 meses: movimientos tónico-clónicos generalizados,
or después de dos meses sin crisis.
ato
Analítica sanguínea, normal. Combinación de antiepilépticos.
-Actualidad: retraso motor. Escaso contacto visual, no señala,
no lenguaje expresivo.
r
i
o Cantiepiléptica.
Descompensación epiléptica en fase de descenso de medicación
lín
Estudios genéticos realizados:
ico
-cariotipo, normal (epilepsia ligada al cromosoma 20)
20
15
Motivo de consulta
Paciente de 3 meses con episodios de fijación de la mirada asociado a movimientos
orolinguales. Crisis no controladas con Fenobarbital
Co
ng
re
so
Na
cideo Rett
Síndrome
na
ld
Paciente APA
FN:18/02/2012
Sospecha diagnóstica de canalopatía neonatal asociada al gen KCNQ2.
17
Rett clàssic
Rett atípic-Epilèpsia precoç
Rett atípic- Forma congènita
el
La
MECP2
CDKL5
FOXG1
Rett-like: forma atípica congènita: S. de Pitt-Hopkins
Rett-like: forma atípica congénita
Rett-like/Angelman-like
Rett-like/Angelman-like
Rett-like:retraso mental ligado al X/EIEE1
Rett-like: gen relacionado con Rett
Rett-like: EIEE1
Rett-like: casos aislados
Rett-like: Dravet
Rett-like: RM
Rett-like: acidúria 4-OH-Butírica
Rett-like: EIEE4 (MUNC-18)
Modulador clínico
Rett-like:Speech-language disorder-1
bo
r
TCF4
MEF2C
UBE3A
HERC2
ARX
NTNG1
KCNQ2
PLP1
SCN2A
SHANK3
ALDH5A1
STXBP1
BDNF
FOXP2
ato
rio
Cl
ín
ico
20
15
Co
ng
Paciente APA
FN:18/02/2012
re
so
Na
Forkhead Box G1, factor c
de transcripción neuronal que reprime la expresión de genes
ion de proteínas represoras
diana mediante el reclutamiento
al
Asociado a la variante congénita deld
S.e
Rett: caracterizada por no existir un periodo de
l Lafectación de la motricidad gruesa (retraso
normalidad respecto la forma clásica: grave
ab microcefalia (-3 ds) antes de los 4
importante en el sostén cefálico y la sedestación),
or
meses, tendencia a un estrabismo convergente, estereotipias
manuales de línea media o
ato
de protrusión de la lengua y hipoplasia del cuerpo calloso.
rio
Cl
íni
co
20
15
Mutaciones detectadas en el gen FOXG1 (NM_005249; OMIM 164874)
c.209A>C (p.Gln70Pro)
Co
ng
re
so
Na
cio
n
Paciente APA
FN:18/02/2012
Mutaciones detectadas en el gen FOXG1 (NM_005249; OMIM 164874)
c.209A>C (p.Gln70Pro) Herencia dominante
al
de
lL
ab
or
ato
rproteína……PPPPPQQQQPPPPP…
proteína……PPPPPPQQQPPPPP…
io
Cl
íni
co
20
proteína……PPPPPPQQQPPPPP…
15
Co
ng
re
so Mensaje para llevarse a casa
Na de los paneles génicos vs. Secuenciación Sanger
•Ventajas y desventajas
cio los paneles génicos vs. Exoma
na
•Cuando utilizar paneles génicos?
ld
Diagnóstico clínico certero e
l Lmás de una entidad
Diagnóstico clínico compatible con
abetiológico
Casos bien estudiados sin diagnóstico
Si los padres desean tener más hijos o
ra
t
or
•Preguntas que se nos plantean:
io paneles génicos?
Cómo interpretar la información que se deriva de los
Cl
Qué esperamos de esta información?
íni
Nos dan la respuesta adecuada?
c otras pruebas
Debemos comprobar los resultados de los paneles génicos? Cono
20
complementarias?
15
Cómo dar el consejo genético? Varia de cómo lo damos ahora?
Co
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