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Estudio BALLET: Exemestano más Everolimus
en pacientes con
CM Avanzado RE+/HER2Joaquín Gavilá
Servicio Oncología Médica
Fundación Instituto Valenciano de Oncología
Estudios Fase III-IIIB Everolimus en CM RH+ / HER2BOLERO 2
BOLERO 2: PFS
Probability of
Progression-Free Survival
1.0
HR = 0.45 (95% CI, 0.38-0.54)
Log-rank P < .0001
0.8
Kaplan-Meier medians
EVE+EXE: 7.8 months
PBO+EXE: 3.2 months
0.6
0.4
0.2
Censoring times
EVE+EXE (n/N = 310/485)
PBO+EXE (n/N = 200/239)
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
Time (months)
No. at risk
EVE+EXE
485
394
318
236
194
147
99
57
42
23
13
10
4
1
0
PBO+EXE
239
146
103
61
42
27
17
9
6
2
1
1
0
0
0
Abbreviations: CI, confidence interval; EVE, everolimus; EXE, exemestane; HR, hazard ratio; PBO, placebo; PFS, progression-free survival.
Yardley DA, et al. Adv Ther. 2013;30:870-884.
Estudios Fase III-IIIB Everolimus en CM RH+ / HER2BOLERO 2
BRAWO
BRAWO: PFS (Análisis intermedio)
Median PFS for the first 500 patients was 8.0 months (95% confidence interval [CI], 6.7-9.1; Figure 3)
Figure 3. Progression-free survival (first 500 patients)
Probability of no event, %
100
90
80
70
Median PFS = 8.0 months; 95% CI, 6.7-9.1 months
60
Vertical lines represent censored data
50
40
30
20
10
0
0
3
6
9
12
15
18
21
61
25
4
Time to event, months
Patients at Risk, n 497
313
195
Abbreviation: CI, confidence interval; PFS, progression-free survival.
146
109
* Median PFS was comparable for patients with or without prior
exemestane treatment
Progression-free survival by prior therapy with exemestane (n = 497)
Patients Without Progression, %
100
90
Median PFS (95% CI)
No (n = 404): 8.0 (6.3, 9.3)
Yes (n = 93): 8.0 (5.3, 11.6)
80
70
60
Vertical lines represent censored data
50
40
30
20
10
0
0
3
6
9
12
15
18
21
Time to event, months
Patients at Risk, n
No
404
253
158
122
90
51
22
3
Yes
93
60
37
24
19
10
3
1
Abbreviation: CI, confidence interval; PFS, progression-free survival.
Estudios Fase III-IIIB Everolimus en CM RH+ / HER2BOLERO 2
BALLET
BRAWO
Number of patients treated
Ballet: Recruitment
Ballet: Study Design (BOLERO-2-like)
Patient population
Treatment continues until:
•Postmenopausal women
•HR+, HER2– unresectable
locally advanced or metastatic
BC
•Recurrence or progression after
NSAI
•Disease progression
•Unacceptable toxicity
•Death
•Discontinuation from the study
for any other reason
•Drug locally reimbursed
TREATMENT PHASE
Everolimus (RAD001) 10 mg/day
+ Exemestane 25 mg/day
Primary objective
• To evaluate the safety of everolimus (RAD001) in postmenopausal women with hormone receptor-positive locally
advanced
or metastatic breast cancer after recurrence or progression following NSAIs treatment
Secondary objective
• To evaluate adverse events grade 3 and 4 in the routine practice
Study Design (diferences with Bolero 2)
- Any prior CT lines
- Prior exemestane permited
Patient population
Treatment continues until:
•Postmenopausal women
•HR+, HER2– unresectable
locally advanced or metastatic
BC
•Recurrence or progression after
NSAI
•Disease progression
•Unacceptable toxicity
•Death
•Discontinuation from the study
for any other reason
•Drug locally reimbursed
TREATMENT PHASE
Everolimus (RAD001) 10 mg/day
+ Exemestane 25 mg/day
Primary objective
• To evaluate the safety of everolimus (RAD001) in postmenopausal women with hormone receptor-positive locally
advanced
or metastatic breast cancer after recurrence or progression following NSAIs treatment
Secondary objective
• To evaluate adverse events grade 3 and 4 in the routine practice
Patient Characteristics (similar to Bolero 2)
Metastasis
Visceral*
Patients, n (%)
(n = 2064)
1231 (59.6)
Visceral and bone
896 (43.4)
Visceral only
196 (9.5)
Bone only
524 (25.4)
Others**
750 (36.3)
Metastasis location
Patients, n (%)
(n = 2064)
Lung
581 (28.1)
Bone
1594 (77.2)
Liver
755 (36.6)
CNS
57 (2.8)
Lymph nodes
602 (29.2)
Other localization
705 (34.2)
Missing
3 (0.1)
Type of Prior Antineoplastic Therapy – Overall
Patients without
chemo in mBC; %
Patients with ≥1 chemo
in mBC; %
BALLET
39.9
60.1
BOLERO 2
74
26
Type of Prior Antineoplastic Therapy – Overall
Prior antineoplastic therapy; n
(%)
Overall
(%) BALLET (N = 2064)
Bolero 2 (EE arm)
Antiestrogens
Fulvestrant
Tamoxifen
1528 (74.0)
868 (42.1)
1296 (62.8)
17%
47%
Aromatase inhibitors
Exemestane
2050 (99.3)
510 (24.7)
100%
0
Taxanes
1184 (57.4)
Pyrimidine analogues
Fluorouracil
Capecitabine
1357 (65.7)
1024 (49.6)
692 (33.5)
Anthracyclines
1415 (68.6)
Cyclophosphamide
1438 (69.7)
Vinorelbine
515 (25.0)
Platinum compounds
145 (7.0)
Bevacizumab
228 (11.0)
Data are based on the Safety Analysis Set (SAS). N = 2064.
Chemo, chemotherapy; mBC, metastatic breast cancer.
Line of Treatment with Everolimus + Exemestane
BOLERO-2:
137 (19%)
212 (10.3%)
BOLERO-2:
306 (42%)
489 (23.7%)
469 (22.7 %)
887 (43.4%)
7 Patients
(0.3%)
BOLERO-2:
282 (39%)
in the BALLET trial were more pre-treated
(66% of BALLET patients in ≥ 3rd line vs 39 % of patients in BOLERO-2)
Patients with Prior Non-steroidal AI as last treatment
Safety Profile – Adverse Events
Overall
(N = 2064)
1st line
(n = 212)
≥2nd line
(n = 1845)
BOLERO-2
(n = 720)1
≥1 AE, %
94.7
95.3
94.6
100
≥1 AE EVE-related, %
86.2
85.4
86.3
–
≥1 stomatitis, %
51.2
45.8
51.9
67
≥1 pneumonitis, %
8.8
7.5
9.0
20
AE, adverse event; EVE, everolimus
1. Rugo et al. Ann Oncol 2014; 25:808–15.
Most Frequent Drug-Related AEs – Overall vs First Line
This is comparable with the AEs in the everolimus + exemestane arm
in BOLERO-2 (stomatitis, rash, fatigue, diarrhea and decreased appetite)1
Treatment-emergent AEs related to everolimus are shown (>10% in overall SAS population).
AE, adverse event.
1. Rugo et al. Ann Oncol 2014; 25:808–15.
Most Frequent Drug-related AEs – G3/G4
G3/G4 AEs
% patients
Overall (N = 2064)
1st line (n = 212)
Bolero 2: 8%
Bolero 2: 6%
AE, adverse event; G3/G4, Grade 3/Grade 4.
1. Rugo et al. Ann Oncol 2014; 25:808–15.
Bolero 2: 4%
30.2
25
Bolero 2: 4%
Bolero 2: 1%
Bolero 2: 53%
Stomatitis: Time to Onset
All-grade
Grade 1
Grade 2
BALLET
Most events occurred within
the first 4 weeks of treatment
with no major differences
among grades
Grade 3
Grade 4
BOLERO-2
>1/3 of stomatitis events
(≥Grade 2) occurred in the
first 2 weeks of treatment
Pneumonitis: Time to Onset
BALLET
Most events occurred within
first 3 months of treatment,
with no major differences
among grades
All-grade
Grade 2
Grade 1
Grade 3
Grade 4
BOLERO-2
~25% of pneumonitis events
(≥Grade 2) occurred
in the first 12 weeks
of treatment
Median Duration of Treatment
Treatment lines
N
Overall
Median treatment duration; days (weeks)
Everolimus
Exemestane
2064
111 (15.8)
115 (16.4)
1st line
212
127 (18.1)
140 (20.0)
≥ 2nd line
1852
110 (15.7)
117 (16.7)
No stomatitis
964
97 (13.8)
103 (14.7)
1100
123 (17.5)
132 (18.8)
At least 1
stomatitis
Duration of exposure;
weeks
Median (range)1,2
BOLERO -2
Everolimus
BOLERO -2
Exemestane
23.9 (1.0 – 123.3)
29.5 (1.0 – 123.3)
FUP, follow up.
The duration of treatment is defined as the difference between last dosing date and first dosing date
(includes the periods of temporary interruption).
1. Piccart M, et al. SABCS 2012, poster P6-04-02; 2. Yardley DA, et al. Adv Ther. 2013;30:870-884.
Discontinued Patients and Reasons for Discontinuation
(36.3%)
(34.5%)
BOLERO-2:
9.1%
(16.2%)
(3.4%)
1ª causa
Neumonitis y
Estomatitis
(1.7%)
(1.4%)
(6.4%)
*Reasons
include: natural end, subject’s condition no longer requires study drug, loss to follow up, abnormal
laboratory values, unsatisfactory therapeutic effect, administrative problems, abnormal test procedure result,
among others.
Dose Changes
N = 2064 (%)
BOLERO-2
(n = 482)1,2
83
–
59.6
62.41a
56
62.42
Stomatitis; %
39.3
23.71,2
Pneumonitis; %
8.6
7.51,2
56.2
66.21b
17.5
71
32 (1- 441)
–
EVE dose reduction and interruption
Duration of treatment at 10 mg; median, days
Dose change; %
AEs as reason for change; %
Dose interruption; %
Duration of dose interruption; median, days
Median time to first dose modification; days (range)
Analyses performed on the SAS output. The BOLERO-2 results shown are from the EVE + EXE arm of the study (n = 482).
a301 out of 482 patients in the EVE + EXE arm of BOLERO-2 required dose interruptions or reductions (1065 events).
b750 events out of 1065 events of EVE dose interruption/reduction.
AE, adverse event; EVE, everolimus; EXE, exemestane.
1. Rugo H.S et al. Annals Oncol 2014; 25: 808–815.
2. Yardley D.A. et al. Adv Ther. 2013; 30:870–84.
Relative Dose Intensity
Everolimus relative dose
intensity
Relative dose intensitya
Mean
SD
Median
Range
Relative dose intensity, n
(%)a,b
0.00 – < 0.60
0.60 – < 0.80
0.80 – < 0.90
≥ 0.90
BALLET
(no stomatitis)
(n = 964)
BALLET
(stomatitis)
(n = 1100)
BALLET
(overall)
(N = 2064)
BOLERO-21
0.91
0.159
1.00
0.1 – 1.0
0.83
0.189
0.92
0.3 – 1.1
0.87
0.180
0.98
0.1 – 1.1
0.76
0.254
0.87
0.0 – 1.0
87 (9.0)
104 (10.8)
78 (8.1)
693 (71.9)
202 (18.4)
201 (18.3)
122 (11.1)
575 (52.3)
289 (14.0)
305 (14.8)
200 (9.7)
1268 (61.4)
87 (18.0)
82 (17.0)
91 (18.9)
222 (46.1)
SD, standard deviation.
aRelative dose intensity = dose intensity/planned dose intensity.
bDose intensity thresholds for BOLERO-2 are 0 - < 0.50, 0.50 - < 0.70, 0.70 - < 0.90, ≥ 0.90.
1. Rugo H, et al. IMPAKT 2012 Breast Cancer Conference. Abstract 288.
Antineoplastic Therapy Following Study Treatment Discontinuation
n (%)
BALLET
(n = 2064)
BOLERO-2
(n = 485)
Hormonal therapy
851 (41.2)
228 (47)
Chemotherapy
645 (31.2)
257 (53)
Antineoplastic Therapy Following Study Treatment Discontinuation
Antineoplastic therapy; n (%)
N = 2064
Overall
1436 (69.6)
Aromatase inhibitors
Exemestane
Letrozole
Anastrozole
711 (34.4)
693 (33.6)
11 (0.5)
10 (0.5)
Selective immunosuppressants
Everolimus
568 (27.5)
567 (27.5)
Pyrimidine analogues
Capecitabine
238 (11.5)
166 (8.0)
Taxanes
Paclitaxel
Docetaxel
178 (8.6)
119 (5.8)
22 (1.1)
Anti-estrogens
Fulvestrant
Tamoxifen
140 (6.8)
121 (5.9)
8 (0.4)
Anthracyclines
Doxorubicin
122 (5.9)
15 (0.7)
Vincalkyloids
Vinorelbine
107 (5.2)
68 (3.3)
Conclusiones
• El estudio Ballet nos permitió conocer el perfil de toxicidad de Exemestano y
Everolimus en pacientes de la práctica clínica habitual
• Aunque comparado con BOLERO-2
-
Predominantemente tratados en líneas tardías (66%≥3),
-
Mayor porcentaje de tratamiento previo con QT
-
Lo que probablemente condicione una menor duración del tto respecto
BOLERO-2
-
Un tercio de las pacientes perdidas en seguimiento por precio/reembolso
• La combinación tiene un perfil de toxicidad manejable y tolerable
– No nuevos acontecimientos adversos
– Menor número de AE G3/4 en 1ª línea
– Seguimiento próximo entre los 15 días y 3 primeros meses
CASO CLINICO
J. Gavilá
Servicio Oncología Médica
Fundación Instituto Valenciano de Oncología
Caso Clínico
• Mujer de 51 años, postmenopáusica sin antecedentes familiares ni personales
de interés.
• En Enero de 2011
• Q + Vax izquierdo: CM Estadio IIB: CDI G3 RH+/HER2-.
• QT (AC →Paclitaxel) y RT adyuvante.
• Anastrozol desde Agosto de 2011.
• Noviembre de 2014 presenta Recidiva ósea múltiple
• Inicia Radioterapia antiálgica y corticoides concomitantes.
• Dexametasona 4mg cada 8 horas.
¿Qué tratamiento administraríais a la paciente?
o Ante paciente con Recidiva ósea sintomática a los 3 años de
iniciar tratamiento adyuvante con IANE
o ¿Qué opción de las siguientes sería vuestra elección?
1. Tratamiento quimioterápico.
2. Exemestano + Everolimus.
3. Fulvestrant 500 mg cada 28 días con dosis de carga d15.
¿Qué tratamiento administraríais a la paciente?
o Ante paciente con Recidiva ósea sintomática a los 3 años de
iniciar tratamiento adyuvante con IANE
o ¿Qué opción de las siguientes sería vuestra elección?
1. Tratamiento quimioterápico.
2. Exemestano + Everolimus.
3. Fulvestrant 500 mg cada 28 días con dosis de carga d15.
BOLERO-2 (18 mo f/up): Adding Everolimus to
Exemestane Maintained QOL*
100
90
Probability of Event, %
80
70
Log-rank P value = .0084
60
EVE + EXE: 8.3 months
PBO + EXE: 5.8 months
50
40
Censoring times
30
EVE + EXE (n = 485)
PBO + EXE (n = 239)
20
10
0
0
Patients still at risk n
EVE + EXE
485
PBO + EXE
239
6
12
18
24
30 36 42 48 54 60 66
Time to Deterioration in QoL, wk
72
78
84
90
96
427
201
305
116
245
83
198
62
176
49
29
3
18
1
13
0
9
0
8
0
145
36
119
27
99
19
71
16
52
7
43
6
Abbreviations: EORTC, QLQ-C30 European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Cancer Quality of Life Questionnaire;
MID, minimal important difference; QOL, quality of life.
* QOL evaluated using the EORTC-QLQ-30 Global Health Scale with MID = 5%.
Beck JT, et al. ASCO 2012; abstract 539 (poster).
En paciente en curso de Radioterapia y dosis altas de Corticoides:
o¿Cuándo debemos iniciar el tratamiento con Everolimus?
1. No hay ningún problema, se puede iniciar concomitante
con la Radioterapia y corticoides
2. Iniciaremos al parar los corticoides y se usará con
precaución durante la Radioterapia
3. Al finalizar la Radioterapia y los Corticoides
En paciente en curso de Radioterapia y dosis altas de Corticoides:
o¿Cuándo debemos iniciar el tratamiento con Everolimus?
1. No hay ningún problema, se puede iniciar concomitante
con la Radioterapia y corticoides
2. Iniciaremos al parar los corticoides y se usará con
precaución durante la Radioterapia
3. Al finalizar la Radioterapia y los Corticoides
Evitar el uso de inductores potentes concomitantes de CYP3A4
Los corticoesteroides son inductores potentes de CYP3A4
Interacción no estudiada. Se prevé disminución de la exposición
Si la paciente precisa coadministración de un inductor potente de CYP3A4, debería
considerarse un aumento de la dosis de everolimus (RAD001) de 10 mg al día hasta 20 mg al
día, utilizando incrementos de 5 mg aplicados el día 4 y 8 después del inicio del inductor.
Esta dosis de everolimus (RAD001) se prevé que ajustará el AUC al intervalo observado sin
inductores. Sin embargo, no hay datos clínicos con este ajuste de dosis.
Si se suspende el tratamiento con el inductor, la dosis de everolimus (RAD001) debería
regresar a la dosis utilizada antes del inicio de la coadministración.
Terapia concomitante
Terapia concomitante
BALLET: Terapias Concomitantes
Versión 00 del protocolo con fecha de 10/10/2012
Radioterapia local con fines analgésicos o para lesiones líticas en pacientes con riesgo
de fractura puede administrarse si es necesario. En la medida de lo posible, a estas
pacientes se les debería realizar una evaluación tumoral de la(s) lesión(es) antes de
que, en realidad, reciban la radioterapia. No se precisan modificaciones de la dosis
del tratamiento del estudio durante la radioterapia.
Modificación internacional nº 1, versión 01 modificada del protocolo con fecha de
10/10/2012
La radioterapia local se permite si finalizó por lo menos 2 semanas antes de la administración
de la primera dosis de la medicación del estudio. Durante el estudio, la radioterapia local
(según la práctica de rutina) con fines analgésicos para lesiones líticas con riesgo de fractura
está permitida. Debería tenerse precaución cuando se utilice radioterapia concomitante ya
que everolimus ha demostrado que radiosensibiliza las células de varios tipos de tumor en
estudios clínicos. No se precisan modificaciones de la dosis previa del tratamiento del estudio
durante la radioterapia. La dosis de everolimus debería modificarse según la Tabla 6.3 en caso
de desarrollo de mucositis oral.
¿Qué debemos hacer?
o
3 meses más tarde NO se objetivan signos de Progresión, pero:
- Tos seca persistente
- Disnea a moderados esfuerzos
- Infiltrado pulmonar
o
Ante Neumonitis Grado 2 ¿Qué debemos hacer?
1. Parar Everolimus, tratamiento con corticoides, reiniciar a la misma dosis
10 mg/día tras resolución a grado ≤ 1
2. Parar Everolimus, tratamiento con corticoides, reiniciar a dosis inferior 5
mg/día tras resolución a grado ≤ 1
3. Parar definitivamente Everolimus y tratamiento con corticoides
¿Qué debemos hacer?
o
3 meses más tarde NO se objetivan signos de Progresión, pero:
- Tos seca persistente
- Disnea a moderados esfuerzos
- Infiltrado pulmonar
o
Ante Neumonitis Grado 2 ¿Qué debemos hacer?
1. Parar Everolimus, tratamiento con corticoides, reiniciar a la misma dosis
10 mg/día tras resolución a grado ≤ 1
2. Parar Everolimus, tratamiento con corticoides, reiniciar a dosis inferior
5 mg/día tras resolución a grado ≤ 1
3. Parar definitivamente Everolimus y tratamiento con corticoides
41
Manejo de Neumonitis No Infecciosa
Grado
Síntomas
1
Asintomático, solo
Rx
• Sin terapia específica
• No ajuste de dosis
2
Sintomático, no
interfiere con las
AVD
• Descartar causa
infecciosa y VALORAR
corticoides (prednisona
1 mg/Kg) hasta grado
≤1
• Interrumpir tratamiento hasta grado ≤ 1
Sintomático,
interfiere en AVD
y/o requiere O2
• Descartar causa
infecciosa y corticoides
(prednisona 1 mg/Kg)
hasta grado ≤1
• Interrumpir tratamiento hasta grado ≤ 1,
Riesgo de vida,
asistencia
ventilatoria
mecánica
• Si distrés respiratorio
considerar antibióticos
+ corticoides
concomitantes
• Suspender everolimus
3
4
Manejo
Ajuste Dosis
• Reiniciar everolimus a 5 mg
• Si duración > 4 semanas suspender
tratamiento
• Reiniciar everolimus a 5 mg
• Si nuevo episodio de toxicidad grado 3
suspender el tratamiento
Gracias