1. Ingeniería

UNIVERSIDAD VERACRUZANA
FACULTAD DE MEDICINA
“ENFERMEDAD DE HANSEN, ESTADO
ACTUAL”
TESIS
MÉDICO CIRUJANO
SHEILA ELENA MORTEO HERNANDEZ
ASESOR:
DR. TITO DOMINGUEZ LARA
XALAPA, VER.
2014
AGRADECIMIENTOS
A MIS PADRES:
A MI MADRE: MARIA D. HERNANDEZ BARRIENTOS, POR SU AMOR,
CONFIANZA Y SER MUESTRA DE SUPERACION INCANSABLE.
A MI PADRE: AMÉRICO FABIAN MORTEO FERNÁNDEZ POR HACER
REALIDAD UN SUEÑO, SU APOYO Y SUS SABIOS CONSEJOS FUERON
FUNDAMENTALES.
A MIS TIOS:
CANDELARIA MARTINEZ APARICIO Y PORFIRIO HERNANDEZ BARRIENTOS
QUE HAN SIDO PARA MÍ, MIS SEGUNDOS PADRES, GRACIAS POR TODO SU
AMOR Y TIEMPO BRINDADOS.
CANDELARIA HERNANDEZ BARRIENTOS, SUS PALABRAS SIEMPRE HAN
SIDO MUY RECONFORTANTES Y VALIOSAS.
A MIS HERMANOS Y PRIMOS:
TANIA JAMILETH, DANIEL ALEJANDRO, JENNIFER CHELSEA, MITZI JANETH
Y ELI RAZIEL, POR ESTAR SIEMPRE A MI LADO APORTANDOME GRANDES
ALEGRIAS.
A LOS DOCTORES:
DR. HECTOR ANIBAL MENDEZ, POR SUS INVALUABLES ENSEÑANZAS
DURANTE MI FORMACION PROFESIONAL Y EL APOYO ICONOGRAFICO.
DR. TITO DOMINGUEZ LARA, POR ACEPTAR DIRIGIR ESTE TRABAJO, PERO
SOBRE TODO, POR SUS ENSEÑANZAS MÉDICAS Y SU FUERTE LEALTAD
HACIA SUS IDEALES, OTRA GRAN INSPIRACIÓN.
CON AGRADECIMIENTO Y TOTAL RESPETO, COMO SERES HUMANOS Y
PROFESIONISTAS, ASI COMO A TODOS LOS MEDICOS Y EXPERTOS DE LA
SALUD, QUE HE CONOCIDO.
1
"EL QUE TIENE UN POR QUÉ, SIEMPRE ENCUENTRA EL COMO".
2
INDICE
INTRODUCCION .............................................................................................................................. 4
HISTORIA .......................................................................................................................................... 6
EPIDEMIOLOGIA ........................................................................................................................... 18
ESTUDIO DE UN ENFERMO DE LEPRA.................................................................................. 24
AGENTE CAUSAL ......................................................................................................................... 25
Microscopio Óptico ....................................................................................................................... 25
Microscopio Electrónico ................................................................................................................ 25
Metabolismo ................................................................................................................................. 31
Genética ........................................................................................................................................ 31
Estructura ...................................................................................................................................... 32
Cultivo ........................................................................................................................................... 32
INMUNOPATOLOGÍA ................................................................................................................... 34
INMUNOGENÉTICA ...................................................................................................................... 37
CLASIFICACIÓN ............................................................................................................................ 39
CUADRO CLINICO ........................................................................................................................ 42
Lepra lepromatosa ........................................................................................................................ 42
Lepra tuberculoide ........................................................................................................................ 53
Casos Indeterminados ................................................................................................................... 59
Casos Interpolares ......................................................................................................................... 62
REACCIONES AGUDAS .............................................................................................................. 66
Reacción tipo I ............................................................................................................................... 66
Reacción tipo II .............................................................................................................................. 69
MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS ................................................................................... 75
SECUELAS ..................................................................................................................................... 82
DIAGNÓSTICO ............................................................................................................................... 85
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ................................................................................................... 89
TRATAMIENTO .............................................................................................................................. 90
PROFILAXIS ................................................................................................................................... 95
CONCLUSIONES ........................................................................................................................... 96
BIBLIOGRAFIA ............................................................................................................................... 97
3
INTRODUCCION
Con seguridad, uno de los más antiguos azotes de la humanidad, del cual existen
evidencias escritas siglos antes de Cristo. Durante muchos años, en
diferentes culturas, la “Enfermedad de Hansen” o “Lepra”, se ha visto
representada como una maldición divina, punitiva y estigmatizante,
condenando a quien la padece, a degradantes manifestaciones, a la
repugnancia y al ostracismo por sus comunidades y por sus familias.
Y no sería hasta el siglo XIX que el conocimiento científico de la enfermedad se
iniciaría gracias a los trabajos del médico noruego Gerhard Hansen, quien hallaría
al responsable, un bacilo pariente de la tuberculosis; misterio desvelado, pero
problema aún no resuelto. Sin olvidar que por la misma época el Padre Damián
misionero en Molokai, representaría el primer caso confirmado de contagio.
Igual que aquellas marcas sociales del pasado y en ocasiones del presente; están
las marcas físicas que provoca este padecimiento, inocultables en etapas
avanzadas, todos los órganos pueden verse afectados, ulceras diseminadas que
se gangrenan, terminando a veces en mutilaciones; pero el bacilo, sigue
prefiriendo salir a través de los estornudos que lo extienden por todas partes,
permaneciendo activo durante días, hasta que encuentra otro hospedero
susceptible, en el cual puede incubarse por un periodo prolongado, hasta de
quince años, con síntomas discretos y variados; por lo que hacer un diagnóstico
oportuno y certero, constituye un gran reto.
En México existen estados endémicos en los que se tiene una mayor vigilancia,
pero incluso, un estado sin casos reportados, podría verse amenazado por la
cercanía de otro y por los movimientos migratorios; sin mencionar la posibilidad de
casos no diagnosticados; además si a esto le añadimos el hecho, de que es una
enfermedad que tiene predilección por las clases socioeconómicamente
desprotegidas. Más de la mitad del país, es zona de riesgo; un ejemplo de ello es
el estado de Veracruz, en el cual, aunque ya hay casos autóctonos, es importante
mencionar, que sirve de corredor a grupos migratorios en su camino a los Estados
4
Unidos, desde países de Centro y Sudamérica, países asiáticos y otros, transito
que puede durar meses y en ocasiones asentamiento permanente.
Es por ello que hablar de lepra, no es solo hablar de una entidad clínica, sino de
un grave un problema social y de salud pública, porque genera incapacidad,
sufrimiento, gastos innecesarios y se vuelve una carga económica grave para el
país; es hablar de los grupos marginados migratorios, de la transición que Omran
menciona en su modelo epidemiológico, el cual nos permite realizar inferencias de
las condiciones sociales, patrones de desarrollo y necesidades de salud en el
país.
Sin embargo el problema sigue estando presente; uno de los errores más grandes,
es creer que ya no existe; pero al igual que en los tiempos de Damián, la lepra
vive y se sigue alimentando de pobreza, suciedad, tabúes e ignorancia.
No obstante se han hecho grandes avances, cada día se dispone de mejor
información sobre la etiología, la patogenia, el manejo, así como mejor
comprensión y difusión de la enfermedad, lo cual se mencionará en esta tesis de
forma detallada y actualizada.
5
HISTORIA
La enfermedad de Hansen o lepra, es una enfermedad que ha sido motivo de
atención desde la antigüedad, debido a sus impresionantes manifestaciones en la
piel.
En el año 600 AC en la India, bajo la designación de “Kushta vat-rakta” y
“vatsonita”, se describen claramente muchas de las lesiones en piel, la anestesia
local, las deformidades, las ulceraciones, la pérdida de los dedos y la destrucción
del tabique nasal, entre otras.
Los hebreos, con el término "Zarath", describen a la lepra, incluyendo de manera
errónea una gran variedad de enfermedades de la piel.
Representación hebrea de “Los diez leprosos”.
Un leproso representaba a un hombre sin dios, viviendo en el pecado.
Imagen bíblica.
En China, alrededor del año 500 AC, en el Niel Ching Su Wen, uno de los escritos
de medicina, se describe a la lepra con el término de Lifeng (parálisis severa)
caracterizada por pérdida de cejas, nódulos, ulceraciones atribuidas a "una falta
de movimiento de las fuerzas de defensa (wet-chi)".
6
En el año 1500 DC el griego Aretaeus de Capadocia da la primera descripción
clínica, clara y amplia de la lepra, hablando de facies leonina, sin embargo no
menciona la anestesia o el entumecimiento de la piel.
En los siglos V y VI DC la lepra empieza a diseminarse. Así los romanos la
introducen a España y en el siglo VII se hace endémica en Gran Bretaña. Se hace
referencia que tal vez fue en Suiza el primer leprosario, en el convento St.Gallen.
Durante muchos siglos, el control de la enfermedad era mediante el aislamiento de
los enfermos y evitando el matrimonio entre ellos, manteniéndoseles en
condiciones deplorables, falta de higiene y de alimentación. Las lesiones por ser
desagradables, hicieron que la lepra se considerara como castigo divino. Una vez
diagnosticada la enfermedad, el enfermo se confesaba por última vez, se
recostaba, como si estuviera muerto, sobre una sábana negra a escuchar misa, al
concluir, el sacerdote hacía una pausa diciendo: "A partir de ahora mueres para el
mundo ". En algunas partes de Europa se les consideraba legalmente muertos.
Representación de un leproso en la Edad media, aislado y desamparado, con su ajuar completo: una capucha
de color café o gris, zapatos de piel, un par de castañuelas o campanas para avisar a la gente de su
proximidad, una taza, un bastón, un par de sábanas, un cuchillo pequeño y un plato.
7
Si el leproso quería dirigirse a algún lugar en específico, tenía que ir gritando por donde pasaba: ¡Impuro,
impuro!. De esta manera alertaba a los demás de su presencia.
Imagen tomada de la revista Ancient Origins.
1527 Hernán Cortés funda un leprosario en La Tlaxpana, ciudad de México.
1851 El Dr. Rafael Lucio en México describe otro tipo de lepra lepromatosa a la
que nombró lepra manchada.
1864 El belga, Josef de Veuster conocido también como el padre Damián de
Molokai fue el primer caso confirmado de contagio de Lepra.
[Cuando los hawaianos se vieron afectados por la lepra que introdujeron los
inmigrantes chinos que trabajaban en plantaciones, el rey Kamehameha IV con
temor de que se esparciera la plaga, deportó a todos los leprosos a la isla de
Molokai. Al no proveerles suministros ni apoyo médico, el lugar se convirtió en un
caos. El Padre Damián llegó al lugar en calidad de misionero y se contagió; sin
embargo con su llegada, el orden se restableció, las condiciones mejoraron, se
volvió a cultivar, a criar cerdos, a pescar, se construyeron casas y escuelas.]
8
El padre Damián en medio de los jóvenes leprosos de su orfelinato.
El padre Damián, leproso, antes de su muerte.
9
1873 El médico noruego Gerhard Hansen descubre el agente causal de la lepra.
Hansen descubre el microorganismo causante de la Lepra, en tejidos de los enfermos
y a partir de entonces le podemos llamar “Enfermedad de Hansen”.
1890, Chinos con Lepra en la Isla D’Arcy.
10
1891 Hogar para leprosos.
1894 leprosos en Tahití, imagen tomada de la revista “Ile Des Lépreux”.
1894 Danielssen menciona las primeras alteraciones nerviosas.
11
1896 Lehmann y Neumann denominan al agente causal de la lepra
Mycobacterium leprae.
Figura de Lehmann y Neumann de una célula gigante de un leproso, en una úlcera de la epiglotis, mostrando
bacilos dispersos a través del tejido y encerrado en una célula grande.
1898 Jadassohn describe la lepra tuberculoide.
1903 Stefansky, describe el Mycobacterium lepraemorium.
1906 Eitner encontró que en sueros de pacientes con lepra lepromatosa existía
fijación de complemento en mayor proporción que en los sueros de pacientes con
lepra tuberculoide.
1909 Segundo congreso Internacional de Lepra en Noruega se establecen las
recomendaciones para el control de la lepra.
1910 Garbott y Col. Logran cultivar M. lepraemorium en fibroblastos de rata y
macrófagos peritoneales de ratón.
12
1918 Hayashi, obtuvo la lepromina.
1919 Mitsuda, describe la reacción que se conoce con el nombre de "Reacción de
Mitsuda".
Representación de la reacción de Mitsuda, en el antebrazo.
Es positiva si tras 21 días de la inyección, se observa un granuloma tuberculoide como en la figura.
1923 El Dr. Pedro Álvarez emplea como tratamiento la “Plualvarina” derivado de la
Vinca Pervinca, con muchos efectos tóxicos.
1926 Rabino describe el método de eritrosedimentación pasiva para el diagnóstico
de lepra.
1935 El Dr. Pedro López funda un Leprosario en Zoquiapan, Puebla.
1936 Ermakava describe las diferencias en las lesiones entre la lepra lepromatosa
y la tuberculoide.
13
1938 IV Congreso Internacional de Lepra, en clasificación de lepra en dos grupos
polares: Cairo, Egipto, se acepta la lepromatoso y neural, con grupos intermedios
lepromatoso-neural.
1939 Fernández. Utiliza la vacuna BCG, para investigar la existencia de reacción
cruzada entre ésta y M. leprae.
1940 El Dr. Fernando Latapí, en México, designa con el nombre de lepra
lepromatosa difusa a lo que se conocía como lepra manchada, descrita por Rafael
Lucio.
Dr. Fernando Latapí
1940 Fernández en Argentina, describe una respuesta temprana a la lepromina
que aparece a las 24 horas de su aplicación.
1942 Dharmendra, obtiene la lepromina.
1942 Faget y Col. utilizan las sulfonas como tratamiento de la lepra, obteniendo
buenos resultados.
1946 Faget y Col. utilizan la diaminodifenil-sulfona en el tratamiento de la lepra.
1950 Rotberg, factor N de resistencia inmunológica natural.
14
1954 Se establece como Día mundial de la Lepra o Enfermedad de Hansen al
último domingo de enero.
1962 Ridley y Jopling proponen una nueva clasificación de lepra: lepra
lepromatosa (LL), lepra tuberculoide (TT) y cuatro estadios intermedios, Bordeline
o limítrofe tuberculoide (BT), limítrofe (BB), limítrofe lepromatoso (BL) y
Lepromatoso subpolar (LLs).
Espectro de la lepra (Clasificación Ridley-Joplin)
1963 Zamora y Bojalil, utilizan un antígeno de naturaleza polisacárida para
demostrar la existencia de anticuerpos que reconozcan al antígeno de reacción
cruzada en pacientes con lepra.
1965 Sheskin en Israel, utiliza la talidomida en el tratamiento de las reacciones
leprosas tipo 2 en pacientes LL.
1967 Salazar Mallén y Col proponen en método de precipitación en papel con el
poli-1 Nb.
15
1968 Job y Desikan propusieron que la llegada del bacilo al nervio es por vía
hematógena.
1970 Opromolla y Res estudian la Rifampicina en el tratamiento de la lepra.
1970 El comité de Expertos en Lepra de la OMS, opinan que existe prematurez en
el uso general de BCG.
1974 Convit y Col. inyectaron M. leprae muerto en la piel de pacientes con LL.
1974 Storrs reporta que los armadillos tienen una susceptibilidad para la lepra de
un 40%.
El armadillo de nueve bandas (Dasypus novemcinctus) es susceptible de ser infectado con M. leprae; este
hallazgo fué de enorme importancia para el estudio de la bacteria y de sus relaciones huésped- parasito.
1985 Meyers y Col. encuentran infección natural con M. leprae en monos
mangabey.
16
El mono mangabey (Cercocebus atys) también es susceptible a la enfermedad. El primer mono en el que se
halló lepra, fue importado de África oriental; el diagnóstico se realizó mediante una biopsia de piel del hocico,
la enfermedad fue progresiva y a los 13 meses hubo deformidad paralítica de manos y pies.
1985 Young y col. Obtuvieron un DNA recombinante de M. leprae y desarrollaron
un sistema de expresión de una biblioteca genómica de M. leprae.
1990 La OMS establece proporcionar a todos los pacientes del mundo el
tratamiento de poliquimioterapia (PQT) de manera gratuita.
2011 Se implementa la “Estrategia mundial mejorada para reducir la carga de
morbilidad debida a la lepra” cuya meta es que para el 2015 la prevalencia sea
menor a 1 caso por cada 10 000 habitantes.
2014 El control de la lepra ha mejorado.
Sigue en marcha la “Estrategia mundial mejorada para reducir la carga de
morbilidad debida a la lepra”: 2011-2015.
El tratamiento sigue siendo la PQT y no han aparecido casos de resistencia.
17
EPIDEMIOLOGIA
DISTRIBUCION MUNDIAL, EN AMERICA Y EN MÉXICO.
La lepra es una enfermedad cosmopolita. La segunda micobacteriosis a nivel
mundial, después de la Tuberculosis. Predominante en regiones que en las que
prevalecen condiciones socioeconómicas deficientes, que guardan relación con la
pobreza, falta de servicios sanitarios, promiscuidad, desaseo, incultura y
desnutrición que favorecen la transmisión. Por tal motivo se dice que la lepra es
una enfermedad de los pobres.
A medida que pasa el tiempo la lepra tiende a urbanizarse.
La detección de todos los casos en cada comunidad y la compleción del
tratamiento multimedicamentoso prescrito son los principios básicos de la
Estrategia mundial mejorada para reducir la carga de morbilidad debida a la lepra:
2011-2015.
La estrategia hace hincapié en la necesidad de mantener los conocimientos
especializados y aumentar el número de personal capacitado para atender esta
enfermedad, mejorar la participación de los afectados en los servicios de atención
a la lepra y reducir las deformidades visibles, así como la estigmatización
relacionada con la enfermedad.
Según los informes oficiales procedentes de 115 países, la prevalencia mundial de
la lepra registrada a finales de 2012 fue de 189 018 casos, mientras que el número
de casos nuevos notificados en el mundo ese mismo año fue de 232 857, en
comparación con 226 626 en 2011.
Las estadísticas mundiales revelan que 220 810 (95%) de los nuevos casos de
lepra se notificaron en 16 países, y que solo el 5% restante procedía del resto del
mundo.
18
Todavía quedan focos de gran endemicidad en algunas zonas de muchos países,
aunque a modo de referencia se mencionan: Angola, Bangladesh, Brasil, China,
Etiopía, Filipinas, India, Indonesia, Madagascar, Mozambique, Myanmar, Nepal,
Nigeria, República Democrática del Congo, República Unida de Tanzanía, Sri
Lanka, Sudán y Sudán del Sur.
La eliminación mundial de la lepra (es decir, una tasa de prevalencia mundial de
menos de 1 caso por 10 000 habitantes) se alcanzó en el año 2000 y se pretende
seguir manteniendo. A lo largo de los últimos 20 años, con el tratamiento
multimedicamentoso se ha conseguido curar a cerca de 16 millones de pacientes
con lepra.
EN MEXICO
La prevalencia en México desde 1989 hasta principios de 2014, se ha reducido en
un 99%. 10 estados concentran el 80% de la prevalencia nacional, mientras que 5
estados (Sinaloa, Michoacán, Oaxaca, Jalisco y Guerrero) concentran el 55%.
Existen 20 municipios prioritarios en 10 estados de la República (municipios con
prevalencia igual o mayor a 1 caso por cada 10,000 habitantes). La prevalencia
en 2013 fué de 536 casos, con una tasa de 0.048 casos por cada 10,000
habitantes.
La incidencia en 2013 fue de 191 casos, 67.5% multibacilares, 7.5% con grado II
de discapacidad y 3.1% se presentaron en menores de 15 años.
EN VERACRUZ
La lepra se ha erradicado en gran parte del territorio, aun así, existen zonas bien
delimitadas que por su proximidad con estados vecinos endémicos de la
enfermedad han presentado casos, desde el 2013 se mantienen 5 casos en
vigilancia postratamiento y uno de reciente diagnóstico en el 2014 en la Unidad de
Moralillo, perteneciente al municipio de Pánuco.
19
Por sus antecedentes los municipios de Pánuco, Boca del Río, Tepatlán,
Coatzacoalcos, Las Choapas, Azueta, Coscomatepec y Yanga son considerados
como prioritarios para la detección de casos de lepra. Tomando en cuenta los
casos previos reportados en Tepetates, Alto Tío Diego, municipio de Tepetlán, así
como otros casos en Perote y San Miguel del Soldado, actualmente manejados en
el IMSS, Xalapa.
Incidencia mundial
Prevalencia mundial
20
Gráfica representativa de la incidencia en México de acuerdo al Sistema Único de Información para la
Vigilancia Epidemiológica (SUIVE).
21
Imagen representativa de la prevalencia en México
EDAD Y GÉNERO
Aunque la lepra suele diagnosticarse hasta la adultez, casi siempre se inicia
durante la niñez y la adolescencia. No parece existir influencia racial. Existen
variaciones en cuanto a la edad, se observa en el extremo oriente y en la India
que hay predominio de la incidencia entre menores de 20 años, mientras que en
África no se encuentra entre los infantes.
Las áreas endémicas, en su mayoría alcanzan tasas de incidencia entre los 10 Y
20 años de edad y luego descienden, Los índices de prevalencia suelen alcanzar
un valor máximo entre los 30 y 50 años y posteriormente disminuyen
gradualmente. Las manifestaciones clínicas de la lepra en México se inician entre
la segunda y tercera décadas de la vida.
La lepra predomina en varones con una relación de 3:1.
22
La lepra lepromatosa es más común en hombres, mientras que la lepra
tuberculoide predomina en mujeres, niños y ancianos.
Las reacciones agudas ocurren en un 20% y predominan en varones (6:1).
La reacción tipo 2 aparece con mayor frecuencia en personas jóvenes a diferencia
de la de tipo 1.
MEDIDAS ESTADISTICAS
Para representar adecuadamente la lepra es necesario, la utilización combinada
de los siguientes indicadores:
INCIDENCIA: Número de casos nuevos de una enfermedad en una población
determinada y en un periodo determinado. En el caso de la lepra es variable.
PREVALENCIA: Número de casos existentes en una población que presentan una
característica o evento determinado en un momento o en un período determinado
muy útil en pacientes con lepra, puede ser absoluta y relativa y aplicada a ciertas
características de la enfermedad: prevalencia de leprosos, prevalencia de
pacientes con neuropatía etc.
INDICE LEPROMATOSO: También puede ser llamado índice de infecciosidad y
es el porcentaje de casos lepromatosos existentes en una región, es mayor en los
varones y es uno de los factores de medida de una endemia.
DENSIDAD: Número de pacientes en relación con el territorio donde habitan en un
determinado periodo.
23
ESTUDIO DE UN ENFERMO DE LEPRA.
Es importante tomar en cuenta tres aspectos:
1) FUENTE DE INFECCION: Indagar antecedentes lepromatosos. En ocasiones
difícil, por la desconfianza del paciente por lo que muchas veces queda ignorada
la fuente y se dice que puede haber contagios fortuitos, en lugares abarrotados.
Por cada caso de lepra podría haber hasta cinco más que se desconocen.
2) FOCO DE LA INFECCION: Es importante para conocer las zonas endémicas
de la enfermedad. Se investigan los lugares donde ha vivido el paciente o dónde
pudo haber contraído la enfermedad.
3) CONTACTOS: Son las personas que conviven con un paciente bacilífero y por
tanto tienen la oportunidad de enfermarse. Sólo los casos lepromatosos tienen
contactos, los tuberculoides y los indeterminados no los tienen y por ahí se rompe
la cadena de transmisión.
24
AGENTE CAUSAL
La
lepra
es
causada
por
el
Mycobacterium leprae o bacilo de
Hansen
(BH).
corresponde
Esta
especie
al
género
Mycobacterium, perteneciente a la
familia Mycobacteriaceae, al orden
Actinomycetales
y
al
filo
Actinobacteria.
M. leprae se encuentra dentro de las Micobacterias atípicas de multiplicación lenta
(12 horas). Es un bacilo acido- alcohol- resistente (BAAR); parasito intracelular
obligado, que se multiplica lentamente en células fagocitarias mononucleares
como los histiocitos de la piel y en las células de Schwann de los nervios.
MORFOLOGÍA EN MICROSCOPIO OPTICO Y ELECTRÓNICO
MICROSCOPIO ÓPTICO
En microscopio óptico, después de la coloración de Zielh- Neelsen o de FiteFaraco, el BH aparece como un bastón rojo fucsia de 1 a 8 micras de largo por 0.3
de ancho. Si se tiñe de color en su totalidad corresponde a la forma homogénea
que es la forma viable, si se tiñe de manera fragmentada constituye la forma
granulomatosa que no es viable. En los cortes histológicos dérmicos o serosos, los
bacilos se pueden aislar en racimos o grupos de “Globias”.
MICROSCOPIO ELECTRÓNICO
En microscopio electrónico, el BH aparece rodeado por una estructura vesicular o
esponjosa transparente de electrones, siendo responsable del aspecto espumoso
25
de las células de Virchow en el infiltrado lepromatoso. La pared consiste en dos o
tres zonas: una zona externa electrodensa, una zona central transparente con
electrones inconstantes y una zona interna electrodensa inconstante separada de
la membrana citoplasmática.
26
27
28
29
30
METABOLISMO
La actividad metabólica de M. leprae es relativamente baja en comparación con
otras micobacterias. El bacilo posee un O-difeniloxidasa que actúa sobre
derivados de la fenilalanina y podría jugar un rol en la despigmentación de la piel.
También posee otras peptidasas, en particular glutamato decarboxilasa que podría
explicar su tropismo por el tejido nervioso en el que el ácido glutámico es un
constituyente esencial.
M. leprae sintetiza el ácido fólico, lo que explica su sensibilidad a los inhibidores
de folato como la dapsona.
GENETICA
El bacilo posee sólo un único cromosoma circular más corto que el de M.
tuberculosis. Sólo la mitad de su genoma tiene fases de lectura y menos de 10%
de los genes potencialmente codificantes son exclusivos de M. leprae, otros son
comunes a M. tuberculosis.
Las técnicas de Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR) permiten la
detección de BH y resistencia a los fármacos. La resistencia a los fármacos se
asocia a mutaciones genómicas en el gen rpoB para la rifampicina, en el gen gyrA
para las quinolonas y el gen
fol1 para la dapsona. La búsqueda de estas
mutaciones por PCR debe sustituir la técnica de estudio de resistencia bacilar por
inoculación en la almohadilla plantar en ratón.
Recientemente, el estudio por PCR de cepas de BH provenientes de los cinco
continentes confirmó que la enfermedad es resultante de una cepa única que se
ha ido modificando con el tiempo, cuyo punto de partida se encuentra al este de
África.
31
ESTRUCTURA QUIMICA Y ANTIGÉNICA
La pared del M. leprae contiene una pequeña cantidad de peptidoglicanos, de
lipopolisacáridos (LPS) ricos en ácidos micólicos con lipoarabinomanano B (LAMB), principal componente antigénico, pero no específico de M. leprae, y muchos
lípidos localizados principalmente en la zona electro-densa. El fenoglicolípido 1
(PGL1) de M. Leprae, es el más abundante de todos y es diferente de las otras
micobacterias, es específico y juega un papel importante en la respuesta inmune
del bacilo tanto celular como humoral.
M. leprae contiene además muchas glicoproteínas específicas y no específicas
cuya ubicación y funciones aun no son conocidas.
Imagen microscópica de M. leprae.
Es importante el estudio completo del bacilo ya que entre más información se obtenga, existirán mayores
posibilidades de desarrollar mejores pruebas diagnósticas, y crear nuevos medicamentos para tratar la lepra y
sus complicaciones.
CULTIVO
El BH aún no es cultivable in vitro y en la actualidad la única forma de crecer se
basa en las técnicas de inoculación animal, técnicas difíciles y realizadas sólo en
algunos laboratorios y centros de investigación.
32
CULTIVO
EN
LA
ALMOHADILLA
PLANTAR
DE
RATONES
INMUNOCOMPETENTES
El cultivo en la almohadilla plantar de ratones inmunocompetentes, ha sido por
mucho tiempo una técnica que ha estado disponible para probar la sensibilidad
antibacilar del BH. Los ratones inmunocompetentes son parcialmente sensibles a
M. leprae. La ausencia o el continuo crecimiento del BH después de 6 a 9 meses
de tratamiento en los ratones, permiten conocer la sensibilidad a los
medicamentos, de los bacilos inoculados.
Las pruebas para conocer la sensibilidad a medicamentos tras la inoculación plantar del BH en ratones
inmunocompetentes, implican largos procesos que pueden durar meses (solo el proceso de inoculación puede
durar de 11 a 13 días).
CULTIVO EN ANIMALES NATURALMENTE SUSCEPTIBLES.
El cultivo en animales naturalmente susceptibles, como los monos Rhesus, los
monos Mangabey de África y especialmente los armadillos de nueve bandas de
América central, se utilizan principalmente para la obtención de grandes
cantidades de BH destinados a la investigación y a fabricación de lepromina
estandarizada y productos de vacunación.
33
Inoculación del B. de Hensen en un armadillo (Dasypus novemcinctus).
INMUNOPATOLOGÍA
MEDIADORES CELULARES DE LA RESPUESTA INMUNE
Después de un contacto prolongado con M. leprae, sólo el 5% de los sujetos
desarrollará la enfermedad, de ellos el 60% en una forma tuberculoide
inmunocompetente y el 40% restante en una forma lepromatosa anérgica.
La resistencia de las personas en contacto con M. leprae depende de la calidad de
los mediadores celulares de la respuesta inmune específica mediada por los
linfocitos T. El nivel de la respuesta es lo que da lugar
al desarrollo de la
enfermedad y a las formas clínicas.
Ejemplo de una muy buena inmunidad es el desarrollo de una forma tuberculoide
caracterizada histológicamente por un granuloma linfoepitelioide capaz de destruir
a los bacilos, como lo demuestra su ausencia o bajo número de estos.
Ejemplo de un baja inmunidad es la aparición de una forma lepromatosa infiltrante
la cual se compone de macrófagos espumosos (células de Virchow) que contienen
numerosos bacilos en multiplicación.
34
MECANISMOS DE FORMACION DEL GRANULOMA LINFOEPITELIOIDE
La formación de un granuloma linfoepitelioide necesita un reclutamiento de
linfocitos T inmunocompetentes y la diferenciación epitelioide de los macrófagos.
Los organismos (micobacterias, leishmanias, etc.) requieren de un parasitismo
intramacrofágico obligatorio, se fijan a los receptores celulares transmembranales,
presentes en macrófagos llamados TLR (toll like receptor). Entre ellos, el TLR2
presente en la superficie de muchas células (monocitos, macrófagos, células
dendríticas, células de Schwan, etc.) es receptor de
lipopéptidos (LP)
micobacterianos. La fijación del LP al TLR2 induce una activación de macrófagos,
que conducen a la producción de diversas citocinas dentro de la cuales el factor
de necrosis tumoral alfa (TNF- α) actúa como un factor autócrino de activación
macrofágica. En su acción, los macrófagos llevan a cabo el procesamiento del BH
conduciendo a su fragmentación en muchos antígenos peptídicos que pueden ser
presentados a los linfocitos T. La presentación de los antígenos a los linfocitos T
conduce a un reclutamiento, proliferación y estimulación de linfocitos T helper
CD4+ o citotóxicos/supresores CD8+ específicos de M. leprae (presentación a
través del antígeno leucocitario humano (HLA)) o no específicos (presentación a
través de las células dendríticas CD1b- CD1c). Los macrófagos también activan la
producción de Interleucina 12/23 (IL-12/23) y/o la IL-10. La IL 12/23 así como el
TNF- α, favorecen a la proliferación y diferenciación de macrófagos en células
epitelioides y células de los linfocitos T en linfocitos Th1, productores de citosinas
amplificadoras de la respuesta inflamatoria: IL-2, TNF- α, e interferón gamma (IFNɣ). A la inversa la IL-10 inhibe la diferenciación macrofágica y favorece la
proliferación y la diferenciación de los linfocitos T en linfocitos Th2, productores de
citosinas inhibidoras de la respuesta inflamatoria: IL-4, IL-5 (producción de
anticuerpos).
MECANISMOS DE CITOTOXICIDAD
Los linfocitos T citotóxicos (LTC) de fenotipo CD8+ y a veces CD4+, se incorporan
a través de CD1 principalmente, presente en la sangre y lesiones cutáneas de los
35
pacientes tuberculoides, pero no de los lepromatosos. Los LTC secretan en los
macrófagos infectados las moléculas citotóxicas (perforina, granzima A, granzima
B y granulisina), que inducen no solamente a la lisis de macrófagos infectados,
sino también a la muerte de micobacterias por la acción bactericida directa de la
granulisina.
FENÓMENOS SUPRESORES
En la lepra lepromatosa, los fenómenos supresores inhiben o disminuyen la
respuesta inmunitaria. Estos fenómenos serían ejercidos por algunos macrófagos
productores de IL-10 y de factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) y para
una subclase de linfocitos T CD8+ de tipo 2, específicos de PGL1 de M. leprae.
MECANISMOS DE TOXICIDAD NERVIOSA
La penetración de M. leprae a las células de Schwann implicaría la participación
de varias moléculas de la pared del bacilo, como son el PGL1 y la proteína 21 kDa
histone-like protein capaces de adherirse a la lámina 2 que rodea la parte axonal
de las células de Schwann. La apoptosis de las células de Schwann, podría ser
uno de los mecanismos para provocar la enfermedad neurológica. Su aparición
puede estar relacionada con la fijación de M. leprae al TLR2 expresado en la
superficie de las células de Schwann.
RESPUESTA HUMORAL INMUNITARIA
La penetración de M. leprae al organismo induce una producción de anticuerpos,
menor en los pacientes tuberculoides y mayor en los pacientes lepromatosos.
Estos anticuerpos anti- M. leprae no tienen ninguna acción protectora frente al
bacilo. Estos se dirigen contra muchos antígenos, incluyendo al PGL1 específico
de M. leprae y el LAM-B.
36
Figura representativa de M. leprae infectando
a la cel. de Schwann y su posterior diferenciación.
INMUNOGENÉTICA
Los estudios más recientes sobre la genética individual a la lepra son a favor de
un control genético que se ejerce en dos niveles.
El primer nivel es la susceptibilidad a la lepra propiamente dicha (lepra per se).
Las asociaciones entre grupos HLA de clase I (haplotipo HLA-A*1102-B*4006cw*1502) y principalmente de clase II (HLA-DRB1*15 y HLA-DRB1*16; HLADRB1*04 y DRB1*10) fueron descritas con gran sensibilidad y susceptibilidad.
Recientemente se descubrió una estrecha asociación entre la región q25 del
cromosoma 6 (6q25) y la lepra per se. Esta región contiene diferentes genes en
37
particular el gen PARK2 (gen de ciertas formas juveniles de la enfermedad de
Parkinson) y el gen PACRG. Estos dos genes son expresados en los macrófagos
de las células de Schwann. El papel exacto de PACRG sigue siendo todavía
desconocido. El gen PARK2 codifica a la parkina, mecanismo muy general para la
regulación de proteínas especialmente las implicadas en las respuestas
inmunitarias.
El segundo nivel es la susceptibilidad que se tiene a una de las formas clínicas de
la enfermedad tuberculoide o lepromatosa. Que sería controlada por varios genes:
como los genes de la región HLA (región 6p21) y los del gen TLR2.
Algunos haplotipos de otros genes serian también predisponentes a la
susceptibilidad, a la resistencia o a ciertas formas de la enfermedad. Este es el
caso del gen NRAMP1, del gen de TNF- α, de la laminina, de IL-10 y del receptor
de IL-12.
La población con mayor susceptibilidad a enfermarse, es la población joven y el
género más susceptible, es el hombre; pero un aspecto muy importante es la
existencia de un factor de resistencia que la mayoría de la población posee y que
le impide desarrollar la enfermedad, que el leprólogo brasileño Rotberg lo había
descrito, nombrado posteriormente factor N de Rotberg, este, se encuentra en
aproximadamente el 95% de la población, y se transmite genéticamente siguiendo
las leyes de Mendel, siendo dominante, a diferencia de la predisposición la cual es
recesiva. Eso explicaría los contados casos de lepra conyugal a pesar de la
continua exposición al contagio, la falta de transmisión en el personal de la salud
que atiende al paciente con lepra y a la mayor posibilidad de enfermarse entre los
hijos de un matrimonio cuando uno de los progenitores es enfermo.
38
CLASIFICACION
ANTECEDENTES
Para su clasificación se realizaron diversos estudios clínicos e histopatológicos. Se
identificaron primero las formas lepromatosas por las alteraciones cutáneas y la
evidente presencia de nódulos. En 1898 Jadassohn describe la forma
tuberculoide, ya que las lesiones tenían forma semejante a un tubérculo, con
macrófagos transformados en células epiteloides, pocos bacilos y una imagen
granulomatosa.
En 1851 Lucio describe un tipo de lepra lepromatosa sin nódulos y la llama lepra
manchada o lazarina. Latapí en 1940 la vuelve a describir como lepra lepromatosa
difusa o lepra manchada, en la cual no había nódulos y podía existir una reacción
aguda, que actualmente se conoce como fenómeno de Lucio. Tanto Lucio como
Latapí realizaron hallazgos muy importantes en la historia de la leprología.
En 1938 en el IV Congreso Internacional de lepra en Egipto se aceptó clasificar la
lepra en: lepromatosa y neural, con un grupo intermedio.
En 1948 en el V Congreso Internacional de lepra en Cuba se acepta una nueva
clasificación que incluía formas polares: lepromatosa de baja resistencia y
tuberculoide de alta resistencia, así como un grupo indeterminado.
En 1953 en el VI Congreso Internacional de lepra en Madrid se cambia el termino
de indeterminado por dimorfo, y agrega el término de borderline o limítrofe.
39
En 1962 Ridley y Jopling proponen clasificar a la lepra de acuerdo a los aspectos
clínicos, histopatológicos e inmunológicos.
En México se incluyeron casos lepromatosos difusos primitivos y tuberculoides
infantiles los cuales no pasaban por una etapa indeterminada.
En 1997 la OMS creó una división práctica para ayudar a la clasificación y
tratamiento:
1) Paucibacilar con una lesión única en piel.
2) Paucibacilar con 2 a 5 lesiones en piel.
3) Multibacilar con más de 5 lesiones en piel.
La clasificación actual se basa en
criterios clínicos, histopatológicos,
bacteriológicos e inmunológicos, tomando en cuenta a dos formas polares:
lepromatosa y tuberculoide, pudiéndose clasificar temporalmente en dos grupos
indeterminados y dimorfos o interpolares.
Sin embargo la clasificación de Ridley y Jopling es la más aceptada y usada en el
mundo ya que permite establecer con mayor certeza la tendencia de los casos no
definidos hacia el polo tuberculoide o al lepromatoso.
40
Esquema representativo de la clasificación de Ridley y Jopling la cual se basa en el estado clínico e
inmunológico del paciente. La enfermedad se divide en dos polos y un estadio intermedio (BT, BB y BL). Los
casos indeterminados (en la etapa inicial de la lepra) se clasifican según se acerquen al polo T o L. Los casos
indeterminados están en un estadio inestable que terminará evolucionando a una de las polaridades y a pesar
de la dificultad del diagnóstico clínico, es aquí donde la lepra puede ser curada fácilmente.
CARACTERISTICAS DE LOS GRUPOS POLARES DE LA LEPRA
LEPROMATOSO
Sistémica
Progresiva
Infectante
Bacilos +++
Mitsuda -Histiocitos vacuolados con bacilos
TUBERCULOIDE
Solo piel y nervios
Regresiva
No infectante
Bacilos -Mitsuda +
Granuloma tuberculoide
41
CUADRO CLINICO
La lepra puede manifestarse en cualquier órgano y sistema evidenciándose
principalmente en la piel las mucosas y el sistema nervioso periférico (excepto el
sistema nervioso central).
LEPRA LEPROMATOSA
Más del 60% de los casos en México se deben a esta variedad la cual es estable,
progresiva, sistémica e infectante. La reacción de Mitsuda resulta negativa, se
observan bacilos en el estudio bacteriológico, y existen células vacuoladas de
Virchow en la biopsia.
Cuando el organismo por su condición inmunológica, no ofrece resistencia ante el
bacilo, este se reproduce y se extiende originando la forma polar lepromatosa.
Sus manifestaciones se encuentran principalmente en piel, mucosas y nervios
periféricos.
La lepra lepromatosa se puede dividir a su vez en dos formas clínicas la nodular y
la difusa.
Los elementos circunscritos que pueden aparecer son: nódulos, placas infiltradas
y manchas.
Nódulos: Se distribuyen región supraciliar, interciliar, mejillas, nariz; pabellones
auriculares, tronco, glúteos y extremidades principalmente, rara vez aparecen en
piel cabelluda, meato urinario y pene, y no se manifiestan en palmas ni en plantas.
Son firmes y de diversos tamaños 2 o 3 cm los pequeños; pueden ser del color de
la piel, eritematosos o tener telangiectasias en su superficie.
Placas infiltradas: se observan como zonas levantadas de piel bien delimitadas, de
color rojo violáceo, de superficie lisa a veces cubierta con finas escamas de
42
tamaño variable desde 1 o 2 cm hasta 20 o 30 cm. Son asintomáticas aunque es
frecuente que haya trastornos de la sensibilidad.
Manchas: Preceden casi siempre a las placas infiltradas, son eritematosas, mal
definidas, pequeñas o extensas y siempre anestésicas. Con frecuencia son
anulares o policíclicas y en ocasiones se pueden ver manchas hipocrómicas cuyo
borde es eritematoso o infiltrado, con ello revela la diferenciación de un caso
determinado en lepromatoso.
Las lesiones antes descritas al involucionar dejan zonas atróficas con la piel
adelgazada y plagada de cicatrices cuando las lesiones se ulceran. Se pueden
encontrar diferentes grados de evolución y por lo tanto mezclar diversas lesiones.
LEPRA LEPROMATOSA NODULAR
Se caracteriza por la aparición de nódulos que pueden ir precedidos por lesiones
foliculares o manchas eritematosas o hipocrómicas, se distribuyen en las regiones
ciliares, mejillas, nariz; pabellones auriculares, tronco, glúteos y extremidades
principalmente, respetan la piel cabelluda y los pliegues cutáneos.
Cuando se encuentran en cara puede llegar a ser deformante constituyendo la
“facies leonina”.
También pueden aparecen nódulos que semejan fibromas conocidos como
“nódulos
histioides”
que
aparecen
principalmente
en
pacientes
con
microorganismos resistentes a las sulfonas.
LEPRA LEPROMATOSA DIFUSA (DE LUCIO Y LATAPÍ)
Aunque Lucio la habría descrito en 1851, Latapí la redescubrió por lo cual lleva el
nombre de lepra lepromatosa difusa de Lucio y Latapí.
Representa del 10 al 15% de los casos en México.
43
Hay afectación de toda la piel, pero no se observan manchas, nódulos ni placas
infiltradas.
Cursa con 2 fases: en la primera la piel se vuelve lisa y turgente (“facies
suculenta”) y posteriormente se torna plegada, escamosa y atrófica con
telangiectasias y quistes miliares (“facies atrófica terminal”). Hay madarosis así
como caída de cejas y vello corporal. El cabello y vello púbico se caen con menos
frecuencia, mientras que el vello axilar no se cae.
La mucosa nasal y faríngea son las más afectadas. Puede haber congestión y
constipación con salida de material mucoso, estrías sanguinolentas o franca
epistaxis. En etapas tardías la nariz se torna en “silla de montar” debido a la
destrucción del tabique cartilaginoso. En la mucosa laríngea se infiltran las
cuerdas provocando disfonía y en ocasiones dificultad respiratoria.
En la conjuntiva y cornea se pueden observar nódulos palpebrales, conjuntivitis
crónica y engrosamiento de los nerviecillos corneales. Puede haber iritis,
iridociclitis y en pacientes con lepra difusa pueden encontrarse “ojos melancólicos”
u “ojos de niño” observándose la vasculatura y con la esclerótica azul.
El bacilo se ha aislado en saliva, orina, heces, semen, sangre, esputo y bilis.
También se ha encontrado en riñón, en las glándulas suprarrenales, tiroides,
testículos y ovarios, vesículas seminales, yeyuno, íleon, estómago, hígado, bazo,
ganglios linfáticos y corazón. A pesar de ello la sintomatología dependiente del
ataque de estos órganos es mínima.
Los enfermos de lepra rara vez mueren por complicaciones de la enfermedad,
pero sí de enfermedades concomitantes como cardiopatía, diabetes, insuficiencia
renal crónica, tuberculosis, cáncer y otras más.
44
Nódulos múltiples de lepra lepromatosa nodular.
Nódulo aislado de lepra lepromatosa nodular.
45
Lepra lepromatosa nodular, numerosos nódulos .
Lepra lepromatosa nodular: ausencia de cejas y pestañas (madarosis), destrucción de puente nasal, turgencia
del lóbulo de la oreja.
46
Lepra lepromatosa nodular: numerosos micromódulos, eritema conjuntival, disminución de cejas y pestañas,
turgencia del lóbulo de la oreja.
Lepra lepromatosa nodular, madarosis, nódulos confluentes, lesión de pabellón auricular.
47
Lepra lepromatosa: madarosis, conjuntivitis crónica, nódulos en cara y conjuntivales .
Lepra lepromatosa nodular de muy larga evolución: madarosis, lesión de tabique nasal, parálisis de nervio
facial bilateral, predomina la atrofia cutánea.
48
Lepra lepromatosa nodular, numerosos nódulos.
Parálisis de nervios cubital y radial.
Lepra lepromatosa nodular.
49