1. Ingeniería

¿Cómo inicio el tratamiento de mi paciente
con Hipertensión Arterial?
¿Monodosis versus multidosis?
¿Monodrogas versus combinaciones en dosis fijas?
Luis Alberto Guzmán
Hospital C órdoba, Sanatorio Allende, Fundación Rusculleda,
Córdoba, Argentina.
Consideraciones Iniciales
La hipertensión arterial es una de las mas importantes causas de muerte prematura alrededor del mundo [1] .
Es un factor de riesgo cardiovascular para accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, insuficiencia
cardíaca, insuficiencia renal, ateroesclerosis progresiva y demencia [2] . Al mismo tiempo, es muy prevalente,
considerándose que afecta a entre el 25 al 30% de la población del planeta [3] y se acepta que los
porcentajes de detección y control de las cifras tensionales en los individuos que lo padecen son muy bajos
[4] aunque se observa cierta mejoría en las últimas estadísticas de algunos países [5] .
En este sentido es muy importante para el proceso de detección, que la presi ón arterial sea medida en
TODOS los pacientes y por TODOS los m édicos de diferentes disciplinas, que el método de toma de la
presi ón sea seguro [6,7] , y que la verificaci ón de cifras elevadas se repita en al menos 2 consultas separadas
por una semana de tiempo. Luego, con los datos obtenidos, y establecido el diagnóstico de certeza de
hipertensi ón arterial, se podrá ubicar al paciente en las categorías de severidad y riesgo que proponen las
distintas clasificaciones de hipertensi ón arterial, emanadas de diferentes sociedades de diversos lugares del
mundo [5-8] . Algunas de estas clasificaciones se muestran en las tablas 1-2 y en ellas se encuentran
recomendaciones acerca de cómo iniciar el tratamiento.
Tabla 1: Clasificación y Manejo de la Tensión Arterial en Adultos. Joint National Committee 7, 2003.
Tabla 2: Definiciones y Clasificación de los niveles de Presión Arterial (mm Hg). European Guidelines, 2003.
El objetivo primario de este tratamiento, es reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular ligadas a la
hipertensi ón arterial, o sea los eventos cardíacos, cerebrales etc. mencionados mas arriba. En este sentido,
al tomar la decisión sobre como y cuando iniciar el tratamiento del paciente hipertenso, es recomendable
evaluar el riesgo global que este presenta, el que está conferido por la presencia o no de diferentes factores
de riesgo (tabaquismo, dislipidemia, diabetes, etc.) y enfermedades concomitantes [9] .
Los beneficios de disminuir la presión arterial fueron inicialmente demostrados en el tratamiento de la
hipertensi ón arterial maligna durante la década del 50, y luego fueron confirmados en todos los estadios de
hipertensi ón [10] . Al respecto, se ha comprobado que una disminución de 10 a 12 mm de Hg en la presión
arterial sistólica y de 5 a 6 mm en la diastólica reducen el riesgo de padecer un Acc. CV en un 40%, el riesgo
de enfermedad coronaria en un 16% y el riesgo de muerte por cualquier causa cardiovascular en un 30% [1112] . Asimismo, cuanto mas alta la presión al principio del tratamiento y mayor el n úmero de factores de riesgo
presentes a corregir, mayor será el beneficio obtenido y menor el número de pacientes que necesitarán ser
tratados para evitar la aparición de algún desenlace [13] .
La determinación de iniciar el tratamiento en la hipertensión arterial primaria o esencial se basa en la
evaluaci ón combinada de los niveles de presión y el riesgo absoluto para enfermedad cardiovascular
presente en cada individuo. Como puede verse en las tablas 1 y 2, la conducta respecto a los niveles de
presi ón a tratar y el tipo de drogas a usar en primera instancia, no es coincidente en las distintas
recomendaciones conocidas hasta ahora, ya que, p.ej., el concepto de "prehipertensi ón" a partir de 120
mmHg introducido por el JNC 7 no es compartido por las guías conjuntas de la Sociedad Europea de
Hipertensión y la Sociedad Europea de Cardiología publicadas en Junio del 2003 [8] . De la misma manera se
observan distintos criterios entre el 7mo Reporte, que aconseja comenzar el tratamiento farmacológico con
diuréticos tiazídicos siempre que sea posible, y la posición europea, mas amplia, que mantiene la postura
planteada en 1999 por la Organización Mundial de la Salud y la Sociedad Internacional de Hipertensión que
deja al albedrío médico la elección de la droga inicial entre los principales grupos de f ármacos
antihipertensivos o combinaciones fijas de ellos a bajas dosis. Esta última posición es también sustentada por
el Consenso Latinoamericano de Hipertensi ón Arterial publicado en el año 2001 [14] .
Respecto a los objetivos tensionales a lograr, la controversia es menor ya que las cifras de <140/90 y de
<130/80 mm de Hg en el diabético son aceptadas por la gran mayoría de las guías como también lo es la
prioridad de alcanzar los objetivos en las cifras de presi ón sistólica ya que ello seguramente conllevará un
control adecuado de las cifras diastólicas sobre todo en personas mayores de 50 años.
Tratamiento no Farmacológico
La indicación de comenzar el tratamiento con modificaciones saludables del estilo de vida es un enfoque
común en todas las recomendaciones revisadas [4-8,14] , y es indispensable para prevenir la aparición de
hipertensi ón y para el manejo de aquellos que ya la padecen [15] . En la figura 1, adaptada por August del
JNC 6, se observa que los pacientes en estadio 1 de hipertensi ón pueden ser tratados con modificaci ón de
su estilo de vida por el término de un año si no presentan otros factores de riesgo, y hasta 6 meses si estos
están presentes. El tratamiento con fármacos se iniciará en aquellos casos en que la presión arterial
permanezca elevada luego de ese curso de tratamiento no farmacológico. En los pacientes con daño de
órgano blanco, en los diabéticos y en aquellos en estadio 2 de la clasificación norteamericana ó 2-3 de la
europea, las modificaciones de los hábitos de vida se indican en forma simultánea con el tratamiento con
drogas antihipertensivas [5,8] .
Figura 1: Tratamiento inicial de la Hipertensión. August P. NEJM Volume 348 (7):610-617, February 13, 2003.
Medidas Generales
La reducción en la ingesta diaria de sodio a niveles de entre 1800 a 2000 mg puede disminuir la presi ón
sistólica hasta 4.8 mm de Hg en promedio y la diastólica hasta 2.5 mm de Hg según diferentes revisiones,
existiendo variaciones individuales significativas [16]. A pesar de algunos temores sobre los posibles efectos
perniciosos de la restricci ón en el consumo de sal en ciertos grupos de pacientes hipertensos, se ha
comprobado que una dieta hiposódica moderada suele ser segura y efectiva sobre todo en pacientes
ancianos en los cuales existe una frecuente sensibilidad a la sal [17]. La eliminaci ón del sobrepeso o la
obesidad es otra medida clave en el tratamiento no farmacológico del hipertenso, ya que disminuye
eficazmente las cifras tensionales y además la pérdida de peso reduce el riesgo cardiovascular global debido
a la relación existente entre la obesidad y el síndrome metabólico [15].
En la publicación original del estudio TONE (Trial of Nonpharmacologic Intervention in the Elderly), se
comunic ó que una disminución de entre 6-8 kg de peso en un grupo de 585 ancianos con sobrepeso u
obesidad permiti ó mantener a un número significativo de ellos libre de tratamiento con drogas y que los
resultados eran aún mejores cuando se asociaba esta medida a una restricción en el consumo de sodio. Por
otra parte los eventos cardiovasculares fueron menos frecuentes en estos pacientes [18] .
En la misma dirección, los resultados del estudio Dietary Approaches to Stop Hypertension - DASH demostraron que, con una dieta basada en frutas, vegetales, pescados y aves, disminución de carnes rojas y
de grasas saturadas en los alimentos lácteos, se logró reducir la presión sistólica y diastólica en 11.4 y 5.5
mmHg respectivamente. Este plan de alimentación es además rico en potasio y magnesio, elementos que
también parecen favorecer el descenso tensional [19] . La dieta se mantuvo durante 8 semanas y
nuevamente, como ya se mencionó para el estudio TONE, al asociarse con una reducci ón en la ingesta de
sal mejoraron los resultados. Por otra parte, como se observa en la tabla 4, tomada del 7mo reporte del
Comité de Expertos de los EE.UU., otras medidas como la disminución en el consumo de alcohol y una
actividad física adecuada son, asimismo, capaces de disminuir la presión arterial. En la mencionada tabla se
resume la forma de implementación de estas recomendaciones y los descensos tensionales que pueden
esperarse como resultado de las mismas.
Es importante destacar que aunque no se ha demostrado que la eliminaci ón del tabaquismo disminuya por si
sola la presión arterial, es una indicación indispensable para disminuir el riesgo cardiovascular global.
El mantenimiento en el tiempo de estas medidas por parte del paciente es un aspecto que genera algunas
dudas, ya que se ha observado por ej. en el Treatment of Mild Hypertension Study (TOHMS) que, a 4 años
del comienzo del estudio, los pacientes en estadio 1 de hipertensión habían recuperado la mitad del peso
perdido luego del primer año de tratamiento, y hab ía disminu ído la adherencia al régimen hiposódico y a los
planes de actividad f ísica. Sin embargo en ese punto del seguimiento, es decir de 4 años, casi el 60% de los
pacientes se mantenía libre de tratamiento con drogas [20] .
Para lograr que el paciente persevere en sostener un estilo de vida saludable, es muy importante que el
mismo reciba una adecuada información sobre sus beneficios a largo plazo y un correcto entrenamiento
sobre como instrumentar los procedimientos atinentes.
En este sentido el rol del m édico es esencial, y de su compromiso, del grado de convencimiento que tenga
sobre la eficacia de estas medidas y de la empatía que establezca con su paciente depende en gran medida
el éxito del tratamiento no farmacológico.
Al mismo tiempo las organizaciones de salud deben actuar en el mismo sentido y con el mismo grado de
compromiso y existen ejemplos del éxito que puede alcanzar un proyecto integral para la prevención y el
control de la hipertensión, como es el implementado en North Karelia -Finlandia- en la década del '70 [21, 22] y
sobre los cuales insistiremos mas adelante en esta publicación.
Es evidente que no en todas las regiones del globo puede desarrollarse correctamente todo lo anterior
teniendo en cuenta las diferencias que existen en los recursos de salud en los distintos países pero debe
hacerse todo lo posible para contener al paciente en estas medidas que son seguras, habitualmente de bajo
costo, y que, solas o combinadas con drogas, pueden conseguir un mejor control tensional y una mejoría en
la calidad de vida [23].
Tratamiento Farmacológico
El beneficio otorgado por el tratamiento con drogas antihipertensivas ha sido confirmado y se apoya en la
evidencia aportada por numerosos ensayos clínicos controlados. Sin embargo, a pesar de la reducción de
eventos cardiovasculares y mortalidad, esta última permanece elevada en el hipertenso tratado en relación al
normotenso, sugiriendo que, o los descensos tensionales no son suficientes o que además de la sola
reducción de cifras de presi ón, serían necesarios otros efectos adicionales de las drogas antihipertensivas
sobre la pared arterial. Esto da origen a la pregunta de si los distintos agentes antihipertensivos difieren en su
capacidad para prevenir las complicaciones vasculares, pregunta que ha sido difícil de responder y que
motivó el debate de principios de la década del 90 sobre la necesidad de definir la droga a elegir para iniciar
el tratamiento. En ese sentido, la información brindada por la mayoría de los ensayos clínicos no tenía la
potencia estadística necesaria para establecer diferencias entre los distintos grupos farmacológicos con
respecto a su capacidad para disminuir la morbimortalidad cardiovascular, debido ya sea al diseño de estos
estudios o al número insuficiente de pacientes que los mismos incluían. A raíz de ello, para lograr mayor
poder estadístico, se efectuaron varios metaanálisis que incluyeron grupos de trials que comparaban los
efectos de drogas antihipertensivas de diferentes clases. De esta manera se lograba el análisis de un gran
número de pacientes y se podía acumular una mayor cantidad de eventos. Uno de estos metaanálisis,
comunicado en Lancet en el año 2000, mostró que los inhibidores de la ECA eran mas efectivos que los
bloqueantes de los canales del calcio para reducir el riesgo de insuficiencia cardíaca pero no para el riesgo
de stroke, muerte por enfermedad cardiovascular o mortalidad total [24] . Otra revisión, en la misma
publicaci ón, sugiere que los bloqueantes de los canales del calcio pueden prevenir el stroke en mayor
medida que los diuréticos o los beta bloqueantes, pero son menos efectivos frente a la enfermedad coronaria.
Tampoco en este estudio se demostró diferencias en la disminución de mortalidad total que favoreciera a
alguna droga en particular [25].
Luego de la publicación de estos y otros metaanálisis y revisiones, el resumen de la información parec ía
indicar que, mas allá de las reales o posibles ventajas de algunas drogas en ciertos subgrupos de pacientes,
lo importante para disminuir la mortalidad era lograr bajar efectivamente las cifras tensionales, cualquiera
fuera el agente utilizado para ello [26] . Esto respaldaba el criterio sostenido por la Organizaci ón Mundial de la
Salud y la Sociedad Internacional de Hipertensión que en sus guías de 1999 consideraban que el tratamiento
antihipertensivo inicial podía seleccionarse libremente entre los diferentes grupos de drogas.
Por otra parte, a comienzos de la década del '90, el Instituto Nacional de la Salud de los EE.UU. diseñó el
estudio ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering to prevent Heart Attack Trial), el cual se constituyó en
el mayor estudio randomizado que se haya efectuado en hipertensión arterial [27] . Su objetivo principal fue
determinar si la elección del tratamiento inicial tenía influencia en los siguientes 5 años de tratamiento sobre
la mortalidad coronaria y las distintas complicaciones cardiovasculares. Fue el primer trabajo en tener una
adecuada potencia estadística, la que era asegurada por los 42.418 pacientes de diferentes edades y razas
que incluyó, y en su diseño testeo un diurético -clortalidona- vs. tres drogas de diferentes clases
farmacológicas, un IECA -lisinopril, un bloqueante cálcico - Amlodipina y un alfa bloqueante - doxazosin. Este
último fue suspendido prematuramente en el año 2.000 por la mayor cantidad de eventos cardiovasculares,
principalmente insuficiencia cardíaca congestiva, relacionados con su utilización en comparación con la droga
de referencia o sea la clortalidona [28] .
El punto final primario combinado de enfermedad coronaria fatal/infarto de miocardio no fatal, se present ó en
2.956 participantes y no se observó diferencia alguna entre las frecuencias reportadas para clortalidona
versus Amlodipina o lisinopril (figura 2). Esta neutralidad en el punto final fue válida independientemente del
sexo, raza o presencia o no de diabetes. El estudió estableci ó 4 puntos finales secundarios: enfermedad
cardiovascular combinada, enfermedad cardíaca combinada, stroke y mortalidad total, no observándose
diferencias entre las tres drogas en esta última. Clortalidona fue más efectiva que lisinopril para prevenir el
stroke y enfermedad cardiovascular combinada, y fue mejor que las otras dos drogas para prevenir la
aparición de insuficiencia cardíaca (figura 3), aunque este no fue un punto final secundario mayor
preestablecido y debe tomarse con precauci ón debido a críticas surgidas en cuanto a su validaci ón [29] .
Figura 2: Resultados: Punto final Primario. Estudio ALLHAT.
Figura 3: Resultados: Prevención de Insuficiencia Cardíaca. Estudio ALLHAT.
Antes de emitir opinión sobre la relación de este importante trabajo con la forma de iniciar el tratamiento en
nuestra práctica diaria, es quizás conveniente analizar otro, publicado muy poco tiempo despu és en New
England Journal of Medicine, y conocido como el ANBP 2 (Second Australian National Blood Pressure Study
Group).
Este segundo grupo de estudio australiano, evaluó la efectividad de un IECA - enalapril, vs, un diurético hidroclorotiazida, en la reducción de eventos cardiovasculares de todo tipo en el hipertenso mayor de 65
años. El ensayo reclutó 6083 pacientes y este número junto a la cantidad total de eventos ocurridos en los
4.1 años promedio de seguimiento - 1.431 eventos - le aseguró una potencia estadística muy adecuada para
el análisis de los resultados. Precisamente, estos mostraron que enalapril fue superior al diurético para
prevenir la aparición de complicaciones, sobre todo infarto de miocardio, con un valor de p= 0.05. Esto se
comprobó casi exclusivamente en hombres - p= 0.02 - y no hubo diferencias en la ocurrencia de stroke entre
ambos grupos [30] .
Cuáles ser ían entonces las implicancias que estos estudios tan representativos y con resultados al parecer
contradictorios tendrían sobre la forma de iniciar el tratamiento del paciente hipertenso?
En primer lugar se podría decir que en una población multifacética como la estudiada en el ALLHAT se ha
confirmado la recomendación del 7mo reporte del comité de expertos - el que, por otra parte, se bas ó en
mayor o menor medida en los resultados de este estudio - de que un diurético tiaz ídico es al menos tan
efectivo como otras drogas mas modernas y costosas para controlar la hipertensión y sus complicaciones.
Por lo tanto, en un individuo hipertenso sin complicaciones puede ser una elecci ón de primera línea en dosis
que no induzcan hipopotasemia, hiperuricemia u otros efectos no deseados.
Por otro lado, estudiando una poblaci ón predominantemente blanca y mas a ñosa, y alcanzando igual
reducción de la presi ón arterial en todas las ramas de tratamiento como en el ANBP 2, el IECA - enalapril muestra mayor eficacia, reafirmando los resultados del estudio HOPE en el que otro IECA - ramipril - redujo
significativamente los desenlaces cardiovasculares [31] .
Otra informaci ón importante aportada por el ALLHAT es que desestima las prevenciones existentes sobre la
seguridad y eficacia de los agentes bloqueantes de la entrada de calcio para el tratamiento de la
hipertensi ón, puesto que la Amlodipina disminuyó la presión arterial en forma similar o igual a los otros
fármacos evaluados en el estudio, y no se observaron efectos adversos graves estadísticamente
significativos atribuibles a su utilización. Las prevenciones mencionadas antes, se habían esgrimido
primordialmente en base a pequeños estudios, algunos de ellos observacionales, o análisis post-hoc y el
ALLHAT es una nueva advertencia sobre la necesidad de basar ciertas afirmaciones en resultados de
estudios controlados y bien diseñados ya que, de lo contrario, dichas afirmaciones son usualmente
sensacionalistas y potencialmente peligrosas [29].
Una observación de interés, en este caso derivada de los resultados del estudio del grupo ANBP 2, es la
contradicci ón con la afirmación común de que en el hipertenso añoso los agentes IECA serían menos
efectivos por tener estos pacientes menor nivel de actividad del sistema renina-angiotensina. En el estudio
australiano el rango de edad de los individuos incluidos fue de 65 hasta 84 años con una media de 72 años.
Como corolario puede afirmarse que la elección de la terapia inicial debe basarse en una evaluación
combinada de varias características de cada persona: edad, raza o grupo étnico, la respuesta a medidas
implementadas previamente, la evidencia que respalda a la droga que elegimos en el paciente particular que
enfrentamos y la presencia o no de condiciones concomitantes.
Esta ultima circunstancia es particularmente frecuente en el hipertenso, mas aún en el anciano y as í p.ej. si el
paciente presenta diabetes estará indicado iniciar el tratamiento con un inhibidor ECA según ha sido
demostrado en estudios relevantes [31 -33]. En el mismo sentido, en presencia de insuficiencia cardíaca podría
indicarse un diurético un inhibidor ECA o un beta bloqueante sobre todo si existe infarto previo. Por su parte,
los antagonistas cálcicos pueden estar indicados en presencia de angina de pecho y los dihidropiridínicos
ayudan a prevenir el stroke. En las tablas 3 y 4 se resumen las indicaciones mandatorias para los casos de
condiciones asociadas según han sido establecidas en el 7 mo reporte del Comité de Expertos y en las guías
de la Sociedad Europea.
Tabla 3 : Indicaciones aceptadas para clases individuales de medicamentos. Joint National
Committee 7, 2003.
Tabla 4: Indicaciones aceptadas para clases individuales de medicamentos. European Guidelines, 2003.
Para terminar este apartado referido al tratamiento inicial de la hipertensi ón diremos que este debate sobre la
necesidad de definir la droga de primera línea para iniciar el tratamiento ha ido perdiendo vigencia en la
práctica diaria, ya que los ensayos cl ínicos demuestran reiteradamente que la mayoría de los pacientes
requieren mas de una droga para controlar su presi ón arterial. En este sentido, uno de los trabajos mas
demostrativos fue el HOT (Hypertension Optimal Treatment), en el que se comprobó que al final del período
de tratamiento dos tercios de los pacientes recibían hasta cinco drogas antihipertensivas para lograr los
objetivos tensionales [34]. Esta situación se repiti ó en el estudio ALLHAT en el que, al terminar el estudio, el
63% de los pacientes tomaba 2 o mas f ármacos para controlar su presión por debajo de 140/90 mm de Hg, y
en una comunicación preliminar recientemente publicada del estudio VALUE, que compara valsartán vs.
Amlodipina en hipertensos de alto riesgo, al final del 2do año del seguimiento sólo el 40% de los pacientes
permanecía en monoterapia [35].
El mensaje mas importante de estos megaensayos, a mi juicio, es el de que lo mas importante sigue siendo
bajar la presión hasta los objetivos fijados para cada paciente, independientemente de los recursos
empleados. La mayoría de los pacientes requerirá una combinación de drogas y este cóctel debería incluir un
diurético de ser posible.
De acuerdo a lo anterior y siguiendo a Bryan Williams, "estaría finalizando una era de estudios comparativos
de diferentes tratamientos iniciales de la hipertensión para ingresar en una nueva necesidad de investigación
en el mundo real" [29].
Asociaciones de drogas y Combinaciones fijas de dosis bajas
En el comienzo de este artículo se mencionó el porcentaje muy bajo de la poblaci ón de hipertensos en todo
el mundo que tienen sus cifras tensionales iguales o menores al objetivo numérico de 140/90 mm de Hg,
fijado por las principales normativas. Si recordamos que la prevalencia de la hipertensión es muy elevada ya
que afecta a una tercera parte de la población adulta del mundo occidental [36], y que se acepta que es la
enfermedad m édica cr ónica mas frecuente para la que existe tratamiento eficaz [37] , se puede inferir que se
está perdiendo la oportunidad de evitar un enorme número de eventos vasculares fatales y no fatales en esta
población hipertensa mal controlada.
El escaso control de este factor de riesgo reconoce varias causas probables como ser, entre otras, las fallas
existentes en la detecci ón del paciente hipertenso, la relativa efectividad de la monoterapia para el
tratamiento y la falta de adherencia al mismo que caracteriza con frecuencia al paciente hipertenso [38].
En este sentido, es conocido el hecho de que la monoterapia logra controlar las cifras tensionales solo en un
50-60% de los pacientes con presión arterial elevada, cualquiera sea la droga empleada para el tratamiento
[39] . Por otra parte, la Organización Mundial de la Salud en las guías emitidas en 1999, reconoce a la mala
adherencia a la terapéutica antihipertensiva como uno de los mayores problemas actuales a resolver para
alcanzar un adecuado control de la hipertensión [4] .
Con relación a la monoterapia, - mas adelante se analizar á nuevamente la importancia de la adherencia -,
varias clases de drogas pueden ser utilizadas en la actualidad para tratar la hipertensi ón: los diuréticos,
habitualmente tiazídicos, los beta bloqueantes, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de la
enzima convertidora de la Angiotensina y bloqueadores de los receptores de Angiotensina II componen los 5
grupos principales, siendo menos utilizados los bloqueadores alfa y las drogas de acción central (figura 4).
Figura 4: MERCADO ANTIHIPERTENSIVOS EN EE.UU. TOTAL DE VENTAS EN MILLONES. Tomado de:
Kaplan N: Clin Hypert 7º, 1998 (pp 189).
Como se mencionó antes, tanto el American JNC 7mo como la British Hypertension Society recomiendan que
en ausencia de contraindicaciones o de indicaciones específicas, los diuréticos y los beta-bloqueantes son
las drogas de elecci ón para iniciar el tratamiento [40], mientras que la OMS y la Sociedad Europea de
Hipertensión consideran adecuado utilizar cualquiera de los 5 grupos principales de drogas para comenzar la
terapéutica.
Lo habitual, sobre todo en el paciente hipertenso en Estadio I sin diabetes o insuficiencia renal, es indicar
inicialmente uno de estos fármacos como monoterapia y a bajas dosis. Si luego de transcurrido un tiempo
prudencial las cifras de presión arterial no han logrado ser controladas correctamente, el m édico puede optar
ya sea por:
l
l
l
Aumentar la dosis diaria de la droga indicada - esta conducta permite que el paciente continúe
tomando una droga que al menos inicialmente está tolerando y si la opción inicial había sido un
diurético o un beta-bloqueante, puede ser menos costosa. Sin embargo, ocasiona mayor número de
visitas de control ante la necesidad de una titulación repetida y al incrementarse las dosis pueden
aparecer efectos secundarios mas frecuentes e intensos. Por otra parte, elevar las dosis por arriba de
los niveles usuales, habitualmente logra solo un modesto aumento del efecto antihipertensivo [41] .
Al evaluar la efectividad de la monoterapia, es necesario señalar la importancia que tiene para
optimizar la misma, el correcto conocimiento por parte del médico de las características
farmacológicas de cada tipo de droga, su farmacocinética, cu áles son los efectos adversos mas
frecuentes que es capaz de provocar y cuales son las interacciones medicamentosas mas importantes
que puede tener con otras moléculas. Esto le permitirá efectuar un buen manejo de la medicación en
lo que se refiere a cantidades, horarios de administración etc. que redundarán en un máximo
aprovechamiento de las propiedades de cada fármaco. Al mismo tiempo es necesario que el paciente
adopte los cambios favorables en su estilo de vida que son imprescindibles para un tratamiento
adecuado, ya que de lo contrario será mayor la probabilidad del fracaso de la monoterapia.
Otra posibilidad, si no se alcanzó la normotensión, es utilizar una monoterapia secuencial hasta
encontrar un fármaco efectivo, como fuera recomendado en su momento por el JNC IV [42] , pero no se
ha desarrollado hasta el momento una metodología que permita predecir qué medicamento
antihipertensivo será útil en determinado paciente. Por lo tanto, y recordando nuevamente que estos
conceptos se refieren sobre todo a pacientes sin indicaciones especiales de tratamiento, si el médico
tratante decide adherir a esta estrategia, deberá probar sucesivamente con una serie de fármacos
seleccionados de acuerdo a su criterio. Esta modalidad de tratamiento puede ser exitosa en algunos
casos pero puede afectar desfavorablemente la confianza del paciente en su médico ante la casi
segura necesidad de repetidos cambios y períodos de titulación que puedan prolongarse
excesivamente y ser provocadores de la llamada "turbulencia terapéutica" [43] . Con relación a la
monoterapia y/o tratamiento secuencial, es de señalar que se est án efectuando estudios
farmacogenómicos, tendientes a identificar cuáles son los mecanismos fisiopatológicos genéticos
provocadores de hipertensi ón en determinados individuos y comprobar si el bloqueo de estos
mecanismos con fármacos específicos normaliza las cifras tensionales o incluso previene la aparición
de la hipertensión. Esto último, p.ej, está siendo testeado en algunos subgrupos de pacientes incluidos
en el estudio TROPHY actualmente en curso [44]. Si estos estudios f ármaco-genómicos que aún se
encuentran en fases iniciales, aún cuando ya existen algunas evidencias promisorias [45] , serán
capaces de discernir cual factor fisiopatológico predomina en cada paciente hipertenso y, por lo tanto,
dirigir una terapéutica espec ífica hacia el mismo, es una pregunta a responder. Una respuesta positiva
traerá aparejado sin dudas un notorio aumento en la efectividad de la monoterapia.(figura 5).
Figura 5: SUBESTUDIO GENÉTICO TROPHY.
La tercera opción disponible es no cambiar de droga ni titular al máximo la primera, sino asociar otra de una
familia diferente con lo cual puede alcanzarse el objetivo de normotensión en un 80 a 90% de los pacientes
[46] . Estas asociaciones ya fueron testeadas con resultados positivos hace mas de 30 años en los estudios
de la Administración de Veteranos [47-48] y existen numerosas opiniones a favor de esta conducta basadas
en evidencias mas recientes incluso para la combinaci ón fija de estas asociaciones, es decir las dos drogas
en un solo comprimido [49- 50]. El tratamiento con asociaciones de drogas ha sido impulsado por el hecho de
que los principales estudios randomizados efectuados en los últimos 30 años, mostraron que la mayoría de
los pacientes incluidos en ellos requirieron mas de una droga para alcanzar los objetivos fijados. As í por
ejemplo en el estudio HOT ya citado, 2 tercios de los pacientes participantes concluyeron el ensayo tomando
entre 2 y 5 drogas antihipertensivas y mas recientemente en el ALLHAT, también previamente citado, mas
del 40% de los individuos reclutados tomaba mas de una droga antihipertensiva al finalizar el estudio. Esta
menor utilización de asociaciones en ALLHAT con relación al HOT, se explicaría por el hecho de que en este
último los pacientes incluidos tenían presiones mas elevadas al inicio del trial (estadios 2 y 3) con respecto a
los participantes en ALLHAT (mayoritariamente estadios 1 y 2), lo que sugeriría que la probabilidad de tener
que utilizar mas de una droga para lograr la normotensi ón, tendría alguna relaci ón con las cifras iniciales de
presi ón arterial.
Combinación de dos o más drogas como tratamiento antihipertensivo de primera línea
Cuáles ser ían actualmente las indicaciones formales para iniciar el tratamiento con una asociación de
drogas? - éstas indicaciones están relacionadas con el nivel inicial de presión arterial como se mencionó en
el párrafo anterior, y con la presencia o no de patologías concomitantes que aumenten en forma considerable
el riesgo cardiovascular y al mismo tiempo disminuyan las posibilidades de éxito de la monoterapia.[4,7] .
Las mas frecuentes y riesgosas de estas condiciones son:
- La Diabetes Mellitus por que es probable que las drogas de elecci ón como son los inhibidores de la ECA o
los antagonistas de la angiotensina II no sean capaces aisladamente de bajar las cifras de presión a valores
menores a 130 mm de Hg, objetivo a lograr en esta condición.
- La insuficiencia renal con proteinuria manifiesta - >1 gr/día - situaci ón en la cual las cifras tensionales a
alcanzar deben ser menores a 125 mm de Hg de presión sistólica para detener o retardar la progresi ón del
daño renal. Como es improbable que esto se pueda lograr con una sola droga y, en estos casos, el descenso
tensional debe conseguirse rápidamente, está indicado asociar drogas antihipertensivas desde el comienzo.
- La hipertensión arterial estadio 2 y 3 y la insuficiencia renal aún sin proteinuria requieren asimismo, la
utilizaci ón habitual de mas de un fármaco.
Requisitos para una combinación adecuada
Se han especificado cinco condiciones prioritarias a ser tenidas en cuenta para lograr una asociación de
drogas con la mayor efectividad y, al mismo tiempo, seguridad [51].
En primer lugar, las drogas indicadas deberán poseer mecanismos de acción diferentes y complementarios.
La siguiente condición es que la asociación deberá ser capaz de producir un efecto antihipertensivo mayor o
igual al de cada uno de sus componentes por separado.
Como tercer requisito debe existir una sumatoria parcial o total de la capacidad que tienen las drogas por
separado, de protección contra el daño de órgano blanco o para la reversión del mismo. Los ejemplos mas
claros son la mayor reducción de la hipertrofia del ventrículo izquierdo observada con la asociación de
inhibidores ECA mas un antagonista cálcico no dihidropiridínico y la disminución de la proteinuria que puede
lograr esta combinaci ón, en comparaci ón con el efecto de sus componentes individuales.
Las otras exigencias a cumplir por una asociación racional, se refieren a que la misma debería lograr una
reducción de los efectos secundarios y de los efectos hemodin ámicos y humorales indeseados. Un ejemplo
de esto lo observamos en un estudio efectuado a mediados de la década del '90 en el que participamos y en
el que evaluamos la efectividad de una asociación de 5 mg de Amlodipina + 20 mg de Benazepril, un
inhibidor ECA, vs. cada uno de estos fármacos por separado. Mas allá de que la combinación mostró un
efecto antihipertensivo mas potente, la aparición de edema maleolar ocurrió en el 29% de las mujeres
tratadas s ólo con Amlodipina, porcentaje que se redujo al 6% en el grupo en que se asoció al Benazepril [52] .
Este efecto es probablemente debido a acciones humorales que han mostrado los inhibidores de la ECA para
el tratamiento del edema idiopático [53],mas el efecto venodilatador del Benazepril que contrarrestaría la
acci ón vasodilatadora arterial de la Amlodipina, con la consiguiente disminución del edema. La capacidad de
esta asociación, de morigerar en forma recíproca los efectos adversos inducidos por cada componente es,
sin dudas, muy positiva.
Otros ejemplos de reducci ón de efectos adversos serían la menor hipokalemia que provocan los diuréticos
cuando se asocian a un inhibidor ECA, y la disminución de la taquicardia causada por ciertos bloqueadores
de los canales del calcio, sobre todo dihidropiridínicos de acción rápida, cuando éstos se administran junto
con un beta bloqueante.
Asociaciones recomendadas
El análisis de los requisitos listados previamente, brinda una clara orientación acerca de cuáles asociaciones
deberían ser evitadas y cuáles podrían ser de uso prioritario por su efectividad y tolerancia. En este sentido,
deben soslayarse las que incluyen 2 drogas de la misma clase y también aquellas asociaciones que actúan a
través de mecanismos similares como por ejemplo los beta bloqueadores y los inhibidores ECA y las que
acent úan mutuamente los efectos secundarios hemodinámicos o humorales como la estimulación cardíaca y
del sistema renina- angiotensina(SRAA) provocadas por algunos antagonistas del calcio al asociarse a otros
vasodilatadores cl ásicos.
Las guías 2003 de la Sociedad Europea de Cardiología, aconsejan a las siguientes asociaciones como las
mas convenientes(figura 6).
Figura 6: ASOCIACIONES DE DROGAS CONSIDERADAS EFECTIVAS Y BIEN TOLERADAS. Guidelines
ESH, 2003.
Diuréticos tiazídicos y beta bloqueadores esta es la combinación mas común y utiliza las dos clases de
drogas que acumulan mayor cantidad de evidencia positiva respecto a su capacidad para reducir la
morbimortalidad. Mientras los diuréticos minimizan la retención de sodio que se observa habitualmente
cuando se desciende la presi ón arterial mediante drogas como los beta bloqueadores, estos, a su vez,
disminuyen la sensibilidad del SRAA y su reacci ón ante la depleción de volumen intravascular y la pérdida del
sodio corporal total causadas por el diurético.
Diuréticos mas inhibidores ECA o bloqueadores de la Angiotensina II - es otra combinación muy efectiva. La
activación del SRAA provocada por las mencionadas pérdida de sodio y depleción de volumen resultantes
del efecto diurético, potencian la acción de los inhibidores ECA. La combinación del perindopril, un inhibidor
ECA, con un diurético - indapamida - evaluada en el estudio PROGRESS, demostró su efectividad para
prevenir la aparición de un nuevo accidente cerebrovascular en prevención secundaria [54].
Beta bloqueadores y bloqueadores de los canales del calcio - los beta bloqueadores suprimen la secreci ón
de renina y, por lo tanto, ifavorecen el efecto vasodilatador antihipertensivo de los antagonistas del calcio.
Este efecto complementario ha sido comprobado por Dählof con la asociación felodipina-metoprolol que
demostro superioridad sobre las drogas usadas individualmente [55]. Deben preferirse los antagonistas
cálcicos dihidropiridínicos de acción prolongada para asociarse con beta bloqueadores ya que los no
dihidropiridínicos como el verapamil en asociación con beta bloqueadores, aumentan el riesgo de bradicardia
sintomática y pueden inducir bloqueo aurículoventricular. La utilizaci ón de verapamil o diltiazem con beta
bloqueantes está restringida a aquellos pacientes hipertensos con cardiopatía isquémica y cuadros de angina
de pecho severa y refractaria al tratamiento, en los que se quiere lograr un m áximo efecto antiisquémico. En
estos casos, debe monitorearse cuidadosamente la aparici ón de efectos adversos.
Inhibidores ECA y bloqueadores de los canales del calcio - la gran vasodilatación que provocan los
antagonistas del calcio desencadena una activaci ón refleja pronunciada del SRAA con el consiguiente
aumento en la producci ón de Angiotensina II, lo que favorece y potencia el efecto de los inhibidores ECA
lográndose mayores descensos tensionales. Esto ha sido comprobado en forma reiterada y por otra parte,
como ya ha sido mencionado, la asociación de exponentes de estos dos grupos de drogas, atenúa los
efectos secundarios que ellos tienen al ser administrados separadamente [52, 56].
Con relación a otras asociaciones, recientemente se present ó en el Congreso Europeo de Cardiología Milán, Junio 2003 - el resultado de un estudio en el que participamos, dirigido por Kuschnir y Mancia, y en el
que utilizamos una asociación de un bloqueante de los canales del calcio - Nifedipina GITS 20 mg - con un
antagonista de la angiotensina II - Losartán 50 mg -, comparada con el efecto de cada una de estas
moléculas indicadas por separado. Se randomizaron 300 pacientes de ambos sexos, 100 en cada rama del
estudio, y se les efectuó Monitoreo Ambulatorio de Presi ón Arterial antes y al final de un período de 8
semanas de tratamiento. La variable principal de eficacia evaluada fue la disminución del promedio de 24 hs
de la presión arterial diastólica. Est á disminuy ó 10.6 mm Hg con la asociaci ón de ambas drogas, 8.0 mm Hg
con Nifedipina GITS y 5.4 mm Hg con Losart án. Las reducciones logradas en las tres ramas fueron
estadísticamente significativas y la diferencia del efecto entre la asociación de drogas y la dosis de 50 mg de
Losartán utilizada en este estudio también alcanzó significaci ón estadística (10.6 mm vs 5,4 mm - p<0.05).
No observamos ningún aumento del número ni severidad de efectos secundarios ocasionados por la
combinación, comparada con las dos monoterapias, por lo que consideramos que esta asociación, menos
difundida que las anteriores, constituye otra opción terapéutica válida [57] .
Otras asociaciones mas controvertidas y probablemente menos efectivas, incluyen a los diuréticos tiazídicos
mas los bloqueadores del calcio y a los Inhibidores ECA con los beta bloqueantes. La asociación de drogas
de acción central como la metildopa o la reserpina con diuréticos es poco utilizada en nuestro medio, no así
en otras regiones, y fue una de las opciones aconsejadas en el estudio ALLHAT.
Combinaciones fijas de bajas dosis
En el año 1997, el 6to reporte del JNC de los EEUU, indicaba la utilización de combinaciones fijas de bajas
dosis de 2 fármacos antihipertensivos como alternativa para el tratamiento inicial de la hipertensión arterial en
ciertas condiciones. En ese momento, las aprobadas por la Administración de Drogas y Alimentos de ese
país (FDA), eran las de bajas dosis de Bisoprolol + Hidroclorotiazida y la de Captopril + Hidroclorotiazida [58] .
Estas fórmulas combinadas no fueron aceptadas en forma favorable por muchos m édicos en diferentes
lugares del mundo, los que objetaban que, de esta manera, muchos pacientes que podrían responder a la
monoterapia tomarían mas drogas en forma innecesaria y que, además, estas combinaciones fijas impiden
una adecuada dosificación de cada uno de sus componentes , lo que si es posible de lograr cuando se
administran en forma individual.
Sin embargo, es interesante señalar que las asociaciones racionales de dosis fijas existen desde hace mucho
tiempo y son ampliamente utilizadas para el tratamiento de otras afecciones como la enfermedad de
Parkinson (L-dopa + un inhibidor periférico de la dopa -decarboxilasa) o para las infecciones bacterianas,
(trimetoprima+sulfametoxazol) y que han demostrado ser seguras y efectivas, como hace notar Stanton [59] .
El recelo con que algunos médicos observaron a las combinaciones fijas se originó en parte, según creo, en
el desprestigio en que cayeron algunas de estas combinaciones lanzadas al mercado en la década del 70 y
que inclu ían dos o mas drogas en dosis altas y cuyos efectos no eran siempre complementarios entre sí.
Esto ocasionaba un aumento de los efectos secundarios, algunos de ellos muy molestos y peligrosos como la
hipotensión ortostática por ejemplo, lo que fue motivo del abandono de estas combinaciones fijas por gran
parte de la comunidad médica y de una inclinación de la conducta de esta comunidad hacia la prescripci ón
de monoterapias o a lo sumo asociaciones extemporáneas de dos drogas.
Posteriormente, el mayor rigor científico puesto en la evaluaci ón pre -cl ínica de estas combinaciones, con
estudios en fase II - III etc. bien diseñados, unido esto al desarrollo de las agencias de control de
medicamentos nacionales e internacionales, promovió una notable mejoría en la racionalidad y seguridad de
estas combinaciones fijas que ahora trataban de instalar el concepto del beneficio que podía lograrse con
bajas dosis. Este perfeccionamiento de las combinaciones fijas, coincidió asimismo, con la información
acumulada mediante grandes estudios, que indicaba que la monoterapia era insuficiente para alcanzar la
normotensión en un elevado porcentaje de pacientes. Como consecuencia de lo anterior, actualmente existe
una tendencia a revalorizar la utilidad de las combinaciones fijas en dosis bajas, aunque su uso aún varía
ampliamente en diferentes países del mundo. Así los EE.UU. de Norteamérica encabezan la aceptación de
esta estrategia terapéutica y en ese país existen actualmente numerosos productos aprobados para su uso
en primera línea en el tratamiento de la hipertensión. Otro tanto ocurre en Italia y Francia mientras que la
indicación de combinaciones fijas es mucho mas restringida en Inglaterra. En Argentina existen
combinaciones fijas de betabloqueadores como el bisoprolol en dosis de 2,5 mgs con una cantidad muy baja
de hidroclorotiazida (6.25mg) que ha demostrado efectividad y ausencia casi total de efectos secundarios
cl ínicos o de laboratorio [60]. Otra combinación que ha alcanzado predicamento sobre todo en hipertensos
gerontes, en los que parece ser particularmente útil es la de un inhibidor ECA el perindopril en la mitad de las
dosis habituales, unido a un diurético, la indapamida, también en menor cantidad.
Complementando al hecho positivo de la menor cantidad de droga necesaria y la consiguiente disminuci ón
de los efectos secundarios, las combinaciones fijas exhiben otras importantes ventajas específicas. Entre
ellas se encuentra la de permitir una dosificación mas simple en horarios, ya que por lo general se administra
una vez al día, y la de requerir menor número de comprimidos en cada toma. Esto redunda en un aumento
de la adherencia del paciente al tratamiento como puede verse en la figura 7 reproducida por Mancia en la
revista de la Soc. Europea de Cardiología y tomada de la publicación original de 1968 de Gatley MS [50] .
Figura 7: ADHERENCIA AL TRATAMIENTO SEG ÚN EL NUMERO DE COMPRIMIDOS DIARIOS. Gatley,
1968.
Por otra parte, el costo de las combinaciones fijas es frecuentemente menor al de sus componentes por
separado y esto también favorece la adherencia y un mejor control de la hipertensi ón.
Con relación a estas asociaciones fijas de drogas, recientemente se ha publicado un análisis de 354 estudios
randomizados que emplearon monoterapia o combinaciones para el tratamiento de la hipertensión arterial.
En 50 de estos trabajos se testearon diferentes combinaciones de drogas en dosis bajas y las mismas
mostraron una mayor eficacia y una menor incidencia de efectos secundarios cuando se analizaron los
resultados. Una de las observaciones mas interesantes formulada por los autores de este análisis, es la
estimaci ón que los mismos hacen, basados en sus estadísticas, del posible efecto protector contra el stroke y
la cardiopatía isquémica que tendría una asociación fija de tres drogas antihipertensivas, a la mitad de su
dosis est ándar. Infieren que con este esquema se lograría una reducción de 20 mm Hg de la presión sistólica
y de 11 mm Hg de la diastólica y, con ello, una disminuci ón del 63% del riesgo de stroke y del 46% del riesgo
de eventos cardíacos isquémicos en la sexta d écada de la vida [61] .
Mas provocativa aún es la propuesta que los mismos autores hacen en otra publicación, de combinar en una
sola píldora tres drogas antihipertensivas con una estatina, acido fólico y aspirina todos a la mitad de la dosis
habitual. Fundamentan su propuesta en la evaluación de los efectos de estas drogas mediante el
metaanálisis de numerosos estudios randomizados y afirman que si todas las personas >55 años y todas las
portadoras de enfermedad cardiovascular de cualquier edad tomaran esta "polipíldora", podría reducirse la
enfermedad cardiovascular hasta en un 80% [62] . Mas allá de las implicancias de esta hipótesis que será o no
confirmada en el futuro, creemos que las asociaciones fijas son una opción terapéutica valiosa y en ese
sentido nos parece apropiado, para finalizar, reproducir los siguientes conceptos de T. Stanton que resumen
gran parte de lo dicho hasta aquí.
"La mayoría de los pacientes requerirá mas de una droga para controlar su hipertensi ón. El uso de una
combinación en dosis bajas es un enfoque seguro y efectivo para iniciar la terapia. Permite maximizar el
modo de acción de cada constituyente y minimizar o inclusive anular los efectos secundarios. La presión
arterial puede ser controlada mas fácil, con menor número de visitas y con menores períodos de titulación. La
adherencia del paciente puede ser optimizada y la carga financiera del tratamiento de la hipertensión y sus
secuelas puede disminuir. Una creciente evidencia existe para justificar la selección de dosis bajas óptimas
en nuevas combinaciones" [59].
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Actualización: 10-Nov -2003
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