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de Archivos de
Bronconeumología
Consenso sobre el uso adecuado de
corticoides inhalados en la EPOC estable
Órgano Oficial de la Sociedad Española de
Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR)
VOLUMEN 3 · NÚMERO 2 · AÑO 2016
Evidencias sobre la retirada de corticoides inhalados
en la EPOC estable
Autor
Marc Miravitlles
Servicio de Neumología. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona, España
Correspondencia
Marc Miravitlles
Hospital Universitari Vall d’Hebron
Pg. Vall d’Hebron, 118-129. 08035 Barcelona, España
E-mail: mmiravitlles@vhebron.net
En un primer análisis derivado del estudio ISOLDE, Jarad et al.1 observaron que los pacientes que interrumpían el tratamiento con corticosteroides inhalados (CI) tenían un mayor riesgo de agudización. En
particular, un 37,5% de los pacientes en los que se retiraron los CI sufrieron una agudización durante las ocho semanas siguientes a la retirada
y el 82% durante el primer mes de observación. Entre los pacientes que
no tomaban CI la tasa de agudizaciones fue del 6,2%. Hay dos datos
importantes a señalar: el primero es que no existían diferencias entre los
pacientes que recibieron o no CI antes del estudio, lo que puede indicar
que el tratamiento con CI no obedeciera a características clínicas específicas, y el segundo es que el único tratamiento de base que recibieron los
pacientes a los que se retiraron los CI fue un broncodilatador de acción
corta, SABA (short acting beta agonist) o SAMA (short acting muscarinic
antagonist).
En un estudio prospectivo, aleatorizado y cruzado, 24 pacientes con
EPOC que recibían CI fueron estudiados tras su retirada. Se observó
que al retirar los CI existía un deterioro del FEV1 y un aumento de la
disnea, sin cambios en la calidad de vida ni en la capacidad de ejercicio2.
De nuevo, la única medicación permitida era SABA o SAMA.
El estudio COPE analizó el efecto de la suspensión de CI en pacientes con EPOC utilizando un diseño de doble ciego3. Los pacientes
recibieron 1.000 mcg de fluticasona durante cuatro meses y luego se
aleatorizaron a seguir recibiendo este tratamiento o bien placebo. Los
resultados mostraron que en el grupo que interrumpió el CI, un 57%
de los pacientes desarrolló una agudización en los seis meses posteriores
comparado con el 47% de los que siguieron con fluticasona (HR 1,5; IC
95%: 1,1-2,1). También hubo una puntuación significativamente mejor
en el cuestionario de calidad de vida de St. George’s (SGRQ) en los que
siguieron con CI. En este estudio los pacientes podían tomar SABA y
aquellos que precisaban más de dos inhalaciones diarias podían usar un
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LABA. En total, solo un 44% de los pacientes en el grupo placebo tomaron un LABA y los pacientes tuvieron un FEV1(%) medio del 56%3.
Posteriormente se han diseñado estudios que han interpretado las distintas características de los pacientes con EPOC y que, además de investigar
los efectos de la retirada de los CI, han intentado identificar los determinantes de la posible mala evolución clínica tras su retirada. El objetivo
final no sería comprobar si es posible o no retirar los CI, sino en qué
pacientes se pueden retirar con seguridad, particularmente entre aquellos
que los están recibiendo fuera de indicación.
En este sentido, Schermer et al.4 publicaron un trabajo prospectivo, no
ciego, de retirada de CI en 232 pacientes con EPOC leve o moderada
(edad media de 60 años, con FEV1(%) promedio de 65,6% y con reversibilidad media del FEV1 del 12,4%). Los resultados mostraron que
el sexo femenino, la mayor edad, el tabaquismo activo y presentar una
prueba broncodilatadora positiva durante el tratamiento con CI eran
predictores de mala evolución (riesgo de agudización o síntomas persistentes) tras la retirada de los CI.
En un estudio aleatorizado, de doble ciego, controlado con placebo,
Choudhury et al.5 no observaron diferencias significativas en la frecuencia de agudizaciones entre los pacientes que prosiguieron tratamiento
con CI y los que lo interrumpieron y recibieron placebo durante un año
(RR 1,11; IC 95%: 0,91-1,36; p = 0,29). En un análisis secundario en la
población por protocolo sí que existieron diferencias significativas, con
un mayor riesgo de agudización en pacientes en el grupo placebo. En un
análisis post-hoc, los pacientes con EPOC leve fueron los que experimentaron un mayor efecto en la frecuencia de agudizaciones al retirar los CI.
No se menciona en el trabajo qué tratamientos concomitantes estaban
permitidos; tan solo consta que un 31,8% de los pacientes del grupo
placebo tomaban LABA5.
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El estudio COSMIC analizó en los Países Bajos el efecto de la retirada de
fluticasona en pacientes con EPOC en tratamiento con salmeterol/fluticasona (SMF)6. El diseño del estudio fue aleatorizado y de doble ciego,
con una duración del seguimiento de un año. Al final del seguimiento
no hubo diferencias significativas en el parámetro principal del estudio,
que era la tasa de agudizaciones entre los dos grupos (RR ajustado 1,2;
IC 95%: 0,9-1,5; p = 0,15), aunque los pacientes que interrumpieron
fluticasona tuvieron una mayor caída del FEV1(%) y más síntomas respiratorios que los que prosiguieron con el corticoide6. En este caso es de
destacar que todos los pacientes en el grupo placebo seguían tratamiento
con salmeterol.
Por último, en un estudio sobre 68 pacientes con EPOC se investigó el
perfil inflamatorio en esputo de los pacientes en quienes se interrumpía
el tratamiento con CI. Los resultados mostraron que la mayor concentración de eosinófilos en esputo, la mayor duración de los síntomas de
la EPOC, un consumo acumulado de tabaco inferior a 40 paquetes-año
y la retirada de CI en los meses de noviembre, diciembre o enero eran
factores que se asociaban de forma significativa e independiente con un
mayor riesgo de agudización tras la retirada de los CI7.
El aspecto de la medicación concomitante puede tener una importancia
capital. La mayoría de estudios de retirada de CI se han realizado contra
placebo, sin alternativa de tratamiento. En este sentido es importante
comprobar qué ocurre cuando la retirada de CI se sigue de la instauración de otro tratamiento potencialmente eficaz para la EPOC. El estudio
ILLUMINATE es un ensayo clínico, aleatorizado y de doble ciego, que
ha comparado el tratamiento con indacaterol/glicopirronio administrados una vez al día frente a SMF (50/500) administrados dos veces al
día, en pacientes con EPOC moderada o grave que no habían sufrido
ninguna agudización durante el año previo a su inclusión en el ensayo8.
La combinación indacaterol/glicopirronio fue superior a SMF en el parámetro principal del estudio, el área bajo la curva de 0 a 12 horas del
FEV1 en la semana 26 (diferencia 138 mL; IC 95%: 100-176 mL; p <
0,0001). Pero el resultado más interesante fue que no hubo un aumento
en la frecuencia de efectos adversos, que incluían el empeoramiento de
la EPOC, entre los pacientes tratados con broncodilatadores en ausencia
de CI. En el grupo aleatorizado a indacaterol/glicopirronio, un 32,9%
estaban tomando de forma crónica CI antes de la aleatorización y fueron obligados a interrumpir este tratamiento, pero a pesar de ello no se
observó una mayor frecuencia de empeoramientos de la EPOC en este
grupo tras dicha interrupción8. Estos resultados sugieren que no existe
un efecto significativo de aumento del riesgo de agudización debido a la
retirada de CI en esta población seleccionada de pacientes no agudizadores si los sustituimos por la combinación de dos broncodilatadores de
larga duración.
En el año 2011, Nadeem et al.9 publicaron una revisión sistemática de
los estudios que analizan la retirada de CI en la EPOC. Incluyeron los
trabajos que fueron aleatorizados y controlados y que comparaban a pacientes en los que se retiraron los CI con aquellos que continuaron con
el tratamiento. Los autores identificaron cuatro estudios, ya descritos
anteriormente2,3,5,6, y como resultado del metaanálisis concluyeron que
tras la retirada de CI había un leve incremento en el riesgo de agudización, pero que no fue significativo (OR 1,11; IC 95%: 0,84-1,46).
Por este motivo, las conclusiones del estudio fueron que no existe una
evidencia concluyente de que la retirada de CI resulte en un aumento
en la frecuencia o el número de agudizaciones. Además, como ya se ha
comentado anteriormente, estos resultados pueden depender de la medicación concomitante, de manera que en aquellos pacientes en los que
la retirada de CI los deja en tratamiento únicamente con SABA o SAMA
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se observa un efecto mayor tras la retirada que si los pacientes hubiesen
estado tomando LABA o la combinación LABA + LAMA.
El estudio INSTEAD comparó la eficacia de indacaterol 150 mcg con
la de SMF (50/500 mcg) en pacientes con EPOC y FEV1 postbroncodilatador mayor del 50% que habían recibido SMF durante al menos tres
meses y no habían sufrido agudizaciones en el año previo al estudio10.
Durante las 26 semanas del seguimiento no se observaron diferencias en
función pulmonar, grado de disnea ni calidad de vida entre los pacientes
que continuaron con SMF y los que cambiaron a indacaterol. Tampoco
se registraron más agudizaciones en los pacientes que interrumpieron el
CI. Los resultados de este estudio indican que los pacientes con EPOC
moderada y sin agudizaciones durante un año (sin indicación de CI)
pueden interrumpir el uso de CI y usar indacaterol sin pérdida de eficacia10.
En un estudio multicéntrico, prospectivo en vida real, Rossi et al.11 evaluaron el riesgo asociado a la retirada de CI en pacientes con bajo riesgo
de agudización. Analizaron a 816 pacientes con un FEV1 superior al
50% y menos de dos agudizaciones en el año previo que estaban tomando LABA-CI. Por decisión de sus médicos, un 59% continuaron con el
mismo tratamiento y el 41% interrumpieron el CI. Tras seis meses de
seguimiento no observaron ninguna diferencia en la función pulmonar
ni en la incidencia de agudizaciones entre los dos grupos, lo que confirma que el tratamiento con CI puede ser interrumpido en pacientes con
bajo riesgo de agudización, siempre que se mantenga un tratamiento de
base con broncodilatadores de larga duración11.
El mayor estudio de retirada de CI realizado hasta la actualidad es el
estudio WISDOM12. Se trata de un estudio aleatorizado, de doble ciego
y de doce meses de duración que incluyó a 2.485 pacientes con EPOC
grave (FEV1 < 50% predicho) y al menos una agudización en el año
previo, es decir, pacientes con indicación de tratamiento con CI. Los
pacientes incluidos recibieron tiotropio 18 mcg más salmeterol 100 mcg
y fluticasona 1.000 mcg al día durante seis semanas y luego fueron aleatorizados a seguir igual o bien a la retirada de fluticasona en tres etapas
durante doce semanas. El resultado principal es que se alcanzó el criterio
previamente especificado de no-inferioridad en relación con la aparición
de la primera agudización en el grupo en que se retiró el CI (HR 1,06;
IC 95%: 0,94-1,19). En la semana 18, cuando se retiró por completo
el CI, se observó que el FEV1 era de media 38 mL inferior en el grupo
sin CI, y esta diferencia alcanzó los 52 mL en la semana 52 (p < 0,001).
No hubo diferencias significativas en la disnea ni en la calidad de vida.
Estos resultados indican que incluso en pacientes graves con historia de
agudizaciones, si se mantiene un tratamiento con LABA + LAMA, la retirada de CI no resulta en un riesgo aumentado de agudizaciones. Sí que
existe una pérdida mayor de función pulmonar, muy inferior a la que se
considera clínicamente relevante y que no parece que sea progresiva, ya
que entre la semana 18 y la 52 la pérdida adicional de FEV1 en el grupo
sin CI fue de solo 14 mL12. En cualquier caso, estos resultados expresan
el promedio de la población estudiada y no se puede descartar que en
esta población exista un subgrupo de pacientes graves y con riesgo de
agudización en el que la retirada de CI suponga un riesgo superior a la
media. Sería interesante conocer otros análisis del estudio WISDOM
que aportaran más información sobre pacientes que pudieran tener un
mayor riesgo de empeoramiento tras la retirada de CI.
Cabe destacar que en todos estos estudios se excluyó a pacientes con
diagnóstico previo de asma y en la mayoría también se excluyó a los que
tenían una prueba broncodilatadora positiva, por lo que estos resultados
no son extrapolables a los pacientes con fenotipo mixto EPOC-asma13,
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en los que el tratamiento con CI (combinado con broncodilatadores) es
de primera elección14.
En la Tabla 1 se resume la evidencia de los diversos estudios sobre la
retirada de CI en forma de recomendaciones. La revisión de la evidencia
apoya la recomendación de GesEPOC sobre retirada de CI14: en pacientes leves o moderados (niveles de gravedad I-II), sin fenotipo mixto y
que sigan tratamiento con CI a dosis altas se debe evaluar la necesidad
de proseguir con estos fármacos. Existen estudios que sugieren que la
retirada brusca de CI puede desencadenar una agudización, aunque una
revisión sistemática reciente concluye que no existe evidencia suficiente para relacionar la retirada de CI con las agudizaciones. En cualquier
caso, se deberá individualizar la indicación de retirada, nunca realizarla
en pacientes que persisten con una prueba broncodilatadora positiva o
con eosinofilia en el esputo a pesar del tratamiento con CI, y realizarla
solamente en pacientes estables, sin agudizaciones por lo menos durante un año, fuera de las temporadas invernales de mayor incidencia de
agudizaciones, con reducción progresiva de las dosis y con un estrecho
seguimiento clínico y espirométrico. Con la nueva evidencia disponible
de los últimos ensayos clínicos podemos afirmar que la retirada de CI
es segura y se debe plantear en pacientes que los estén recibiendo fuera
de indicación (EPOC moderada o leve sin historia de agudizaciones) y
que incluso en pacientes graves con historia de agudizaciones es posible
realizarla, siempre que se mantenga un tratamiento con LABA + LAMA,
aunque en estos casos se debe considerar la posibilidad de que existan
subgrupos de pacientes de mayor riesgo y valorar la posible trascendencia de esta pérdida asociada de función pulmonar.
Tabla 1
Situaciones en las que se aconseja retirar o no retirar el corticoide inhalado en la EPOC estable
Situaciones en las que no se deben retirar los CI en la EPOC
Pacientes con fenotipo mixto EPOC-asma
Pacientes con PBD+ durante el tratamiento con CI
Pacientes con eosinofilia en el esputo durante el tratamiento con
CI
Durante los meses de invierno, cuando las agudizaciones son más
frecuentes
Mucha prudencia en los pacientes muy graves
Situaciones en las que se puede ensayar la retirada de CI
en la EPOC
Pacientes con fenotipo no agudizador ni mixto EPOC-asma
Se aconseja la retirada gradual
En primavera-verano, al concluir la época de agudizaciones
Durante una fase de estabilidad clínica
PBD+: prueba broncodilatadora positiva
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Por último, hay que recordar que un efecto de retirada no es una demostración de que existiera un efecto terapéutico previo. Son dos efectos independientes que deben estudiarse de forma independiente con estudios
diseñados para esta finalidad.
Conflicto de intereses
Marc Miravitlles ha recibido honorarios por asesoría científica y/o por
impartir conferencias de Almirall, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim,
Grupo Ferrer, GlaxoSmithKline, Grifols, Laboratorios Esteve, Pfizer,
Novartis, Gebro Pharma y Takeda.
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